новая композиция для лечения метаболического синдрома

Формула изобретения

1. Композиция для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из метаболического синдрома и диабета, содержащая:

первый агент, представляющий собой активатор аденозин 5'-монофосфат-активируемой протеинкиназы (АМРК);

второй агент, который обладает противовоспалительной активностью; и

третий агент, который обладает серотониновой активностью или поддерживает ее, где третий агент выбран из группы, состоящей из:

(1) ингибитора транспорта серотонина;

(2) модулятора серотонинового рецептора 2С;

(3) ингибитора обратного захвата серотонина;

(4) ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина;

(5) антагониста серотонинового 1A-рецептора;

(6) антагониста серотонина и допамина;

(7) ингибитора обратного захвата моноаминов;

(8) ингибитора пиридазинон-альдозной редуктазы;

(9) серотонинэргического агента;

(10) стимулятора серотонинового рецептора и

(11) агониста серотонина.

2. Композиция по п.1, в которой первый агент выбран из группы, состоящей из метформина, фенформина, буформина, AICAR, тиенопиридонов, ресвератрола, нооткатона, тиазола и адипонектина.

3. Композиция по п.1, в которой первый агент представляет собой гидрохлорид метформина или фенформин.

4. Композиция по п.3, в которой первый агент представляет собой гидрохлорид метформина.

5. Композиция по п.1, в которой второй агент представляет собой нестероидное противовоспалительное соединение.

6. Композиция по п.1, в которой второй агент представляет собой аспирин, диклофенак, ибупрофен, индометацин, ацетаминофен, нимесулид или ингибитор СОХ-2.

7. Композиция по п.6, в которой второй агент представляет собой аспирин или целекоксиб.

8. Композиция по п.1, в которой третий агент представляет собой серотонин или ингибитор обратного захвата серотонина.

9. Композиция по п.8, в которой третий агент представляет собой сульфат серотонина, комплекс серотонин-креатининсульфата или гидрохлорид серотонина.

10. Композиция по п.1, где композиция содержит 5-5000 мг первого агента, 1-5000 мг второго агента и 0,1-1000 мг третьего агента.

11. Композиция по п.10, где композиция содержит 5-1500 мг первого агента, 1-1000 мг второго агента, и 0,1-100 мг третьего агента.

12. Композиция по п.11, где композиция содержит 5-1000 мг первого агента, 1-500 мг второго агента, и 0,1-50 мг третьего агента.

13. Композиция по п.1, где композиция содержит гидрохлорид метформина, аспирин и комплекс серотонин-креатининсульфата.

14. Композиция по п.13, где композиция содержит 5-5000 мг гидрохлорида метформина, 1-5000 мг аспирина и 0,1-1000 мг комплекса серотонин-креатининсульфата.

15. Композиция по п.14, где композиция содержит 5-1500 мг гидрохлорида метформина, 1-1000 мг аспирина и 0,1-100 мг комплекса серотонин-креатининсульфата.

16. Композиция по п.15, где композиция содержит 5-1000 мг гидрохлорида метформина, 1-500 мг аспирина и 0,1-50 мг комплекса серотонин-креатининсульфата.

17. Композиция по п.1, где композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.

18. Композиция по п.1, где композиция, по существу, состоит из первого, второго и третьего агентов.

19. Композиция по п.18, в которой активатор АМРК выбран из группы, состоящей из метформина, фенформина, буформина, AICAR, тиенопиридонов, ресвератрола, нооткатона, тиазола и адипонектина.

20. Композиция по п.18, в которой второй агент представляет собой нестероидное противовоспалительное соединение.

21. Композиция по п.20, в которой второй агент представляет собой аспирин или ингибитор СОХ-2.

22. Композиция по п.18, в которой третий агент представляет собой сульфат серотонина, комплекс серотонин-креатининсульфата или гидрохлорид серотонина.

23. Композиция по п.18, где композиция содержит гидрохлорид метформина, аспирин и комплекс серотонин-креатининсульфата.

24. Применение композиции по п.1 для получения лекарственного средства для лечения метаболического синдрома.

25. Применение по п.24, где композиция, по существу, состоит из первого, второго и третьего агентов.

26. Применение композиции по п.1 для получения лекарственного средства для лечения ожирения.

27. Применение по п.26, где композиция, по существу, состоит из первого, второго и третьего агентов.

28. Применение композиции по п.1 для получения лекарственного средства для лечения диабета.

29. Применение по п.28, где композиция, по существу, состоит из первого, второго и третьего агентов.

