терапевтическое применение эсликарбазепина

Формула изобретения

1. Применение эсликарбазепина или ацетата эсликарбазепина для лечения эпилепсии у пациента, которого ранее лечили лекарственным средством, которое является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) или белков множественной лекарственной устойчивости (MRP).

2. Применение по п.1, где эсликарбазепин или ацетат эсликарбазепина вводят в качестве монотерапии для лечения указанного состояния.

3. Применение по п.1 или 2, где эсликарбазепин или ацетат эсликарбазепина вводят в отсутствие ингибитора Р-гликопротеина или ингибитора белка множественной лекарственной устойчивости.

4. Применение по п.1 или 2, где эпилепсия является рефракторной эпилепсией и рефракторное состояние эпилепсии является результатом сверхэкспрессии P-gp и/или MRP.

5. Применение по п.1 или 2, где лекарственным средством, которое является субстратом для Р-гликопротеина или белков множественной лекарственной устойчивости (MRP), является фентоин.

6. Применение по п.1 или 2, где лекарственным средством, которое является субстратом для Р-гликопротеина или белков множественной лекарственной устойчивости (MRP), является фенобарбитал.

7. Применение по п.1 или 2, где лекарственным средством, которое является субстратом для Р-гликопротеина или белков множественной лекарственной устойчивости (MRP), является карбамазепин.

8. Применение по п.1 или 2, где лекарственным средством, которое является субстратом для Р-гликопротеина или белков множественной лекарственной устойчивости (MRP), является окскарбазепин.

9. Применение по п.1 или 2, где лекарственным средством, которое является субстратом для Р-гликопротеина или белков множественной лекарственной устойчивости (MRP), является фелбамат.

10. Применение по п.1 или 2, где лекарственным средством, которое является субстратом для Р-гликопротеина или белков множественной лекарственной устойчивости (MRP), является ламотригин.

11. Фармацевтическая композиция, включающая эсликарбазепин или ацетат эсликарбазепина и фармацевтически приемлемый носитель для лечения эпилепсии у пациента, которого ранее лечили лекарственным средством, которое является субстратом для Р-гликопротеина или белков множественной лекарственной устойчивости (MRP).

12. Фармацевтическая композиция по п.11, где эпилепсия является рефракторной эпилепсией и рефракторное состояния эпилепсии является результатом сверхэкспрессии P-gp и/или MRP.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к лекарственной терапии. В частности, изобретение относится к терапевтическому применению эсликарбазепина и ацетата эсликарбазепина.

Как использовано в настоящем описании, термин "ацетат эсликарбазепина" означает (S)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид. Также, как использовано в настоящем описании, термин эсликарбазепин или S-ликарбазепин означает(S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид.

Ацетат эсликарбазепина, (S)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид, представляет собой новое, разрабатываемое в настоящее время лекарственное средство, которое может использоваться для лечения различных состояний, например, таких как эпилепсия и аффективные расстройства мозга, а также болевые состояния и изменения нервных функций при дегенеративных и постишемических заболеваниях. Полагают, что несмотря на химическое сродство к карбамазепину и окскарбазепину ацетат эсликарбазепина не образует некоторых токсических метаболитов (таких как, например, эпоксиды) и не образует ненужных энантиомеров или диастереоизомеров метаболитов и конъюгатов без потери фармакологической активности (Almeida et al., 2005a; Almeida et al., 2005b; Almeida et al., 2002; Almeida et al., 2003; Almeida et al., 2004; Benes et al., 1999; Bialer et al., 2004; Soares-da-Silva, 2004). В отличие от окскарбазепина ацетат эсликарбазепина почти полностью метаболизируется в активный метаболит эсликарбазепин (Almeida et al., 2005a; Almeida et al., 2005b).

В настоящем описании термин "фармакорезистентный" и его вариации следует понимать как относящиеся к состоянию, когда пациент совсем не отвечает на фармацевтическое лечение;

термин "рефрактерный" следует понимать как относящийся к состоянию, когда у пациента постепенно ослабевает ответ на лекарственную терапию, а в случае эпилепсии усиливается число припадков; и

термин "стойкий" и его вариации следует понимать как обозначающий плохо поддающийся лечению или устойчивый к лечению (лекарственному средству) и, таким образом, заключает как фармакорезистентное, так и рефрактерное состояния.

Устойчивость к фармакологической терапии (фармакорезистентность) представляет собой одну из главных трудностей в терапии эпилепсии (Löscher et al., 2004). Приблизительно у одной трети всех пациентов с эпилепсией сохраняются припадки, несмотря на лечение двумя или более противоэпилептическими лекарственными препаратами (ПЭП) в максимально переносимой дозе. У пациентов с височной эпилепсией такая невосприимчивость даже выше (50-70%) (Kwan et al., 2000; Mohanraj et al., 2005; Schmidt et al, 2005; Stephen et al., 2006). Хотя причины и механизмы, лежащие в основе фармакорезистентности, не до конца ясны, важную роль могут играть осуществляющие активное выведение переносчики лекарственных средств, относящиеся к семейству аденозинтрифосфат (АТФ)-связывающих кассет (ABC) (мультилекарственные переносчики). Наиболее широко изученным мультилекарственным переносчиком является P-гликопротеин (P-gp или ABCB1 или MDR1). По существу, P-gp переносит множество ксенобиотиков, включая широко используемые ПЭП (Potschka et al., 2002; Potschka et al, 2001a; Potschka et al., 2001b; Rizzi et al., 2002; Sills et al., 2002).

