лекарственное средство для лечения туберкулеза

Формула изобретения

Лекарственное средство для лечения туберкулеза в виде лиофилизированного порошка, которое содержит натрия аминосалицилат и декстран с молекулярной массой 12500-70000 при следующем соотношении компонентов, г:

натрия аминосалицилат	2,0-14,0
декстран	0,1-10,0,

полученное при помощи лиофильной сушки раствора, имеющего pH 6,0-8,0.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и может быть использовано в качестве противотуберкулезного средства.

В последние 10 лет сохраняется достаточно напряженная эпидемиологическая ситуация по туберкулезу, характеризующаяся усилением тяжести клинического течения данного заболевания и увеличением числа лекарственно устойчивых форм туберкулеза. Лекарственная устойчивость возбудителя туберкулеза является одной из наиболее серьезных клинических и эпидемиологических проблем современной медицины. Больные резистентными формами туберкулеза эпидемиологически более опасны вследствие высокой вирулентности, большей длительности бактериовыделения и, соответственно, большей возможности передачи инфекции. Именно полирезистентные штаммы микобактерий туберкулеза являются причиной вспышек туберкулеза, характеризующихся быстрым прогрессированием процесса и исключительно высокой смертностью. Многие исследователи отмечают высокий уровень контагиозности больных мультирезистентными формами туберкулеза. Можно заключить, что лекарственно устойчивые формы туберкулеза являются в настоящее время наиболее опасным источником туберкулезной инфекции и в значительной мере определяют уровень инвалидности и смертности от туберкулеза [1, 2].

Пара-аминосалициловая кислота и ее натриевая соль обладает бактериостатической активностью в отношении микобактерий туберкулеза и относится к основным противотуберкулезным препаратам. В соответствии с предложенной Всемирной организацией здравоохранения современной классификацией лекарственных средств, используемых для лечения полирезистентного туберкулеза, натриевая соль пара-аминосалициловой кислоты (ПАСК-Na), как и другие препараты группы ПАСК, относится к так называемым резервным препаратам или препаратам "второй линии". Важнейшей особенностью натрия аминосалицилата является выраженная способность замедлять инактивацию в организме других противотуберкулезных препаратов, а также замедлять развитие к ним лекарственной устойчивости [3, 4].

Препараты группы ПАСК выпускаются в следующих лекарственных формах: гранулы; таблетки; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой; раствор для инфузий.

Известны аналоги заявляемого изобретения. В патенте России 2248797, 2004 г. [5] заявлена противотуберкулезная фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества натриевую соль парааминосалициловой кислоты и целевые добавки. Фармацевтическая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы - таблетки, покрытой оболочкой. Недостатком изобретения является большое количество и высокая концентрация вспомогательных веществ, входящих в состав указанной композиции.

В патенте России 2003133171, 2003 г. [6] описан препарат для лечения туберкулеза, содержащий натрия пара-аминосалицилат, натрий сернистокислый безводный, воду для инъекций и стабилизатор динатриевую соль этилендиаминотетрауксусной кислоты.

Известен 3% водный раствор натрия ПАСК в бутылках по 250 и 500 мл [7]. Раствор содержит большое количество консерванта-стабилизатора ронголита.

Также аналогом заявляемого изобретения является лекарственное средство Пасконат производства ООО Юрия-Фарм (Украина), которое представляет собой 3% водный раствор натрия ПАСК в стеклянных бутылках по 100, 200 и 400 мл, стабилизированный пиросульфатом натрия и динатриевой солью этилендиаминтетрауксусной кислоты. Срок хранения - 1,5 года при температуре от +4 до +15°C [8].

Водные растворы ПАСК-Na чрезвычайно неустойчивы, в результате окислительного декарбоксилироваиия ПАСК образуется токсичный м-аминофенол, который быстро превращается в окрашенные в коричневый цвет токсичные продукты. Водные растворы натрия ПАСК не выдерживают термической стерилизации при температуре 120°C.

Общим недостатком водных растворов натрия амнносалицилата является наличие стабилизаторов, условия хранения и небольшой срок годности.

Прототипом заявляемого средства является лнофилизат для приготовления раствора для инфузий ПАС-Фатол Н [9]. Лекарственное средство представлено в виде комплекта из двух стеклянных бутылок вместимостью 500 мл, в одной бутылке - 13,49 г натрия ПАСК дигидрата, в другой - 500 мл воды для инъекций. Непосредственно перед внутривенным введением при помощи транспортной канюли воду для инъекций стерильно вводят в бутылку с натрием ПАСК дигидратом, порошок растворяют путем встряхивания до получения прозрачного ипфузионного раствора.

Задачей изобретения является создание стабильного и эффективного противотуберкулезного средства. Поставленная задача решается тем, что заявляемое средство дополнительно содержит декстран с молекулярной массой 12500-70000. Декстран - водорастворимый, высокомолекулярный полимер глюкозы. Кроме того, декстран применяют как стабилизатор, пролонгатор действия лекарственных веществ.