Описание изобретения к патенту

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Для данной заявки испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой США 60/885212, поданной 16 января 2007 года, содержание которой включено в данное описание посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Метаболический синдром характеризуется группой факторов метаболического риска, включая абдоминальное ожирение, атерогенную дислипидемию (например, высокие уровни триглицеридов, низкие уровни холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП, HDL) и высокие уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП, LDL), гипертензию, резистентность к инсулину, протромботическое состояние (например, высокие уровни ингибитора-1 активатора фибриногена или плазминогена) и провоспалительное состояние (например, повышенные уровни C-реактивного белка). Метаболический синдром становится все более распространенным в Соединенных Штатах. По оценкам, более 50 миллионов американцев имеют это расстройство. Таким образом, существует необходимость развивать новые лекарственные средства для эффективного лечения этого расстройства.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Это изобретение основано на неожиданном открытии, что при сочетании определенных известных лекарств обнаруживаются синергические эффекты при лечении метаболического синдрома и различных других заболеваний.

В одном аспекте, изобретение относится к композиции, которая включает первый агент, который может представлять собой ингибитор окислительного фосфорилирования, ионофор, или активатор активируемой аденозин-5'-монофосфатом протеинкиназы (AMPK), второй агент, который обладает противовоспалительной активностью, и третий агент, который обладает серотониновой активностью или поддерживает ее. Термин "ингибитор окислительного фосфорилирования" относится к любым пригодным агентам, которые ингибируют окислительное фосфорилирование, таким как разобщители окислительного фосфорилирования. Ионофор представляет собой липидорастворимую молекулу, способную к переносу иона через липидный бислой клеточных мембран; и активатор AMPK представляет собой агент, который активирует AMPK в направлении фосфорилирования ее субстратов, например, ацетил-CoA карбоксилазы и малонил-CoA декарбоксилазы. Примеры первого агента включают в себя метформин (например, хлорид метформина), фенформин, буформин, эфедрин, тироксин, салициланилид и салициловую кислоту. Второй агент может представлять собой любое из пригодных противовоспалительных соединений (например, нестероидных противовоспалительных соединений). Примеры включают в себя аспирин, диклофенак (например, диклофенак калия или диклофенак натрия), ибупрофен (например, дексибупрофен или дексибупрофенлизин), индометацин, ацетаминофен, нимесулид и ингибиторы COX-2 (например, ингибитор COX-2 на основе оксида азота). Третий агент может представлять собой соединение, обладающее или поддерживающее по меньшей мере одну из активностей серотонина, и, если применяется в сочетании с первым и вторым агентами, эффективно излечивает одну или несколько целевых болезней по этому изобретению. Примеры включают в себя серотонин (например, сульфат серотонина, комплекс серотонин-креатинсульфата, или гидрохлорид серотонина) и ингибитор обратного захвата серотонина. Предпочтительная композиция содержит гидрохлорид метформина, аспирин и комплекс серотонин-креатинсульфата. Три агента, упомянутых выше, могут излечивать целевые болезни по биологическим механизмам, отличным от тех, которые описаны здесь. Например, метформин может излечивать целевую болезнь (например, диабет) по другому механизму, отличному от ингибирования окислительного фосфорилирования или активации AMPK.

В другом аспекте, изобретение включает композицию, состоящую по существу из первого агента, который может представлять собой ингибитор окислительного фосфорилирования, ионофор или активатор AMPK, второго агента, который обладает противовоспалительной активностью, и третьего агента, который обладает серотониновой активностью. Применяемый здесь термин "состоящий по существу из" ограничивает композицию тремя определенными агентами и теми, что по существу не влияют на ее основные и новые характеристики, то есть описанную здесь эффективность при лечении целевой болезни. Пример такой композиции содержит вышеупомянутые три агента и фармацевтически приемлемый носитель.

Композиции, описанные выше, могут содержать 5-5000 мг (например, 5-3000 мг, 5-1500 мг или 5-1000 мг) первого агента, 1-5000 мг (например, 1-3000 мг, 1-1000 мг, 1-500 мг, или 1-100 мг) второго агента, и 0,1-1000 мг (например, 0,1-100 мг, 0,1-50 мг, или 0,1-30 мг) третьего агента, или в количествах с тем же соотношением, как соотношение, вычисленное на основе указанных количеств.

