способ лечения воспалительных заболеваний кишечника

Формула изобретения

1. Способ лечения пациента, страдающего от воспалительного заболевания кишечника, который включает введение 5-аминосалициловой кислоты в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, причем введение включает

введение суточной дозировки, которая составляет примерно 4,8 г 5-аминосалициловой кислоты в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, которую вводят дозами, составляющими примерно 2,4 г 5-аминосалициловой кислоты, два раза в сутки в течение 8 недель или более короткого периода времени, достаточного для достижения благоприятного эффекта от лечения,

причем пациент представляет собой пациента, у которого не была достигнута ремиссия после лечения в течение примерно 4-8 недель с использованием первоначальной дозировки, которая включает

(а) введение примерно 2,4 г 5-аминосалициловой кислоты в виде дозы примерно в 1,2 г, которую вводят дважды в сутки, в виде дозы примерно в 2,4 г, которую вводят один раз в сутки, или в виде дозы примерно в 0,8 г, которую вводят трижды в сутки; или

(б) введение примерно 4,8 г 5-аминосалициловой кислоты, которую вводят один раз в сутки в виде дозы, равной примерно 4,8 г.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что воспалительное заболевание кишечника представляет собой язвенный колит.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что язвенный колит представляет собой язвенный колит в легкой или средней форме.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что лекарственная форма с контролируемым высвобождением 5-ASA представляет собой мезаламин «Multi Malrix System».

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанную измененную суточную дозу вводят в течение, примерно, 8 недель.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанную измененную суточную дозу продолжают вводить до тех пор, пока у пациента не будет достигнуто значение показателя активности язвенного колита (UC-DAI), равное или меньшее 1.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанную измененную суточную дозу продолжают вводить до тех пор, пока у пациента не будет достигнуто значение показателя сигмоидоскопии, равное или меньшее единицы.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанную измененную суточную дозу продолжают вводить до тех пор, пока у пациента не будет достигнуто значение показателя оценки общей активности болезни врачом Physician's Global Assessment (PGA), равное или меньшее единицы.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанную измененную суточную дозу продолжают вводить до тех пор, пока у пациента не будет достигнуто значение показателя UC-DAI, равное 1 или меньше, не будет достигнуто значение показателя ректального кровотечения и частоты стула, равное 0, и у пациента не будет наблюдаться снижение значения показателя сигмоидоскопии по крайней мере на одну единицу.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что введение модифицированной суточной дозы продолжают до тех пор, пока не будет достигнуто объединенное значение показателя общей оценки активности врачом Physician's Global Assessment показателя сигмоидоскопии, равное примерно 1 или менее, и у пациента не перестанут наблюдать кровоточивость слизистой.

Описание изобретения к патенту

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки США - No.60/866401, поданной 17 ноября 2006 г., полное содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Уровень техники

Термин «воспалительное заболевание кишечника» (IBD) используют для обозначения таких заболеваний кишечника, как язвенный колит (ЯК), синдром раздраженного кишечника, синдром раздраженной толстой кишки и болезнь Крона (БК). В случае многих из этих заболеваний, особенно в случае БК, этиология болезни (бактериальная, вирусная, генетическая или аутоиммунная) не установлена. Для лечения воспалительных заболеваний кишечника, таких как БК или ЯК, ранее использовали производные салициловой кислоты (такие как 5-аминосалициловая кислота, также известная как 5-ASA, мезаламин или мезалазин, соли эфиров 5-ASA и пролекарства 5-ASA, такие как сульфасалазин). 5-ASA используют в качестве средства терапии первой очереди для лечения язвенного колита в легкой и средней форме.

Известно, что дозы 5-ASA >2 г/сутки не обладают большей эффективностью, чем более низкие дозы в отношении обеспечения ремиссии у пациентов с ЯК (Travis S, Nature Clinical Practice Gastroenterology & Hepatology (2005) 2, 564-565). При пероральном применении 5-ASA оказывает локальное воздействие с люминальной стороны воспаленного кишечника после абсорбирования слизистыми подвздошной, а также ободочной и толстой кишок, и первично ацетилируется с образованием своего главного метаболита N-ацетил-5-ASA (Ac-5-ASA) в стенках кишечника и в печени. Имеющиеся в настоящее время рекомендации по лечению активного язвенного колита в легкой и средней форме предусматривают пероральное назначение 5-ASA, как в виде монотерапии, так и в сочетании с лекарственной формой для местного применения в течение примерно 4-6 недель, для достижения ремиссии (Carter MJ, et al. Gut 2004;53:V1-16 and Kornbluth A, et al. Am J Gastroenterol 2004; 99:1371-85).

