промежуточные соединения и способы синтеза аналогов галихондрина в

Формула изобретения

1. Способ получения по существу диастереомерно чистой композиции соединения формулы (I), включающий

кристаллизацию указанного соединения формулы (I) из смеси диастереомеров с получением композиции, в которой соотношение указанного соединения формулы (I) к соединению с противоположной стереохимической конфигурацией хирального центра, обозначенного звездочкой, составляет по меньшей мере 8:1, где указанное соединение формулы (I) представляет собой



где z представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что когда z представляет собой двойную связь, X² представляет собой С и Y¹ представляет собой атом водорода; при условии, что когда z представляет собой одинарную связь, X² представляет собой СН или О;

X¹ представляет собой О;

Y¹ представляет собой атом галогена, атом водорода или O-L ², или отсутствует, когда X² представляет собой О;

L¹ и L² независимо представляют собой атом водорода или защитную группу, или L¹ и L² вместе представляют собой защитную группу; или его соль.

2. Способ по п.1, в котором по меньшей мере один из L¹ и L² представляет собой защитную группу и независимо выбран из C₁-C₁₂-алкилкарбонила, C₁-C₆-алкила, C₁-C₁₅ -алкилсилила, арил-(C₁-C₆)-алкила, карбоната, C₁-C₆-алкокси-(C₁-C₆ )-алкила или C₁-C₆-алкилового сложного эфира, или L¹ и L² вместе образуют циклический C₁-C₆-ацеталь, циклический С₃ -C₇-кеталь или циклический карбонат.

3. Способ по п.1, в котором, по меньшей мере, один из L¹ и L ² представляет собой защитную группу и независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆-алкилсилила, C₁-C₆-алкила, бензоила или C₁ -C₈-алкилзамещенного карбонила.

4. Способ по п.1, в котором по меньшей мере один из L¹ и L ² представляет собой защитную группу и независимо представляет собой метоксиметил, триметилсилил, триэтилсилил, третбутилдиметилсилил, третбутилдифенилсилил, триизопропилсилил, метил, третбутил, 3,4-диметоксибензил, п-метоксибензил, бензил или тритил, или L¹ и L ² вместе образуют циклогептилидин.

5. Способ по п.1, в котором по меньшей мере один из L¹ и L² представляет собой C₁-алкилкарбонил, или L¹ и L² вместе образуют ацетонид, бензилиден, циклогексилиден или циклопентилиден.

6. Способ по п.1, в котором Y ¹ представляет собой O-L² и L¹ и L² вместе образуют защитную группу, которая представляет собой С₄-C₇-алкильное кольцо с одним из членов кольца, ковалентно связанным как с атомом О в Y¹ , так и с X¹.

7. Способ по п.1, в котором указанное соотношение составляет по меньшей мере 20:1.

8. Способ по п.1, в котором указанное соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ib)



где L^1a и L^1b независимо представляют собой атом водорода или защитную группу, или L ^1a и L^1b вместе представляют собой двухвалентную защитную группу.

9. Способ по п.8, в котором каждый из L^1a и L^1b представляет собой защитную группу, независимо выбранную из C₁-C₆-алкила, арил(C ₁-C₆)-алкила, силил-(C₁-C₁₀ ) или C₁-C₆-алкилового сложного эфира, или L^1a и L^1b вместе образуют циклический C₁-C₆-ацеталь, циклический С₃ -С₇-кеталь или циклический карбонат.

10. Способ по п.8, в котором указанная двухвалентная защитная группа представляет собой циклогексилидиновую защитную группу.

11. Способ по п.1, в котором указанное соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из

12. Способ по п.1, в котором гептан присутствует в качестве антирастворителя.

13. Способ по п.12, в котором дополнительно присутствует сорастворитель, выбранный из группы, состоящей из третбутилметилового эфира и изопропанола.

14. Способ по п.1, в котором добавляют основание.

15. Способ по п.14, в котором указанное основание представляет собой третбутилат калия.