В следующем аспекте, изобретение включает способ лечения метаболического синдрома, болезни Паркинсона или синдрома поликистоза яичников. Способ включает введение индивидууму, имеющему такую необходимость, эффективного количества одной или нескольких описанных выше композиций. Болезни, упомянутые выше, также включают ассоциированные с ними расстройства. Например, расстройства, ассоциированные с метаболическим синдромом, включают в себя атеросклероз, сердечную недостаточность, инсульт, ожирение, диабет, атерогенную дислипидемию (например, высокие уровни триглицеридов, низкие уровни холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL) и высокие уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL), гипертензию, резистентность к инсулину, протромбическое состояние (например, высокие уровни ингибитора-1 активатора фибриногена или плазминогена) и провоспалительное состояние (например, повышенные уровни C-реактивного белка).

Примененный здесь термин "обработка" или "лечение" относится к введению одной или нескольких из вышеописанных композиций индивидууму, который имеет описанное выше заболевание, симптом такого заболевания или предрасположенность к такому заболеванию, с целью предоставить терапевтический эффект, например, излечения, облегчения, изменения, оказания влияния, улучшения или профилактики болезни, симптома болезни, или предрасположенности к болезни.

Описанная выше композиция может находиться в сухой форме, (например, порошок или таблетка) или в водной форме (например, напиток или сироп). Она может представлять собой добавку к рациону или фармацевтическую композицию (содержащую фармацевтически приемлемый носитель). Композиция также может представлять собой питье или продукт питания. Примеры включают чай (например, чай в форме напитка и содержимое чайного пакетика), безалкогольные напитки, сок (например, экстракт фрукта и питьевой сок), молоко, кофе, булочки, сухие завтраки, шоколад и шоколадные батончики с начинкой.

Первый, второй и третий агенты, описанные выше, включают активные соединения, а также их соли, пролекарства и сольваты, если они применяются. Соль, например, может быть образована анионом и положительно заряженной группой (например, аминогруппой) в соединении. Пригодные анионы включают хлорид, бромид, иодид, сульфат, нитрат, фосфат, цитрат, метансульфонат, трифторацетат, ацетат, хлорфениоксиацетат, малат, тозилат, тартрат, фумарат, глутамат, глюкуронат, лактат, глутарат, бензоат, эмбонат, гликолят, памоат, аспартат, парахлорфеноксиизобутират, формиат, сукцинат, циклогексанкарбоксилат, гексаноат, октаноат, деканоат, гексадеканоат, октодеканоат, бензолсульфонат, триметоксибензоат, паратолуолсульфонат, адамантанкарбоксилат, гликоксилат, пирролидонкарбоксилат, нафталинсульфонат, 1-глюкозофосфат, сульфит, дитионат и малеат. Аналогичным образом, соль также может быть образована катионом и отрицательно заряженной группой (например, карбоксилатной группой) в соединении. Пригодные катионы включают в себя ион натрия, ион калия, ион магния, ион кальция и аммониевый катион, такой как ион тетраметиламмония. Агенты также включают в себя соли, содержащие четвертичные атомы азота. Примеры пролекарств включают в себя эфиры и другие фармацевтически приемлемые производные, которые, при введении индивидууму, способны предоставлять активные соединения. Термин «сольват» относится к комплексу, образуемому между активным соединением и фармацевтически приемлемым растворителем. Примеры фармацевтически приемлемых растворителей включают в себя воду, этанол, изопропанол, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин.

Также в пределах объема этого изобретения находятся одна или несколько композиций, описанных выше, для применения при лечении вышеописанного заболевания, и применение такой композиции при производстве лекарственного средства для вышеупомянутого лечения.

Детали одного или нескольких вариантов осуществления по изобретению приведены в подробном описании ниже. Другие признаки, задачи и преимущества изобретения будет очевидны из описания и из формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Композиция по этому изобретению может включать в себя три агента.

Первый агент может представлять собой, в добавление к тем, что описаны выше, 4,6-динитро-o-крезол, белки разобщения (например, UCP1, UCP2 или UCP3), карбонилцианид пара-(трифторметокси)фенилгидразона, карбонилцианид мета-хлорфенилгидразона, продукты C5-гена, динитрофенол (например, 2,4-динитрофенол), эфрапептин (A23871), гуанетидин, хлорпромазин, амитал, секобарбитал, ротенон, прогестерон, антимицин A, нафтохинон, 8-гидроксихинолин, окись углерода, цианиды, азиды (например, NaN₃), дикумарин, билирубин, пигмент желчи, эфедрин, сульфид водорода, тетраиодтиронин, кверцетин, 2,4-бис(p-хлоранилино)пиримидин, дегидрогеназа глицеральдегид-3-фосфата, олигомицин, хлорид трибутилолова, ауровертин, рутамицин, венрурицидин, соединения ртути, дициклогексилкарбдиимид, Dio-9, мезоксалонитрил мета-хлорфенилгидразона, иономицин, ионофоры кальция (например, A23187, NMDA, CA 1001 или энниатин B), соединения, которые увеличивают концентрацию Ca⁺² в митохондриях (например, атрактилосид, бонгкрековая кислота, тапсигаргин, аминокислотные нейротрансмиттеры, глутамат, N-метил-D-аспаргиновая кислота, карбахол, ионофоры, индукторы калиевой деполяризации), апоптогены (то есть, соединения, которые промотируют апоптоз), валиномицин, грамицидин, нонактин, нигерицин, ласалоцид и моненсин. Первый агент может представлять собой активатор AMPK (например, метформин или фенформин, буформин, AICAR, тиенопиридоны, ресвератрол, нооткатон, тиазол или адипонектин).

