схема лечения заболеваний, связанных с акне

Формула изобретения

1. Способ лечения заболеваний, связанных с акне, включающий: (a) местное нанесение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества комбинации с фиксированной дозой, содержащей адапален и пероксид бензоила, и (b) оральное введение терапевтически эффективного количества антибиотика с комбинацией с фиксированной дозой в течение определенного периода времени.

2. Способ по п.1, где дополнительно вводят комбинацию с фиксированной дозой в течение другого периода времени.

3. Способ по п.1, где заболевание, связанное с акне, представляет собой обыкновенные угри.

4. Способ по п.3, где акне представляет собой акне от умеренной до тяжелой степени тяжести.

5. Способ по п.1, где комбинация с фиксированной дозой содержит адапален и пероксид бензоила, смешанные в фармацевтически приемлемом носителе.

6. Способ по п.5, где комбинацию с фиксированной дозой наносят один раз в сутки.

7. Способ по п.5, где комбинацию с фиксированной дозой наносят вечером, а пероральный антибиотик принимают утром.

8. Способ по п.5, где комбинация с фиксированной дозой адапалена и пероксида бензоила находится в геле.

9. Способ по п.8, где комбинация с фиксированной дозой адапалена и пероксида бензоила находится в водном геле.

10. Способ по п.1, где пероральный антибиотик выбирают из группы, состоящей из лимециклина, клиндамицина, доксициклина, авосульфона, макролидов, эритромицина, ампициллина, аминогликозидов, канамицина, синергистинов и пристинамицина.

11. Способ лечения по п.10, где пероральный антибиотик выбирают из группы, состоящей из лимециклина, клиндамицина и доксициклина.

Описание изобретения к патенту

Область техники изобретения

Данное изобретение относится к новой схеме лечения заболеваний, связанных с акне, в частности, обыкновенных угрей. Схема включает местное лечение комбинацией с фиксированной дозой ретиноида, такого как адапален, и антибактериального средства, такого как пероксид бензоила (BPO), а также прием перорального антибиотика.

Уровень техники изобретения

Проблемы, связанные с акне, весьма значительны. Более чем 50 миллионов американцев страдают от акне в той или иной форме. Обыкновенные угри являются распространенным заболеванием кожи, которое служит причиной 20% всех посещений дерматологов и затрагивает примерно 80% молодых взрослых людей и подростков. Лечение акне представляет собой непростую задачу, особенно принимая во внимание хронический характер заболевания и вариабельность ответной реакции на лечение. Лечение акне может быть сложным, поскольку заболевание является многофакторным, зависящим от различных этиологических особенностей, включая фолликулярный гиперкератоз, повышенное производство кожного сала, размножение P. acnes и воспаление.

Принимаемый перорально изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота) в настоящее время является единственным лекарственным средством, которое влияет на все основные патогенные факторы акне. Однако это лекарственное средство связано с множественными серьезными побочными эффектами, наиболее серьезным из которых является тератогенность. Таким образом, в случае воспалительной формы акне, за исключением самых тяжелых и агрессивных случаев заболевания, предпочтение следует отдавать альтернативным методам лечения, таким как сочетание пероральных антибиотиков и местного лечения.

Основная часть имеющихся данных по комплексной терапии при помощи применяемого местно ретиноида и перорального антибиотика в случае воспалительной формы акне получена с использованием 0,1% адапалена. В одном из исследований, в частности, установлено, что сочетание 100 мг доксициклина с 0,1% гелем адапалена приводило к более серьезному и быстрому улучшению по сравнению с одним только пероральным антибиотиком. См. «Combination therapy with adapalene gel 0.1% and doxycycline for severe acne vulgaris: a multicenter, investigator-blind, randomized, controlled study», Skinmed. 2005, May-Jun; 4 (3):138-46.

В недавно изданном сборнике Consensus Recommendations for the Management of Acne (JAAD sup 2003; 49:1) утверждается, что эффективное лечение акне должно быть направлено на как можно большее число его патогенных факторов.

В рекомендациях также утверждается, что местное лечение ретиноидами следует использовать в начальной стадии лечения практически всех новых субъектов с акне, поскольку в настоящее время они являются наиболее эффективным средством против комедонов. Ретиноиды препятствуют развитию акне, предотвращая появление новых микрокомедонов, и некоторые из них обладают как прямой, так и непрямой противовоспалительной активностью.

Для борьбы с акне часто требуется комплексная терапия и долгосрочная терапевтическая стратегия. См., например, Thiboutot D. New treatments and therapeutic strategies for acne, Arch Family Med 2000; 9:179-187; Gollnick H., et al. Management of Acne, доклад на конференции Глобального Альянса по улучшению результатов лечения акне (Global Alliance to Improve Outcomes in Acne), J. Am. Acad. Dermatol., 2003; 49(1 suppl): S1-S37).

Недавно уникальный препарат с фиксированной дозой адапалена и пероксида бензоила в виде геля (гель Adapalene-BPO) получил регистрационное свидетельство для использования в Европе и США под торговой маркой Epiduo® (Galderma). Гель Adapalene-BPO представляет собой уникальную свободную от антибиотиков комбинацию 0,1% адапалена, хорошо переносимого и эффективного ретиноида местного применения, и 2,5% BPO, традиционного противомикробного средства. Взаимодополняющий механизм действия, показатели эффективности и безопасности этих двух средств делают гель Adapalene-BPO лучшим выбором для одноразового в сутки применения с целью лечения всех видов акне, за исключением наиболее тяжелых случаев. Адапален (6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойная кислота) обладает противокомедонным, комедолитическим и противовоспалительным свойствами, тогда как BPO, наиболее мощное бактерицидное средство, является более эффективным, чем другие местные антибиотики, против P. acnes. См. «Adapalene-Benzoyl Peroxide, A Unique Fixed-Dose Combination Gel For Acne treatment: A Randomized, Double-Blind, Controlled Trial In 1668 Patients» (http://www.galdermanordic.com/sverige/pdf/FP0039.pdf). Поскольку ни ретиноиды ни BPO не создают селективного давления для возникновения устойчивости, можно ожидать, что эта комбинация снизит частоту возникновения резистентности эпидермальных бактерий к антибиотикам. Кроме того, в отличие от третиноина, адапален стабилен на свету в сочетании с BPO. См. «Adapalene-Benzoyl Peroxide Combination Effective and Safe for Acne», выпущено CME: 11/09/2007; признание авторства действительно до 11/09/2008.

Эффективность и безопасность геля Adapalene-BPO была установлена в масштабной клинической программе. Комбинация геля Adapalene-BPO обеспечивает значительно более высокую эффективность для лечения умеренной формы обыкновенных угрей и более быстрое начало действия по сравнению с соответствующей монотерапией, с сопоставимыми показателями безопасности и переносимости в сравнении с адапаленом.

Кроме того, обыкновенные угри представляют собой многофакторное заболевание, характеризующееся:

- избыточной продукцией кожного сала,

- образованием микрокомедонов и комедонов, вызванным гиперкератозом фолликулярного эпителия и задержкой кератоза,

- размножением микробов, особенно P. acnes, в кожном сале, и

- воспалением в результате разрыва комедонов.

Отсутствие надлежащего лечения акне может вызывать серьезные физические и эмоциональные травмы и может существенно влиять на качество жизни людей, страдающих от данной болезни.

В идеальной схеме лечения заболевания должна быть учтена основополагающая патология для каждого из данных факторов. К сожалению, кроме принимаемого перорально изотретиноина, не существует одного препарата, который воздействовал бы на все эти факторы. В результате по-прежнему существует неудовлетворенная потребность в лекарственных средствах для более эффективного лечения тяжелой воспалительной формы обыкновенных угрей, которые воздействовали бы на большинство факторов, вызывающих акне.

Вследствие этого целью данного изобретения является предложение новой схемы лечения заболеваний, связанных с акне, которая лишена побочных эффектов от перорального приема изотретиноина и воздействует на большинство факторов, вызывающих акне.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к новой схеме лечения заболеваний, связанных с акне. Новая схема лечения по данному изобретению добавляет местное применение комбинации фиксированной дозы ретиноида и антибактериального средства, такого как BPO, к курсу лечения пероральным антибиотиком. Данная схема обеспечивает неожиданные синергетические результаты при лечении заболеваний, связанных с акне. Кроме того, схема препятствует дальнейшему развитию очагов поражения после прекращения пероральной терапии, что в результате помогает избежать возникновения потенциальной бактериальной резистентности, связанной с длительным пероральным лечением антибиотиками.

Соответственно, данное изобретение относится к схеме лечения для подавления или лечения заболеваний, связанных с акне. Схема включает местное нанесение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества комбинации с фиксированной дозой, содержащей по меньшей мере один ретиноид и по меньшей мере одно местное антибактериальное средство; введение терапевтически эффективного количества перорального антибиотика в сочетании с комбинацией с фиксированной дозой в течение определенного периода времени; и возможно, при необходимости, дальнейшее продолжение применения комбинации с фиксированной дозой.