16. Способ по п.1, в котором указанная композиция содержит соединение формулы (I) и соединение формулы (Ie) в соотношении, по меньшей мере, 30:1, причем указанное соединение формулы (Ie) представляет собой:

17. Способ получения по существу диастереомерно чистой композиции соединения формулы (Ib) из соединения формулы (Ia),

где соединение формулы (Ia) представляет собой



и соединение формулы (Ib) представляет собой



где L^1a и L^1b независимо представляют собой атом водорода или защитную группу, или L ^1a и L^1b вместе представляют собой двухвалентную защитную группу при условии, что L^1a в формулах (Ia) и (Ib) являются одинаковыми, и L^1b в формулах (Ia) и (Ib) являются одинаковыми, причем способ включает

взаимодействие соединения формулы (Ia) в условиях алкилирования с образованием смеси, содержащей соединение формулы (Ib) и его диастереомеры; и

кристаллизацию соединения формулы (Ib) из смеси с получением композиции, в которой отношение указанного соединения формулы (Ib) к соединению с противоположной стереохимической конфигурацией хирального центра, обозначенного звездочкой, составляет по меньшей мере 8:1.

18. Способ по п.17, в котором указанные условия алкилирования включают апротонный растворитель, основание и C ₁-алкилгалогенид или метилсульфонат.

19. Способ по п.18, в котором указанный апротонный растворитель представляет собой тетрагидрофуран, толуол или третбутилметиловый эфир.

20. Способ по п.17, в котором указанная кристаллизация включает добавление основания.

21. Способ по п.20, в котором указанное основание представляет собой диизопропиламид лития, калий-гексаметилдисилазан или третбутилат калия.

22. Способ по п.17, в котором указанное соотношение составляет по меньшей мере 20:1.

23. Способ по п.17, в котором каждый из L^1a и L^1b представляет собой защитную группу, независимо выбранную из группы, состоящей из C₁-С₆-алкила, арил (C ₁-С₆)-алкила, силил-(C₁-С₁₀ ) и C₁-С₆-алкилового сложного эфира, или L^1a и L^1b вместе образуют циклический C ₁-С₆-ацеталь, циклический С₃-С ₇-кеталь или циклический карбонат.

24. Способ по п.17, в котором указанная двухвалентная защитная группа представляет собой циклогексилидиновую защитную группу.

25. Способ получения, по существу, диастереомерно чистой композиции соединения формулы (II), включающий

кристаллизацию указанного соединения формулы (II) из смеси диастереомеров с получением композиции, в которой соотношение указанного соединения формулы (II) к соединению с противоположной стереохимической конфигурацией хирального центра, обозначенного звездочкой, составляет по меньшей мере 8:1, где указанное соединение формулы (II) представляет собой



где

с представляет собой одинарную или двойную связь, при условии, что когда с представляет собой двойную связь, m равно 0 и Y³ представляет собой О или CHCO₂-L³; при условии, что когда с представляет собой одинарную связь, m равно 0 или 1 и Y³ представляет собой CH₂O-L³, CH₂ CO₃-L³ или CH₂CH₂ O-L³;

Y² представляет собой C ₁-С₇-сульфонат, O-L⁴ или атом галогена;

L⁴ представляет собой атом водорода или защитную группу;

каждый из L³ и L⁵ независимо представляет собой атом водорода или защитную группу, или L ³ и L⁵ вместе представляют собой защитную группу;

или его соль.

26. Способ по п.25, в котором по меньшей мере, один из L³ и L⁵ представляет собой защитную группу и независимо выбран из C₁-С₁₂ -алкилкарбонила, C₁-С₆-алкила, C₁ -C₁₅-алкилсилила, арил-(C₁-С₆ )-алкила, карбоната или C₁-С₆-алкокси-(C ₁-С₆)-алкила, или L³ и L⁵ вместе образуют циклический C₁-С₆-ацеталь, циклический С₃-С₇-кеталь или циклический карбонат.

27. Способ по п.25, в котором L⁴ представляет собой защитную группу, выбранную из С₁-С₁₂ -алкилкарбонила, C₁-С₆-алкила, C₁ -C₁₅-алкилсилила, арил-(C₁-С₆ )-алкила, карбоната и C₁-С₆-алкокси-(C ₁-С₆)-алкила.