Второй агент может представлять собой стероидные противовоспалительные средства и нестероидные противовоспалительные средства. Примеры стероидных противовоспалительных лекарств включают глюкокортикоиды, гидрокортизон, кортизон, беклометазон, дипропионат, бетаметазон, дексаметазон, преднизон, метилпреднизолон, триамцинолон, ацетонид флуоцинолона, флудрокортизон и пропионат беклометазона. Примеры нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) включают A183827, ABT963, ацеклофенак, ацеметацин, ацетилсалициловую кислоту, AHR10037, алклофенак, алминопрофен, ампироксикам, амтолметин гуацил, апазон, метиловый эфир атлипрофена, AU8001, беноксапрофен, флуфенамат бензидамина, бермопрофен, безпиперилон, BF388, BF389, BIRL790, BMS347070, бромфенак, буклоксовую кислоту, бутибуфен, BW755C, C53, C73, C85, карпрофен, CBS1108, целекоксиб, CHF2003, хлорбифенил, трисалицилат холин-магния, CHX108, цимикоксиб, цинноксикам, клиданак, CLX1205, ингибиторы COX-2, CP331, CS502, CS706, D1367, дарбуфелон, деракоксиб, декскетопрофен, DFP, DFU, дифлунисал, DP155, DRF4367, E5110, E6087, элтенак, ER34122, эсфлурбипрофен, эторикоксиб, F025, этилфелбинак, фенбуфен, фенклофенак, фенклозовую кислоту, фенклозин, фенопрофен, фентиазак, фепразон, филенадол, флобуфен, флорифенин, флосулид, метансульфонат флубихина, флуфенамовую кислоту, флупрофен, флурбипрофен, FPL62064, FR122047, FR123826, FR140423, FR188582, FS205397, фурофенак, GR253035, GW406381, HAI105, HAI106, HCT2035, HCT6015, HGP12, HN3392, HP977, HX0835, HYAL AT2101, ибуфенак, ибупроксам-бета-циклодекстрин, икодулинум, IDEA070, игуратимод, имрекоксиб, индопрофен, IP751, изоксепак, изоксикам, KC764, кетопрофен, L652343, L745337, L748731, L752860, L761066, L768277, L776967, L783003, L784520, L791456, L804600, L818571, LAS33815, LAS34475, ликофелон, LM 4108, лобупрофен, лорноксикам, лумиракоксиб, мабупрофен, меклофенамовую кислоту, меклофенамат натрия, мефенамовую кислоту, мелоксикам, меркаптоэтилгуанидин, мезопорфирин, метоксибутропат, миропрофен, мофебутазон, мофезолак, MX1094, набуметон, напроксен натрия, напроксен натрия/метоклопрамид, NCX1101, NCX284, NCX285, NCX4016, NCX4215, NCX530, нифлумовую кислоту, НПВС на основе на оксида азота (NitroMed, Lexington, MA), нитрофенак, нитрофлурбипрофен, нитронапроксен, NS398, масло базилика благородного, ONO3144, орпаноксин, оксапрозин, оксинданак, окспинак, оксикодон/ибупрофен, оксифенбутазон, P10294, P54, P8892, памикогрел, парцетасал, парекоксиб, PD138387, PD145246, PD164387, пелубипрофен, пемедолак, фенилбутазон, пиразолак, пироксикам, пироксикам бета-циклодекстрин, пироксикам пивалат, пирпрофен, пранопрофен, ресвератрол, R-кетопрофен, R-кеторолак, рофекоксиб, RP66364, RU43526, RU54808, RWJ63556, S19812, S2474, S33516, салицилсалициловую кислоту, сатигрел, SC236, SC57666, SC58125, SC58451, SFPP, SKF105809, SKF86002, салицилат натрия, судоксикам, сульфасалазин, сулиндак, супрофен, SVT2016, T3788, TA60, талметацин, талнифлумат, тазофелон, тебуфелон, тенидап, теноксикан, тепоксалин, тиапрофеновую кислоту, тилмакоксиб, тилнопрофен арбамел, тиноридин, тиопинак, тиоксапрофен, толфенамовую кислоту, толметин, трифлусал, тропесин, TY10222, TY10246, TY10474, UR8962, урзоловую кислоту, валдекоксиб, WAY120739, WY28342, WY41770, ксимопрофен, YS134, залтопрофен, зидометацин и зомепирак.

