способ получения 1-фенилэтанола и паразамещенных 1-фенилэтанола

Формула изобретения

1. Способ получения 1-фенилэтанола или паразамещенного 1- фенилэтанола каталитическим восстановлением замещенных ацетофенонов в реакторе проточного типа в сверхкритическом растворителе, отличающийся тем, что реакцию восстановления соответствующих ацетофенонов осуществляют в сверхкритическом двухкомпонентном растворителе с использованием гетерогенного гранулированного катализатора - оксида алюминия Al₂O₃ при температуре 170-230°С и давлении 170-190 атм.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что сверхкритический двухкомпонентный растворитель включает в себя СО₂ и изопропиловый спирт.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области синтеза органических соединений, а именно, к способам их получения в новых реакционных средах-растворителях с участием гетерогенных катализаторов, выбору условий проведения реакций, в частности, восстановлению замещенных ацетофенонов в спирты, более конкретно к способу получения 1-фенилэтанола и пара-замещенного 1-фенилэтанола.

Восстановление карбонильных соединений широко используется для получения разнообразных спиртов, применяющихся в качестве промежуточных соединений в различных областях органической химии, например, в фармацевтической индустрии (J. Magano, J.R. Dunetz. Large-Scale Carbonyl Reductions in the Pharmaceutical Industry. Org. Process Res. Dev DOI: 10.1021/op2003826. Publication Date: 14 Feb 2012).

Среди методов восстановления следует отметить реакцию Меервейна-Пондорфа-Верлея (МПВ), которая является одним из эффективных и наиболее селективных методов восстановления карбонильных соединений в спирты, который совместим с широким набором функциональных групп (C.F. de Graauw, J.A. Peters, H. van Bekkum, J. Huskens, Meerwein-Ponndorf-Verley reductions and Oppenauer oxidations:

an integrated approach, Synthesis, 1994, 1007-1017). В классической реакции МПВ в качестве восстановителя используется изопропанол, который превращается в ацетон, и изопропилат алюминия как катализатор. Серьезным недостатком, значительно ограничивающим практическое применение классической реакции МПВ, является низкая активность изопропилата алюминия, ведущая к необходимости использования почти стехиометрических количеств катализатора.

Обнаруженная возможность проведения восстановления карбонильных соединений в сверхкритических спиртах, предпочтительно, в изопропаноле, без использования катализаторов открыла новые возможности для использования реакции МПВ (С.П.Губин, В.И.Меньшов, В.М.Кирилец, Е.Я.Плопский, Ф.Тегай, Гидрирование ненасыщенных связей изопропиловым спиртом без катализатора. Изв. АН СССР, Сер. Хим. 1983, 2835-2836).

К основному недостатку данного метода следует отнести необходимость проведения реакции в течение длительного времени (1 ч и более) в реакторе-автоклаве при температуре около 300°С, что требует дорогостоящего аппаратурного оформления и предъявляет повышенные требования к термостойкости исходных соединений и продуктов реакции.

Использование реактора проточного типа во многих случаях позволяет избежать подобных проблем. Так, попытка провести реакцию МПВ в сверхкритическом изопропаноле в реакторе проточного типа была предпринята в работе (L. Sominsky, E. Rozental, H. Gottlieb, A. Gedanken, S. Hoz, Uncatalyzed Meerwein-Ponndorf-Oppenauer-Verley reduction of aldehydes and ketones under supercritical conditions, J. Org. Chem. 69, 2004, 1492-1496), однако либо наблюдалась невысокая конверсия исходного вещества, либо, при повышении температуры, протекали нежелательные вторичные превращения.

Известен способ восстановления карбонильных соединений в спирты в реакторе проточного типа, принятый нами за прототип (M.G. Hitzler, M. Poliakoff. Continuous hydrogenation of organic compounds in supercritical fluids. Chem. Commun. 1997, 1667), при реализации которого гидрирование ацетофенона 1а в 1-фенилэтанол 2а водородом проводится в сверхкритическом СО₂ в присутствии катализатора -палладия, закрепленного на полисилоксане при температуре 90°С, давлении 120 атм.

Основным недостатком этого способа является необходимость использования в качестве катализаторов дорогостоящих благородных металлов.

Изобретение решает задачу эффективного восстановления замещенных ацетофенонов общей формулы 1, где R может быть протоном, алкильной группой, нитрогруппой или атомом галогена, в соответствующие спирты 2 с высокой производительностью в непрерывном режиме за времена контакта в несколько минут без использования дорогостоящих катализаторов.