По существу, распространенная в настоящее время гипотеза состоит в том, что сверхэкспрессия осуществляющих активное выведение ("мультилекарственных") переносчиков лекарственных средств в эндотелии капилляров головного мозга, индуцированная повторяющейся судорожной активностью, снижает концентрацию ПЭП в тканевой жидкости головного мозга и способствует возникновению устойчивости к лекарственным препаратам (Kwan et al, 2005; Löscher et al., 2005a; Löscher et al., 2005b; Schmidt et al., 2005). В нескольких исследованиях показано, что такие осуществляющие активное выведение переносчики лекарственных средств, включающие в себя P-гликопротеин (P-gp или MDR1) и члены семейства белков множественной лекарственной устойчивости (MRP), сверхэкспрессированы в хирургически удаленной ткани головного мозга пациентов с неподдающейся медикаментозному лечению эпилепсией (Kwan et al., 2005; Löscher et al., 2005a; Löscher et al., 2005b; Schmidt et al., 2005). Кроме того, описана сверхэкспрессия некоторых мультилекарственных переносчиков, включающих в себя P-гликопротеин (P-gp) и члены семейства белков множественной лекарственной устойчивости (MRP), такие как MRP1 и MRP2, в эпилептогенной ткани головного мозга у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией (Aronica et al., 2003; Dombrowski et al., 2001; Sisodiya et al., 2002; Tishler et al., 1995). Сверхэкспрессия обнаружена как в эндотелиальных клетках капилляров головного мозга, которые формируют гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), так и в астроцитах и в отростках астроцитов, которые окружают эндотелиальные клетки оболочкой и участвуют в функционировании ГЭБ. В ткани головного мозга человека с рефрактерной эпилепсией (Aronica et al., 2003; Aronica et al., 2004; Marchi et al., 2004; Sisodiya et al., 2002; Tishler et al., 1995), а также в головном мозге крысы с эпилепсией (van Vliet et al., 2004; Volk et al., 2004a; Volk et al., 2004b), P-gp сверхэкспрессирован в эндотелиальных клетках, нейронах и глиальных клетках. Сверхэкспрессия P-gp, особенно в эндотелиальных клетках, может привести к повышенному вытеснению лекарственных средств из мозга в кровь, предотвращая достижение соответствующей концентрации ПЭП на терапевтических мишенях. Поскольку мультилекарственные переносчики, такие как P-gp и MRP, используют в качестве субстратов широкий спектр лекарственных средств, сверхэкспрессия таких осуществляющих активное выведение переносчиков в ГЭБ могла бы быть возможным объяснением устойчивости к различным ПЭП у пациентов со стойкой эпилепсией (Kwan et al., 2005; Löscher et al, 2005a; Löscher et al., 2005b; Schmidt et al., 2005).

Последствия неконтролируемой эпилепсии могут быть тяжелыми и включают в себя укороченную продолжительность жизни, физические травмы, нейропсихологические и психиатрические нарушения и социальную нетрудоспособность (Sperling, 2004). Большинство пациентов с рефрактерной эпилепсией устойчивы к некоторым, если не ко всем, ПЭП, несмотря на тот факт, что лекарственные средства действуют с помощью различных механизмов (Kwan et al., 2000; Sisodiya, 2003). Такой множественный лекарственный тип устойчивости свидетельствует против индуцированных эпилепсией изменений в специфических мишенях лекарственных средств как основной причины фармакорезистентной эпилепсии, указывая вместо этого на неспецифические и, возможно, адаптивные механизмы (Sisodiya, 2003). Эпилепсия была первым заболеванием ЦНС, для которого устойчивость к лекарственным средствам была ассоциирована с повышенной экспрессией мультилекарственных переносчиков в головном мозге (Tishler et al., 1995). Экспрессия мультилекарственных переносчиков в астроглиальных отростках, покрывающих кровеносные сосуды, которая обнаружена в эпилептогенной ткани головного мозга, в этих условиях может представлять собой "вторичный барьер" (Abbott, 2002; Sisodiya et al., 2002). Некоторые широко применяемые ПЭП, которые сделаны липофильными, для того чтобы позволить им проникать в мозг, являются субстратами для P-gp или MRP в ГЭБ (Potschka et al., 2002; Potschka et al, 2001a; Potschka et al., 2003; Potschka et al., 2001b; Rizzi et al., 2002; Schinkel et al, 1996; Sills et al., 2002; Tishler et al., 1995). Как следствие, захват этих лекарственных средств мозгом может быть усилен за счет выключения или блокирования P-gp. Сверхэкспрессия этих переносчиков в эпилептогенной ткани, вероятно, таким образом, снижает количество лекарственного средства, достигающего эпилептических нейронов. Это одно из правдоподобных объяснений для множественной лекарственной устойчивости при эпилепсии (Sisodiya, 2003).

Хотя гипотеза мультилекарственных переносчиков для стойкой эпилепсии биологически правдоподобна, она не доказана (Löscher et al., 2004; Sisodiya, 2003). Несмотря на тот факт, что высокая экспрессия P-gp была показана в эпилептогенной ткани головного мозга пациентов со стойкой эпилепсией, существует недостаток адекватного контроля, поскольку невозможно сравнить эту ткань непосредственно с тканью пациентов, хорошо отвечающих на лечение ПЭП (так как этим пациентам не нужно подвергаться хирургическому удалению эпилептогенных очагов). Таким образом, неясно, повышенная ли экспрессия P-gp у пациентов с лекарственно-устойчивой эпилепсией является причиной фармакорезистентности или только исход неконтролируемых припадков - или эпифеномен, который случается в эпилептической ткани головного мозга, независимо от ответа на лекарственное средство. Для прямого контрольно-проверочного эксперимента следовало установить, противодействуют ли ингибиторы P-gp множественной лекарственной устойчивости при эпилепсии. В соответствии с этим предположением Summers et al. (Summers et al., 2004) недавно сообщили, что комбинированное лечение верапамилом и ПЭП значительно улучшило общий контроль над припадками и субъективное качество жизни у пациента со стойкой эпилепсией. Верапамил представляет собой блокатор кальциевых каналов, который переносится с помощью P-gp и конкурентно блокирует транспорт других субстратов P-gp (Schinkel et al., 2003). Сам верапамил не проникает в мозг из-за его эффективного выведения посредством P-gp на ГЭБ (Kortekaas et al., 2005), таким образом, улучшенный контроль над припадками, наблюдаемый как экспериментально, так и клинически в ответ на совместное введение верапамила и ПЭП, не является вторичным по отношению к эффекту блокирования кальциевых каналов верапамилом. После многообещающих клинических результатов комбинированного лечения верапамилом и ПЭП (Summers et al., 2004), Summers et al. продолжили тестировать комбинации ПЭП и верапамила на других пациентах с лекарственно-резистентной эпилепсией - снова с благоприятным исходом (подробно см. (Löscher et al., 2005a)).

