способ консервативного лечения рецидивирующего гемофтальма при диабетической ретинопатии

Формула изобретения

Способ консервативного лечения рецидивирующего гемофтальма при диабетической ретинопатии, отличающийся тем, что для лечения постоянно 2 раза в день используют Эндотелон в дозе 150 мг 2 раза в день, Транексам 500 мг, Дицинон 250 мг и в течение 1 месяца по 1 таблетке в день Ангиовит 3 раза в год.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к офтальмологии и предназначено для лечения рецидивирующего гемофтальма (кровоизлияния в стекловидное тело) в комплексном лечении тяжелой пролиферативной диабетической ретинопатии.

Сахарный диабет (СД) является одной из важнейших медико-социальных проблем во всем мире, что объясняется огромным количеством больных СД (в мире их насчитывается более 180 млн) и тяжестью его осложнений [1, 5, 15].

В основе патологических изменений при СД лежит генерализованное поражение сосудистой системы - макро- и микроангиопатия. Длительность и качество жизни больных СД в настоящее время определяется развитием поздних сосудистых осложнений этого заболевания, одним из которых является диабетическая ретинопатия (ДР). Среди причин слепоты в возрастной группе до 50 лет ДР занимает первое место [5, 15, 7, 9, 19, 23].

Длительное время существование и развитие ДР не приводит к снижению остроты зрения, и даже возникновение на глазном дне новообразованных сосудов, свидетельствующее о наступлении пролиферативной ДР, остается для пациента бессимптомным. Резкая и значительная потеря зрения у этих пациентов часто бывает связана с развитием массивного кровоизлияния в стекловидное тело (гемофтальмом), знаменуя переход в осложненную пролиферативную ДР [11]. Появление крови в стекловидном теле значительно затрудняет или делает невозможным своевременное проведение основного метода лечения пролиферативной диабетической ретинопатии - панретинальной лазерной коагуляции, доказавшей свою эффективность в крупномасштабных международных рандомизированных многоцентровых исследованиях [17, 21].

Гемофтальм не просто приводит к снижению зрения из-за помутнения стекловидного тела, при кровоизлияниях витреальная полость выступает как депо скопившихся продуктов обмена, оказывающих вместе с излившейся кровью повреждающее действие на структуры витреального геля и клетки внутренних оболочек глаза. После обширных кровоизлияний в стекловидное тело часть сгустков организуется и образует соединительнотканные тяжи, способствующие возникновению тракционной отслойки сетчатки [6].

С целью наиболее быстрой эвакуации крови при гемофтальме используют хирургический способ лечения - витрэктомию. Однако общее число осложнений, таких как повторные кровоизлияния, ятрогенные разрывы и отслойка сетчатки, развитие рубеоза радужки и неоваскулярной глаукомы, при витрэктомии составляет до 25-40%. Кроме того, даже успешно проведенное высокотехнологичное хирургическое лечение, в том числе в сочетании с антиангиогенными препаратами, далеко не всегда приводит к хорошему функциональному результату [8].

Известен способ консервативного лечения гемофтальма при ДР препаратом гемаза [3]. Препарат гемаза создан сотрудниками научно-производственного объединения «Техноген» совместно с Российским кардиологическим научно-производственным комплексом Минздравмедпрома России (РКНПК МЗМП). Гемаза представляет собой лиофилизированный ферментный препарат, содержащий смесь рекомбинантной проурокиназы (РПУ) с декстраном и хлоридом натрия. Гемаза катализирует превращение плазминогена в плазмин - сериновую протеазу, способную лизировать фибриновые сгустки. Гемаза обладает низкой токсичностью и хорошей переносимостью. Применение гемазы показало, что рассасывание гемофтальма происходит в сроки от 15 до 30 суток (в среднем за 21,8±5,6 дня). При применении гемазы у пациентов с ДР эффективность курса лечения внутриглазных кровоизлияний была максимальной при первом кровоизлиянии и снижалась при последующих рецидивах. Отмечено снижение эффективности препарата при развитии процессов швартообразования в стекловидном теле. При тяжелых пролиферативных изменениях с рубеозом сетчатки и рецидивирующими геморрагическими осложнениями применение гемазы может быть сопряжено с увеличением риска рецидива кровоизлияния. Гемаза разлагает фибрин сгустка крови, но может также разрушать нормальные компоненты системы гемостаза, способствуя кровотечению [3, 10].