В предпочтительном варианте осуществления схему применяют в случае, когда заболевание, связанное с акне, представляет собой обыкновенные угри, более предпочтительно - от умеренной до тяжелой формы акне.

В одном варианте осуществления ретиноид предпочтительно представляет собой адапален. В другом варианте осуществления местное антибактериальное средство предпочтительно представляет собой пероксид бензоила.

В предпочтительном варианте осуществления комбинация с фиксированной дозой содержит адапален и пероксид бензоила, смешанные в фармацевтически приемлемом носителе.

Согласно одному варианту осуществления комбинацию с фиксированной дозой применяют один раз в сутки. Предпочтительно, комбинацию с фиксированной дозой применяют вечером, а препарат перорального антибиотика принимают утром.

В предпочтительном варианте осуществления комбинация с фиксированной дозой адапалена и пероксида бензоила находится в геле. Предпочтительно, в водном геле.

Согласно конкретному варианту осуществления препарат перорального антибиотика выбирают из группы, состоящей из лимециклина, клиндамицина, доксициклина, авосульфона, макролидов, эритромицина, ампициллина, аминогликозидов, канамицина, синергистинов и пристинамицина. Предпочтительно, препарат перорального антибиотика выбирают из группы, состоящей из лимециклина, клиндамицина и доксициклина.

Другой вариант осуществления изобретения относится к набору для схемы лечения, предназначенной для подавления или лечения заболеваний, связанных с акне, включающей (a) упаковку, содержащую композицию, содержащую по меньшей мере один ретиноид и по меньшей мере одно местное антибактериальное средство; (b) упаковку, содержащую препарат перорального антибиотика; и (c) инструкцию для облегчения субъекту соблюдения схемы лечения.

Другой вариант осуществления изобретения относится к применению комбинации с фиксированной дозой ретиноида и по меньшей мере одного местного антибактериального средства для создания композиции, предназначенной для подавления или лечения заболевания, связанного с акне, включающему: (a) местное нанесение нуждающемуся в лечении отдельному субъекту терапевтически эффективного количества комбинации с фиксированной дозой, содержащего по меньшей мере один ретиноид и по меньшей мере одно местное антибактериальное средство; (b) введение терапевтически эффективного количества препарата перорального антибиотика в сочетании с комбинацией с фиксированной дозой в течение определенного периода времени; и (c) возможно, при необходимости, дальнейшее продолжение применения комбинации с фиксированной дозой. В предпочтительном варианте осуществления ретиноид представляет собой адапален. В другом, также предпочтительном варианте осуществления, антибактериальное средство представляет собой пероксид бензоила.

Другие особенности и преимущества данного изобретения будут очевидны из подробного описания данного изобретения и формулы изобретения.

Подробное описание изобретения

Авторы изобретения считают, что специалист в данной области, опираясь на приведенное в данном документе описание, сможет в полной мере использовать настоящее изобретение. Следующие конкретные варианты осуществления должны быть истолкованы как чисто иллюстративные, и не служат для ограничения оставшейся части раскрытия информации в любой форме.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют тот же смысл, который им обычно придают специалисты в той области, к которой относится изобретение. Кроме того, все публикации, патентные заявки, патенты и другие литературные источники, указанные в данном документе, включены в него посредством ссылок. Если не указано иное, процентное содержание означает процентное содержание по весу (то есть % (W/W)).

Определения

Термин «подавлять», используемый в данном документе в разделах описания и приведенной ниже формулы изобретения, а также производные от него, означают подавлять или предотвращать возникновение или рецидив патологического состояния или заболевания, подлежащего лечению; в силу этого схема лечения по данному изобретению будет снижать вероятность рецидива патологического состояния или заболевания, подлежащего лечению.

Термин «воздействие» или «лечение», используемый в данном документе, означает получение желаемого фармакологического и/или физиологического эффекта. Эффект может быть профилактическим или терапевтическим, что включает достижение, частичное или существенное, одного или нескольких из следующих результатов: частичное или полное снижение степени тяжести заболевания, расстройства или синдрома; облегчение или улучшение клинических симптомов или показателей, связанных с расстройством; задержка, подавление или снижение вероятности прогрессирования заболевания, расстройства или синдрома; либо частичная или полная задержка, подавление или снижение вероятности возникновения или развития заболевания, расстройства или синдрома.

Используемый в данном документе термин «местный», а также производные от него, означает прямое наложение или намазывание средства на кожу, нуждающуюся в лечении, например, с помощью рук или аппликатора.

Используемый в данном документе термин «субъект», означает млекопитающих животных, предпочтительно человека.

Используемый в данном документе термин «терапевтически эффективное количество» терапевтического средства означает количество каждого активного компонента фармацевтического препарата, которое является достаточным для демонстрации существенного благотворного действия на субъекта, то есть вызывает уменьшение, улучшение, или предотвращение симптомов патологического состояния, к которому применяют лечение. Эффективные количества фармацевтических препаратов будут варьировать в зависимости от таких факторов, как степень восприимчивости индивидуума, возраст, пол и вес индивидуума, а также аллергическая реакция индивидуума.

Используемый в данном документе термин «фиксированная доза» терапевтических средств означает дозу комбинации, которую вводят субъекту-человеку без учета веса (WT) или площади поверхности тела (BSA) субъекта. Вследствие этого, фиксированную дозу выражают не в виде дозы мг/кг массы тела или дозы мг/м ² поверхности, а в виде абсолютного количества терапевтического средства.

Используемый в данном документе термин «пероральный» означает введение композиции, предназначенной для проглатывания. Примеры пероральных форм включают, но не ограничиваются ими, таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, растворы или суспензии, а также капли. Такие формы могут быть проглочены полностью или могут быть в форме жевательных препаратов. Пероральные формы не включают композиции, предназначенные для местного нанесения на кожу.

Используемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемый» означает активные вещества, инертные ингредиенты или композиции, которые подходят для местного или перорального введения без неоправданной токсичности, несовместимости, нестабильности, раздражения, аллергических реакций, и тому подобного, соразмерно с разумным соотношением польза/риск.

Комбинация с фиксированной дозой

Комбинация с фиксированной дозой по данному изобретению содержит по меньшей мере один ретиноид и по меньшей мере одно местное антибактериальное средство. Ретиноид и местное антибактериальное средство наносят в виде одной композиции местного применения, содержащей как ретиноид, так и местное антибактериальное средство.

Термин «комбинация с фиксированной дозой» следует понимать как означающий комбинацию, активные составные части которой объединены в фиксированных дозах в одном и том же растворителе/среде (единая формула), который доставляет их совместно к участку нанесения. Предпочтительно, фармацевтическая композиция в форме комбинации с фиксированной дозой представляет собой гель; в этом случае два активных компонента в процессе производства распределяют и тщательно смешивают в одном и том же растворителе, который доставляет их совместно во время применения геля.

Используемый в данном документе термин «ретиноид» означает класс соединений, состоящих из четырех изопреноидных единиц, соединенных по принципу «голова к хвосту». Формально ретиноиды можно получать из моноциклического исходного соединения, содержащего пять углерод-углеродных двойных связей и функциональную группу на конце ациклической части. Подходящими для данного изобретения ретиноидами являются такие, которые эффективны для лечения акне. Примеры ретиноидов, полезных для данного изобретения, включают третиноин, изотретиноин, тазаротен, адапален, ретиноиды, имеющие на конце остаток бензойной кислоты, и их гетероциклические аналоги, их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, и тому подобное, а также их смеси.

Используемый в данном документе термин «антибактериальное средство» означает любое вещество природного, полусинтетического или синтетического происхождения, включая все известные антибиотики, которое убивает или тормозит рост одной или более бактерий, но наносит незначительный, или совсем не наносит вреда субъекту.

Используемый в данном документе термин «местное антибактериальное средство» относится к классу антибактериальных средств, которые подходят для местного применения. Примеры таких местных антибактериальных средств для применения по данному изобретению включают, но не ограничиваются ими, пероксид бензоила, а также местные антибиотики, такие как фторхинолон, -лактам, тетрациклин, макролид, аминогликозид, гликопептид, линезолид, амикацин, гентамицин, тобрамицин, имипенем, меропенем, цефотетан, цефокситин, цефуроксим, цефоперазон, цефотаксим, цефтазидим, цефтизоксим, цефтриаксон, цефепим, азитромицин, ампициллин, мезлоциллин, пиперациллин, тикарциллин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, алатрофлоксацин, гатифлоксацин, миноциклин, хлорамфеникол, клиндамицин, ванкомицин, цефазолин, пенициллин G, нафциллин, офлоксацин и оксациллин.

В предпочтительном варианте осуществления местная композиция содержит терапевтически эффективное количество (i) адапалена, (ii) пероксида бензоила и (iii) фармацевтически приемлемый местный носитель. Местную композицию по данному изобретению можно получать методами, хорошо известными рядовым специалистам в данной области.