Окскарбазепин применяют или в качестве монотерапии, или в качестве дополнительной терапии у пациентов с парциальными припадками с вторичной генерализацией или без нее (May et al., 2003; Schmidt et al., 2001; Shorvon, 2000; Tartara et al., 1993). Окскарбазепин подвергается быстрому 10-кето-восстановлению, образуя смесь S-ликарбазепина и R-ликарбазепина, рацемическую смесь, которую обычно называют ликарбазепином (10-гидрокси-10,11-дигидрокарбазепин, 10-OHCBZ, или MHD) (Faigle et al., 1990; Feldmann et al, 1978; Feldmann et al., 1981; Flesch et al., 1992; Schutz et al., 1986; Volosov et al., 1999).

Недавно предполагали, что ликарбазепин (10-OHCBZ) пересекает гематоэнцефалический барьер именно будучи субстратом P-gp, а не с помощью простой диффузии. Действительно, было обнаружено, что уровень экспрессии MDR1 обратно коррелирует с концентрацией 10-OHCBZ в эпилептической ткани (Marchi et al., 2005). Был сделан вывод, что P-gp может играть роль в устойчивости к окскарбазепину, определяя достижение недостаточных концентраций его активного метаболита на нейрональных мишенях (Marchi et al., 2005). У крысы, которая не превращает окскарбазепин в ликарбазепин (10-OHCBZ), совместное введение ингибитора P-gp, верапамила, значительно усиливало антиконвульсантную активность окскарбазепина в пилокарпиновой модели припадка (Clinckers et al., 2005). Тем не менее, остается определить, наделены ли P-gp или MRP одинаковым сродством к S-ликарбазепину и R-ликарбазепину.

Авторы неожиданно обнаружили, что S-ликарбазепин не является субстратом для P-гликопротеина (P-gp) или белков множественной лекарственной устойчивости (MRP). Это открытие дает возможности для лечения фармакорезистентной эпилепсии и других состояний.

Авторы также неожиданно обнаружили улучшенное воздействие на мозг S-ликарбазепина по сравнению с таковым, оказываемым R-ликарбазепином. Улучшенное проникание в мозг S-ликарбазепина положительно коррелирует с повышенной эффективностью S-ликарбазепина по сравнению с R-ликарбазепином в экспериментальных моделях эпилептогенеза (роговичный киндлинг) и боли.

Авторы также неожиданно обнаружили, что ингибиторы P-gp или MRP не препятствуют проникновению в мозг основного активного метаболита ацетата эсликарбазепина, S-ликарбазепина, открытие, которое дает возможности для лечения фармакорезистентной эпилепсии ацетатом эсликарбазепина.

Благодаря такому неожиданному потенциалу эсликарбазепина, основного активного метаболита ацетата эсликарбазепина, который не служит субстратом для осуществляющих активное выведение насосов, таких как P-gp и MRP, и, таким образом, не требует дополнительного приема ингибитора P-gp или MRP, эти соединения рассматривают как дающие преимущества над другими ПЭП в клинической терапии трудноизлечимых пациентов, страдающих эпилепсией, расстройствами центральной и периферической нервной системы, аффективными расстройствами, шизоаффективными расстройствами, биполярными расстройствами, расстройствами внимания, тревожными расстройствами, нейропатической болью и связанными с нейропатической болью расстройствами, сенсомоторными расстройствами, вестибулярными расстройствами и изменениями нервных функций при дегенеративных и постишемических заболеваниях.

Согласно одному из аспектов изобретения предлагается применение эсликарбазепина или ацетата эсликарбазепина в производстве лекарственного препарата для лечения состояния, выбранного из эпилепсии, расстройств центральной и периферической нервной системы, аффективных расстройств, шизоаффективных расстройств, биполярных расстройств, расстройств внимания, тревожных расстройств, нейропатической боли и связанных с нейропатической болью расстройств, сенсомоторных расстройств, вестибулярных расстройств и изменений нервных функций при дегенеративных и постишемических заболеваниях при обстоятельствах, когда применение ингибитора P-гликопротеина или ингибитора белка множественной лекарственной устойчивости могло бы негативно сказаться на пациенте, которого лечат.

Например, прием ингибитора P-гликопротеина, верапамила, негативно сказывается на пациентах, страдающих от сердечного заболевания. Таким образом, введение эсликарбазепина или ацетата эсликарбазепина пациенту, страдающему сердечным заболеванием, а также от одного или нескольких указанных выбранных состояний, упомянутых выше, дает возможность эффективного лечения выбранного состояния или состояний без необходимости приема ингибитора P-гликопротеина или ингибитора белка множественной лекарственной устойчивости.

Примеры сердечных заболеваний, на которых негативно сказывается прием верапамила, включают в себя: брадикардию; атриовентрикулярную блокаду второй и третьей степени; сердечную недостаточность; синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта; пациентов, использующих лечение бета-блокаторами.

Противопоказания для циклоспорина включают, но не ограничиваются ими: гиперчувствительность пациентов к циклоспорину, неконтролируемую гипертензию, предраковые повреждения кожи или существующие злокачественные опухоли, ветряную оспу и опоясывающий герпес, почечную или печеночную недостаточность, пациентов, страдающих от любого типа бактериальной или вирусной инфекции.

Противопоказания для пробенецида включают, но не ограничиваются ими: гиперчувствительность к пробенециду или колхицину, возраст пациентов меньше двух лет, патологические изменения крови, мочекаменную болезнь.

Таким образом, введение эсликарбазепина или ацетата эсликарбазепина пациенту, страдающему заболеванием, включенным в противопоказания, или подпадающему под одну из вышеперечисленных категорий с противопоказаниями, а также страдающему от одного или нескольких состояний, выбранных из эпилепсии, расстройств центральной и периферической нервной системы, аффективных расстройств, шизоаффективных расстройств, биполярных расстройств, расстройств внимания, тревожных расстройств, нейропатической боли и связанных с нейропатической болью расстройств, сенсомоторных расстройств, вестибулярных расстройств и изменений нервных функций при дегенеративных и постишемических заболеваниях, позволяет эффективно лечить это последнее состояние или состояния без необходимости приема ингибитора P-гликопротеина или ингибитора белка множественной лекарственной устойчивости.