При ДР геморрагический синдром в большей степени обусловлен нарушениями сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. В начальной стадии ДР отмечается гиперагрегация тромбоцитов на фоне тенденции к внутрисосудистому свертыванию крови с нарушениями микроциркуляции, фокальной окклюзией капилляров и фокальной ишемией сетчатки с последующей патологической проницаемостью стенок ретинальных сосудов с появлением отека и геморрагических проявлений на глазном дне [14]. При пролиферативной ДР, сопровождающейся рецидивирующими внутриглазными кровоизлияниями, наблюдается не нарастание гиперагрегации, а, напротив, резкое снижение функциональной активности тромбоцитов с нарушением реакции высвобождения и адгезии. В процессе реакции высвобождения из плотных гранул тромбоцитов выделяется ряд биологически активных веществ, в т.ч серотонина и тромбоцитарного фактора 4 и адгезивного белка фибронектина, необходимых для агрегации кровяных пластинок, свертывания крови, поддержания спазма кровяных сосудов, а также регулирующих обменные процессы, проницаемость и резистентность сосудистой стенки. Освобождающийся тромбоцитарный фактор роста (ТФР) способствует репаративным процессам [10].

Эффективным считается известный способ консервативного лечения рецидивирующего гемофтальма при ДР с помощью активированной аутоплазмы (АПА) (Способ лечения кровоизлияний во внутренние среды и оболочки глаза. Патент RU 2115396 С1, 1998), выбранный ближайшим аналогом заявленного способа. Способ основан на применении аутоплазмы, изготовленной из венозной крови пациента, путем введения 0,3-0,4 мг/мл АТФ и 0,1-0,2 ЕД/мл тромбина в богатую тромбоцитами плазму, встряхивания в стерильных пробирках с последующим центрифугированием. Через 30-40 минут полученный препарат вводят пациенту по 0,3-0,5 мл парабульбарно и 5-10 мл - внутримышечно. Курс лечения составляет 10-12 парабульбарных и внутримышечных инъекций в течение 2-3 недель. Каждая последующая инъекция требует получения свежей аутоплазмы. В основу способа положен эффект реакции высвобождения из плотных гранул тромбоцтов веществ, стимулирующих агрегацию, адгезию тромбоцитов и фибринолиз. Однако у пациентов с рецидивирующими внутриглазными кровоизлияниями при ДР эффект от применения АПА оказался низким - только в 23,5% случаях и кратковременным. Кроме того, получение АПА в данной группе пациентов вызвало определенные трудности из-за имеющейся дисфункции тромбоцитов - отсутствие эффекта реакции высвобождения, являющейся основой получения активированной аутоплазмы. При увеличении дозы АТФ для получения АПА отмечался негативный эффект - резкая болезненность при парабульбарном введении у пациентов, а увеличение количества тромбина приводило к повышенному преобразованию фибриногена в фибрин, т.е также приводило к побочным негативным эффектам. Способ не стандартизован, требует стирильных условий для получения АПА, обладает кратковременным эффектом и не является профилактикой рецидивов гемофтальмов [10].

Кровоизлияние в стекловидное тело возникает по причине выхода элементов крови из новообразованных сосудов, образовавшихся в процессе неоангиогенеза. Следовательно, в основе разработки консервативной терапии осложненной пролиферативной ДР должно лежать комплексное воздействие на морфофункциональные изменения эндотелия и нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза [2, 13], а также предотвращение рецидивов внутриглазных кровоизлияний из новообразованных сосудов.

