способ получения 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонана, обладающего фунгицидными свойствами

Формула изобретения

Способ получения 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонана общей формулы (I), обладающего фунгицидныси свойствами в отношении Bipolaris sorokiniana, начиная с концентрации 0.015, Fusarium oxysporum - 0.02, Aspergillus niger - 0.01,



отличающийся тем, что тиометилирующую смесь, предварительно полученную барботажем сероводорода через 37%-ный раствор формальдегида, подвергают взаимодействию с водным раствором аммония хлористого в мольном соотношении NH₄Cl : CH₂O : H ₂S = 10 :(25-35):(25-35), при температуре -5÷5°C в течение 4-8 ч.

Описание изобретения к патенту

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, в частности к усовершенствованному способу получения 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонана общей формулы (I), обладающего фунгицидными свойствами:

Подобные N,S-содержащие гетероциклы могут найти применение в качестве биологически активных веществ по отношению к различным патогенным микроорганизмам, в частности к плесневым грибам [Ахметова В.Р., Мурзакова Н.Н., Хабибуллина Г.Р., Галимзянова Н.Ф. ЖПХ. 2011, 2, 229; Ахметова В.Р., Ниатшина З.Т., Буракаева А.Д., Галимзянова Н.Ф., Кунакова Р.В. ЖПХ. 2011, 3, 424].

Известен способ получения 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонана (I) исходя из гидросульфида аммония и формальдегида [C.G.LeFevre, R.J.W.LeFevre, J. Chem. Soc, 1932, 1142]. Структура (I) доказана методом ЯМР ¹H и PCA [Глейтер Р., Зефиров Н.С., Палюлин В.А., Потехин К.А., Куркутова Е.И., Стручков Ю.Т., Антипин М.Ю. ЖОрХ. 1978, 14, 1630].

Недостатком способа является труднодоступность исходного реагента аммонийгидросульфида.

Наиболее близким аналогом является способ получения (I) исходя из аммонийгидроксида, формальдегида и сероводорода [Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Тюмкина Т.В., Старикова З.А., Антипин М.Ю., Кунакова Р.В., Джемелев У.М. Циклотиометилирование аминоспиртов с помощью СН₂О и H₂S. ЖОрХ. 2007, 6, 919].

Известная реакция проходит неселективно и выход 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонана (I) составляет 39%.

Предлагаемый новый способ селективного получения 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонана (I) с высоким выходом на основе доступных реагентов.

Сущность способа заключается во взаимодействии при температуре -5÷5°C в течение 4-8 ч, аммония хлористого с водным раствором тиометилирующей смеси, предварительно полученной барботажем сероводорода через 37%-ный раствор формальдегида, взятых в мольном соотношении NH ₄Cl:CH₂O:H₂S=10:(25-35):(25-35). После нейтрализации раствора (NaOH) до pH~7 получают кристаллический 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонан, общей формулы (I) с выходом 81-99%.

Реакция протекает по схеме

Существенные отличия предлагаемого способа

В предлагаемом способе в качестве исходного реагента применяется аммоний хлористый, реакция идет при температуре -5÷5°C. Данный способ позволяет селективно (100%) и с высоким выходом до 99% получать 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонан (I).

В известном способе [Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Тюмкина Т.В., Старикова З.А., Антипин М.Ю., Кунакова Р.В., Джемелев У.М. Циклотиометилирование аминоспиртов с помощью CH ₂O и H₂S. ЖОрХ. 2007, 6, 919] в качестве исходного реагента применяется аммонийгидроксид, реакция проводится при температуре 70°C, образуется бицикл (I) с выходом 39%.

Преимущества предлагаемого способа

Способ позволяет селективно (~100%) и с высоким выходом (до 99%) получать 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонан (I).

Способ поясняется следующими примерами.

Пример

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником и барботером, термостатированную при заданной температуре, загружают 30 ммоль 37%-ного формалина, барботируют ~0.5 ч 30 ммоль сероводорода (H₂S получают из Na₂ S и HCl), затем к реакционной массе добавляют 10 ммоль аммоний хлористый в 10 мл воды, перемешивают при температуре 0°C в течение 6 ч, нейтрализуют раствором NaOH до рН~7. Образовавшийся осадок фильтруют и сушат, получают индивидуальный 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонан (I) с выходом 92%.