Третий агент включает серотонин и его функциональные эквиваленты. Функциональные эквиваленты серотонина включают ингибиторы транспорта серотонина (например, пароксетин, флуоксетин, фенфлурамин, флувоксамин, сертралин, имипрамин, и те, что впервые описаны в WO 03/00663), модуляторы серотонинового рецептора 2c (например, BVT933, DPCA37215, IK264, PNU22394, WAY161503, R-1065, YM348, и те, что впервые описаны в патентах США № 3914250, WO 01/66548, WO 02/10169, WO 02/36596, WO 02/40456 и WO 02/40457, WO 02/44152, WO 02/48124, WO 02/51844, и WO 03/033479), ингибиторы обратного захвата серотонина (например, арилпирролидиновые соединения, фенилпиперазиновые соединения, бензилпиперидиновые соединения, пиперидиновые соединения, трициклические гамма-карболиновые дулоксетиновые соединения, пиразинохиноксалиновые соединения, пиридоиндоловые соединения, пиперидииндольные соединения, милнаципран, циталопрам, сертралиновый метаболит деметилсертралина, норфлуоксетин, циталопрамовый метаболит дезметилциталопрама, эсциталопрам, d,l-фенфлурамин, фемоксетин, ифоксетин, цианодотиепин, литоксетин, дапоксетин, нефазодон, церикламин, тразодон, миртазапин, флуоксетин, флувоксамин, индалпин, инделоксазин, милнаципран, пароксетин, сертралин, сибутрамин, зимелдин, тразодон гидрохлорид, дексфенфлурамин и те, что описаны в патенте США № 6365633, WO 01/27060 и WO 01/162341), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (например, венлафаксин, венлафаксиновый метаболит O-дезметилвенлафаксина, кломипрамин и кломипраминовый метаболит дезметилкломипрамин), антагонисты серотонинового 1A-рецептора (например, арилпиперазиновые соединения, азагетероциклилметильные производные гетероцикл-конденсированных бензодиоксанов, или буспирон), антагонисты серотонинового 2A-рецептора (например, MDL100907 и фанансерин), антагонисты серотонинового 2B- или 2C-рецептора (например, пиразино(аза)индольные соединения или серотонинэргические соединения), антагонисты серотонинового 6-рецептора (например, 5-галоген-триптаминовые соединения), антагонисты серотонинового 7 рецептора (например, 5-галоген-триптаминовые соединения или хинолиновые соединения), антагонисты серотонина и допамина (например, оланзапин и зиперасидон), ингибиторы обратного захвата моноаминов (например, амиды), ингибиторы пиридазинон-альдозной редуктазы (например, пиридазиноновые соединения), серотонинэргические агенты, стимуляторы серотониновых рецепторов (например, мезилат эрголоида или мезилат перголида), стимуляторы синтеза серотонина (например, витамин Bl, витамин B3, витамин B6, биотин, S-аденозилметионин, фолиевая кислота, аскорбиновая кислота, магний, коэнзим Q10 или пирацетам), или агонисты серотонина (например, фенфлурамин).

Все соединения, упомянутые выше, представляют собой известные лекарства и легко доступны. Некоторые из них могут быть куплены в химических компаниях, таких как Sigma-Aldrich, St. Louis, MO. Режимы введения этих лекарственных препаратов хорошо известны и, если необходимо, могут быть легко повторно установлены. Эффективные дозы будут варьировать, как установлено специалистами в данной области, в зависимости от типа или степени заболевания, которое излечивается; размера, массы, возраста и пола индивидуума; пути введения; применяемого наполнителя; возможного совместного применения другого терапевтического лечения. Суточная доза описанных выше композиций может составлять 5-5000 мг (например, 10-2500 или 10-3000 мг) первого агента, 1-5000 мг (например, 2-1000 или 2-3000 мг) второго агента, и 0,1-1000 мг (например, 1-50 мг) третьего агента.