28. Способ по п.25, в котором L³, L⁴ или L⁵ представляет собой защитную группу, выбранную из группы, состоящей из метоксиметила, триметилсилила, триэтилсилила, третбутилдиметилсилила, третбутилдифенилсилила, триизопропилсилила, метила, третбутила, 3,4-диметоксибензила, п-метоксибензила, бензила и тритила, или L³ и L ⁵ вместе образуют ацетонид, бензилиден, циклопентилиден, циклогексилидин или циклогептилидин.

29. Способ по п.25, в котором Y³ представляет собой СН₂СО ₂-L³ и L³ представляет собой C ₁-С₁₀-алкил, С₆-С₁₀-арил-C ₁-С₆-алкил или С₆-С₁₀-арил.

30. Способ по п.25, в котором L³ представляет собой метил.

31. Способ по п.25, в котором L³ и L ⁵ вместе образуют циклический C₁-С₆ -ацеталь или циклический С₃-С₇-кеталь.

32. Способ по п.25, в котором указанная кристаллизация включает растворение соединения формулы (II) в полярном растворителе.

33. Способ по п.32, в котором указанный полярный растворитель представляет собой третбутилметиловый эфир.

34. Способ по п.32, дополнительно включающий добавление антирастворителя.

35. Способ по п.25, в котором указанное соотношение составляет по меньшей мере 20:1.

36. Способ по п.25, в котором указанная композиция содержит соединение формулы (II) и соединение формулы (IIb) в соотношении, по меньшей мере, 30:1, где указанное соединение формулы (IIb) представляет собой

37. Способ по п.25, в котором указанное соединение формулы (II) представляет собой



Соединение AF.

38. Соединение формулы (I)



где z представляет собой одинарную или двойную связь, при условии, что когда z представляет собой двойную связь, X² представляет собой С, и Y¹ представляет собой атом водорода; и при условии, что когда z представляет собой одинарную связь, X² представляет собой СН или О;

X¹ представляет собой О;

Y ¹ представляет собой атом галогена, атом водорода или O-L ², или отсутствует, когда X² представляет собой О; и

L¹ и L² независимо представляют собой атом водорода или защитную группу, независимо выбранную из бензоильной, C₁-C₁₂ алкилкарбонильной, C₁-С₆ алкильной, C₁-C₁₅ алкилсилильной, арил (C₁-С₆) алкильной, C₁-C₆ алкокси-(C₁-C₆ ) алкильной групп и C₁-C₆ алкилового сложного эфира, или L¹ и L² вместе представляют собой защитную группу, выбранную из циклического C₁ -C₆ ацеталя, циклического С₃-C₇ кеталя и циклического карбоната; или его соль.

39. Соединение по п.38, в котором по меньшей мере, один из L¹ и L ² представляет собой защитную группу и независимо выбран из C₁-C₁₂-алкилкарбонила, C₁ -C₆-алкила, C₁-C₁₅-алкилсилила, арил-(C₁-C₆)-алкила, карбоната, C₁ -C₆-алкокси-(C₁-C₆)-алкила или C₁-C₆-алкилового сложного эфира, или L ¹ и L² вместе образуют циклический C₁ -C₆-ацеталь, циклический С₃-C₇ -кеталь или циклический карбонат.

40. Соединение по п.38, в котором по меньшей мере один из L¹ и L² представляет собой защитную группу, выбранную из группы, состоящей из метоксиметила, триметилсилила, триэтилсилила, третбутилдиметилсилила, третбутилдифенилсилила, триизопропилсилила, метила, третбутила, 3,4-диметоксибензила, п-метоксибензила, бензила и тритила, или L¹ и L² вместе образуют циклогептилидин.

41. Соединение по п.38, в котором по меньшей мере один из L¹ и L² представляет собой C₁ -алкилкарбонил, или L¹ и L² вместе образуют ацетонид, бензилиден, циклогексилиден или циклопентилиден.

42. Соединение по п.38, в котором, по меньшей мере, один из L¹ и L² представляет собой защитную группу и представляет собой C₁-C₆ алкилсилил, C₁-C₆-алкил или C₁-C₈ -алкилзамещенный карбонил.

43. Соединение по п.38, в котором Y¹ представляет собой O-L²; L¹ и L² вместе образуют защитную группу, которая представляет собой С₄-C₇-алкильное кольцо с одним из членов кольца, ковалентно связанным как с О в Y¹, так и с X¹.