Таким образом, проблему лечения рецидивирующего гемофтальма при пролиферативной ДР в настоящее время, с нашей точки зрения, следует рассматривать исходя из следующих задач.

1. Остановка кровотечения

2. Уменьшение проницаемости сосудистой стенки

3. Нормализация функциональных изменений тромбоцитов

4. Нормализация показателей общего и локального гемостаза

5. Профилактика рецидивов интравитреальных кровоизлияний

6. Регрессия новообразованных сосудов

7. Долговременная стабилизация зрительных функций

Задачей предлагаемого способа является создание эффективного и безопасного способа лечения пациентов с пролиферативной ДР, осложненной рецидивирующими кровоизлияниями в стекловидное тело. Техническим результатом предлагаемого способа является долговременная ремиссия и стабилизация зрительных функций.

Технический результат достигается за счет применения комбинации ангиопротекторов Эндотелона и Ангиовита с гемостатиками Транексамом и Дициноном в определенном режиме.

Для решения поставленных задач в заявленном способе предложено применять комбинацию ангиопротекторов (препарат Эндотелон, в дозе 150 мг 2 раза в день постоянно + Ангиовит 1 табл. в день - 1 месяц с повторными курсами 3 раза в год) и гемостатиков (препарат Транексам 500 мг × 2 раза в день + Дицинон 250 мг × 2 раза в день в непрерывном режиме).

Гемостатический эффект Транексама (Экзацила) объясняется, как известно, не только стимулирующим влиянием на функцию тромбоцитов, но и нормализующим действием на проницаемость и резистентность капилляров, усилением активации фактора XII и "моста" между факторами VII и XII, подавлением фибринолиза за счет уменьшения выхода активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов [20, 22].

Дицинон способствует повышению адгезии и агрегации тромбоцитов, что, в конечном счете, приводит к остановке или уменьшению кровоточивости. Кроме того, он увеличивает скорость образования первичного тромба и усиливает его ретракцию, практически не влияет на концентрацию фибриногена и протромбиновое время. Обладая антигиалуронидазной активностью и стабилизируя аскорбиновую кислоту, препятствует разрушению и способствует образованию в стенке капилляров мукополисахаридов с большой мол. массой, повышает резистентность капилляров, снижает их хрупкость, нормализует проницаемость при патологических процессах. Уменьшает выход жидкости и диапедез форменных элементов крови из сосудистого русла, улучшает микроциркуляцию. Не обладает гиперкоагуляционными свойствами, не способствует тромбообразованию, не оказывает сосудосуживающего действия [4].

Динамика показателей агрегации тромбоцитов у пациентов с ДР до и после лечения препаратами Транексам и Дицинон представлена в таблице 1.

Как видно из таблицы 1, применение комбинации препаратов Транексам и Дицинон вызывало наибольшее повышение агрегации, адгезии и реакции высвобождения тромбоцитов.

Препарат Эндотелон является ангиопротектором последнего поколения. Производные флавана, входящие в состав препарата, активируют синтез эластина и коллагена в сосудистой стенке, оказывают защитное действие на эндотелий сосудов, стабилизируя клеточные мембраны, и тем самым способствуют уменьшению проницаемости сосудистой стенки [12, 18, 24].

Одновременно с Эндотелоном нами предложено использовать ангиопротектор Ангиовит, в состав которого входят витамины В₆ - 4 мг/сут., В₁₂ - 6 мкг/сут., фолиевая кислота - 5 мг/сут., участвующие в обмене гомоцистеина, в повышенном количестве присутствующего у пациентов с ДР. Гомоцистеин обладает токсическим ангинальным действием и приводит к дисфункции эндотелия. Связь гипергомоцистеинемии с недостаточностью ферментов, участвующих в метаболизме гомоцистеина, и с дефицитом витаминов, являющихся донаторами этих ферментов, послужила основанием для использования в профилактике и лечении у больных ДР [16].

Наилучший эффект был получен при комбинации этих препаратов. Результаты сравнительного исследования приведены в таблицах 2 и 3.