Один аспект этого изобретения относится к способу введения эффективного количества одного или нескольких из вышеупомянутых композиций индивидууму для лечения описанного выше заболевания. Такой индивидуум может быть идентифицирован работниками здравоохранения на основе результатов любого пригодного способа диагностики. Термин "эффективное количество" относится к количеству одной или нескольких композиций, описанных выше, которое требуется для достижения терапевтического эффекта в отношении находящегося на лечении индивидуума.

Для практического осуществления способа по настоящему изобретению одна или несколько из вышеописанных композиций могут быть введены парентерально, перорально, назально, ректально, местно или трансбуккально. Применяемый здесь термин "парентерально" относится к методике подкожной, чрескожной, внутривенной, внутримышечной, внутрисуставной, внутриартериальной, интрасиновиальной, в подложечную ямку, интратекальной, в рану или внутричерепной инъекции, а также к любой пригодной инфузии.

Стерильная инъецируемая композиция может представлять собой раствор или суспензию в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми носителями и растворителями, которые могут применяться, являются маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. В добавление, нелетучие масла обычно применяются в качестве растворителя или суспендирующей среды (например, синтетические моно- или диглицериды). Жирная кислота, такая как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, может быть применена для получения инъецируемых препаратов, также как природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиокиэтоксилированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергирующее средство, карбоксиметилцеллюлозу или подобные диспергирующие агенты. Другие обычно применяемые поверхностно-активные вещества, такие как твины (Tweens^®) или спаны (Spans^®), или другие подобные эмульсифицирующие агенты или усиливающие биодоступность агенты, которые обычно применяются при производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других дозированных форм, также могут применяться для целей рецептурирования.

Композиция для перорального введения может представлять собой любую перорально приемлемую дозированную форму, включая капсулы, таблетки, эмульсии и водные суспензии, дисперсии и растворы. В случае таблеток обычно применяемые носители включают в себя лактозу и кукурузный крахмал. Также типично добавляются смазывающие средства, такие как стеарат магния. Для перорального введения в капсульной форме разбавители, которые могут быть применены, включают в себя лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Если водные суспензии или эмульсии вводятся перорально, активный компонент может быть суспендирован или растворен в масляной фазе, объединенной или с эмульсифицирующими, или суспендирующими агентами. Если желательно, могут быть добавлены определенные подслащающие, вкусовые или окрашивающие агенты.

Назальный аэрозоль или композиция для ингаляции могут быть приготовлены согласно методикам, хорошо известным в технике фармацевтической рецептуры. Например, такая композиция может быть получена в виде раствора в физиологическом растворе, с использованием бензилового спирта или других пригодных консервантов, промоторов абсорбции для усиления биодоступности, фторуглеводородами и/или другими повышающими растворимость или диспергирующими агентами, известными в технике.

Композиция для местного введения может быть приготовлена в форме мази, геля, пластыря, эмульсии, лосьона, пены, крема со смешаннофазной или амфифильной системой эмульсии (смешанная фаза масло-в-воде, вода-в-масле), липосомальной форме, трансферсомной форме, в форме пасты или порошка.

Любые из композиций, описанные выше, также могут вводиться в форме суппозиториев для ректального введения. Они также могут быть составлены так, что композиция высвобождается в кишечном тракте. Например, композиция помещается в твердый сегмент или отсек капсулы, который имеет соответственно матрицу или стену, или перегородку, содержащую энтеральный полимер, который растворяется или диспергируется при pH тонкой или толстой кишки для высвобождения лекарственного соединения в кишке. Такие пригодные полимеры были описаны выше, например, со ссылкой на патент США № 5705189.

Носитель в фармацевтической композиции должен являться "приемлемым" в том смысле, что он должен являться совместимым с активным компонентом композиции (и предпочтительно, способным стабилизировать активный компонент) и не быть вредным находящемуся на лечении индивидууму. Один или несколько повышающих растворимость агентов могут быть применены в качестве фармацевтических наполнителей для доставки активного тиофенового соединения. Примеры других носителей включают в себя коллоидный оксид кремния, стеарат магния, целлюлозу, лаурилсульфат натрия, и продукт Желтый D&C #10.

Композиции, описанные выше, могут быть предварительно исследованы на их эффективность в лечении вышеописанных заболеваний в исследовании in vitro и затем подтверждены в экспериментах на животных (см. Примеры 1-4 ниже) и клинических испытаниях. Другие способы также будут очевидны для специалистов в данной области.