Оптимальные дозы для введения могут быть легко определены специалистами в данной области и будут варьировать в зависимости от конкретного используемого экстракта(ов), способа введения, эффективности препарата и прогрессирования заболевания/патологического состояния, к которому применяют лечение. Кроме того, факторы, связанные с конкретным излечиваемым индивидуумом, включая возраст, вес, схему питания индивидуума и время введения, также следует учитывать для корректировки дозы.

Преимущественно, композиция с фиксированной дозой содержит от 0,0001 до 20% по весу BPO и от 0,0001 до 20% по весу адапалена относительно общего веса композиции; преимущественно, соответственно, от 0,025 до 10% по весу BPO и от 0,01% до 2% по весу адапалена относительно общего веса композиции.

В предпочтительном варианте осуществления BPO используют в концентрациях от 2% до 10% по весу и преимущественно от 2,5% до 5% по весу относительно общего веса композиции. В таком типе композиции адапален используют в концентрации от 0,01% до 1% по весу и преимущественно от 0,01% до 0,5%, наиболее предпочтительно от 0,1% до 0,3% по весу относительно общего веса композиции.

Композиции можно выпускать в различных лекарственных формах, которые включают, но не ограничиваются ими, мази, лосьоны, кремы, гели и пасты.

Мази, как хорошо известно в области создания фармацевтических препаратов, представляют собой полутвердые препараты, как правило, на основе вазелина или других производных нефти. Конкретной используемой основой для мази, как признают специалисты в данной области, является такая основа, которая обеспечивает оптимальную доставку лекарственного средства, и предпочтительно, также обладает другими желательными свойствами, например, смягчающими и тому подобными. Подобно другим носителям или растворителям, основа для мази должна быть инертной, стабильной, не раздражающей и не сенсибилизирующей. Как описано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995) на стр.1399-1404, основы для мази можно сгруппировать в четыре класса: масляные основы, эмульгируемые основы, эмульсионные основы и водорастворимые основы. Масляные основы для мази включают, например, растительные масла, жиры, полученные от животных, и полутвердые углеводороды, полученные из нефти. Эмульгируемые основы для мази, также известные как абсорбирующие основы для мази, содержат мало, или совсем не содержат воды и включают, например, гидроксистеаринсульфат, безводный ланолин и гидрофильный вазелин. Эмульсионные основы для мази представляют собой либо эмульсии типа «вода в масле» (W/O), либо эмульсии типа «масло в воде» (O/W) и включают, например, цетиловый спирт, глицерилмоностеарат, ланолин и стеариновую кислоту. Предпочтительные водорастворимые основы для мази получают из полиэтиленгликолей различной молекулярной массы, для дополнительной информации вновь см. Remington: The Science and Practice of Pharmacy.

Лосьоны представляют собой препараты, которые наносят на поверхность кожи без втирания, и они, как правило, являются полужидкими препаратами, в которых твердые частицы, в том числе активного вещества, находятся в водной или спиртовой основе. Лосьоны, как правило, являются суспензиями твердых веществ и предпочтительно для целей настоящего изобретения представляют собой жидкую масляную эмульсию типа «масло в воде». В данном документе лосьоны являются предпочтительными препаратами для обработки больших участков тела из-за легкости нанесения более жидкой композиции. Как правило, необходимо, чтобы нерастворимое вещество в лосьоне было мелкодисперсным. Лосьоны, как правило, содержат суспендирующие средства для повышения качества дисперсий, а также соединения, используемые для локализации и удерживания активного вещества в контакте с кожей, например, метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу или тому подобное.

Кремы, также хорошо известные в данной области, представляют собой вязкие жидкости или полутвердые эмульсии типа «масло в воде», либо «вода в масле». Основы для крема смываются водой и содержат масляную фазу, эмульгатор и водную фазу. Масляная фаза, также называемая «внутренней» фазой, как правило, состоит из вазелина и жирных спиртов, таких как цетиловый или стеариловый спирт. Водная фаза обычно, хотя и не обязательно, превышает масляную фазу по объему и, как правило, содержит увлажнитель. Эмульгатор в препарате крема, как правило, представляет собой неионогенный, анионный, катионный или амфотерный сурфактант.

Как будет легко понятно специалистам в области создания фармацевтических препаратов, гели представляют собой полутвердые системы суспензионного типа. В данном документе используемое гелеобразующее средство может представлять собой любое желирующее вещество, обычно используемое в фармацевтической области для местной полутвердой лекарственной формы. Однофазные гели содержат органические макромолекулы, распределенные в основном равномерно по всей жидкости-носителю, которая, как правило, является водной, но может также содержать спирт и, возможно, масло. Для получения однородного геля можно добавлять диспергирующие средства, такие как спирт или глицерин, или желирующее вещество можно диспергировать титрованием, механическим смешиванием или перемешиванием, или их комбинацией. Количество желирующих веществ колеблется в широких пределах и обычно находится в диапазоне от примерно 0,1% до примерно 2,0% по весу, исходя из общего веса композиции. Гелеобразующее средство также действует по принципу сополимеризации. При щелочном pH в присутствии воды происходит перекрестное сшивание карбомера и образуется гелеобразная структура. Степень полимеризации зависит от pH. При пороговом значении pH вязкость, достигаемая сортом полимера, является максимальной.

В конкретном варианте осуществления указанная композиция комбинации с фиксированной дозой содержит адапален и пероксид бензоила в форме геля, как описано в WO03/055472, включенном в данный документ посредством ссылки, и предпочтительно в форме водного геля.

Пасты представляют собой полутвердые лекарственные формы, в которых активное вещество суспендировано в подходящей основе. В зависимости от характера основы, пасты делятся на жирные пасты или те, которые получены из однофазных водных гелей. Основой в жирных пастах, как правило, является вазелин или гидрофильный вазелин или тому подобное. Пасты из однофазных водных гелей, как правило, содержат в качестве основы карбоксиметилцеллюлозу или тому подобное.

Препарат антибиотика:

Подходящий для данного изобретения препарат антибиотика включает любой антибиотик, известный специалистам в данной области и подходящий для использования в контексте изобретения. Препарат антибиотика по изобретению предпочтительно вводят перорально.

Используемый в данном документе термин «препарат перорального антибиотика» относится к классу антибиотиков, которые подходят для перорального применения. Примеры таких антибиотиков для использования по данному изобретению включают, но не ограничиваются ими, тетрациклины, пенициллины, нитроимидазолы, цефалоспорины всех поколений, аминогликозиды, карбамены, хлорамфеникол, фторхинолоны, линкозамиды, макролиды/кетолиды, оксазолидиноны, сульфаниламиды, противогрибковые азолы и другие противогрибковые препараты, а также их фармацевтически приемлемые соли.

По конкретному варианту осуществления изобретения препарат антибиотика выбирают из группы, состоящей из циклинов, таких как лимециклин, клиндамицин, доксициклин; сульфонов, таких как авосульфон; макролидов, таких как эритромицин; пенициллиновых/В-лактамных антибиотиков, таких как ампициллин; аминогликозидов, таких как канамицин, и синергистинов, таких как пристинамицин. В предпочтительном варианте осуществления препарат антибиотика выбирают из группы, состоящей из лимециклина, клиндамицина и доксициклина. Доксициклин предпочтительно вводить в форме его хиклатной соли или в форме гидрата, предпочтительно моногидрата.

Набор:

В целях облегчения соблюдения настоящей схемы, используемые в ней компоненты можно предоставлять в виде набора. Набор может включать, например, упаковку, содержащую композицию, содержащую по меньшей мере один ретиноид и по меньшей мере одно местное антибактериальное средство; (b) упаковку, содержащую препарат перорального антибиотика, и (c) инструкцию для облегчения субъекту соблюдения схемы лечения согласно настоящему раскрытию. Инструкция по выполнению настоящей схемы может быть напечатана на внешнем контейнере набора или предоставлена в виде отдельного листка-вкладыша в нем. Предполагается также, что набор может дополнительно включать моющее средство (такое как, например, гель для душа) для использования при очищении пораженных участков перед нанесением композиции, содержащей пероксид бензоила.

Лечение:

Схема лечения по данному изобретению направлена на лечение заболеваний, связанных с акне.

Используемый в данном документе термин «заболевание, связанное с акне» («заболевания группы акне») используют для описания патологических состояний кожи, характеризующихся воспалительными фолликулярными, папулезными и гнойничковыми высыпаниями с участием сальных желез. Хотя есть множество форм акне, наиболее распространенная форма известна как простые или обыкновенные угри, она характеризуется высыпаниями на лице, верхней части спины и груди, в основном состоящими из комедонов, кист, папул и пустул, имеющих воспалительную природу. Состояние возникает в основном в период полового созревания и подростковом возрасте из-за избыточной активности сальных желез, которые, как полагают, находятся под влиянием гормональной активности.

В предпочтительном варианте осуществления заболевание, связанное с акне, представляет собой обыкновенные угри. В более предпочтительном варианте осуществления акне представляет собой акне от умеренной до тяжелой степени тяжести, предпочтительно тяжелую степень воспалительных обыкновенных угрей.

