средство, модулирующее концентрацию ферритина в сыворотке крови
Классы МПК: | A61K31/205 соли органических кислот с аминами; внутренние четвертичные аммониевые соли, например бетаины, карнитины A61P7/00 Лекарственные средства для лечения нарушений состояния крови или внеклеточной жидкости |
Автор(ы): | Расулов Максуд Мухамеджанович (RU), Кузнецов Игорь Анатольевич (RU), Стороженко Павел Аркадьевич (RU), Воронков Михаил Григорьевич (RU), Логинов Сергей Витальевич (RU), Намаканов Борис Александрович (RU) |
Патентообладатель(и): | Расулов Максуд Мухамеджанович (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2012-05-11 публикация патента:
10.07.2013 |
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения трекрезана в качестве средства, модулирующего концентрацию ферритина в сыворотке крови. Средство обладает высокой эффективностью. 1 табл., 1 пр.
Формула изобретения
Применение трекрезана в качестве средства, модулирующего концентрацию ферритина в сыворотке крови.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к медицине, фармакологии и биологии и, конкретно, может быть использовано, например, для повышения уровня концентрации ферритина в сыворотке крови.
Ферритин (Фе) - это железосодержащий 2H-глобулин, молекулярная масса которого составляет около 450000 дальтон. Он представляет растворимый в воде комплекс гидроксифосфата железа с белком апоферритином. Наибольшее его количество находится в клетках печени, селезенки, костного мозга и ретикулоцитах, где наиболее интенсивно проходят процессы синтеза, созревания и деградации эритроцитов. Фе активно участвует в метаболизме и перераспределении железа в организме. Способность синтезировать Фе появилась у клеток на ранних этапах эволюции. Характерные аналоги ферритина найдены у грибов, бактерий, растений [5, 10]. У позвоночных защита от токсического эффекта железа и активных форм кислорода осуществляется двумя железосвязывающими белками: внеклеточными трансферринами и внутриклеточными ферритинами. Оба сохраняют железо в безопасной окисленной форме Фе (III), которая не катализирует продукцию свободных радикалов. Фе содержит 15-20% общего количества железа в организме. Концентрация ферритина при рождении повышенная - до 600 нг/мл, в течение нескольких месяцев она снижается примерно до 30 нг/мл, после чего начинает медленно возрастать и к 24-25 годам принимает значения, сохраняющиеся до старости. В норме для взрослых концентрация ферритина в сыворотке составляет 20-350 нг/мл [4]. У женщин в постменопаузе (обычно 48-50 лет) достигает средних величин, характерных для мужчин [2]. Падение концентрации ниже 10 нг/мл свидетельствует о развитии железодефицитной анемии, в то время как при избыточном накоплении железа концентрация ферритина может возрастать до нескольких тысяч нг/мл [11]. Различают тканевой и сывороточный Фе [12]. Тканевой Фе синтезируется клетками различных органов, сывороточный Фе секретируется клетками печени и ретикулоэндотелиальной системы. В целом роль сывороточного Фе остается неясной.
В последние годы обнаружены физиологические функции ферритина, не связанные непосредственно с обменом железа. Оказалось, что H-изоформы ферритина могут играть роль супрессоров в пролиферации клеток крови [2]. Процессы миелосупрессии (подавления пролиферации миелоидных клеток) коррелируют с активацией синтеза H-субъединиц на уровне генома [6, 7, 8]. H-ферритин способен ингибировать пролиферацию миелоидных и лимфоидных клеток, причем активация его синтеза может быть связана с попыткой организма подавить их злокачественный рост [8, 9, 13]. Установлено, что механизм подавления пролиферации клеток прямо связан с ферроксидазной функцией ферритина, которая приводит к формированию цитотоксических радикалов кислорода. По-видимому, цитотоксический эффект ферритина распространяется на многие типы клеток, но зарегистрирован пока лишь на некоторых из них, в частности на миелоидных клетках, предшественниках гранулоцитов, и моноцитах. Ингибирование осуществляется на уровне S-фазы клеточного цикла [2]. Известно, что цитотоксический эффект характерен и для туберкулеза легких [3, 4]. Следовательно, чем сильнее выражен цитотоксический эффект, тем выше концентрация Фе, т.к. Фе обладает цитопротекторными свойствами. Таким образом, можно сделать вывод, что высокая концентрация Фе при патологических воспалительных состояниях говорит о высоком уровне иммунитета. А если концентрация Фе при том же туберкулезе низкая или незначительно повышена, то можно говорить о низком иммунитете организма больного.