Спектральные характеристики ¹ (¹ ИК-спектр получили на спектрофотометре «Specord 75IR» в суспензии в вазелиновом масле. Элементный анализ образца (С, N, H, S) определили на анлизаторе фирмы Karlo Erba, модель 1106. Температуру плавления определили на приборе PIIMK 80/2617. Криоскопическое определение (Мкр) проводили по методу Раста. Спектры ЯМР ¹H и ¹³C зарегистрированы на спектрометре «Jeol FX 90Q» (89.55 и 22.50 МГц) и Broker Avance-400, внутренний стандарт Me₄Si, растворитель ДМСО-d₆)) 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]ионана (I):

соединение (I), белое порошкообразное вещество. Т_пл. 65-67°C.

ИК-спектр, /см^-1: 491, 598, 678, 702, 820, 963, 1022, 1263, 1318, 1672.

Найдено(%): C 37.2; H 6.2; N 17.3; S 39.5.

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 162(20) [M]⁺, 129(7) [М-SH]⁺, 120(9) [М-CH ₂NCH₂], 97(11) [М-NCH₂NCCl]⁺ , 89(6) [М-SCH₂NCH]⁺, 73(5) [SCH₂ NCH]⁺, 57(15) [CSCH]⁺, 46(8) [CH₂ S]⁺, 42(100) [CH₂NCH]⁺.

Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃, , м.д.): 55.04 (c, C (2, 4, 6, 8)), 70.02 (c, C (9)).

Спектр ЯМР ¹H и параметры ренгентоструктурного анализа совпадают с описанным в литературе [Глейтер Р., Зефиров Н.С., Палюлин В.А., Потехин К.А., Куркутова Е.И., Стручков Ю.Т., Антипин М.Ю. ЖОрХ. 1978, 14, 1630].

Другие примеры, потверждающие способ, приведены в таблице 1

Таблица 1
№ примера	Соотношение NH4 Cl:CH2O:H2S, ммоль	Температура, °C	Продолжительность реакции, ч	Выход (I), %
1	10:30:30	0	6	92
2	10:35:30	0	6	94
3	10:25:30	0	6	87
4	10:30:35	0	6	95
5	10:30:25	0	6	89
6	10:30:30	5	6	93
7	10:30:30	-5	6	84
8	10:30:30	0	8	99
9	10:30:30	0	4	81

Все опыты проводили при атмосферном давлении с последующей нейтрализацией реакционной массы с помощью водного раствора NaOH до рН~7.

Оценку фунгицидной активности проводили методом диффузии в агар. Поверхность питательных сред КГА (картофельно-глюкозный агар), среда Чапека, разлитых по 20-25 мл в стандартные чашки Петри d 90 мм, засевали суспензией спор тест-культур грибов. Затем в среде сверлом диаметром 10 мм вырезали 3 лунки, в которые помещали по 100 мкл испытываемых растворов. Фунгицидную активность оценивали по диаметру зоны подавления роста микромицетов, а также наблюдая за развитием тест-культур с использованием светового микроскопа «Amplival» (Carl Zeiss, JENA). Контролем служило развитие грибов на питательной среде. Время инкубации 7 суток при 28°C.

В качестве тест-культур были использованы Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum, Aspergillus niger, Bipolaris sorokiniana и Fusarium oxysporum, которые вызывают различные заболевания сельскохозяйственных растений, в том числе и корневые гнили зерновых культур. Aspergillus niger является распространенным контаминантом различных материалов, способен вызывать аллергические реакции и микозы у людей с ослабленной иммунной системой, кроме того, Aspergillus niger используется при лабораторных испытаниях материалов и изделий на грибостойкость.

Нами изучена фунгицидная активность 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонана (I) в растворе ДМФА. Предварительно установили, что ДМФА не оказывает влияния на развитие грибов. Результаты фунгицидной активности приведены в таблице 2.

Таблица 2
Виды грибов	Зона подавления роста, мм, при концентрации соединения
	0,005	0,01	0,015	0,02	0,025	Контроль
Bipolaris sorokinianа	38.3±3.9	36.0±2,7	Нет развития	Нет развития	Нет развития	спорообразование
Fusarium oxysporum	31.1±4.4	36.2±6.3	43.8±5.5	49.0±4.7	39.2±2.2	спорообразование
Aspergillus niger	38.3±3.9	Нет развития	Нет развития	Нет развития	Нет развития	спорообразование

Соединение - 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонан (I) проявляет фунгицидные действия по отношению к микроскопическим грибам: максимальный ингибирующий эффект по отношению Bipolaris sorokiniana проявляется начиная с концентрации 0.015, Fusarium oxysporum - 0.02, по отношению к Aspergillus niger - 0.01.