Согласно дополнительному аспекту изобретения предлагается применение ацетата эсликарбазепина или эсликарбазепина в производстве лекарственного препарата для лечения лекарственно-устойчивого состояния, выбранного из эпилепсии, расстройств центральной и периферической нервной системы, аффективных расстройств, шизоаффективных расстройств, биполярных расстройств, расстройств внимания, тревожных расстройств, нейропатической боли и связанных с нейропатической болью расстройств, сенсомоторных расстройств, вестибулярных расстройств и изменений нервных функций при дегенеративных и постишемических заболеваниях, при котором пациент, подвергаемый лечению, страдает от заболевания, требующего приема лекарственного средства, которое неблагоприятно взаимодействует с ингибитором P-gp или ингибитором MRP.

Примеры ингибиторов P-гликопротеина и ингибиторов белка множественной лекарственной устойчивости включают: циклоспорин, верапамил, валсподар, бирикодар, пробенецид, элакридар, тариквидар XR9576, зосуквидар LY335979, ланиквидар R101933, ONT-093.

Согласно другому аспекту изобретения предлагается применение эсликарбазепина или ацетата эсликарбазепина в производстве лекарственного препарата для лечения стойкого состояния, выбранного из эпилепсии, расстройств центральной и периферической нервной системы, аффективных расстройств, шизоаффективных расстройств, биполярных расстройств, расстройств внимания, тревожных расстройств, нейропатической боли и связанных с нейропатической болью расстройств, сенсомоторных расстройств, вестибулярных расстройств и изменений нервных функций при дегенеративных и постишемических заболеваниях.

Предпочтительно стойкое состояние вызвано, по меньшей мере частично, сверхэкспрессией P-gp или MRP.

Предпочтительно стойкий статус состояния обусловлен, по меньшей мере частично, сверхэкспрессией P-gp или MRP.

Предпочтительно стойкое состояние является фармакорезистентным состоянием.

В альтернативном варианте осуществления стойкий статус состояния связан с устойчивостью пациента к лечению фармацевтическим препаратом, который не является субстратом для P-gp или MRP.

Предпочтительно стойкое состояние является фармакорезистентным состоянием.

Согласно вышеуказанным аспектам изобретения предпочтительно эсликарбазепин или ацетат эсликарбазепина принимают в качестве монотерапии для лечения указанного состояния. Предпочтительно эсликарбазепин или ацетат эсликарбазепина принимают в отсутствие ингибитора P-гликопротеина, такого как верапамил, или ингибитора белка множественной лекарственной устойчивости, такого как пробенецид.

Согласно другому аспекту изобретения предлагается применение эсликарбазепина или ацетата эсликарбазепина в сочетании со вторым лекарственным средством, которое неблагоприятно взаимодействует с ингибитором P-гликопротеина или ингибитором белка множественной лекарственной устойчивости, в производстве лекарственного препарата для лечения состояния, выбранного из эпилепсии, расстройств центральной и периферической нервной системы, аффективных расстройств, шизоаффективных расстройств, биполярных расстройств, расстройств внимания, тревожных расстройств, нейропатической боли и связанных с нейропатической болью расстройств, сенсомоторных расстройств, вестибулярных расстройств и изменений нервных функций при дегенеративных и постишемических заболеваниях.

Второе лекарственное средство может быть лекарственным средством для лечения брадикардии, атриовентрикулярной блокады второй и третьей степени, сердечной недостаточности или синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта, неконтролируемой гипертензии, предраковых повреждений кожи или существующих злокачественных опухолей, ветряной оспы или опоясывающего герпеса, почечной или печеночной недостаточности, любого типа бактериальной или вирусной инфекции, патологических изменений крови или мочекаменной болезни.

Состояние может быть стойким состоянием.

Предпочтительно стойкое состояние вызвано, по меньшей мере частично, сверхэкспрессией P-gp или MRP.

Предпочтительно стойкий статус состояния обусловлен, по меньшей мере частично, сверхэкспрессией P-gp или MRP.

Предпочтительно стойкое состояние является фармакорезистентным состоянием.

Предпочтительно стойкое состояние является рефрактерным состоянием.

В альтернативном варианте осуществления стойкий статус состояния обусловлен устойчивостью пациента к лечению фармацевтическим препаратом, который не является субстратом для P-gp или MRP.

Предпочтительно стойкое состояние является фармакорезистентным состоянием.

Предпочтительно стойкое состояние является рефрактерным состоянием.

Предпочтительно эсликарбазепин или ацетат эсликарбазепина и второе лекарственное средство принимают в отсутствие ингибитора P-гликопротеина, такого как верапамил, или ингибитора белка множественной лекарственной устойчивости, такого как пробенецид.

Согласно другому аспекту изобретения предлагается применение эсликарбазепина или ацетата эсликарбазепина, в сочетании с лекарственным средством для лечения сердечного заболевания, в производстве лекарственного препарата для лечения указанного сердечного заболевания и дополнительного состояния, выбранного из эпилепсии, расстройств центральной и периферической нервной системы, аффективных расстройств, шизоаффективных расстройств, биполярных расстройств, расстройств внимания, тревожных расстройств, нейропатической боли и связанных с нейропатической болью расстройств, сенсомоторных расстройств, вестибулярных расстройств и изменений нервных функций при дегенеративных и постишемических заболеваниях.

Лекарственное средство для лечения сердечных заболеваний может быть лекарственным средством для лечения брадикардии, атриовентрикулярной блокады второй и третьей степени, сердечной недостаточности или синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта.