Согласно одному из вариантов осуществления изобретения, схему лечения можно применять один раз в сутки с интервалами от 12 часов до 36 часов. Схему лечения можно также применять через день, то есть, средний период времени между дозами составляет примерно 48 часов, например, от 36 до 60 часов. Случайно пропущенная доза в течение курса лечения не является основанием для исключения такой схемы лечения из объема изобретения.

Предпочтительно, композицию комбинации с фиксированной дозой, содержащую адапален и пероксид бензоила, наносят вечером, а препарат антибиотика принимают утром. В предпочтительном варианте осуществления композицию комбинации с фиксированной дозой, содержащую адапален и пероксид бензоила, наносят местно, а препарат антибиотика принимают перорально.

Длительность схемы лечения может легко определять специалист в данной области в соответствии с этикетками или рекомендациями производителей терапевтических композиций или препаратов по данному изобретению, а также в соответствии с состоянием здоровья и другими индивидуальными соображениями субъектов, проходящих лечение.

Согласно данному изобретению местное нанесение композиции комбинации с фиксированной дозой можно продолжать и после окончания перорального приема препарата антибиотика. Продолжительность такого периода можно также легко определять в соответствии с этикетками или рекомендациями производителей терапевтических средств или препаратов и в соответствии с состоянием здоровья субъектов. Это позволяет субъектам избежать возникновения потенциальной резистентности бактерий, связанной с длительным пероральным лечением антибиотиками.

Специалист в данной области признает, что как in vivo, так и in vitro испытания с использованием подходящих известных и общепринятых моделей на клетках и/или на животных можно использовать для прогнозирования способности экстракта лечить и предотвращать нужное патологическое состояние. Кроме того, специалист в данной области признает, что клинические испытания на людях, включая испытания категории «впервые на человеке», диапазона доз и эффективности, на здоровых индивидуумах и/или страдающих от данного патологического состояния или заболевания, можно проводить в соответствии с методами, хорошо известными в клинической и медицинской области.

Другие особенности и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из подробного описания изобретения и формулы изобретения.

Подробное описание фигур

На фиг.1 представлены результаты определения эффективности для общего количества очагов поражения (основной критерий), выраженные в виде среднего значения % изменения по сравнению с исходным ОБЩИМ количеством очагов поражения (LOCF-ITT) от недели 0 до недели 12.

На фиг.2 представлены результаты определения эффективности для воспаленных очагов поражения (вторичный критерий), выраженные в виде среднего значения % изменения по сравнению с исходным количеством ВОСПАЛЕННЫХ очагов (LOCF-ITT) от недели 0 до недели 12.

На фиг.3 представлены результаты определения эффективности для невоспаленных очагов поражения (вторичный критерий), выраженные в виде среднего значения % изменения по сравнению с исходным количеством НЕВОСПАЛЕННЫХ очагов (LOCF-ITT) от недели 0 до недели 12.

На фиг.4 представлены результаты определения эффективности для исследовательской общей оценки (Investigator Global Assessment) (вторичный критерий), выраженные в виде % результативности по IGA (LOCF-ITT).

Примеры

Далее настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано с помощью примеров, но настоящее изобретение не ограничивается ими.

Пример 1

Протоколы исследования для клинических испытаний лечения тяжелой формы обыкновенных угрей гелевой композицией, содержащей гель 0,1% адапалена/2,5% пероксида бензоила, в сочетании с 100-мг таблетками доксициклина хиклата

Данный пример был первым исследованием для оценки одновременного применения этих методов лечения. Целью данного исследования было продемонстрировать превосходство с точки зрения эффективности геля 0,1% адапалена/2,5% пероксида бензоила (называемого далее «гель Adapalene-BPO»), используемого в сочетании с 100-мг таблетками доксициклина хиклата (называемыми далее «доксициклин»), по сравнению с гелем растворителя для 0,1% адапалена/2,5% пероксида бензоила (называемым далее «гель растворителя»), используемым в сочетании с 100-мг таблетками доксициклина хиклата, при лечении тяжелой формы обыкновенных угрей.

Популяция, вошедшая в исследование

Всего в исследовании принимали участие 440 субъектов (220 в каждой группе) приблизительно в 30-40 центрах.

Субъекты мужского или женского пола любой расы в возрасте от 12 до 35 лет включительно с диагнозом «тяжелая форма обыкновенных угрей» и удовлетворяющие следующим конкретным критериям включения/исключения.

Критерии включения

1. Субъекты мужского или женского пола любой расы в возрасте от 12 до 35 лет включительно.

2. Субъекты с тяжелой формой обыкновенных угрей на лице (общая степень тяжести 4).

3. Субъекты, имеющие минимум 20 воспаленных очагов (папул и пустул) на лице, за исключением носа.

4. Субъекты, имеющие минимум 30 и максимум 120 невоспаленных очагов (открытых комедонов и закрытых комедонов) на лице, за исключением носа.

5. Субъекты женского рода, способные к деторождению, с отрицательным тестом мочи на беременность (UPT) при первом визите, которые должны использовать высокоэффективный метод контрацепции во время исследования: пероральную/системную [инъекции, пластырь...] контрацепцию (должны стабильно принимать дозу в течение 3 месяцев до включения в исследование), внутриматочную спираль, строгое воздержание, презервативы, диафрагмы, губки, спермициды или партнер после вазэктомии.

6. Женщины, не способные к деторождению, то есть, до начала менструаций, после менопаузы (отсутствие менструации в течение 2 лет), после гистерэктомии, двусторонней перевязки маточных труб, или двусторонней овариэктомии, со вторичным бесплодием и стерильностью не должны проходить тест UPT в начале исследования.

7. Субъекты должны прочитать и подписать утвержденную форму информированного согласия до какого-либо участия в исследовании. Несовершеннолетние субъекты могут подписать форму согласия для участия в исследовании, а один из их родителей или опекун должен прочитать и подписать форму информированного согласия до использования любых процедур, связанных с исследованием (но родители и опекуны не обязаны присутствовать при следующих визитах без необходимости).

8. Только на территории США; субъекта информируют о Законе об ответственности и передаче данных медицинского страхования граждан (Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA)): субъект готов поделиться личной информацией и данными, что подтверждается подписанием письменного разрешения.

9. Субъекты, желающие и способные сотрудничать в тех пределах и до такой степени, как это требуется по протоколу.

10. В случае соответствия критериям, субъекты должны быть готовы принять участие в дополнительном 6-месячном рандомизированном исследовании поддерживающей терапии, оценивающем поддерживающую терапию гелем Adapalene-BPO в сравнении с гелем растворителя (при условии, что его/ее акне стали заметно менее выраженными к неделе 12 или кожа стала чистой при осмотре для досрочного завершения исследования). Только примерно 280 субъектов примут участие в этом исследовании поддерживающей терапии (RD.03. SPR.29075).

Критерии исключения:

1. Субъекты с более чем 2 узелками или кистами на лице.

2. Субъекты с псевдоскрофулодермой, молниеносными угрями, вторичными угрями (хлоракне, медикаментозными угрями и так далее).

3. Субъекты женского пола, которые беременны, кормят грудью или планируют беременность в ходе исследования.

4. Субъекты с периодом вымывания для местного лечения на лице, составляющим менее чем (см. таблицу 1 ниже):

5.

- кортикостероиды, антибиотики, антибактериальные средства, антисептики, ретиноиды, другие	2 недели
противовоспалительные лекарственные средства или другие методы лечения акне
- лекарственные средства, содержащие цинк	1 неделя
- устройства для фототерапии акне и косметические процедуры (то есть косметические маски, отшелушивания, выдавливание комедонов	1 неделя

6. Субъекты с периодом вымывания для системного лечения, составляющим менее чем (см. таблицу 2 ниже):

- кортикостероиды, антибиотики (кроме простого пенициллина)	4 недели
- пероральные контрацептивы для лечения акне (например, Орто Три-Циклен®, Yasmin®, Alesse®)	6 месяцев
- другие методы лечения акне (включая изотретиноин)	6 месяцев
- ципротеронацетат	6 месяцев
- спиронолактон	3 месяца
Примечание: Принимаемый перорально витамин А вплоть до рекомендованной суточной дозы 4000-5000 МЕ допускается.

7. Субъекты, которые лечатся или планируют лечиться пенициллином.

8. Субъекты, нуждающиеся в приеме индуцирующих ферменты лекарственных средств, таких как барбитураты, карбамазепин, фенитоин и рифампицин.

9. Субъекты, которые лечатся или планируют лечиться метоксифлураном.

10. Субъекты, находящиеся в состоянии или в ситуации, которые, по мнению исследователя, могут подвергнуть субъекта риску (например, в анамнезе серьезное заболевание почек с нарушением функции почек), могут вносить путаницу в результаты исследования или могут помешать участию субъекта в исследовании.

11. Субъекты, которые подвергаются риску с точки зрения мер предосторожности, предупреждений и противопоказаний (см. листок-вкладыш в упаковку и/или исследовательскую брошюру).