Заявляемое средство имеет следующий состав, г:

натрия аминосалицилат	2,0-14,0
декстран с молекулярной массой 12500-70000	0,1-14,0

Заявляемое средство представляет собой пористую массу, или порошок белого, или белого с желтоватым, или белого с розоватым оттенком, или желтого цвета, легко растворим в воде, умеренно растворим в спирте.

Получают противотуберкулезное средство путем лиофильной сушки водного раствора натрия аминосалицилата и декстрана с молекулярной массой 12500-70000. Приготовление раствора заключается в растворении рассчитанного количества натрия амнносалицилата и декстрана в воде для инъекций и доведении pH до значений 6,0-8,0. Декстран может вводиться в форме 6% и 10% готовых растворов. Перед розливом проводится предварительная и стерилизующая фильтрация, за счет которой происходит очистка раствора от механических включений.

Пример 1. В емкость вносят 600 мл воды для инъекций, 200 г натрия аминосалицилата и перемешивают до полного растворения субстанции. После этого в раствор вводят 140 г декстрана с молекулярной массой 12500-70000, перемешивают до полного растворения. Затем доводят pH до значения 6,0-8,0. Доводят объем раствора водой для инъекций до 1 л, перемешивают. Полученный раствор фильтруют через стерилизующие фильтры и разливают по 10 мл в бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов и лиофильно сушат. Получают лекарственное средство следующего состава, г:

натрия аминосалицилат	2,0
декстран с молекулярной массой 12500-70000	14,0

Пример 2. Отличается от примера 1 тем, что в емкость вносят 300 г натрия аминосалицилата и 300 г декстрана с молекулярной массой 12500-70000. Полученный раствор разливают по 20 мл в бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов. Получают лекарственное средство следующего состава, г:

натрия аминосалицилат	6,0
декстран с молекулярной массой 12500-70000	6,0

Пример 3. Отличается от примера 1 тем, что в емкость вносят 560 г натрия аминосалицилата и 4 г декстрана с молекулярной массой 12500-70000. Полученный раствор разливают по 25 мл в бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов. Получают лекарственное средство следующего состава, г:

натрия аминосалицилат	14,0
декстран с молекулярной массой 12500-70000	0,1

Проведенные исследования стабильности показали, что полученное таким образом лекарственное средство стабильно и сохраняет исходные показатели в течение 4 лет.

Проведено доклиническое изучение общетоксического, местнораздражающего, аллергизирующего действия заявляемого средства.

Определены количественные параметры токсичности образцов заявляемого средства. Установлены летальные, максимально переносимые, токсические и нетоксические дозы образцов при внутривенном введении нелинейным мышам. Значение LD50 при внутривенном введении мышам составляет 3200 мг/кг (2782,6-3680,0 мг/кг) при р=0,05. Показатель LD₁₀ составил 2500 мг/кг (2192,98-2850,0 мг/кг), LD₉₀ - 3800 мг/кг (3333,3-4332,0 мг/кг) при р=0,05. Определены показатели LD₁ - 2150 мг/кг, LD₁₆ - 2600 мг/кг, LD₈₄ - 3650 мг/кг. Размах смертельных доз LD₈₄/LD₁₆ составил 1,15.

Оценено, изменение показателей мочи, гематологических показателей и изменение массы тела животных в динамике.

При взвешивании через 7 и 14 дней после однократного внутривенного введения образца готовой лекарственной формы (ГЛФ) натрия аминосалицилата с декстраном в дозах 2200, 2500 и 3100 мг/кг отмечено повышение массы тела мышей. Данные представлены в табл.1.

Таблица 1
Динамика массы тела мышей после однократного внутривенного введения лиофилизированного ПАСК с декстраном
Суточная доза, мг/кг	Масса тела, г
исходно	через 7 дней	через 14 дней
2200	19,0±0,89	21,0±0,63	21,8±0,86
2500	19,6±1,03	21,3±2,19	23,0±1,53
3100	17,7±2,03	18,5±2,50	19,5±2,50

Оценка гематологических показателей показала, что при введении исследуемого образца в дозе 2500 мг/кг уровень гемоглобина составил 157,4±4,2 г/л, число эритроцитов - 5,66±0,08·10¹²/л; цветовой показатель - 0,83±0,02; число лейкоцитов - 9,7±1,8·10 ⁹/л. Те же показатели при введении исследуемого образца в дозе 3100 мг/кг найдены равными у выживших животных (табл.2).