Специфические примеры, приведенные ниже, должны трактоваться исключительно как иллюстративные, не ограничивающие каким-либо путем объем изобретения. Предполагается, что без дополнительной доработки специалист в данной области может, основываясь на приведенном описании, применять настоящее изобретение во всей полноте. Все публикации, цитированные здесь, включены в данное описание посредством ссылки во всей их полноте.

Пример 1: Исследования in vivo эффективности против ожирения.

Каждая из 120 восьминедельных самок крыс Sprague-Dawly, SD и 100 восьминедельных SD-самцов крыс получали неограниченное количество корма в течение 14 дней. Количество съеденного корма и изменение массы каждой крысы измеряли ежедневно. Затем вычисляли показатель усвоения корма для каждой крысы с применением следующего уравнения:

R=100× W/F₁ %

В этом уравнении R представляет собой показатель усвоения корма, W представляет собой изменение массы, F₁ представляет собой суточное количество съеденного корма. Затем отбирали 88 самок и 77 самцов крыс и разделяли по 11 группам, где каждая группа была составлена из 8 самок крыс и 7 самцов крыс. Каждую из следующих 10 тестируемых композиций растворяли в 10% водном растворе глюкозы и вводили подкожно группе крыс в течение 28 дней ежедневно: (1) 15 мг/кг хлорида метформина (в дальнейшем обозначается как метформин), (2) 0,25 мг/кг комплекса серотонина и креатининсульфата (в дальнейшем обозначается как серотонин), (3) 4 мг/кг аспирина, (4) 0,25 мг/кг серотонина + 4 мг/кг аспирина, (5) 15 мг/кг метформина + 4 мг/кг аспирина, (6) 15 мг/кг метформина + 0,25 мг/кг серотонина, (7) 5 мг/кг метформина + 4 мг/кг аспирина + 0,25 мг/кг серотонина, (8) 15 мг/кг метформина + 4 мг/кг аспирина + 0,25 мг/кг серотонина, (9) 45 мг/кг метформина + 4 мг/кг аспирина + 0,25 мг/кг серотонина, и (10) 2 мг/кг сибутрамина. Крысы в 11-й группе не получали никакого лекарства и использовались в качестве контрольной группы. В результате показано, что крысы, получавшие комбинацию метформина, аспирина и серотонина меньше, наращивали массу, чем крысы, получавшие каждый компонент отдельно или любую комбинацию двух компонентов. Далее, средний прирост массы крыс уменьшался с увеличением суточной дозы метформина.

Общие количества принятого корма в течение 28 дней измеряли для всех групп. В результате показано, что общие количества принятого корма по группам (1)-(10) были по существу такими же, как у контрольной группы (11). Другими словами, тестируемые композиции не влияли значительно на аппетит крыс.

Показатели усвоения корма вычисляли для всех групп. В результате показано, что крысы, получавшие комбинацию метформина, аспирина и серотонина, могут иметь гораздо меньший показатель усвоения корма, чем крысы, получавшие каждый компонент отдельно или любую комбинацию двух компонентов.

Пример 2: Исследованиия антигипертензивных эффектов in vivo.

60 самцов крыс Sprague-Dawly (90-110 г) были предоставлены медицинским лабораторным центром животных Гуан Донг (FuoShan, Guang Dong, China). После анестезирования каждой крысы U-образный серебряный зажим с внутренним диаметром 0,2-0,25 мм использовали для сужения почечной артерии. Через две недели после хирургического вмешательства отбирали 40 крыс с хорошим восстановлением и распределяли по 5 группам, где каждая группа была составлена из 8 крыс. Каждую из следующих 4 тестируемых композиций растворяли в 10% водном растворе глюкозы и вводили группе крыс ежедневно в течение 9 недель: (1) 45 мг/кг метформина + 4 мг/кг аспирина + 0,25 мг/кг серотонина, (2) 15 мг/кг метформина + 4 мг/кг аспирина + 0,25 мг/кг серотонина, (3) 5 мг/кг метформина + 4 мг/кг аспирина + 0,25 мг/кг серотонина и (4) 2 мг/кг нитедепина. Крысам в 5-й группе вводили только 10% водный раствор глюкозы, и их использовали в качестве контрольной группы. Тестируемые композиции вводили подкожно, за исключением нитедипина, который вводили путем желудочной перфузии. Хвостовое артериальное давление каждой крысы измеряли в конце 5-й недели и 9-й недели.

Результаты показывают, что кровяное давление у крыс в группе (1) в конце 5-й и 9-й недель были значительно ниже, чем давление у крыс в контрольной группе (то есть, группе (5)) и группе, в которой крысы получали нитедипин (то есть, в группе (4)).

Пример 3: Исследования in vivo на острые антигипертензивные эффекты.