12. Субъекты с известной или предполагаемой аллергией на один из исследуемых препаратов (см. листок-вкладыш в упаковку и/или исследовательскую брошюру).

13. Субъекты, которые принимали участие в исследовании другого исследуемого препарата или устройства в течение 30 дней после регистрации.

14. Субъекты с бородой или другими волосами на лице, которые могут мешать оценкам исследования.

15. Субъекты, которые предвидят интенсивное УФ-облучение во время исследования (горные виды спорта, УФ-излучение, солнечные ванны и так далее).

Данное исследование проводилось как многоцентровое рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование с использованием параллельных групп. В данном исследовании превосходящей эффективности принимали участие субъекты любой расы в возрасте от 12 до 35 лет включительно с тяжелой формой обыкновенных угрей и удовлетворяющие конкретным критериям включения/исключения.

Всего в исследовании принимали участие 440 субъектов (220 в каждой группе) приблизительно в 30-40 центрах в США и Канаде. Примерно по 12 человек были привлечены в каждом центре.

Субъектов привлекали для участия в исходном состоянии и лечили в течение 12 недель либо гелем Adapalene-BPO, либо гелем растворителя, в обоих случаях в сочетании с принимаемым перорально доксициклином. Были сформированы две параллельные группы, рандомизированные в соотношении 1:1.

Было 5 посещений в процессе исследования: первичное, неделя 2 (±2 дня), неделя 4 (±3 дня), неделя 8 (±3 дня) и неделя 12 (±5 дней).

Дизайн исследования

Поскольку комбинация геля Adapalene-BPO с фиксированной дозой была зарегистрирована в США и Канаде до начала исследования, это сравнительное исследование рассматривается как фаза 3b. Доксициклин прописывали в США и Канаде в качестве дополнительного лечения при обыкновенных угрях.

Выбор субъектов и дозировка доксициклина были основаны на утвержденных инструкциях по применению доксициклина в США и Канаде.

Дозировка Adapalene-BPO была основана на Программе разработки (исследования фазы 1-3), в настоящее время рассматриваемой Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.

В данном исследовании гель Adapalene-BPO и доксициклин использовали совместно, поскольку они действуют на различные патофизиологические факторы обыкновенных угрей. Вследствие этого, совместное использование привело к более высокой эффективности по сравнению с одним доксициклином.

Субъектов с легкой и умеренной формой акне, как правило, лечат только препаратами местного действия. По этой причине только субъекты с тяжелой формой обыкновенных угрей на лице были привлечены к данному исследованию. Тяжелая форма акне соответствует клинической степени тяжести, при которой для лечения применяют комбинированную терапию, включающую пероральные и местные лекарственные средства.

Каждый субъект выполнял следующее:

- нанесение исследуемого местного лекарственного препарата (гель Adapalene-BPO или гель растворителя) на все лицо один раз в сутки вечером, и

- прием исследуемого системного лекарственного препарата (доксициклина) один раз в сутки утром во время еды.

Изучаемый период для исследования составлял 12 недель. В клинических исследованиях акне принято оценивать эффективность через 12 недель лечения. Отвечающих критериям субъектов оценивали пять раз (первичное посещение, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12 - см. таблицу 3: Схема исследования).

Описание посещений в процессе исследования и процедуры

1.1 Первичное посещение

1. Описать и объяснить сущность и ограничения данного исследования субъекту, а также родителям и опекуну, если субъект несовершеннолетний;

2. Дать субъекту (и родителю/опекуну несовершеннолетнего субъекта) прочесть, поставить дату и подпись на утвержденной IRB форме(ах) информированного согласия. Дать датированную и подписанную копию каждому субъекту и родителю/опекуну, если применимо;

3. Присвоить субъекту идентификационный номер, напечатанный на индивидуальной регистрационной карте (CRF);

4. Опросить субъекта о демографических данных, истории болезни, предыдущих и сопутствующих терапиях. Проинформировать субъекта о разрешенных и запрещенных сопутствующих терапиях. Если субъекту необходим период вымывания лекарственного средства, первичную оценку субъекта следует проводить после завершения периода вымывания;

5. Оценить субъекта по критериям включения и исключения (см. разделы 3.3 и 3.4);

6. Если применимо, провести тест мочи на беременность (UPT) для субъектов женского пола, способных к деторождению;

7. Провести Исследовательскую общую оценку лица (IGA) - статическую оценку заболевания;

8. Произвести первичный подсчет воспаленных и не воспаленных очагов на лице (см. Приложение 2);

9. Оценить и записать степень тяжести признаков и симптомов, связанных с переносимостью (эритема, сухость, шелушение и острая боль/жжение);

10. Оценить и записать степень поствоспалительной гиперпигментации (PIH) субъектов с фототипом кожи IV-VI (согласно определениям T.B. Fitzpatrick);

11. Дать субъекту заполнить анкету Акне-QoL (только для субъектов в возрасте 13 лет и старше, чей родной язык английский или испанский - см. Приложение 4);

12. Только для отдельных центров (и только если субъект и родитель/опекун, если применимо, соглашается путем подписания утвержденной IRB формы информированного согласия) сфотографировать лицо в соответствии со специальными фотографическими методами (см. раздел 6.3.2 и Приложение 5);

13. Опросить субъекта и записать факт возникновения любого побочного эффекта;

14. Лицу, ответственному за исследуемый лекарственный препарат (называемому далее фармацевт исследования), распределить набор для первичного посещения в последовательном порядке, соответствующем дневнику субъекта. Набор для каждого посещения включает два тюбика с исследуемым местным препаратом. Фармацевт исследования будет прикреплять отрывные этикетки от набора для посещения, содержащего тюбики с исследуемым препаратом, к журналу раздачи лекарств;

15. Фармацевту исследования также распределить упаковку доксициклина, содержащую 100 таблеток. Фармацевт исследования будет записывать номер набора для посещения на этикетке упаковки доксициклина и регистрировать раздачу доксициклина в журнале раздачи лекарств;

16. Также произвести раздачу мягкого очищающего средства для кожи Cetaphil®, увлажняющего лосьона Cetaphil®, дневного увлажняющего средства для кожи лица Cetaphil® SPF 15 (не исследуемый препарат);

17. Фармацевту исследования - согласно критерию, не принимающему участия в определении эффективности и безопасности - предоставить устные и письменные инструкции (см. Приложение 1) насчет исследуемых и не исследуемых препаратов: как их использовать, как вести записи о пропущенных дозах, а также заострить внимание на важности соблюдения предписаний при использовании исследуемых препаратов.

18. Спланировать посещения на неделе 2 (±2 дня) после первичного визита.

1.2 Последующие контрольные посещения на неделе 2, 4 и неделе 8

1. Опросить субъекта насчет появления любых новых побочных эффектов и насчет любых изменений в побочных эффектах, имеющих место во время прошлого посещения, связанного с исследованием. Документировать все изменения в индивидуальной регистрационной карте;

2. Узнать, не произошло ли добавления, приостановки или изменения в сопутствующих терапиях со времени последнего связанного с исследованием посещения субъекта. Документировать все изменения в индивидуальной регистрационной карте;

3. Произвести подсчет воспаленных и не воспаленных очагов на лице (см. Приложение 2);

4. Провести Исследовательскую общую оценку лица (IGA) - статическую оценку заболевания;

5. Оценить и записать степень тяжести признаков и симптомов, связанных с переносимостью (эритема, сухость, шелушение и острая боль/жжение);

6. Оценить и записать степень PIH - для субъектов с фототипом кожи IV-VI (согласно определениям T.B. Fitzpatrick);

7. На неделях 4 и 8 провести тест UPT для субъектов, способных к деторождению, у которых не было менструального периода в предыдущие четыре недели;

8. На неделях 4 и 8, только для избранных центров, сфотографировать лицо в соответствии со специальными фотографическими методами (см. Приложение 5);

9. На неделе 2 фармацевту исследования проверить дневник лечения субъекта и вновь повторить субъекту устные и письменные инструкции (см. Приложение 1) насчет исследуемых и не исследуемых препаратов: как их использовать, как вести записи о пропущенных дозах, а также о том, как важно соблюдать предписания при использовании исследуемых препаратов;

10. На неделях 4 и 8 фармацевту исследования записать данные о соблюдении схемы использования исследуемых и не исследуемых препаратов на основании дневника лечения субъекта и опроса субъекта, забрать прежний использованный набор для посещения и выдать новый набор для посещения, содержащий 2 тюбика, прикрепить отрывную этикетку к журналу раздачи лекарств и вновь дать субъекту устные и письменные инструкции (см. Приложение 1) насчет того, как использовать исследуемые и не исследуемые препараты, как вести записи о пропущенных дозах, и заострить внимание на соблюдении предписания при использовании исследуемых препаратов;

11. Спланировать следующее контрольное посещение [неделя 4 (±3 дня), неделя 8 (±3 дня) или неделя 12 (±5 дней)];

12. В случае досрочного прекращения исследования, независимо от причин, следует проводить все отмеченные процедуры исследования соответствующего посещения и заполнять страницы для соответствующего посещения в CRF. Затем следует выполнить завершающие процедуры (оценка общего улучшения, анкеты степени удовлетворенности субъекта и Акне-QoL) и заполнить форму выхода из исследования, упомянув основную причину прекращения исследования и проведя тест на беременность для всех субъектов, способных к деторождению;

13. Кроме того, если причиной досрочного прекращения исследования является очистившаяся кожа (субъекту присвоена категория «чисто» на неделе 2, 4 или 8), субъекту следует предложить принять участие в исследовании поддерживающей терапии (RD.03. SPR.29075). Исследователь должен отметить участие или не участие в фазе поддерживающей терапии в CRF.