Как видно из таблицы 2, только при заявленном способе достигается профилактика рецидивов гемофтальма и возникает полная резорбция крови, но несколько медленнее, чем при применении Гемазы при первом гемофтальме и не отличающаяся при последующих рецидивах.

Из таблицы 3 видно, что только при применении заявленного способа у пациентов с ДР значительно повышается острота зрения и сохраняется в течение длительного периода (исследования проводились в течение 3-х лет).

Новизна заявленного способа заключается в ранее не применяемой комбинации препаратов (Дицинон, Транексам, Эндотелон, Ангиовит) и режимах их использования, а именно Дицинон, Транексам, Эндотелон в непрерывном режиме, Ангиовит - курсами, что позволило достигнуть долговременную ремиссию и стабилизацию зрительных функций у пациентов с ДР.

При отмене или снижении дозы одного или нескольких препаратов, рекомендованных для непрерывного применения, а именно Дицинона, Транексама (Экзацила) и Эндотелона, у пациентов в короткие сроки - через 1-2 дня отмечалось снижение остроты зрения, сопровождающее жалобами на появление «тумана перед глазами», повышалась проницаемость сосудов для плазмы с частичным диапедезом эритроцитов. При возвращении на прежний постоянный режим приема препарата/препаратов острота зрения возвращалась к исходной. При использовании препарата Ангиовит курсами по 1 месяцу у обследованных пациентов отмечалась стойкая нормализация уровня гомоцистеина в течение 3-х месяцев.

Мы отказались от использования фибринолитиков для более быстрой резорбции крови при гемофтальме. Использование различных протео- и фибринолитические ферментов, в т.ч коллализина, урокиназы, стрептокиназы, тканевого активатора плазминогена, гемазы, обладающих большей или меньшей специфичностью к фибрину, имеет целый ряд существенных недостатков. Так, при местном введении не достигается оптимальная концентрация фибринолитика, необходимая для лизиса крови, увеличение разовой вводимой дозы препарата приводит к рецидивам геморрагии, токсическому воздействию на оболочки глаза. Ферменты нестабильны, быстро выводятся из организма, инактивируются ингибиторами. Многократное их применение ведет к возникновению аллергических реакций, эффективность применения препаратов максимальна при первом кровоизлиянии и снижается при последующих рецидивах [6].

Применение Транексама (Экзацила), как видно из таблицы 2, не удлиняло время резорбции крови при повторных внутриглазных кровоизлияниях, а в комбинации с Дициноном, Эндотелоном и Ангиовитом приводило к долговременной профилактике рецидивов гемофтальмов.

Заявленный способ лечения проведен у 19 больных (14 женщин, 5 мужчин) СД 1 типа (11 человек) и 2 типа (8 человек) с двусторонней пролиферативной ДР, осложненной рецидивирующим гемофтальмом (38 глаз) в возрасте 22-67 лет (средний возраст 51±4,7 лет). Средняя длительность СД составила 18,9±6,9 лет. Срок наблюдения составил 3 года.

Все пациенты в анамнезе имели рецидивирующий (более 3 раз) гемофтальм.

Лазерная коагуляция (ЛК) в том или ином объеме ранее проводилась на 24 глазах, на 14 глазах проведения ЛК не представлялось возможным из-за рецидивирующих гемофтальмов.

Острота зрения у пациентов колебалась от 0,01 до 0,4; средняя острота зрения в группе составила 0,1±0,02. Глазное дно на момент начала исследования не просматривалось на 27 (71%) глазах, частично визуализировалось на 11 глазах (29%).