Для решения этой задачи используют: (1) сверхкритический двухкомпонентный растворитель, включающий в себя СО; и изопропиловый спирт; (2) гранулированный оксид алюминия Al₂O₃ в качестве катализатора; (3) трубчатый реактор проточного типа, что позволяет проводить превращения за короткие времена контакта. Процесс осуществляют при температуре 170-230°С и давлении 170-190 атм.

Восстановление соединений типа 1 осуществляют в сверхкритическом растворителе с применением экспериментальной установки на основе трубчатого реактора проточного типа, содержащего гранулированный гетерогенный катализатор Al₂O₃. Исходная смесь подавалась в реактор двумя потоками. Первый поток - сверхкритический СО ₂ (расход 5.0 мл/мин) - при помощи шприцевого насоса подают в смеситель, расположенный на входе в реактор, через теплообменник, где нагревают до температуры реакции. Второй поток (расход 3.0 мл/мин) - раствор кетона 1 в изопропиловом спирте подают в тот же смеситель при помощи поршневого насоса. Применение сверхкритического CO₂ в качестве компонента комплексного растворителя позволяет значительно снизить критическую температуру, избежав, таким образом, нежелательных вторичных превращений, образующихся в процессе реакции продуктов. Реакцию проводят в интервале температур Т=170-230°С и давления Р=170-190 атм. Время контакта составляет ~ 4 мин. Реакционную смесь на выходе реактора охлаждают и собирают. Реакционную смесь анализируют методом ГЖХ-МС.

Из представленных в таблице 1 данных видно, что восстановление ацетофенона 1a (R=Н) в 1-фенилэтанол 2а (R=H) протекает высокоселективно при температуре 180°С.При повышении температуры наблюдается увеличение доли эфира 3а (R=H), образующегося, очевидно, при взаимодействии спирта 2а с изопропиловым спиртом, и стирола, являющегося продуктом дегидратации в соединении 2а.

Селективность образования спиртов общей формулы 2, где R это атом галогена, при температуре 210°С составляет не менее 94%. Минорными продуктами в этих реакциях являются изопропиловые эфиры 3 и стиролы 4.

Несколько ниже была селективность образования спиртов из ацетофенонов, имеющих алкильный заместитель или нитро-группу, но и в этих случаях селективность по спиртам 2 превышала 80%. В случае 4-нитро-ацетофенона основными побочными продуктами были соединения, в которых нитро-группа восстановилась в амино-группу - 4-аминоцетофенон и 4-аминостирол.

Таким образом, предложенный метод позволяет получать спирты общей формулы 2 из соответствующих замещенных ацетофенонов 1 за времена контакта менее 4 мин без использования дорогостоящих и/или взрывоопасных реагентов, катализаторов и растворителей.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение 1-фенилэтанола 2а (R=H) восстановлением ацетофенона 1a (R-H).

Восстановление ацетофенона la (R=H) осуществляют с применением экспериментальной установки с использованием трубчатого реактора длиной 3 м с внутренним диаметром 1.75 мм, в который помещают 42 см³ (39.1 г) гранулированного гетерогенного катализатора Al₂O₃. В реактор загружают Al₂ O₃ (Macherey-Nagel, pH 7±0.5, свободная поверхность по BET -130 м²/г) с размером зерна 50-200 мкм.

Исходную смесь подают в реактор двумя потоками. Первый поток -сверхкритический CO₂ (расход 5.0 мл/мин) - при помощи шприцевого насоса подают в смеситель, расположенный на входе в реактор, через теплообменник, где нагревают до температуры реакции. Второй поток (расход 3.0 мл/мин) - 1%-ный раствор ацетофенона 1а в изопропиловом спирте подают в тот же смеситель при помощи поршневого насоса.

Реакцию проводят в интервале температур Т=170-230°С и давления Р=170-190 атм. Время контакта составляет ~ 4 мин.

Состав продуктов реакции в жидкой фазе анализируют методом хроматомасс-спектрометрии на газовом хроматографе Agilent 7890A с квадрупольным масс-анализатором Agilent 5 975 С в качестве детектора. Для анализа используют кварцевую колонку HP-5MS (сополимер 5%-дифенил-95%-диметилсилоксана) длиной 30 м, внутренним диаметром 0.25 мм и толщиной пленки неподвижной фазы 0.25 мкм. Развертка - от m/z 29 до m/z 500. Качественный анализ осуществляют сравнением времен удерживания компонентов и их полных масс-спектров с соответствующими данными чистых веществ, если они были доступны, и с данными библиотек NIST (190825 соединений) и Wiley7 (375000 масс-спектров). Процентный состав смесей рассчитывают исходя из отношения площадей пиков в хроматограммах к площади пика внутреннего стандарта с использованием корректирующих коэффициентов.