Однако если ремиссии у пациента в этой фазе лечения достичь не удается, нет никаких оснований считать, что продолжение применения 5-ASA в этих условиях приведет к наступлению ремиссии. Поэтому лечащий врач должен принять решение о следующем подходящем этапе в схеме лечения, общеизвестном как терапия «повышения» или «эскалация» терапии. Следующей «ступенью» этой схемы обычно является кортикостероидная терапия, часто плохо переносимая пациентами из-за ее побочных эффектов.

Пациентов, у которых наблюдают ремиссию активного язвенного колита в легкой и средней форме, обычно поддерживают в состоянии ремиссии, продолжая терапию 5-ASA (аминосалицилата) (Kornbluth A, et al. Am J Gastroenterol 2004; 99:1371-85).

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу лечения пациентов, страдающих от воспалительного заболевания кишечника, такого как язвенный колит (ЯК), который включает назначение первоначальной суточной дозы, равной примерно 2,4-4,8 г 5-ASA в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, и в случае отсутствия ремиссии после указанного лечения в течение примерно 4-8 недель, изменения указанной первоначальной дозы на дозу равную или большую чем примерно 4 г 5-ASA в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением на период, достаточный для достижения реакции на лечение.

Один вариант реализации настоящего изобретения предусматривает лечение, направленное на достижение ремиссии у пациента, страдающего от воспалительного заболевания кишечника в случае отсутствия ремиссии после перорального приема суточной дозы, равной 2,4 г в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, которую вводят перорально дважды в день по 1,2 г, один раз в день в виде дозы 2,4 г, либо трижды в день по 0,8 г, согласно которому суточную дозу изменяют до 4,8 г однократно в сутки на период, равный или менее 8 недель до наступления ремиссии у проходящего лечение пациента.

Альтернативный вариант реализации настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от язвенного колита или другого воспалительного заболевания кишечника, у которого отсутствует ремиссия после однократно перорального приема суточной дозы 5-ASA в 4,8 г в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, согласно которому указанному пациенту перорально вводят суточную дозу, равную в 4,8 г в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением в течение 8 или менее недель до наступления ремиссии у указанного пациента.

Лекарственные формы, которые применяют в способе лечения согласно настоящему изобретению, после однократного введения имеют профиль концентрации в плазме крови in vivo по существу сходный с представленным на Фиг.1 и доставляют 5-ASA в форме контролируемого высвобождения.

Краткое описание фигур

На Фиг.1 приведены среднеарифметические значения (±SD) концентрации и 5-ASA в плазме крови после однократного (1 сутки, период 1) и множественных (14 сутки, период 2) приема дозы мезаламина ММХ®, составляющей 2,4 г/сутки ежедневно у здоровых пациентов. Заштрихованные квадраты соответствуют данным 1 дня (период 1), незаштрихованные квадраты соответствуют данным 14 дня (период 2). Линия с точками представляет собой нижнюю количественную границу (5,00 нг/мл). По оси X отложено время после приема дозы в часах, и по оси Y - концентрация в плазме крови в нг/мл.

На Фиг.2 приведены концентрации лекарственных форм 5-ASA с контролируемым высвобождением в плазме крови. Незаштрихованные кружки соответствуют Asacol® (Norwich Eaton and Procter & Gamble), 800 мг 5-ASA; незаштрихованные квадраты соответствуют Asacol® (Norwich Eaton and Procter & Gamble), 800 мг 5-ASA; незаштрихованные прямоугольники соответствуют Colazol, бальсалазид 2250 мг (Salix) (800 мг 5-ASA); незаштрихованные треугольники соответствуют Pentasa®, 1000 мг (Shire Pharmaceuticals) 5-ASA; незаштрихованные перевернутые треугольники соответствуют Salazopyrin-EN, сульфасалазин 2000 мг (Watson Laboratories) (800 мг 5-ASA); заштрихованные кружки соответствуют ММХ® 5-ASA (Lialda®, 2400 мг 5-ASA) (Cosmo S.p.A. of Milan); и заштрихованные квадраты соответствуют ММХ® (Lialda®, 4800 мг 5-ASA) (Cosmo S.p.A. of Milan). По оси X отложено время после приема дозы в часах, и по оси Y - концентрация в плазме крови в нг/мл. Все уровни концентраций соответствуют лишь однократному применению лекарства (т.е. только после 1 суток применения).