Реноваскулярных гипертензивных крыс получали, как описано ниже: самца крысы Sprague-Dawly (90-110 г) анестезировали пентобарбиталом натрия (45 мг/кг). U-образный серебряный зажим с внутренним диаметром 0,2-0,25 мм использовали для сужения почечной артерии. Кровяное давление крысы значительно увеличивалось через 3-6 недель и стабилизировалось через приблизительно 8 недель. Крыс, имевших систолическое давление в диапазоне 180-240 мм Hg, использовали на следующих стадиях.

Крыс, подготовленных как описано выше, распределяли по 4 группам. Каждую из следующих 3 тестируемых композиций растворяли в 10% водном растворе глюкозы: (1) 45 мг/кг метформина + 4 мг/кг аспирина + 0,25 мг/кг серотонина, (2) 15 мг/кг метформина + 4 мг/кг аспирина + 0,25 мг/кг серотонина и (3) 5 мг/кг метформина + 4 мг/кг аспирина + 0,25 мг/кг серотонина. Крысам в 4-й группе вводили только 10% раствор глюкозы, и их использовали в качестве контрольной группы. Каждую крысу затем анестезировали пентобарбиталом натрия (45 мг/кг) и прикрепляли к стенду. В трахею вставляли трубку для поддержания дыхания крысы. Затем другую трубку вставляли в шейную артерию для измерения кровяного давления. Кровяное давление измеряли с применением системы сбора и обработки биологического сигнала BL-420E. Когда кровяное давление в шейной артерии крысы стабилизировалось, вводили тестируемую композицию подкожно или 10% водный раствор глюкозы в брюшную полость. Кровяное давление шейной артерии измеряли через 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210 и 240 минут после введения.

В результате показано, что кровяное давление в шейной артерии крыс в группах (1) и (2) начинает уменьшаться через 15 минут и достигает наиболее низких уровней через 120-150 минут. Средние величины кровяного давления в шейной артерии уменьшаются максимально на 29,7±5,2 мм Hg и 20,3±2,9 мм Hg соответственно, по сравнению с давлением, измеренным до введения тестируемой композиции. Кровяное давление в шейной артерии крыс не возвращалось к уровню до введения тестируемой композиции даже через 4 часа. Результаты также показали, что тестируемая композиция не влияет значительно на частоту сердечных сокращений крыс.

Пример 4: Исследование эффектов уменьшения уровней глюкозы в крови in vivo.

Самцам крыс Sprague-Dawly (SD) (180-210 г) внутрибрюшинно инъецировали стрептозоцин (50 мг/кг) для индуцирования диабета типа 2. Крыс, имеющих уровни глюкозы в крови более высокие чем 17 ммоль/л после инъекции, распределяли случайным образом по пяти группам, каждая группа включала 10 крыс. Крыс в каждой из пяти групп затем обрабатывали тремя тестируемыми композициями, описанными в Примере 3 выше, то есть 45 мг/кг метформина + 4 мг/кг аспирина + 0,2 мг/кг серотонина (высокая доза), 15 мг/кг метформина + 4 мг/кг аспирина + 0,2 мг/кг серотонина (средняя доза) и 5 мг/кг метформина + 4 мг/кг аспирина + 0,2 мг/кг серотонина (низкая доза); метформин отдельно при дозировке 0,135 г/кг (метформина); и контрольная группа с носителем (контроль). 10 нормальных самцов крыс Sprague-Dawly, используемых в качестве группы контроля, подвергали такой же обработке.

Уровень глюкозы в крови каждой из обработанных крыс измеряли до обработки и через 3 часа, 6 часов, 3 дня, 7 дней, 14 дней и 21 день после обработки. Результаты, полученные таким образом, демонстрируют, что три тестируемые композиции значительно уменьшают уровни глюкозы в крови крыс с диабетом 2-го типа.

ДРУГИЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Все признаки, впервые раскрытые в этом описании, могут быть объединены в любой комбинации. Каждый признак, впервые описанный в этом документе, может быть замещен на альтернативный признак, служащий тому же, эквивалентному, или аналогичному назначению. Таким образом, пока явно не утверждается иное, каждый впервые описанный признак представляет собой только пример обобщенных серий эквивалентов или аналогичных признаков.

Из приведенного выше описания специалист в данной области техники может легко установить существенные характеристики настоящего изобретения и, без отклонения от его сущности и объема, может делать различные изменения и модификации изобретения с целью адаптирования изобретения для различных применений и условий. Таким образом, другие варианты осуществления также находятся в пределах объема приведенной ниже формулы изобретения.