За период наблюдения острота зрения в группе прогрессивно повышалась, достигла максимальных значений через 1,5 года наблюдения и сохранялась в течение 3 лет. Повышение остроты зрения на 0,1-0,5 строчек отмечалось на 34 глазах (90%), на 4 глазах (10%) острота зрения осталась исходной. Динамика средней максимально корригированной остроты зрения в течение 3 лет наблюдения представлена в табл.4

Проведенная терапия способствовала резорбции крови в стекловидном теле через 2-4 месяца от начала терапии и препятствовала повторным кровоизлияниям, что позволило провести панретинальную лазерную коагуляцию в адекватном объеме, добиться регрессии новообразованных сосудов и повысить остроту зрения в 90% случаев. В течение 3 лет наблюдения стабилизация изменений на глазном дне отмечалась в 97% случаев.

Способ осуществляют следующим образом. Больному с рецидивирующим гемофтальмом на фоне пролиферативной диабетической ретинопатии применяют комбинацию ангиопротекторов: препарат Эндотелон, в дозе 150 мг 2 раза в день постоянно, Ангиовит по 1 таблетке в день в течение 1 месяца с повторными курсами 3 раза в год, и гемостатиков: препарат Транексам 500 мг × 2 раза в день, Дицинон 250 мг × 2 раза в день в непрерывном режиме.

Пример

Больная Л.Е.В., 51 г. Диагноз: сахарный диабет 1 типа. Тяжелая пролиферативная диабетическая ретинопатия обоих глаз, рецидивирующий гемофтальм.

Первый эпизод гемофтальма в 2005 г., в последующие 3 года рецидивы гемофтальмов участились от 1-2 в месяц до 2-3 раз в неделю. Проведение панретинальной лазерной коагуляции (ПЛК) было невозможным из-за отсутствия прозрачности оптических сред глаза. Эпизодически, по мере резорбции крови, осуществлялись сеансы лазерной коагуляции, однако отсутствие возможности для выполнения ее адекватного объема приводило к рецидивам гемофтальма. Пациентка практически не выходила из дома. С февраля 2009 начата терапия комбинацией гемостатиков и ангиопротекторов: препарат Эндотелон, в дозе 150 мг 2 раза в день постоянно + Ангиовит 1 табл. в день - 1 месяц с повторными курсами 3 раза в год + препарат Транексам 500 мг × 2 раза в день + Дицинон 250 мг × 2 раза в день в непрерывном режиме.

До начала лечения максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) правого глаза составляла 0,05, левого глаза - 0,01. Глазное дно обоих глаз не визуализировалось из-за массивного кровоизлияния в стекловидное тело. У пациентки отмечалось снижение агрегации тромбоцитов с АДФ (42%, норма 60-80%) и коллагеном (34%, норма 50-70%) и снижение реакции высвобождения тромбоцитов (50%, норма 85-100%), был повышен уровень гомоцистеина до 26 ммоль/л (норма 5-12 ммоль/л). Пациентка получала экзацил 1000 мг/сут., дицинон 500 мг/сут., эндотелон 300 мг/сут. постоянно и ангиовит 1 табл. в день курсами по 1 месяцу 3 раза в год.

Через 3 мес. от начала лечения при лабораторном обследовании отмечена нормализация функции тромбоцитов и уровня гомоцистеина с последующей стабилизацией в течение всего срока наблюдения.

В течение первого года наблюдения на фоне лечения отмечалось прогрессивное «урежение» рецидивов гемофтальма. МКОЗ правого глаза повысилась до 0,5, левого глаза - до 0,3 (соответственно в 10 и 30 раз относительно исходных значений). Постепенная резорбция крови в стекловидном теле позволила, проводя 1 сеанс лазеркоагуляции в 1-3 месяца, завершить ПЛК в полном объеме и добиться регрессии новообразованных сосудов на глазном дне. Заметно улучшилось качество жизни пациентки: пациентка могла пользоваться компьютером, читать книги, совершила туристическую поездку в страны Европы. Через 3 года МКОЗ правого глаза достигла 0,7, левого глаза - 0,45. В течение второго и третьего года от начала лечения у пациентки не было случаев рецидива гемофтальма. Через 3 года от начала терапии комбинацией гемостатиков и ангиопротекторов пациентка совершила туристическую поездку в Горный Алтай с непродолжительным конным маршрутом и сплавом по реке Катунь без офтальмологических и соматических осложнений.