Подробное описание изобретения

Определения

При использовании в данном описании нижеприведенное термины имеют следующие значения:

Термин «Субъект» или «пациент» относятся к млекопитающему, страдающему от воспалительного заболеваний кишечника, включая человека, но не ограничиваясь им.

Термин «воспалительное заболевание кишечника» относится к заболеваниям кишечника, которые включают язвенный колит (ЯК) (включая язвенный колит от мягкой до средней формы, с показателем активности язвенного колита (UC-DAI) в диапазоне 4-10, при значении сигмоидоскопии 4 и значении Physician's Global Assessment (PGA) 2), синдром раздраженной толстой кишки и болезнь Крона.

Термин «лекарственная форма 5-ASA с контролируемым высвобождением, включает любую дозированную форму, которую можно назначить перорально и которая имеет профиль концентрации в плазме крови in vivo, по существу сходный с профилем, приведенным на Рис.1, и осуществляет доставку 5-ASA в форме контролируемого высвобождения. В данной области известны различные дозированные формы с контролируемым высвобождением, включая Asacol® (Norwich Eaton and Procter & Gamble), Colazol (Salix), Balsalazide (Salix), Pentasa® (Shire Pharmaceuticals), Salazopysin-EN sulphasalazine (Watson Laboratories) и MMX® Lialda® (Cosmo S.p.A., Милан).

Формой мезаламина с контролируемым высвобождением, используемой в примерах, является мезаламин MMX Multi Matrix System® (MMX®) (Lialda , также известный как Mezavant XL в Великобритании и Ирландии и Mezavant в других местах), описанный в патенте США (US patent 6773720 to Villa et al.), содержание которого включено в данное описание посредством ссылки. Поскольку ММХ® мезаламин не требует конкретной дозировки, в примерах применют ММХ® мезаламин в форме пероральной фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, содержащей в качестве активного ингредиента 1,2 г 5-ASA, который представляет собой мултиматричную сердцевину, состоящую из лиофильной и гидрофильной матриц, в которых распределен активный ингредиент. В форме, используемой в примерах, активный ингредиент присутствует в количестве свыше 80%, обычно - 80-95 массовых % от всей композиции.

В качестве примера форма с контролируемым высвобождением может представлять собой: a) внутреннюю лиофильную матрицу из ненасыщенной и/или гидрогенированной жирной кислоты, ее солей, эфиров или амидов, моно-, ди- или триглицеридов жирных кислот, восков, керамидов и производных холестерола с температурой плавления ниже 90°C, в которой активный ингредиент распределен как в лиофильной, так и в гидрофильной матрицах; b) внешнюю гидрофильную матрицу, в которой распределена лиофильная матрица, и где внешняя гидрофильная матрица представляет собой полимер акриловой или метакриловой кислот, алкилвиниловый полимер, гидроксиалкилцеллюлозу, карбоксиалкилцеллюлозу, полисахарид, декстрин, пектин, крахмал или производное крахмала, альгиновую кислоту или натуральную, либо синтетическую резину и с) возможно, другие наполнители.