1.3 Неделя 12

1. Опросить субъекта насчет появления любых новых побочных эффектов и насчет любых изменений в побочных эффектах, имеющих место во время прошлого посещения, связанного с исследованием. Документировать все изменения в индивидуальной регистрационной карте;

2. Узнать, не произошло ли добавления, приостановки или изменения в сопутствующих терапиях со времени последнего связанного с исследованием посещения субъекта. Документировать все изменения в индивидуальной регистрационной карте;

3. Произвести окончательный подсчет воспаленных и не воспаленных очагов на лице (см. Приложение 2);

4. Провести окончательную Исследовательскую общую оценку лица (IGA) - статическую оценку заболевания;

5. Оценить и записать окончательные показатели степени тяжести признаков и симптомов, связанных с переносимостью (эритема, сухость, шелушение и острая боль/жжение);

6. Оценить и записать окончательные показатели степени PIH - для субъектов с фототипом кожи IV-VI (согласно определениям T.B. Fitzpatrick);

7. Только для избранных центров, сфотографировать лицо в соответствии со специальными фотографическими методами (см. Приложение 5);

8. Записать данные о соблюдении схемы использования исследуемых и не исследуемых препаратов на основании дневника лечения субъекта и опроса субъекта;

9. Убедиться, что субъект вернул фармацевту исследования все использованные/не использованные тюбики с исследуемым продуктом для взвешивания* и оставшиеся таблетки исследуемого продукта для подсчета*. Для всех недостающих тюбиков/таблеток фармацевт исследования должен записать объяснение в графе комментариев журнала раздачи лекарств, а также в других формах отчетности и тому подобном.

*Окончательное взвешивание и подсчет производится заказчиком исследования в конце исследования.

1.4 Завершающая процедура

1. Оценить и записать показатели общего улучшения от первичного посещения до последнего посещения, связанного с исследованием - динамическая оценка заболевания;

2. Попросить субъекта заполнить последнюю анкету Акне-QoL и анкету степени удовлетворенности субъекта и проверить полноту заполнения анкет;

Тестируемые материалы

Идентификация и использование препарата

1.1.2 Наименование препарата

Таблица 4
	Препарат Galderma	Препарат сравнения	Совместно используемый препарат
Коммерческое название	н/п	н/п	доксициклина хиклат
Название активного ингредиента	адапален/пероксид бензоила	н/п	доксициклин
Форма	Гель	Гель	Таблетки
Доза или концентрация	0,1%/2,5%	н/п	100 мг
Производитель	Galderma Production	Laboratories Galderma	Mutual Pharmaceutical Co., Inc (generic) NDC-0904-0430-61
Упаковка (основная)	Ламинированный тюбик 30 г	Ламинированный тюбик 30 г	100 таблеток в блистере
Условия хранения	Хранить при температуре 25°C (77°F) или ниже, не замораживать	Хранить при температуре 25°C (77°F) или ниже, не замораживать	Хранить при температуре от 15°-30°C (59°-86°F), не замораживать

1.1.3 Способ назначения лечения

До начала исследования статистиком фазы IV компании Galderma был создан рандомизационный список и передан назначенной клинической организации, занимающейся упаковкой, для маркировки.

Для создания номеров наборов использовали программу RANUNI систем SAS.

Номера наборов, указанные в рандомизационном списке, соответствуют номерам наборов, указанным на этикетках исследуемых местных препаратов. Эти номера наборов указаны фармацевтом исследования на этикетках упаковок доксициклина.

Препараты для местного лечения были распределены в 4 последовательных блока для субъектов в соотношении 1:1 для каждой группы. Заполненные блоки с лечебными препаратами были посланы в центры, где проводилось исследование, таким образом, что у каждого исследователя оказывалось примерно по 12 субъектов.

Рандомизационный список и электронный файл надежно хранились в запертом шкафу и в электронном файле с ограниченным доступом только для назначенного персонала, непосредственно ответственного за маркировку и обращение с исследуемыми лекарственными препаратами, до того, как база данных по исследованию была закрыта и готова для раскрытия анонимности.

Для распределения лечения каждому субъекту, удовлетворяющему всем критериям для получения исследуемых лекарственных препаратов при первичном посещении, выдавался набор для посещения из набора, предназначенного для субъекта, распределенного в хронологическом порядке его/ее включения в исследование, и не один номер не был пропущен или не задействован.

Назначенный персонал исследования, ответственный за исследуемые лекарственные препараты (называемый далее фармацевт исследования) давал каждому субъекту устные инструкции о том «как использовать» исследуемые и не исследуемые препараты. Наборы, предназначенные для субъектов (тюбики геля Adapalene-BPO или тюбики с гелем растворителя) вместе с одной упаковкой доксициклина выдавались в соответствии с хронологическим порядком включения субъектов в исследование.

Субъекты обрабатывали все лицо один раз в сутки вечером либо гелем Adapalene-BPO, либо гелем растворителя в течение 12 недель (см. Приложение 1) в сочетании с приемом по 1 таблетке доксициклина утром во время еды.

Фармацевт исследования и эксперт, оценивающий эффективность и безопасность средств в исследовании, были разными людьми, чтобы принцип слепого исследования был сохранен (см. раздел 5.4).

Введение лекарственных средств дополнительно описано ниже.

Таблица 5
	Гель Adapalene-BPO	Гель растворителя	Таблетка доксициклина
Концентрация	0,1%/2,5%	н/п	100 мг
Схема дозирования	один раз в сутки вечером	один раз в сутки вечером	одна таблетка утром
Период введения	12 недель	12 недель	12 недель
Способ введения	на всю поверхность лица	на всю поверхность лица	перорально во время еды

Оценка эффективности и безопасности

Клиническую оценку проводил один и тот же эксперт (исследователь или назначенный сотрудник) на протяжении всего исследования.

Если не было возможности использовать одного и того же эксперта для наблюдения субъекта, тогда экспертизы специалистов перекрывались по меньшей мере в течение одного посещения для совместного осмотра субъекта и обсуждения результатов.

1. Оценка эффективности

1.1 Критерии эффективности

Основным критерием эффективности являлось:

Изменение в процентах по сравнению с исходным количеством всех очагов поражения (сумма не воспаленных и воспаленных очагов) к неделе 12.

Вторичным критерием эффективности являлось:

Изменение в процентах по сравнению с исходным количеством всех очагов поражения, подсчитанных в каждое промежуточное посещение;

Изменение в процентах по сравнению с исходным количеством воспаленных очагов, подсчитанных в каждое следующее за первичным посещение;

Изменение в процентах по сравнению с исходным количеством не воспаленных очагов, подсчитанных в каждое следующее за первичным посещение;

Изменения Исследовательской общей оценки в каждое следующее за первичным посещение по сравнению с первичным посещением;

Общее улучшение по сравнению с исходным состоянием на неделе 12/при досрочном завершении исследования.

1.2 Измерение эффективности

Подсчет очагов

Каждый тип очагов считают отдельно и записывают результат в соответствующую индивидуальную регистрационную карту. Эксперт (исследователь или назначенный сотрудник) подсчитывает очаги на левой и правой половине лба, левой и правой щеках, а также на подбородке выше линии челюсти (за исключением носа).

Количество очагов суммируется электронным устройством для получения общего количества очагов.

Далее следуют определения очагов, которые подлежат счету.

Не воспаленные очаги

Открытый комедон - масса кожного сала, которая в виде плотного образования находится под открытым фолликулярным отверстием (черная головка).

Закрытый комедон - масса кожного сала, которая в виде плотного образования находится под закрытым фолликулярным отверстием (белая головка).

Воспаленные очаги

Папулы - небольшое твердое вздутие менее одного сантиметра в диаметре. Большая часть очага находится выше поверхности кожи.

Пустулы - небольшое очерченное вздутие на коже, содержащее желто-белый экссудат.

Узелки/кисты - очерченный возвышающийся очаг, как правило, более 1,0 см в диаметре (для участия в исследовании допускается наличие не более 2 узелков/кист).

Исследовательская общая оценка

Эксперт (исследователь или назначенный сотрудник) оценивал степень тяжести (общая оценка) акне при первичном посещении и в каждое следующее за первичным посещение. Оценку общей степени тяжести использовали для определения степени тяжести акне. Эксперт оценивал акне субъекта при каждом посещении, проводя статическую («моментальный снимок») оценку степени тяжести акне.