В литературе отсутствуют сведения о возможности повышения концентрации сывороточного Фе (H-изоформы) в организме человека различными химическими соединениями, не связанными непосредственно с обменом железа. Поэтому существует потребность в поиске и внедрении в практику диагностических и лекарственных средств, обладающих указанным действием.
Задачей изобретения является разработка средства, повышающего концентрацию ферритина в сыворотке крови человека.
Поставленная задача решается тем, что в качестве активатора Фе применяют новый отечественный препарат трекрезан, что позволяет расширить область его применения.
Трекрезан обладает широким спектром терапевтического действия и отвечает формуле:
Известно применение трекрезана как препарата, повышающего адаптивные свойства организма [3]. Применение трекрезана по новому назначению стало возможным благодаря выявленным нами его новым свойствам. Впервые показано, что введение трекрезана повышает концентрацию железосодержащего 2H-глобулина-Фе. Свойство трекрезана повышать концентрацию Фе в литературе не описано. Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована ниже представленными данными.
Методика. Перед началом эксперимента была определена концентрация Фе в сыворотке крови у 35-ти практически здоровых людей (доноры-добровольцы), в возрасте от 35 до 53 лет (мужчины - 25-40 лет, женщины периода менопаузы - 50-53 года). Средняя концентрация Фе составила - 243,37±26,5 нг/мл. Все доноры на день обследования имели письменное заключение врача о состоянии своего здоровья - «практически здоровые», у женщин методом гинекологического обследования был официально установлен период менопаузы.
Объектом исследования явились пациенты в возрасте от 35 до 53 лет (средний возраст 42,8±2,4 года) с диагнозом - инфильтративный туберкулез легких верхней доли правого (левого) легкого. Поскольку именно эта форма туберкулеза легких является наиболее часто встречающейся, для наблюдений были выбраны пациенты с данным диагнозом. На рентгенограммах всех больных отмечались негомогенные затемнения с нечеткими контурами диаметром более 1 см. Все больные поступили в стационар первично. При поступлении у всех больных была определена концентрация сывороточного Фе (для эксперимента выбрали больных с концентрацией сывороточного Фе ниже общепринятой нормы - до 30 нг/мл) [2], т.е. с ослабленным уровнем иммунитета. Всего было отобрано 35 человек - средняя концентрация Фе (M±m) была до лечения - 23,7±1,3 нг/мл. Данных больных разделили на две группы: 17 чел. - контрольную (средняя концентрация Фе в группе =24,2±1,9 нг/мл), получавшую только базисные средства (Изониазид 0,6 г + рифампицин 0,6 г + этамбутол 2,0 г + пиразинамид 2,0 г на протяжении 6 месяцев лечения в стационаре), и 18 чел. - основная - добровольцы, выразившие желание принимать трекрезан в дозе 600 мг/сутки в течение первых 4-х недель лечения, за 15-30 минут до еды в дополнение к лечению базисными средствами (средняя концентрация Фе 23,3±2,0 нг/мл).
Уровень Фе в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА), с использованием коммерческих наборов производства ЗАО «Вектор-Бест-Юг» г. Ростов-на-Дону.
Результаты обрабатывали статистически.
Результаты. Установлено, что у больных основной группы применение трекрезана в дополнение к базисной химиотерапии Изониазидом, Рифампицином, Этамбутолом и Пиразинамидом вызывало достоверное повышение уровня Фе сыворотки крови по сравнению с контролем - 474,82±21,2 нг/мл (табл.). В контрольной группе средняя концентрация Фе была равна - 239,47±16,3 нг/мл, что значительно ниже, чем в основной группе.
По концентрации сывороточного Фе можно судить о состоянии иммунной системы у данной категории больных - чем выше концентрация Фе в начале заболевания, тем выше иммунные силы организма. Одновременно с повышением концентрации Фе в основной группе больных отмечалось в дальнейшем ускорение рассасывания инфильтратов, рентгенологически - более раннее рубцевание легочной ткани, повысился аппетит, возросла масса тела, улучшилась функция печени и раньше нормализовалась температура тела.