Согласно другому аспекту изобретения предлагается применение эсликарбазепина или ацетата эсликарбазепина, в сочетании с лекарственным средством для лечения одного или нескольких следующих состояний: неконтролируемая гипертензия, предраковые повреждения кожи или существующие злокачественные опухоли, ветряная оспа и опоясывающий герпес, почечная или печеночная недостаточность, любой тип бактериальной/вирусной инфекции, патологические изменения крови и мочекаменная болезнь, в производстве лекарственного препарата для лечения указанного состояния и дополнительного состояния, выбранного из эпилепсии, расстройств центральной и периферической нервной системы, аффективных расстройств, шизоаффективных расстройств, биполярных расстройств, расстройств внимания, тревожных расстройств, нейропатической боли и связанных с нейропатической болью расстройств, сенсомоторных расстройств, вестибулярных расстройств и изменений нервных функций при дегенеративных и постишемических заболеваниях.

Эпилепсия, расстройства центральной и периферической нервной системы, аффективные расстройства, шизоаффективные расстройства, биполярные расстройства, расстройства внимания, тревожные расстройства, нейропатическая боль и связанные с нейропатической болью расстройства, сенсомоторные расстройства, вестибулярные расстройства и изменения нервных функций при дегенеративных и постишемических заболеваниях могут быть стойкими состояниями, чей стойкий статус может быть вызван сверхэкспрессией P-gp и/или MRP.

Предпочтительно стойкое состояние является фармакорезистентным состоянием.

Предпочтительно стойкое состояние является рефрактерным состоянием.

В альтернативном варианте осуществления стойкий статус состояния связан с устойчивостью пациента к лечению фармацевтическим препаратом, который не является субстратом для P-gp или MRP.

Предпочтительно стойкое состояние является фармакорезистентным состоянием.

Предпочтительно стойкое состояние является рефрактерным состоянием.

Согласно другому аспекту изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая ацетат эсликарбазепина или эсликарбазепин в сочетании с лекарственным средством, которое неблагоприятно взаимодействует с ингибитором P-гликопротеина или ингибитором белка множественной лекарственной устойчивости, и фармацевтически приемлемый носитель.

Лекарственное средство, которое неблагоприятно взаимодействует с ингибитором P-гликопротеина или ингибитором белка множественной лекарственной устойчивости, может быть лекарственным средством для лечения брадикардии, атриовентрикулярной блокады второй и третьей степени, сердечной недостаточности или синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта, неконтролируемой гипертензии, предраковых повреждений кожи или существующих злокачественных опухолей, ветряной оспы и опоясывающего герпеса, почечной или печеночной недостаточности, любого типа бактериальной/вирусной инфекции, патологических изменений крови и мочекаменной болезни.

Согласно другому аспекту изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая ацетат эсликарбазепина или эсликарбазепин в сочетании с лекарственным средством для лечения одного или нескольких следующих состояний: сердечное заболевание, неконтролируемая гипертензия, предраковые повреждения кожи или существующие злокачественные опухоли, ветряная оспа и опоясывающий герпес, почечная или печеночная недостаточность, любой тип бактериальной/вирусной инфекции, патологические изменения крови и мочекаменная болезнь, и фармацевтически приемлемый носитель.

Лекарственное средство для лечения сердечного заболевания может быть лекарственным средством для лечения брадикардии, атриовентрикулярной блокады второй и третьей степени, сердечной недостаточности или синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта.

Фармацевтическая композиция может быть составлена любым подходящим способом, таким как лекарственная форма для перорального применения, как например, таблетка или капсула.

Следует понимать из вышеизложенного, что в соответствии с изобретением эсликарбазепин или ацетат эсликарбазепина могут быть использованы для лечения множества состояний, которые ранее трудно поддавались лечению лекарственными препаратами, являющимися субстратами для P-гликопротеина или белков множественной лекарственной устойчивости.

Используемый в настоящем документе термин лечение и его вариации, такие как «лечить» или «леченный», относятся к любому режиму, который может принести пользу человеку или животному, отличному от человека. Лечение может осуществляться по отношению к существующему заболеванию или может быть профилактическим (превентивное лечение). Лечение может включать в себя лечебные, облегчающие или профилактические эффекты.

В частности, эсликарбазепин и ацетат эсликарбазепина пригодны для лечения пациентов, страдающих от рецидивов после лечения одним или несколькими фармацевтическими препаратами, т.е. рефрактерных состояний, а также тех, кто не отвечает на лечение любым фармацевтическим препаратом, т.е. фармакорезистентных состояний.

При эпилепсии, например, эсликарбазепин и ацетат эсликарбазепина могут быть пригодны для лечения пациентов, имеющих более 4 припадков в неделю, несмотря на лечение одним или несколькими противоэпилептическими лекарственными средствами.

При аффективных расстройствах, таких как мания, эсликарбазепин и ацетат эсликарбазепина, могут быть пригодны для лечения пациентов, страдающих от рецидивов после приема одного или нескольких фармацевтических препаратов, которые являются субстратом для переносчиков P-gp или MRP (например, карбамазепин, окскарбазепин).

При расстройствах, связанных с нейропатической болью, эсликарбазепин и ацетат эсликарбазепина могут быть пригодны для лечения пациентов, страдающих от рецидивов после приема одного или нескольких анальгетиков, которые являются субстратом для переносчиков P-gp или MRP (например, карбамазепин, окскарбазепин).

Следует понимать, что изобретение также относится к способам лечения вышеупомянутых состояний, которые предусматривают введение терапевтически эффективного количества активного ингредиента или ингредиентов нуждающемуся в этом пациенту.

Пациент, которого лечат в соответствии с изобретением, является предпочтительно пациентом-человеком.

Медицинские состояния, которые можно лечить или ацетатом эсликарбазепина, или S-ликарбазепином без необходимости дополнительной терапии блокаторами P-gp или MRP, включают:

1. Аффективные расстройства

2. Шизоаффективные расстройства

3. Биполярные расстройства

4. Расстройства внимания

5. Тревожные расстройства

6. Нейропатическую боль и расстройства, связанные с нейропатической болью

7. Сенсомоторные расстройства

8. Вестибулярные расстройства

1. Аффективные расстройства включают:

депрессию, предменструальное дисфорическое расстройство, послеродовую депрессию, постменопаузальную депрессию, нервную анорексию, нервную булимию и депрессивные симптомы, связанные с нейродегенерацией.