При оценке акне на лице субъекта эксперт не проводил сравнение с первичным или другими предшествующими посещениями.

Общая оценка степени тяжести приведена в следующей таблице:

Таблица 6
Исследовательская общая оценка
0	Чисто	Может присутствовать остаточная гиперпигментация и эритема
1	Почти чисто	Немного разрозненных камедонов и немного небольших папул
2	Легкая форма	Несколько комедонов и несколько папул и пустул. Нет узелков.
3	Умеренная форма	Много комедонов, папул и пустул. Может присутствовать один узелок.
4	Тяжелая степень	Лицо покрыто комедонами, множество папул и пустул, может присутствовать небольшое количество узелков и кист
5	Очень тяжелая степень	Лицо покрыто сильно воспаленными угрями; при наличии узелков и кист

При присвоении субъекту категории «чисто» на неделе 2, 4 или 8 субъект должен был прекратить исследование в этот момент и в соответствующее посещение, связанное с исследованием, при этом заполнялась форма выхода из исследования. Кроме того, субъекту предлагалось принять участие в исследовании поддерживающей терапии (RD.03. SPR.29075).

Общая оценка улучшения

Эксперт (исследователь или назначенный сотрудник) проводил общую оценку улучшения, сравнивая состояние кожи на неделе 12 (или при досрочном завершении исследования) с состоянием кожи при первичном посещении. Оценку субъектов проводили по следующей шкале:

Таблица 7
Общая оценка улучшения по сравнению с исходным состоянием
0	Полное улучшение	Все признаки и симптомы заболевания исчезли (100% улучшения по сравнению с исходным состоянием)
1	Превосходное улучшение	Почти все признаки и симптомы исчезли (90% улучшения по сравнению с исходным состоянием). Остались только минимальные признаки и симптомы
2	Заметное улучшение	Большинство признаков и симптомов исчезли (примерно 75% улучшения по сравнению с исходным состоянием)
3	Умеренное улучшение	Значительное улучшение, но осталось много признаков и симптомов (примерно 50% улучшения по сравнению с исходным состоянием)
4	Минимальное улучшение	Небольшое общее улучшение, но клинически не достоверное (примерно 25% улучшения по сравнению с исходным состоянием)
5	Без изменений	В целом степень тяжести аналогична таковой в исходном состоянии
6	Ухудшение	Хуже, чем в исходном состоянии

2. Оценка безопасности

2.1 Оценка переносимости:

Эритему, шелушение, сухость и острую боль/жжение оценивали при каждом посещении следующим образом:

Таблица 8
Эритема - аномальное покраснение кожи
Отсутствует	0	Эритема отсутствует
Легкая	1	Имеется легкое порозовение
Умеренная	2	Четкое покраснение, легко распознаваемое
Сильная	3	Интенсивное покраснение
Шелушение - аномальное отделение рогового слоя
Отсутствует	0	Шелушение отсутствует

Легкое	1	Едва ощутимое шелушение, заметное только при легком почесывании или трении
Умеренное	2	Очевидное, но не чрезмерное шелушение
Тяжелое	3	Сильное образование чешуек
Сухость - ощущение раздражения и стянутости кожи
Отсутствует	0	Сухость отсутствует
Легкая	1	Легкая, но несомненная шероховатость
Умеренная	2	Умеренная шероховатость
Сильная	3	Заметная шероховатость
Острая боль/жжение - ощущение пощипывания сразу после (в течение 5 мин) применения дозы
Отсутствует	0	Острая боль/жжение отсутствует
Легкое	1	Легкое ощущение тепла, покалывания/жжения; практически не беспокоит
Умеренное	2	Четкое ощущение тепла, покалывания/жжения, которое немного беспокоит
Сильное	3	Ощущение жара, покалывания/жжения, которое доставляет заметное неудобство

Эритему, шелушение, сухость оценивал эксперт (исследователь или назначенный сотрудник). Ощущения острой боли и жжения регистрировались экспертом после обсуждения с субъектом.

2.2 Побочные эффекты (AEs):

Побочные эффекты регистрировали во время каждого последующего контрольного посещения. Все клинические медицинские явления, как наблюдаемые исследователем, так и описываемые субъектом, независимо от того, считались ли они вызванными препаратом или исследованием, считали побочными эффектами и регистрировали в соответствующей форме для побочных эффектов, за исключением тех явлений, которые оценивали/отмечали как показатели переносимости (см. раздел 7.1.1.).

3) Другое

3.1 Анкета степени удовлетворенности субъекта:

На неделе 12/при досрочном завершении исследования субъекты заполняли анкету о степени удовлетворенности способами лечения, которые они использовали во время данного исследования.

3.2 Анкета о влиянии акне на качество жизни (Акне-QoL):

Ее собирали при первичном посещении и на неделе 12/при досрочном завершении исследования. Исследователь или назначенный сотрудник снабжал субъекта (только субъектов в возрасте 13 лет и старше) формой Акне-QoL и просил субъекта прочитать и ответить на все 19 вопросов о качестве жизни. Анкета определяла, какое влияние акне на лице оказывают на связанное со здоровьем качество жизни. Субъекты - граждане Канады, говорящие на французском языке, не должны были заполнять анкету, так как не существует ее валидированного перевода.

Для 19 вопросов существовала шкала баллов от 0 до 6, и вопросы делились на 4 группы: самовосприятие (5 вопросов - в общей сложности от 0 до 30 баллов), эмоциональное значение (5 вопросов - в общей сложности от 0 до 30 баллов), социальное значение (4 вопроса - в общей сложности от 0 до 24 баллов) и симптомы акне (5 вопросов - в общей сложности от 0 до 30 баллов).

Если субъекту исполнялось 13 лет ко времени посещения на неделе 12/при досрочном завершении исследования и если субъект принимал участие в исследовании поддерживающей терапии (RD.03. SPR.29075), он/она должны были заполнить анкету Акне-QoL.

Исследователь или назначенный сотрудник должен был проверить анкету до ухода субъекта, чтобы убедиться в том, что на все вопросы даны ответы.

3.3 Фотографии в видимом и в УФ свете

Субъектов фотографировали в исходном состоянии, на неделе 4, неделе 8 и неделе 12/при досрочном завершении исследования.

Фотографии в видимом и УФ флуоресцентном свете получали с помощью специальных цифровых фотоаппаратов в отдельных центрах, где практиковали такой метод.

Визуализация флуоресценции порфирина является ценным инструментом для демонстрации наличия P. acnes.

Метаболиты P. acnes (порфирины) обладают оранжево-красной флуоресценцией. В предыдущих исследованиях продемонстрировано, что интенсивность оранжевой флуоресценции коррелирует с наличием и активностью P. acnes. Уменьшение числа фолликулов с оранжевой флуоресценцией в процессе лечения интерпретировали как степень эффективности воздействия исследуемых препаратов на активность P. acnes.

Обе оценки выполняли в соответствии с конкретной процедурой, описанной в Приложении 5.

Адекватность измерений

Эффективность была главным критерием оценки и оценивалась путем подсчета очагов, что является обычной практикой для оценки степени тяжести акне.

Также проводилась Исследовательская общая оценка. Такая шкала оценки является неинвазивным методом, используемым в настоящее время для оценки степени тяжести акне.

Общая оценка улучшения по сравнению с исходным состоянием также является оценочной шкалой, обычно используемой в клинических исследованиях дерматологических препаратов.

Один и тот же эксперт (исследователь или назначенный сотрудник) оценивал одного и того же субъекта во время каждого посещения на протяжении всего исследования.

Побочные эффекты

На протяжении всего исследования все побочные эффекты контролировали и регистрировали в форме для побочных эффектов, раскрывая всю запрашиваемую и известную информацию. При наличии побочных эффектов, главной задачей являлась безопасность субъектов, вовлеченных в исследование.

Определения

Побочные эффекты (AE)

Побочным эффектом (AE) может являться любой неблагоприятный и/или непреднамеренный признак (включая аномальный лабораторный результат), симптом или болезнь, временно связанные с использованием лекарственного/исследуемого препарата, относящиеся или не относящиеся к лекарственным/исследуемым препаратам или к методам исследования.

Таким образом, любой новый признак, симптом или заболевание, либо клинически значимое увеличение интенсивности существующего признака, симптома или заболевания, считали побочным эффектом.

Примечания:

Клинически значимое ухудшение оцениваемого заболевания/патологического состояния, которое имело место в процессе исследования, считали побочным эффектом,

любой новый признак или симптом, от которого страдал субъект и который появлялся после случайной или намеренной передозировки или неправильного использования препарата, также считали побочным эффектом.

Любой побочный эффект, либо относящийся, либо не относящийся к исследуемым препаратам или к методам исследования, регистрировали в форме для побочных эффектов вместе с диагнозом (предпочтительно) или описанием признаков/симптомов, датой появления, степенью тяжести, серьезностью, отношением и предпринятыми мерами относительно исследуемого препарата, а также с лечением, направленным на избавление от AE и окончательный исход AE.