Результаты реакции в зависимости от температуры приведены в таблице 1.

Таблица 1
Результаты восстановления ацетофенона 1a (R=Н)
Т,°С	Конверсия ацетофенона 1a (%)	Селективность (%)
2а	3а	4а
180	50.6	96.2	3.8	0
210	94.7	77.1	17.2	5.7
235	98.9	33.5	45.5	21.0

Из представленных данных видно, что восстановление ацетофенона 1а (R=Н) в 1-фенилэтанол 2 a (R=H) протекает высокоселективно при температуре 180°С.При повышении температуры наблюдается увеличение доли эфира 3а (R=H), образующегося, очевидно, при взаимодействии спирта 2а с изопропиловым спиртом.

Пример 2. Получение пора-замещенных 1-фенилэтанолов общей формулы 2 восстановлением соответствующих ацетофенонов общей формулы 1.

Восстановление ацетофенонов общей формулы 1 осуществляют с применением экспериментальной установки с использованием трубчатого реактора длиной 3 м с внутренним диаметром 1.75 мм, в который помещают 42 см³ (39.1 г) гранулированного гетерогенного катализатора Al₂ O₃. В реактор загружают оксид алюминия Al₂ O₃ (Macherey-Nagel, рН 7±0.5, свободная поверхность по BET ~130 м /г) с размером зерна 50-200 мкм.

Исходную смесь подают в реактор двумя потоками. Первый поток -сверхкритический СО₂ (расход 5.0 мл/мин) - при помощи шприцевого насоса подают в смеситель, расположенный на входе в реактор, через теплообменник, где нагревают до температуры реакции. Второй поток (расход 3.0 мл/мин) - 1%-ный раствор замещенного ацетофенона общей формулы 1 в изопропиловом спирте подают в тот же смеситель при помощи поршневого насоса.

Реакцию проводят в интервале температур Т=170-230°С и давления Р=180-190 атм. Время контакта составляет ~ 4 мин.

Состав продуктов реакции в жидкой фазе анализируют методом хроматомасс-спектрометрии на газовом хроматографе Agilent 7890A с квадрупольным масс-анализатором Agilent 5 975С в качестве детектора. Для анализа используют кварцевую колонку HP-5MS (сополимер 5%-дифенил-95%-диметилсилоксана) длиной 30 м, внутренним диаметром 0.25 мм и толщиной пленки неподвижной фазы 0.25 мкм. Развертка - от m/z 29 до m/z 500. Качественный анализ осуществляют сравнением времен удерживания компонентов и их полных масс-спектров с соответствующими данными чистых веществ, если они были доступны, и с данными библиотек NIST (190825 соединений) и Wiley7 (375000 масс-спектров). Процентный состав смесей рассчитывают исходя из площадей пиков в хроматограммах, без использования корректирующих коэффициентов.

Результаты реакции при 210°С приведены в таблице 2.

Таблица 2
Результаты восстановления ацетофенонов общей формулы 1 при температуре 210°С
R	Конверсия 1 (%)	Селективность (%)
2	3	4	Другие продукты
F	67.6	94.1	3.0	1.8	1.1
С1	85.3	95.8	2.5	1.6	0.1
Br	93.8	96.2	2.5	1.3	-
Me	76.8	81.1	9.1	9.8	-
NO2	100	81.6	-	8.8a	9.6б
a4-аминостирол; б4-аминоцетофенон

Селективность образования спиртов общей формулы 2, где R - это атом галогена, при температуре 210°С составляет более 94%. Несколько ниже была селективность образования спиртов из ацетофенонов, имеющих алкильный заместитель или нитрогруппу, но и в этих случаях селективность по спиртам 2 превышала 80%.

Как видно из описания, изобретение решает задачу контролируемого восстановления замещенных ацетофенонов общей формулы 1, где R может быть протоном, алкильной группой, нитрогруппой или атомом галогена, в соответствующие спирты 2 в выбранном сверхкритическом растворителе на гетерогенном катализаторе Al₂O₃ и направлено на получение ценных промежуточных соединений для парфюмерно-косметического и фармацевтического применения.

Осуществление химических превращений в сверхкритических флюидах-растворителях в реакторе проточного типа может быть положено в основу современных технологий получения широкого класса промышленно важных органических соединений, лекарственных и душистых веществ.