Одобренные методики лечения воспалительных заболеваний кишечника с помощью 5-ASA предусматривают суточные дозы от 2,4 до 4,8 г в виде дозированных форм с контролируемым высвобождением. Как указано выше, если такие методики не позволяют достичь ремиссии, в соответствии с настоящим изобретением назначают форму 5-ASA с контролируемым высвобождением с суточной дозировкой, равной или более 4 г, предпочтительно около 4-5 г, обычно в течение периода примерно в 4-8 недель с целью достижения ремиссии. В соответствии с приведенными в заявке предпочтительными вариантами реализации настоящего изобретения лечение согласно настоящему изобретению проводят с применением одобренных в настоящее время режимов контролируемого выделения для лечения воспалительных заболеваний кишечника, а именно в виде суточной дозы в 2,4 г (назначают в равных количествах однократно, дважды и трижды в сутки) или в виде суточной дозы, равной 4,8 г (принимается однократно в сутки) в случае отсутствия ремиссии после примерно 4-8 недель такого лечения. Используя одобренные на сегодняшний день дозировочные формы контролируемого выделения, лечение по настоящему изобретению обычно проводят при суточной дозировке, равной 4,8 г, предпочтительно принимаемыми один раз в сутки в дозировочной форме с необходимым контролируемым высвобождением, с целью достижения ремиссии.

Согласно настоящей заявке ремиссию фиксируют при помощи обычных маркеров, применяемых в клинической практике для оценки степени воспалительных заболеваний кишечника. Например, считают, что у пациента наступила ремиссия язвенного колита, если достигнуто значение показателя UC-DAI 1, при прекращении ректального кровотечения и значении показателя стула 0 и снижении показателя сигмоидоскопии, как минимум, на один пункт от базового уровня. Ремиссия также подразумевает значение показателя Physician's Global Assessment (PGA) 1 и отсутствия изменений (рыхлости) слизистой. В некоторых случаях клиническую реакцию, при которой присутствует один или более из выше перечисленных критериев, считают значительным ответом больного. Такие реакции хотя и не свидетельствуют о полной ремиссии, но являются показателями положительного эффекта от лечения.

Подразумевают, что лечение в соответствии с настоящим изобретением может не привести к достижению полной ремиссии у некоторых или у всех пациентов, получающих такое лечение, степень ремиссии при этом зависит от природы и тяжести заболевания у каждого конкретного пациента.

В одном варианте реализации настоящего изобретения лечение согласно изобретению с целью достижения ремиссии у пациентов, страдающих от язвенного колита, у которых применение 5-ASA не дало результатов, приводит к достижению уровня 5-ASA C_max выше чем примерно 2800 нг/мл и площади под кривой (AUC) больше чем примерно 21000 нг час/мл на период примерно от 6 до 18 недель или до достижения пациентом значения показателя UC-DAI 1.

Лекарственные формы, которые можно применять при лечении в соответствии с настоящим изобретением, имеют профиль концентрации в плазме крови in vivo после однократного введения, по существу такой же, как на Фиг.1. На этой фигуре приведен профиль концентрации в плазме крови, среднеарифметическое значение ±SD (для выборки из более, чем примерно 100 пациентов), полученный при введении 5-ASA, в составе ММХ® мезаламина, нормальными, здоровыми пациентами. Лекарственные формы согласно настоящему изобретению должны обеспечивать получение по существу таких же кривых для средней концентрации в плазме крови, как приведенные на Фиг.1 и в Таблице 2 ниже. Термин «по существу» такой же «профиль» в контексте данной заявки означает, что две кривые имеют по существу одинаковую площадь под кривой (AUC - area under the curve) и одинаковые значения C_max , например, эти параметры для каждой кривой отличаются не более чем на ±20% или еще меньше - на ±10%, ±5%, ±2% и т.д., при этом указанные параметры определяют стандартным способом. См., например, Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics. J.G.Wagner, Drug Intelligence Publications, Inc., Hamilton, III., 1975; Guidance for Industry, Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products-General Considerations, FDA, CDER. October 2000.

Примеры

Пример 1

Достижение ремиссии у пациентов с язвенным колитом в слабой и средней форме при проведении терапии мезаламином ММХ® при дозировке 2,4 г/сутки один или два раза в сутки (QD или BID) (4,8 г/сутки при приеме один раз в сутки-QD) оценивали в ходе двух плацебо-контролируемых, рандомизированных исследований фазы III (SPD476-301 and -302). Исследование 302 также включало группу пациентов для активной внутренней референции (Asacol® 2,4 г/сутки принимался по три раза в сутки).