Таким образом, трекрезан является модулятором образования ферритина в организме.
Литература
1. Воронков М.Г., Расулов М.М. Трекрезан - родоначальник нового класса адаптогенов и иммуномодуляторов (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. 2007. Т.41. № 1. С.3-7.
2. Смирнова Л.А., Марцев С.П. Ферритин и его клиническое значение // «Медицинские новости» Журнал, Минск. - 1996. - № 7. - С.11-15.
3. Сухарев А.Е. - Тканевые и сывороточные острофазовые белки в клинической оценке неспецифических заболеваний и рака легких // Автореф. дис док. мед. наук. - 1991. - 28 с.
4. Трубников Г.А. - Иммунохимические маркеры воспаления и опухолей в клинической пульмонологии // Астрахань: Астраханская медицинская академия. - 2000. - 209 с.
5. Ragland M, Briat JF, Gagnon J. Evidence for conservation of ferritin sequences among plants and animals and for a transit peptide in soybean. The Journal of biological chemistry. 1990; 265, 30: 18339-18344.
6. Broxmeyer H.E., Gentle P., Cooper S. // Blood Cells. - 1984. - V.10. - P.397-400.
7. Broxmeyer H.E., Levi S., Arosio P. // Blood. - 1986. - V.68. - P.1257-1259.
8. Broxmeyer H.E., Cooper S., Levi S., Arosio P. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1991. - V.88. - P.770-774.
9. Broxmeyer H.E., Williams D.E., Geissler K. et al. // Blood. - 1989. - V.73. - P.74-79.
10. Theil EC. Ferritin: Structure, gene regulation, and cellular function in animals, plants, and microorganisms. Ann Rev Biochem. 1987; 56: 289-315.
11. Complementary Feeding And The Control Of Iron Deficiency Anemia In The Newly Independent States Presentation By WHO At A WHO/Unicef Consultation Geneva, Switzerland 4 February (http://www.cdc.gov/mmwr/distrnds.html).
12. Caskey Y., Iones C., Muller Y.E. et. al. Human Ferritin gene in assigned to chromosome 19 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - Vol.80. - P.482-486.
13. Coccia E.M. // Blood. - 1995. - V.86. - P.1570-1578.
Таблица | |||||
Концентрация ЛФ в сыворотке крови больных инфильтративным туберкулезом легких до и после назначения трекрезана | |||||
п/н № | Основная группа | п/н № | Контрольная группа | ||
(базис + трекрезан) M±m | M±m (базис) | ||||
Ф нг/мл | Ф нг/мл | Ф нг/мл | Ф нг/мл | ||
(до лечения) | (после лечения) | (до лечения) | (после лечения) | ||
1 | 30 | 391 | 1 | 36 | 246 |
2 | 2 | 477 | 2 | 31 | 272 |
3 | 10 | 394 | 3 | 25 | 164 |
4 | 15 | 460 | 4 | 36 | 160 |
5 | 26 | 551 | 5 | 14 | 251 |
6 | 35 | 639 | 6 | 21 | 237 |
7 | 32 | 378 | 7 | 32 | 79 |
8 | 25 | 432 | 8 | 24 | 238 |
9 | 23 | 383 | 9 | 27 | 189 |
10 | 18 | 466 | 10 | 31 | 202 |
11 | 32 | 349 | 11 | 15 | 248 |
12 | 23 | 398 | 12 | 13 | 272 |
13 | 29 | 506 | 13 | 24 | 359 |
14 | 15 | 574 | 14 | 26 | 333 |
15 | 21 | 601 | 15 | 10 | 301 |
16 | 32 | 524 | 16 | 27 | 281 |
17 | 31 | 549 | 17 | 20 | 239 |
18 | 21 | 419 | - | ||
23,3±2,0 | 474,82±21,2 | 24,2±1,9 | 239,47±16,3 | ||
Примечание: p<0,05 по сраывнению с контролем |
Класс A61K31/205 соли органических кислот с аминами; внутренние четвертичные аммониевые соли, например бетаины, карнитины
Класс A61P7/00 Лекарственные средства для лечения нарушений состояния крови или внеклеточной жидкости