2. Шизоаффективные расстройства включают:

шизодепрессивные синдромы, шизофрению, выраженный психотический статус, шизоманиакальные синдромы, дисфорическое и агрессивное поведение, эпизодическую потерю контроля или периодическое взрывное расстройство и пограничные расстройства личности.

3. Биполярные расстройства включают:

биполярное расстройство и нестабильное биполярное расстройство с быстрыми колебаниями (быстрые циклы), маниакально-депрессивные расстройства, острую манию, нарушения настроения и маниакальные и гипоманиакальные эпизоды.

4. Расстройства внимания включают:

синдром дефицита внимания и гиперактивности и другие расстройства внимания, такие как аутизм.

5. Тревожные расстройства включают:

социальные тревожные расстройства, посттравматический стресс, панику, обсессивно-компульсивное расстройство, алкоголизм, синдромы отмены лекарственных препаратов и пристрастия.

6. Нейропатическая боль и расстройства, связанные с нейропатической болью включают:

нейропатическую боль и сопутствующую гиперальгезию, включая тригеминальную, герпетическую, постгерпетическую и табетическую невралгию, диабетическую нейропатическую боль, мигрень, головную боль напряжения, каузалгию и деафферентные синдромы, такие как разрыв плечевого сплетения.

7. Сенсомоторные расстройства и связанные с ними расстройства включают:

синдром беспокойных ног, спастичность, гемифациальный спазм, ночную пароксизмальную дистонию, связанные с ишемией головного мозга моторные нарушения и нарушения чувствительности, болезнь Паркинсона и паркинсоновские расстройства, моторные нарушения, индуцированные антипсихотическими препаратами, позднюю дискинезию, эпизодическое ночное хождение и миотонию.

8. Вестибулярные расстройства включают:

звон в ушах или другие заболевания, связанные с возбудимостью внутреннего уха/улитки, включая потерю нейронов, потерю слуха, неожиданную глухоту, головокружение или заболевание Меньера.

Ссылки сделаны к прилагаемым чертежам, на которых:

фиг.1 является графиком, показывающим соотношение головной мозг/плазма (Cmax и AUC) для S-ликарбазепина и R-ликарбазепина;

фиг.2 показывает влияние пробенецида и верапамила на соотношение головной мозг/плазма для S-ликарбазепина и R-ликарбазепина;

фиг.3 показывает влияние верапамила и пробенецида на соотношение головной мозг/плазма для S-ликарбазепина после введения ацетата эсликарбазепина;

фиг.4 показывает влияние лечения S-ликарбазепином дважды в день на восприимчивость к киндлингу;

фиг.5 показывает влияние лечения R-ликарбазепином дважды в день на восприимчивость к киндлингу; и

фиг.6 показывает данные формалинового теста для S-ликарбазепина, R-ликарбазепина и габапентина.

Способы и материалы

Доступ в головной мозг S-ликарбазепина и R-ликарбазепина

CD-I мышей весом 30-35 г выращивали в контролируемых условиях окружающей среды (23-24°C) в течение, по меньшей мере, 5 дней перед экспериментом. Все вмешательства на животных производили в соответствии с Европейской Директивой номер 86/609 и правилами "Guide for the Care and Use of Laboratory Animals", 7th edition, 1996, Institute for Laboratory Animal Research (ILAR), Washington, DC. В первой серии экспериментов мышам давали S-ликарбазепин или R-ликарбазепин (350 мг/кг) через желудочный зонд. Кровь и образцы головного мозга получали в 12 различных временных точках (15 мин, 30 мин, 45 мин, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч, l0 ч, 16 ч, 24 ч, 48 ч и 72 ч) после введения лекарственного средства. Во второй серии экспериментов мыши, предварительно получившие растворитель для лекарства, верапамил (20 мг/кг) или пробенецид (100 мг/кг), 30 минут спустя получали интраперитонеально S-ликарбазепин или R-ликарбазепин (100 мг/кг). Показано, что пробенецид ингибирует как MRP1, так и MRP2 (Gerk et al., 2002; Scheffer et al., 2002), а также ингибирует переносчик органических анионов. Несмотря на то, что существуют более селективные ингибиторы P-gp и MRP 1/2, верапамил и пробенецид являются широко используемыми стандартными ингибиторами этих мультилекарственных переносчиков. После забора крови получали плазму путем центрифугирования. Образцы головного мозга гомогенизировали в фосфатном буфере (pH 5; 4 мл/г) с последующим центрифугированием и сбором супернатанта. Плазму и тканевой супернатант хранили замороженными до анализа. Анализ S-ликарбазепина и R-ликарбазепина проводили с использованием ВЭЖХ-УФ или ЖХ-МС способа, вслед за экстракцией твердой фазы.

Следующие фармакокинетические параметры для S-ликарбазепина и R-ликарбазепина получали путем модельно независимого анализа из профилей «концентрация-время»: наблюдаемый в плазме максимум концентрации лекарственного средства (Cmax), время, за которое достигается Cmax (tmax), площадь под кривой "концентрация/время" (AUC) от нулевой точки до последнего образца, в котором концентрации были у предела количественных значений или выше (AUC0-t) и AUC от нулевой точки до бесконечности(AUC0- ), период полуэлиминации (t1/2) и среднее время удержания препарата в организме (MRT). Фармакокинетические параметры определяли с использованием WinNonlin (версия 4.0). Были описаны суммарные статистики всех данных для каждого лечения и планированное время сбора образцов, при необходимости с использованием геометрического среднего, арифметического среднего, стандартного отклонения (SD), коэффициента вариаций (CV), медианы, минимума и максимума. Статистический пакет SAS версии 8.2 или выше (SAS Institute, Gary, USA) использовали для всех расчетов, когда это считалось приемлемым.