Таким образом, предлагаемый способ комбинированного лечения рецидивирующего гемофтальма обеспечивает долговременную ремиссию и стабилизацию зрительных функций.

Таблица 1
Показатели тромбоцитарного гемостаза у больных ДР до и через 1 месяц ежедневного приема препаратов
Показатели тромбоцитарного гемостаза	Динамика показателей
До лечения 1	После лечения
Транексам 2	Дицинон 3	Транексам + Дицинон 4
Агрегпация на: АДФ 1×10-5 M, %	45,4±2,9	50,3±3,1	58,3±3,1	70,3±3,1
Адреналин, %	38,6±3,1	44,6±3,2	54,6±3,2	64,6±3,2
Коллаген, %	41,7±3,3	48,4±2,9	58,4±2,9	68,4±2,9
Адгезия, %	15,2±1,2	16,4±1,9	17,4±1,9	24,4±1,9
Реакция высвобождения, %	42,3±5,2	62,4±3,4	73,4±3,4	103,4±3,4
Примечание: P1-2<0,01, Р1-3<0,01, P1-4<0,001

Таблица 2
Сравнительная характеристика способов-аналогов и заявленного способа у пациентов с ДР
Оценка проводимой терапии	Способы-аналоги	Заявленный метод n=29
Гемаза n=32	АПА n=36
Рецидивы гемофтальма	+	+	-
Пролиферация и неоваскуляризация	сохраняется	сохраняется	снижается
Резорбция крови (сроки)	Полная при первичном гемофтальме - через 15-20 д. При последующих рецидивах - через 2-4 мес.	неполная	Полная через 2-4 мес.

Таблица 3
Динамика остроты зрения у пациентов с ДР при использовании способов-аналогов и заявленного способа
Методы лечения	Динамика остроты зрения, средние значения остроты зрения
До лечения	Через 1 мес.	Через 3 мес.	Через 12-36 мес.
Гемаза n=32	0,18+0,08	0,22+0,07	0,18+0,01	0,15+0,03
АПА n=14	0,16+0,09	0,17+0,02	0,18+0,03	0,16+0,02
Заявленный способ n=29	0,1±0,02	0,21±0,03	0,27±0,03	0,39±0,03

Таблица 4

Динамика средней максимально корригированной остроты зрения у пациентов с ДР

Срок

До леч.

3 мес.

6 мес.

9 мес.

12 мес.

15 мес.

18 мес.

21 мес.

24 мес.

27 мес.

30 мес.

33 мес.

36 мес.

Острота зрения (М±m)

0,1± 0,02

0,21±0,03

0,27±0,03

0,29±0,03

0,34±0,04

0,37±0,03

0,39±0,04

0,39±0,04

0.38±0,03

0,39±0,03

0.37±0,03

0,39±0,04

0,39±0,03

Список литературы

1. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. - М., 1994. - С.384.

2. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед, 2001. - 285 с.

3. Бойко Э.В., Даниличев В.Ф., Сажин Т.Г. О применении нового фибринолитика гемаза в лечении острых нарушений кровообращения в сосудах сетчатки // Вопросы офтальмоэндокринологии и сосудистой патологии глаз. - Материалы региональной научно-практической конф. Офтальмологов и эндокринологов. - Красноярск. - 1999. - С.86-87.

4. Григорьев А.В., Давыдова Н.Г., Давыдова Г.А., Чеснокова Н.Б. Клинико-биохимические параметры крови у больных с пролиферативной диабетической ретинопатией, обоснование метода их коррекции. // VII Съезд офтальмологов России. Москва. - 2000. - Тездокл, Часть 1. - С.429-430.

5. Дедов И.И., Шестакова М.В., Аметов А.С., Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Майоров А.Ю., Мкртумян A.M., Петунина Н.А., Сухарева О.Ю. Проект «Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии сахарного диабета 2 типа». // Сахарный диабет, 1. - 2011 г., стр.95-105.