Ремиссию фиксировали в указанных исследованиях с использованием жестких критериев, таких как достижение значения модифицированного показателя UC-DAI 1 при прекращении ректального кровотечения и значении показателя стула 0, значение объединенных показателя Physician's Global Assessment (PGA) и показателя сигмоидоскопии 1, отсутствие рыхлости слизистой и снижение показателя сигмоидоскопии как минимум на 1 пункт от базового уровня. Пациенты, у которых ремиссия не наступала в исследованиях 301 или 302, могли выбрать получение дополнительной терапии в течение 8 недель (с дозой 4,8 г/сутки принимаемых по 2,4 г BID) в рамках открытого исследования (SPD476-303). Эта часть исследования называлась Острой фазой или Добавочной фазой.

Показатель UC-DAI включал в себя ректальное кровотечение, показатели частоты стула и сигмоидоскопии и PGA. Каждый из этих параметров оценивали по 3-х балльной шкале, при этом 3 был показателем самой сильной степени. Сумма показателей этих четырех параметров определяла значение показателя UC-DAI. Оценку картины сигмоидоскопии осуществляли по наиболее воспаленному участку прямой кишки или сигмоидной кишки, если прямая кишка не была воспалена. Оценку проводили по одному и тому же участку в течение всего исследования. И сигмоидоскопию и PGA производил один и тот же исследователь/эндоскопист.

Пациентов отбирали для участия в Острой (Добавочной) фазе (Исследование 303), если у них не наступала ремиссия (не выполнялись критерии ремиссии UC-DAI по окончанию исследований 301 или 302). Пациенты в Острой (Добавочной) фазе получали 4,8 г/сутки мезаламина ММХ® (по 2,4 г дважды в сутки BID) в течение 8 недель. Эти пациенты посещали клинику три раза в течение 2 месяцев.

На восьмой неделе исследований 301 и 302 ремиссия наступила у значительно большего числа пациентов из принимавших по 2,4 г/сутки мезаламин ММХ® по сравнению с группой, принимавшей плацебо (37,2% против 17,5% [P<0,001]). Из пациентов, принимавших мезаламин ММХ® по 4,8 г/сутки, также значительно больше пациентов достигло ремиссии по сравнению с группой, принимавшей плацебо. Однако у части пациентов ремиссия не наступила. Применив дальнейшее лечение в соответствии с настоящим изобретением, добились того, что более чем у 50% из тех, у кого не наступила ремиссия после 8 недель приема по 2,4 г/сутки (по 1,2 г дважды в день (BID) либо по 0,8 г трижды в день (TID)) или по 4,8 г/сутки (4,8 г QD), ремиссия наступила через следующие 8 недель приема по 4,8 г/сутки 5-ASA (2,4 г BID).

В частности, как это видно из приведенной ниже Таблицы 1, достигли ремиссии 61,9% пациентов из исследования 301, из тех, у кого ремиссия не наступила после 8 недель терапии, включавшей прием по 2,4 г/сутки 5-ASA (по 1,2 г ММХ мезаламина BID), и которые затем в течение дополнительных 8 недель проходили курс терапии 5-ASA (4,8 г/сутки по 2,4 г BID мезаламина ММХ®).

Также, как показано в Таблице 1, у 69,6% пациентов из исследования 301, не достигших ремиссии после 8 недель приема мезаламина по 4,8 г/сутки (4,8 г QD), но затем получавших дополнительную 8-недельную терапию 5-ASA по 4,8 г/сутки (2,4 г BID мезаламина ММХ®), наступила ремиссия.

Аналогично, как видно из Таблицы 1, у 66,7% пациентов из исследования 302 не достигших ремиссии после 8 недель приема мезаламина по 4,8 г/сутки (4,8 г QD), но затем получавших дополнительную 8-недельную терапию 5-ASA по 4,8 г/сутки (2,4 г BID мезаламина ММХ®), наступила ремиссия.

Кроме того, как видно из Таблицы 1, у 71,4% пациентов из исследования 302, не достигших ремиссии после 8 недель терапии 5-ASA (2,4 г QD мезаламина ММХ QD), но затем получавших дополнительную 8-недельную терапию 5-ASA по 4,8 г/сутки (2,4 г BID мезаламина ММХ®), наступила ремиссия.