44. Соединение по п.38, которое представляет собой

45. Соединение по п.38, которое выбрано из группы, состоящей из

46. Соединение по п.38, которое представляет собой соединение формулы (Ib)



где L^1a и L^1b независимо представляют собой водород или защитную группу, выбранную из группы, состоящей из C₁-C₆-алкила, арил-(C ₁-C₆)-алкила, силил-(C₁-C₁₀ ) и C₁-C₆-алкилового сложного эфира, или L^1a и L^1b вместе образуют двухвалентную защитную группу, выбранную из группы, состоящей из циклического C₁-C₆-ацеталя, циклического С₃ -C₇-кеталя и циклического карбоната.

47. Соединение по п.46, в котором каждый из L^1a и L^1b представляет собой защитную группу или L^1a и L ^1b вместе образуют двухвалентную защитную группу.

48. Соединение по п.46, в котором указанная двухвалентная защитная группа представляет собой циклогексилидиновую защитную группу.

49. Соединение формулы (II):



где

с представляет собой одинарную или двойную связь, при условии, что когда с представляет собой двойную связь, m равно 0, и Y³ представляет собой О или CHCO₂-L³; и при условии, что когда с представляет собой одинарную связь, m равно 0 или 1, и Y ³ представляет собой CH₂O-L³, CH ₂CO₂-L³ или CH₂CH ₂O-L³;

Y² представляет собой C₁-C₇-сульфонат, O-L⁴ или атом галогена;

L⁴ представляет собой атом водорода или защитную группу, выбранную из группы, состоящей из С ₁-C₁₂-алкилкарбонила, C₁-C₆ -алкила, C₁-C₁₅-алкилсилила, арил-(C ₁-C₆)-алкила, карбоната и C₁-C ₆-алкокси-(C₁-C₆)-алкила; и

каждый из L³ и L⁵ независимо представляет собой атом водорода или защитную группу, выбранную из группы, состоящей из C₁-C₁₂-алкилкарбонила, C ₁-C₆-алкила, C₁-C₁₅-алкилсилила, арил-(C₁-C₆)-алкила, карбоната и C ₁-C₆-алкокси-(C₁-C₆)-алкила, или L³ и L⁵ вместе представляют собой защитную группу, выбранную из группы, состоящей из циклического C ₁-C₆-ацеталя, циклического С₃-C ₇-кеталя или циклического карбоната, или при условии, что Y³ представляет собой CH₂CO₂ -L³, L³ представляет собой C₁ -C₁₀алкил, С₆-C₁₀арил-C ₁-C₆алкил или С₆-C₁₀ арил; или его соль.

50. Соединение по п.49, в котором, по меньшей мере, один из L³ и L⁵ представляет собой защитную группу и независимо выбран из C₁-C₁₂ -алкилкарбонила, C₁-C₆-алкила, C₁ -C₁₅-алкилсилила, арил-(C₁-C₆ )-алкила, карбоната или C₁-C₆-алкокси- (C₁-C₆)-алкила, или L³ и L ⁵ вместе образуют циклический C₁-C₆ -ацеталь, циклический С₃-C₆-кеталь или циклический карбонат.

51. Соединение по п.49, в котором L⁴ представляет собой защитную группу, выбранную из группы, состоящей из C₁-C₁₂-алкилкарбонила, C₁-C₆-алкила, С₁-C₁₅ -алкилсилила, арил-(C₁-C₆)-алкила, карбоната и C₁-C₆-алкокси-(C₁-C₆ )-алкила.

52. Соединение по п.49, в котором L³ , L⁴ или L⁵ представляет собой защитную группу, выбранную из группы, состоящей из метоксиметила, триметилсилила, триэтилсилила, третбутилдиметилсилила, третбутилдифенилсилила, триизопропилсилила, метила, третбутила, 3,4-диметоксибензила, п-метоксибензила, бензила и тритила, или L³ и L ⁵ вместе образуют ацетонид, бензилиден, циклопентилиден, циклогексилидин или циклогептилидин.

53. Соединение по п.49, в котором Y³ представляет собой CH₂ CO₂-L³ и L³ представляет собой C₁-C₁₀-алкил, C₆-C₁₀ -арил-C₁-C₆-алкил или С₆-C ₁₀-арил.