6. Евграфов В.Ю., Алябьева Ж.Ю. Внутриглазные кровоизлияния диабетического генеза: современные представления о патогенезе и ферментотерапии. // Вестн. Офтальмол. - 1995 - № 4. - С.35-37.

7. Евграфов В.Ю. Диабетическая ретинопатия: патогенез, диагностика, лечение: Автореф. Дис. докт. мед. наук. - М., 1996. - 47 с.

8. Илюхин П.А. Применение антиангиогенных факторов в хирургическом лечении пролиферативной диабетической ретинопатии. Дис. канд. мед. наук. М., 2012.

9. Кацнельсон Л.А., Форофонова Т.И., Бунин А.Я. Сосудистые заболевания глаз. - М.: Медицина, 1990. - С.43-82, 126-150.

10. Лысенко B.C. Геморрагический синдром при сосудистых заболеваниях сетчатки (патогенез, лечение, профилактика). Дис. д-ра мед. наук. М., 2003.

11. Нероев В.В., Рябина М.В., Охоцимская Т.Д. Современные аспекты лечения диабетической ретинопатии. Пособие для врачей. М., 2004.

12. Петрищев Н.Н., Власов Т.Д Физиология и патофизиология эндотелия / В кн. Дисфункция эндотелия: причины, механизмы, фармакологическая коррекция, С.-Петербург. - С.4-38.

13. Суханова Г.А. Выявление и коррекция нарушений гемостаза при мезенхимальных дисплазиях: Дисс. канд. мед. наук. - Барнаул, 1993. - 203 с.

14. Тариш Набиль Абдул Гани. Применение препарата «асколонг» в лечении препролиферативной диабетической ретинопатии. Дис. канд. мед. наук. М., 2004.

15. American Diabetes Association: Diabetes Retinopathy. Diabetes Care 2002, 25 (1):590-3.

16. Balakrishna N, Pitla S, Reddy PY, Mudili S, Lopamudra P, Suryanarayana P, Viswanath K, Ayyagari R, Reddy GB. Status of B-vitamins and homocysteine in diabetic retinopathy: association with vitamin-B12 deficiency and hyperhomocysteinemia. PLoS One. 2011; 6 (11): e26747. Epub 2011 Nov 1.

17. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group. Early photocoagulation for diabetic retinopathy. ETDRS report number 9. // Ophthalmology. - 1991. - V.98. - P.767-785.

18. Gusak VK, Shtutin AA, Rodin IuV, Il iushchenko SV, Iurchuk AIu. Application of preparation endotelon in complex treatment of chronic arterial insufficiency of lower extremities. Klin Khir. 2000 Oct; (10):7-9.

19. Klein R., Klein B.E., Moss S.E. Visual impairment in diabetes. Ophthalmology 1984; 91:1-9.

20. Laatikainen L, Summanen P, Immonen I.Effect of tranexamic acid on postvitrectomy haemorrhage in diabetic patients. Int Ophthalmol. 1987 Jun; 10(3):153-5.

21. Photocoagulation treatment of proliferative diabetic retinopathy: the second report of diabetic retinopathy study findings. Ophthalmology 1978 Jan; 85 (1): 82-106.

22. Ramezani AR, Ahmadieh H, Ghaseminejad AK, Yazdani S, Golestan B. Effect of tranexamic acid on early postvitrectomy diabetic haemorrhage; a randomised clinical trial. Br J Ophthalmol. 2005 Aug; 89(8): 1041-4.

23. Sjolie A.K., Stephenson J., Aldington S. Fuller J and the EURODIAB complications study group. Retinopathy and vision loss in insulin-dependent diabetes in Europe. Ophthalmology 1997; 104: 252-260.

24. Soyeux A, Seguin JP, Le Devehat C, Bertrand A. Endotelon. Diabetic retinopathy and hemorheology (preliminary study). Bull Soc Ophtalmol Fr. 1987 Dec; 87(12):1441-4.