Процедура киндлинга

Растворитель (30% ДМСО в дистиллированной воде) или соединения, растворенные в 30% ДМСО, вводили интраперитонеально дважды в сутки. NMRI мышей стимулировали дважды в сутки (интервал между стимулами 6-7 ч) двенадцать дней подряд. Электростимуляцию с интенсивностью тока 3 мА и длительностью 3 с (пульсовая частота 50 Гц) производили через расположенные на роговице, смоченные в физиологическом растворе медные электроды. Стимулятор использовали для подачи постоянного тока вне зависимости от сопротивления изучаемого объекта. Тяжесть припадка классифицировали согласно модифицированной системе Расина (Racine, 1972): 1, слабый лицевой клонус и моргание; 2, сильный лицевой клонус, кивание головой, жевание; 3, унилатеральный или альтернирующий клонус передних конечностей; 4, билатеральный клонус передних конечностей с подъемом на задние лапы и падением; 5, билатеральный клонус передних конечностей с подъемом на задние лапы и падением; 6, тоническое разгибание передних и/или задних конечностей.

Формалиновый тест

Способ, который определяет анальгетическую/ противовоспалительную активность, воспроизводит тот, что описан Wheeler-Aceto et al (Wheeler-Aceto et al., 1991). NMRI мыши получали внутриподошвенную инъекцию 5% формалина (25 мкл) в заднюю левую лапу. Эта процедура стимулирует лизание лапы у контрольных животных. Время лизания учитывали в течение 15 минут, через 15 минут после инъекции формалина. Исследовали 10 мышей из каждой группы. Тест производили вслепую. S-ликарбазепин и R-ликарбазепин тестировали в дозе l00 мг/кг п.o., вводимой за 120 минут до теста (т.е. за 100 минут до формалина), и сравнивали с растворителем в контрольной группе в каждом эксперименте.

Результаты

Доступ в мозг S-ликарбазепина и R-ликарбазепина

Как представлено в таблице 1, как S-ликарбазепин, так и R-ликарбазепин быстро абсорбируются после перорального введения с достижением Cmax в плазме за 15 мин (tmax). После введения S-ликарбазепина только S-ликарбазепин обнаружен в плазме, в то время как после введения R-ликарбазепина небольшие количества S-ликарбазепина были найдены в пределах обнаружения в плазме, хотя основным циркулирующим веществом является R-ликарбазепин (таблица 1). Хотя существуют различия в профилях плазмы между S-ликарбазепином и R-ликарбазепином, совершенно очевидно, что существуют совпадения для обоих энантиомеров в том, что касается их системного воздействия (AUCплазма(S-ликарбазепин)/AUCплазма(R-ликарбазепин)=1,1), периода полуэлиминации (t1/2 8 ч) и среднего времени удержания препарата в организме (MRT 10-12 ч).

В головном мозге, после введения S-ликарбазепина и R-ликарбазепина, присутствие соответственно R-ликарбазепина и S-ликарбазепина практически ничтожно (таблица 2). Это соответствует тому, что наблюдали в плазме. Как и ожидали, сравнение фармакокинетических профилей плазмы и головного мозга указывает на сдвиг вправо в фармакокинетическом профиле головного мозга (от 0,25 ч до 1,00 ч для S-ликарбазепина; от 0,25 ч до 0,75 ч для R-ликарбазепина).

Сравнение данных после введения S-ликарбазепина с таковыми по R-ликарбазепину показывает, что соотношение в головном мозге AUCмозг(S-ликарбазепин)/AUCмозг(R-ликарбазепин) в 1,9 раза больше, чем таковое в плазме (AUCплазма(S-ликарбазепин)/AUCплазма(R-ликарбазепин)=1,1). Таким образом, предполагали, что распределение S-ликарбазепина в головном мозге более благоприятно, чем таковое (почти в два раза) для R-ликарбазепина. Однако когда были приняты во внимание другие параметры, такие как время полужизни и MRT, стало ясно, что R-ликарбазепин испытывает значительные трудности при проникновении в головной мозг. Действительно, как можно наблюдать на фиг.1, соотношение головной мозг/плазма (рассматривая или Cmax, или AUC), соотношение головной мозг/плазма для S-ликарбазепина значительно выше, чем головной мозг/плазма для R-ликарбазепина. Это ясно указывает на то, что существует стереоселективность в процессе пересечения гематоэнцефалического барьера.

Для того чтобы установить, связаны ли различия в проникновении в головной мозг S-ликарбазепина и R-ликарбазепина с их чувствительностью к выведению через P-gp или MRP, мышам предварительно вводили верапамил или пробенецид. Как показано на фиг.2, верапамил и пробенецид не влияют на соотношение головной мозг/плазма для S-ликарбазепина. В отличие от этого, верапамил, но не пробенецид, заметно увеличивает соотношение головной мозг/плазма для R-ликарбазепина (фиг.2). Это указывает на то, что S-ликарбазепин не является субстратом ни для P-gp, ни для MRP, в то время как R-ликарбазепин является субстратом для P-gp, но не для MRP. Интересно подчеркнуть тот факт, что соотношение головной мозг/плазма для R-ликарбазепина после верапамила равно таковому для S-ликарбазепина у животных, получавших растворитель (фиг.2).

Как показано на фиг.3, верапамил и пробенецид не влияют на соотношение головной мозг/плазма для S-ликарбазепина после введения ацетата эсликарбазепина (100 мг/кг, и.п.).

Восприимчивость к киндлингу

Эффект S-ликарбазепина

Лечение S-ликарбазепином (100 мг/кг) дважды в сутки показало ингибирующий эффект на восприимчивость к киндлингу (фиг.4). Установлено, что по сравнению с контрольной группой, получавшей растворитель, средняя тяжесть припадков была значительно ниже в группе, получавшей 100 мг/кг S-ликарбазепина при всех стимуляциях в первые три дня. Количество стимуляций, необходимое для индуцирования припадка тяжестью 3 и 4 по шкале, было значительно увеличено у мышей, которые получали 100 мг/кг S-ликарбазепина (фиг.4). Когда лечение было закончено на 12 день, 100% животных, получавших растворитель, и все животные, которых лечили, достигли критерия киндлинга (т.е., по меньшей мере, один генерализованный припадок, 4-6 по шкале). В течение эксперимента не было замечено никаких нежелательных эффектов у животных, которых лечили S-ликарбазепином.