Как показано ниже в Таблице 1, у 68,2% пациентов из исследования 302, не достигших ремиссии после 8 недель терапии 5-ASA (0,8 г TID Asacol®), но затем получавших дополнительную 8-недельную терапию мезаламина (4,8 г/сутки, принимаемые по 2,4 г BID мезаламина ММХ®), наступила ремиссия.

Таблица 1
Процент пациентов, у которых наступила ремиссия в результате Острой фазы лечения мезаламином ММХ®
	Исходное лечение (Исследованиее 301)	Исходное лечение (Исследование 302)
	2,4 г/сутки ММХ (1,2 BID)	4,8 г/сутки ММХ (4,8 QD)		2,4 г/сутки ММХ (2,4 QD)	4,8 г/сутки ММХ (4,8 QD)	2,4 г/сутки Asacol (0,8 TID)
Иссл. 303
4,8 г/сутки (2,4 г BID)	61,9%	69,6%	71,4%	66,7%	68,2%
N=		21	23		21	15	22

Результаты, приведенные в Таблице 1, показывают процент пациентов, которые, не достигнув ремиссии в начальных базовых исследованиях 301 и 302 (т.е. в исследованиях с обеспеченной безопасностью и эффективностью), достигли ремиссии по завершении дополнительных 8 недель лечения (Острая фаза исследования 303). В ходе Острой (Добавочной) фазы пациенты получали терапию на основе высокой дозы ММХ® мезаламина (4,8 г/сутки, принимаемые по 2,4 г BID) в течение дополнительных 8 недель, что на 8 недель дольше, чем обычный курс лечения 5-ASA. Эти высокие показатели ремиссии были достигнуты у пациентов, у которых поначалу ремиссия не наступила и которых обычно подвергли бы лечению стероидами или другому виду повышающей терапии, такому как кортикостероиды или другие иммунологические способы. Было также обнаружено, что высокие дозы 5-ASA, используемые в исследованиях, не приводили к росту каких-либо серьезных побочных эффектов, который мог бы ожидаться при увеличении дозировки активного агента 5-ASA.

Настоящие данные показывают, что дополнительная терапия с применением более высокой дозы ММХ® мезаламина (4,8 г/сутки, принимаемые по 2,4 г BID) может помочь достичь ремиссии у большинства пациентов, включая тех, на которых не подействовало исходное лечение с применением 5-ASA. Настоящие результаты демонстрируют, что «агрессивная» 5-ASA терапия может вызвать ремиссию у пациентов, которые иначе оказались бы невосприимчивыми и для которых бы понадобилась бы альтернативные виды терапии.

Пример 2

Введение одинарных и множественных доз мезаламина ММХ® у нормальных здоровых людей-пациентов показывало профили зависимости «концентрация в плазме - время», приведенные на Фиг.1. Профили 5-ASA, наблюдавшиеся после доз 2,4 г/сутки или 4,8 г/сутки, схожи по форме и отличаются, как это можно и было ожидать, по величине из-за различия в дозировке (см. фиг.1 и 2).

Таблица 2
a) Средние ±SD 5-ASA фармакокинетические параметры для одинарных доз мезаламина ММХ®
Дозировка	t lag *	tmax *	Cmax	AUC0-t	AUC0-	t 1/2
г QD	ч	ч	нг/мл	нг.ч/мл	нг.ч/мл	ч
2,4	4,00 (1,99-18,0)	8,04 (4,00-48,0)	2932±2957	18573±10969	19852±11740	7,41±4,65
4,8	4,00 (2,00-16,0)	8,04 (6,00-32,1)	4385±3033	47785±22421	48141±25627	6,28±5,31
* Средний (интервал)
b) Средние ±SD 5-ASA фармакокинетические параметры в устойчивом состоянии для множественных доз мезаламина ММХ®
Дозировка	tlag *	tmax *	Cssmax	Cssmin	AUCss
г QD	ч	ч	нг/мл	нг/мл	нг.ч/мл
2,4	0 (0-0)	8,00 (0-22,0)	2918±2164	660±528	22319±13697
4,8	0 (0-4,0)	8,50 (6,00-22,0)	5280±3146	1424±1261	49559±23780
* Средний (интервал)

Подразумевается, что в вышеописанных вариантах осуществления можно производить различные изменения без выхода за рамки настоящего изобретения, область которого определена нижеследующей формулой 5 изобретения.