54. Соединение по п.49, в котором L ³ представляет собой метил.

55. Соединение по п.49, в котором L³ и L⁵ вместе образуют циклический C₁-C₆-ацеталь или циклический С₃ -C₇-кеталь.

56. Соединение по п.49, в котором Y² представляет собой атом галогена.

57. Соединение по п.56, в котором указанный атом галогена представляет собой атом йода.

58. Соединение по п.49, которое выбрано из группы, состоящей из

59. Способ получения соединения В-1939



включающий превращение соединения AF



в соединение АН



превращение соединения АН в соединение AI



и превращение соединения AI в соединение В-1939.

60. Способ по п.59, в котором

(а) соединение AF получают из соединения AD



или (b) соединение AF получают способом по п.25.

61. Способ по п.60, в котором соединение AD получают способом по п.1.

62. Соединение, которое представляет собой

63. Соединение, имеющее формулу



Соединение AR

64. Соединение, имеющее формулу

65. Композиция, содержащая соединение, имеющее формулу



где z представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что когда z представляет собой двойную связь, X² представляет собой С, a Y¹ представляет собой атом водорода, а когда z представляет собой одинарную связь, X² представляет собой СН или О;

X¹ представляет собой О, X² представляет собой О;

Y¹ представляет собой атом галогена, атом водорода или O-L², или отсутствует, когда X² представляет собой О;

L¹ и L² независимо выбирают из атома водорода и защитной группы или L¹ и L ² вместе образуют защитную группу;

или его соль.

66. Композиция по п.65, где соединение имеет формулу

67. Композиция по п.65, где диастереомер соединения имеет формулу



где L^1a и L^1b независимо выбирают из атома водорода и защитной группы или L^1a и L^1b вместе образуют двухвалентную защитную группу.

68. Композиция по п.67, где L^1a и L^1b представляют собой защитную группу, которую необязательно выбирают из C₁-C₆-алкила, арил(C₁-C ₆)-алкила, силил-(C₁-C₁₀) и C ₁-C₆ алкилового сложного эфира, или L^1a и L^1b вместе представляют собой двухвалентную защитную группу, которая необязательно представляет собой циклический C₁-C₆ацеталь, циклический С₃ -C₇кеталь, циклический карбонат или циклогексилидин.

69. Композиция по п.65, где по меньшей мере один из L ¹ и L² представляет собой защитную группу и независимо представляет собой C₁-C₁₂-алкилкарбонил, C₁-C₆-алкил, C₁-C₁₅ -алкилсилил, арил-(C₁-C₆)-алкил, карбонат, C₁-C₆-алкокси-(C₁-C₆ )-алкил или C₁-C₆-алкиловый сложный эфир, или L¹ и L² вместе образуют циклический C₁-C₆ ацеталь, циклический С₃ -C₇ кеталь или циклический карбонат.

70. Композиция по п.65, где по меньшей мере один из L¹ и L² представляет собой защитную группу, выбранную из группы, состоящей из метоксиметила, триметилсилила, триэтилсилила, третбутилдиметилсилила, третбутилдифенилсилила, триизопропилсилила, метила, третбутила, 3,4-диметоксибензила, параметоксибензила, бензила и тритила, или L¹ и L² вместе образуют циклогептилидин.

71. Композиция по п.65, где по меньшей мере один из L ¹ и L² представляет собой C₁ алкилкарбонил или L¹ и L² вместе образуют ацетонид, бензилиден, циклогексилиден или циклопентилиден.

72. Композиция по п.65, где по меньшей мере один из L¹ и L² представляет защитную группу и представляет собой C₁ -C₆ алкилсилил, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ алкилзамещенный карбонил.

73. Композиция по п.65, где Y¹ представляет собой O-L²; L¹ и L² вместе образуют защитную группу, которая представляет собой С₄-C ₇ алкильное кольцо с одним из членов кольца, ковалентно связанным как с О в Y¹, так и с Х¹.

74. Композиция по п.65, где диастереомер соединения выбирают из

75. Композиция по любому из пп.65-74, где отношение диастереомера, имеющего формулу



к диастереомеру, имеющему формулу

составляет по меньшей мере 8:1, 20:1 или 30:1.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.