Таблица 2
Гематологические показатели после однократного внутривенного введения лиофилизированного ПАСК с декстраном мышам
Доза, мг/кг	Гемоглобин, г/л	Эритроциты, ·10 12/л	ЦП	Лейкоциты, ·10 9/л
2500	157,8	5,50	0,86	7,45
149,9	5,69	0,79	13.3
164,4	5,78	0,85	8,4
Среднее (X±sx)	157,4±4,2	5,66±0,08*	0,83±0,02	9,7±1,8
3100	149,9	5,86	0,77	9,05
147,2	5,87	0,75	7,0
Среднее (X±s x)	148,6±1,35	5,87±0,005*	0,76±0,07	8,0±1,03
* Различия с контролем достоверны, p<0,05

Достоверных различий в показателях анализа мочи у животных группы плацебо и у мышей, которым вводили готовую лекарственную форму ПАСК с декстраном в дозах 2200 и 2500 мг/кг, также не выявлено.

Было оценено местнораздражающее действие заявляемого средства в условиях однократного введения мышам в хвостовую вену и длительного введения кроликам в ушную вену.

У мышей, которым вводили ГЛФ ПАСК натрия в высоких (токсических) дозах, имели место проявления местнораздражающего действия в месте введения. Эффект являлся дозозависимым: при инъекции в дозе 2600 мг/кг местнораздражающее действие было менее выраженным, чем при введении в дозах 2975-3100 мг/кг (p>0,05).

Установлено, что местнораздражающее действие ГЛФ ПАСК, в состав которого входит декстран, существенно менее выражено, чем у ГЛФ ПАСК без добавления декстрана.

При введении ГЛФ ПАСК продолжительностью 2 недели и 3 недели в терапевтической дозе (200 мг/кг) признаков местнораздражающего действия в месте введения (ушная вена кроликов) не установлено.

Было оценено аллергизирующее действие (эпикутанное воздействие и постановка конъюнктивальной пробы).

В условиях постановки конъюнктивальной пробы установлено, что во все периоды наблюдения различий между средними значениями (в баллах) оценки состояния левого глаза и правого глаза животных не выявлено, т.е. плацебо и образцы ГЛФ оказывают сопоставимое действие на ткани глаза. ГЛФ ПАСК натрия не оказывает сколько-нибудь значимого местнораздражающего действия и не вызывает проявлений реакций гиперчувствительности спустя 15 мин и 24 ч после закапывания.

В условиях однократной сенсибилизации путем внутривенного введения заявляемого средства в терапевтической дозе оценено возможное аллергизирующее действие исследуемых образцов. Показано, что противотуберкулезное средство не обладает аллергизирующим действием. Состояние кожных покровов уха не изменялось ни в одном случае спустя 15 мин и 24 ч после аппликации образцов. Таким образом, заявленное противотуберкулезное средство не обладает аллергизирующим действием.

Заявляемое средство применяют при различных формах и локализации туберкулеза. Чаще всего ПАСК назначают пациентам с множественной лекарственной устойчивостью к другим противотуберкулезным препаратам.

Для приготовления инфузионного раствора содержимое бутылки, содержащей натриевую соль ПАСК и декстран с молекулярной массой 12500-70000, растворяют в соответствующем количестве воды для инъекций. Необходимо добиться полного растворения содержимого бутылки. Применять следует свежеприготовленные растворы.

Для внутривенных инъекций применяют 3% и 6% растворы препарата. Препарат можно вводить с помощью инъекционного насоса с регулируемой подачей. Вводят внутривенно капельно. Начинают введение с 30 капель раствора в минуту и, при отсутствии местных и общих реакций, через 15 минут скорость инфузии увеличивают до 40-60 капель в минуту. При первом вливании вводят не более 200 мл раствора, а при отсутствии побочных явлений - по 400 мл раствора. Вливания делают 5-6 раз в неделю или через день, чередуя с приемом ПАСК натриевой соли внутрь.

Доза ПАСК натриевой соли для взрослых составляет 10-12 г в сутки, для детей - 0,2 г/кг в сутки (максимальная суточная доза для детей - 10 г). Истощенным, пожилым пациентам и при плохой переносимости назначают в дозе 6 г/сутки.

Источники информации

1. Скрягина Е.М. // Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза в Республике Беларусь // Мат. Юбил. Сессии: 80-летие ЦНИИ туберкулеза РАМН // М. Медицинская жизнь, 2001, с.222-223.

2. Коровкин B.C. // Эффективность лечения больных туберкулезом, выделяющих лекарственноустойчивые МБТ // Мат. Юбил. Сессии: 80-летие ЦНИИ туберкулеза РАМН // М., Медицинская жизнь. 2001. - С.178-179.

3. Tuberculosis Handbook. // Geneva. WHO.// 1998; p.222. WHO/TB/98.253.

4. Treatment of Tuberculosis: Guidelines for National Programmes. 2nd Ed. Geneva // WHO. 1997; p.78. // WHO// TB97.220

5. RU № 2248797 от 09.02.2004.

6. RU № 2003133171 от 14.11.2003.

7. М.Д.Машковский. Лекарственные средства. - М., "Медицина", 2000 (четырнадцатое издание), с.185-186.

8. http://www.uriafarm.com.ua.

9. http://www.switch-spb.ru/pas fatol.php. (прототип).