Эффект R-ликарбазепина

Лечение R-ликарбазепином (100 мг/кг) дважды в сутки не выявило ингибирующего эффекта на восприимчивость к киндлингу (фиг.5). При сравнении тяжести припадков по шкале между животными, которых лечили R-ликарбазепином, и контрольными животными никаких значимых различий не было обнаружено, за исключением одной процедуры стимуляции, а именно дневной стимуляции на 8-й день. Количество стимуляций, необходимых для индуцирования припадка с тяжестью 3, 4, 5 и 6 по шкале, не отличалось у мышей, которых лечили, и контрольных мышей (фиг.5). Когда лечение было закончено на 12 день, 100% животных, получавших растворитель, и все животные, которых лечили, достигли критерия киндлинга (т.е., по меньшей мере, один генерализованный припадок, 4-6 по шкале). В течение эксперимента не было замечено никаких нежелательных эффектов у животных, которых лечили R-ликарбазепином.

Формалиновый тест

Как показано на фиг.6, S-ликарбазепин в дозе 100 мг/кг, вводимый п.o. за 120 минут до теста (т.е. за 100 минут до формалина), значительно уменьшал время лизания по сравнению с контролем с растворителем. Снижение времени лизания после введения R-ликарбазепина (100 мг/кг, п.o.) за 120 минут до теста (т.е. за 100 минут до формалина) не достигло статистической значимости при сравнении с контролем с растворителем. Габапентин (100 мг/кг, п.o.), вводимый за 120 минут до теста (т.е. за 100 минут до формалина), значительно (p<0,05) уменьшал время лизания по сравнению с контролем с растворителем.

Таблицы

Таблица 1 Фармакокинетические параметры (PK) плазмы для S-ликарбазепина и R-ликарбазепиа после перорального введения 350 мг/кг S-ликарбазепина или 350 мг/кг R-ликарбазепина CD-I мышам
PK параметры плазмы	после S-ликарбазепина	после R-ликарбазепина
S-лик	R-лик	S-лик	R-лик
tmax (ч)	0,25	NC	0,25	0,25
Cmax (нг/мл)	41304	NC	1024	69946
AUC0-t (нг.ч/мл)	186669	NC	4582	203705
AUC0- (нг.ч/мл)	258278	NC	NC	231716
tl/2 (ч)	7,93	NC	NC	8,11
MRT (ч)	11,71	NC	NC	10,12
NC=не посчитано в связи с отсутствием концентрации вещества, поддающейся измерению

Таблица 2 Фармакокинетические параметры (PK) головного мозга для S-ликарбазепина и R-ликарбазепина после перорального введения 350 мг/кг S-ликарбазепина или 350 мг/кг R-ликарбазепина CD-I мышам
PK параметры мозга	После S-ликарбазепина	после R-ликарбазепина
S-лик	R-лик	S-лик	R-лик
tmax(ч)	1,00	NC	NC	0,75
Cmax (нг/мл)	12308	NC	NC	8533
AUC0-t (нг.ч/мл)	108610	NC	NC	51516
AUC0- (нг.ч/мл)	111302	NC	NC	60037
t1/2 (ч)	4,87	NC	NC	7,91
MRT (ч)	7,84	NC	NC	11,34
NC=не посчитано в связи с отсутствием концентрации вещества, поддающейся измерению

Обсуждение

ПЭП, относящиеся к категории субстратов для P-gp или MRP, включают в себя все основные блокаторы потенциалозависимых натриевых каналов, такие как фентоин, фенобарбитал, карбамазепин, окскарбазепин, фелбамат и ламотригин, и являются основой монотерапии и дополнительной терапии у пациентов, страдающих эпилепсией. Исключением является леветирацетам, о котором сообщают, что он не является субстратом ни для P-gp, ни для MRP 1/2, как предположили в соответствии с открытием, что ни ингибирование P-gp, ни MRP1/MRP2 верапамилом и пробенецидом, соответственно, не повышает проникновение леветирацетама в головной мозг.

В недавнем клиническом исследовании, включающем 120 пациентов с лекарственно-устойчивой эпилепсией, которые пробовали, по меньшей мере, 3-4 других ПЭП перед назначением леветирацетама, у 32% пациентов не было припадков в течение 6 месяцев после начала терапии леветирацетамом (Betts et al., 2003). Полагают, что такой впечатляющий и устойчивый показатель отсутствия припадков у трудноизлечимых пациентов при лечении леветирацетамом является как результатом нового механизма действия, так и, согласно предположению, невозможностью мультилекарственных переносчиков ограничивать захват леветирацетама головным мозгом (Potschka et al., 2004).

Продемонстрировано, что ацетат эсликарбазепина, принимаемый однократно в сутки, является весьма эффективным у рефрактерных пациентов с парциальной эпилепсией (Maia et al., 2004), характеристика, которая может быть связана с преимущественным метаболизмом в S-ликарбазепин, минуя осуществляющие активное выведение переносчики лекарственных средств, такие как P-gp и MRP. Следует подчеркнуть, что приблизительно у 25% не было припадков в течение месяца после начала терапии ацетатом эсликарбазепина (Almeida et al., 2007).

Преимущества применения ингибиторов P-gp и/или MRP для преодоления устойчивости к лекарственным препаратам и облегченный доступ к органам и клеткам, которые экспрессируют высокий уровень этих переносчиков, все еще являются предметом для обсуждения. Хотя ингибирование P-gp и/или MRP может облегчить перенос лекарственных средств - субстратов P-gp и MRP, оно также может быть небезопасным, поскольку эти переносчики ограничивают в значительной мере доступ широкому ряду ксенобиотиков, некоторые из которых наделены в значительной мере нежелательными эффектами (Schinkel et al., 2003; Schinkel et al., 1996). Таким образом, существует значительное преимущество в применении лекарственных средств, таких как ацетат эсликарбазепина и S-ликарбазепин, которые не являются субстратами для P-gp и/или MRP, по сравнению с применением лекарственных средств, таких как R-ликарбазепин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, окскарбазепин, фелбамат и ламотригин, которые транспортируются через переносчики, в сочетании с P-gp и/или MRP ингибиторами.

Литература