Оценка серьезности, степени тяжести и причин появления AE была основана на конкретных определениях.

Если субъект прерывал лечение из-за побочного эффекта, следовало заполнять форму для побочных эффектов и форму для выхода из исследования.

Побочные эффекты можно ожидать при лечении местными средствами, характеристики которых описаны в данном протоколе (например, эритема, шелушение, сухость и острая боль/жжение). Течение данных ожидаемых явлений оценивали и регистрировали при оценке переносимости. Форму для побочных эффектов заполняли, только если степень тяжести ожидаемых признаков и симптомов была такой, что по решению исследователя субъект прекращал участвовать в исследовании и/или если для лечения признака/симптома было предписано сопутствующее лечение (помимо предоставленных увлажняющих средств).

Серьезные побочные эффекты (SAE)

Серьезный побочный эффект представляет собой любое неблагоприятное клиническое событие, которое при любой дозе:

приводит к смерти,

опасно для жизни,

требует госпитализации в стационаре или продления имеющей место госпитализации,

приводит к стойкой или выраженной нетрудоспособности/инвалидности, или

является врожденной аномалией/дефектом.

А также:

Другие важные клинические события, которые ставят под угрозу субъекта или требуют вмешательства, чтобы предотвратить один из результатов, перечисленных выше.

Примечание:

Термин «опасное для жизни» относится к событию, в момент возникновения которого субъект находился под угрозой смерти; он не относится к событию, которое в более тяжелой форме гипотетически могло бы привести к смерти.

Госпитализация исключительно для диагностических тестов, даже связанная с побочным эффектом, рекомендуемая госпитализация для вмешательства, которое уже было запланировано до включения этого субъекта в исследование, а также поступление в дневной стационар могут сами по себе не являться достаточным основанием для регистрации серьезного побочного эффекта.

Степень тяжести

Степень тяжести является клиническим определением интенсивности побочных эффектов.

Оценку степени тяжести побочных эффектов для всех побочных эффектов, имеющих место в процессе данного исследования, выполняли, используя в качестве руководства следующие определения (обычно используемые во всех клинических испытаниях, проводимых/спонсируемых Galderma):

Таблица 9
Легкий	Признак или симптом ощутим, но легко переносится
Умеренный	Дискомфорт, достаточный, чтобы препятствовать обычной деятельности
Тяжелый	Ограничение способностей с неспособностью выполнять работу или заниматься обычной деятельностью

Отношение к лекарственным средствам исследования

Оценку данного отношения для побочного эффекта проводили, используя в качестве руководства следующие определения для всех побочных эффектов, имеющих место в процессе всех клинических испытаний, проводимых или спонсируемых Galderma:

Таблица 10
Связь точно отсутствует:	Следует применять для таких явлений, которые существовали до начала введения исследуемого препарата(ов) (например, вымывание или простое слепое плацебо), или для таких явлений, которые даже отдаленно не могут быть связаны с участием в исследовании (например, травмы, перенесенные пассажиром при автомобильной аварии)
Связь маловероятна:	Отсутствует логическая временная связь между исследуемым препаратом(ами) и явлением, и явление могло бы быть вызвано клиническим состоянием субъекта или другими методами лечения, примененными к субъекту
Связь возможна:	Явление может быть или не быть логическим временным следствием введения исследуемого препарата(ов), но, судя по всему, является такой реакцией, которую нельзя отбрасывать как маловероятную. Явление могло бы быть вызвано или имитировано клиническим состоянием субъекта или другими методами лечения, параллельно примененными к субъекту
Связь вероятна:	Явление представляет собой логическое временное следствие введения исследуемого препарата(ов), уменьшается после прекращения введения исследуемого препарата и не может быть рационально объяснено известными показателями клинического состояния субъекта
Связь точно существует:	Следует применять для таких явлений, которые вне всяких сомнений имеют отношение к введению исследуемого препарата(ов): это означает, что проба с повторным применением препарата является положительной

Для категорий AEs, которые возможно, вероятно и точно связаны с препаратом, исследователь определяет, связаны ли они с местным или пероральным исследуемым препаратом, либо с обоими вместе.

Предполагаемая сенсибилизация (аппликационный кожный тест)

Для подтверждения сенсибилизации можно проводить дополнительные аппликационные кожные тесты; первый тест с использованием исследуемых гелевых препаратов и второй тест - только при положительном результате первого аппликационного кожного теста - с использованием всех компонентов исследуемых гелей в отдельности.

По меньшей мере через две недели после прекращения нанесения исследуемого гелевого препарата соответствующие пластыри прикрепляют на 48 часов на руку или спину субъекта.

Осмотр производят в промежуток между 15 и 30 минутами, а затем через 48 часов после удаления пластырей.

Наборы для аппликационных кожных тестов предоставлялись компанией Galderma и результаты каждого аппликационного теста будут представлены в соответствии с указаниями спонсора.

Процедуры для регистрации побочных эффектов

При каждом посещении исследователь опрашивал субъекта насчет побочных эффектов, используя вопросы, допускающие множество ответов, стараясь не влиять на ответ субъекта (например, «замечали ли Вы какие-либо изменения состояния Вашего здоровья со времени последнего посещения?»). При необходимости были заданы наводящие вопросы и проведено обследование.

Все зарегистрированные побочные эффекты документировали в соответствующей индивидуальной регистрационной карте, ничего не пропуская из запрашиваемой и известной информации.

Каждый раз, когда в ходе исследования сообщалось о сопутствующей терапии, заполнялась форма для побочных эффектов, если было необходимо, и отмечалась причина для такой терапии.

Если побочный эффект сохранялся до конца исследования, исследователь продолжал контролировать состояние субъекта до тех пор, пока исследователь и представитель Galderma не приходили к выводу, что побочный эффект успешно преодолен.

Статистические методы

Статистические и аналитические методы

Основная цель данного исследования заключалась в демонстрации превосходства геля Adapalene-BPO, применяемого в сочетании с доксициклином, по сравнению с приемом одного только антибиотика, с точки зрения эффективности, то есть, изменения в процентах общего количества очагов обыкновенных угрей.

Статистически анализируемые переменные

Следующие переменные должны быть проанализированы:

Основная переменная эффективности:

Изменение в процентах по сравнению с исходным состоянием общего количества очагов поражения (сумма не воспаленных и воспаленных очагов) на неделе 12.

Вторичные переменные эффективности:

Изменение в процентах по сравнению с исходным состоянием общего количества очагов поражения, подсчитанных в каждое промежуточное посещение.

Изменение в процентах по сравнению с исходным состоянием количества воспаленных очагов, подсчитанных в каждое следующее за первичным посещение.

Изменение в процентах по сравнению с исходным состоянием количества не воспаленных очагов, подсчитанных в каждое следующее за первичным посещение.

Исследовательская общая оценка в каждое следующее за первичным посещение: % субъектов для каждой степени тяжести.

Общее улучшение по сравнению с исходным состоянием на неделе 12/при досрочном завершении исследования: % субъектов для каждой степени тяжести.

Переменные безопасности:

Наихудшие показатели для местной переносимости после первичного посещения: % субъектов для каждой степени тяжести.

Наихудшие показатели для поствоспалительной гиперпигментации после первичного посещения: % субъектов для каждой степени тяжести.

Прочее:

Анкеты субъектов (анкета степени удовлетворенности и акне-QoL).

Проанализированные популяции, возможность оценки и ограничение оценки необъективности.

Следующие популяции подлежат анализу:

Популяция «по протоколу» для оценки эффективности (PP)

Данная популяция состояла из всех привлеченных к исследованию и прошедших рандомизацию субъектов, за исключением субъектов, которых сочли не подлежащими анализу из-за серьезных нарушений ими протокола исследования.

Серьезные нарушения были определены после ввода данных и до раскрытия анонимности исследуемого лечения, и они могут включать: не соблюдение критериев включения, невозможность провести оценку эффективности, интерферирующее лечение при включении, и так далее.

Популяция субъектов, имеющих намерение лечиться, для оценки эффективности (ITT)

Данная популяция состояла из всех привлеченных к исследованию и прошедших рандомизацию субъектов (то есть тех, кому был присвоен номер в лечении (или номер набора)).

Популяция для оценки безопасности (APT)

Данная популяция состояла из субъектов, имеющих намерение лечиться, после исключения субъектов, которые никогда не проходили лечения с уверенностью, основанной на отчете о постоянном наблюдении.

Пропущенные значения

Для переменных эффективности, с целью оценки эффекта серьезных нарушений протокола или исключения данных, популяцию ITT анализировали при каждом посещении, используя перенос вперед данных последнего наблюдения (LOCF) для приписки пропущенных значений. Если данные после исходного состояния отсутствовали, данные для исходного состояния были перенесены вперед. Таким образом, число субъектов не различалось при каждом посещении. Другие пропущенные значения не были заменены (данные наблюдений).

Представление данных и графики

Все непрерывные данные были обобщены с использованием обычной статистики: число значений, среднее, медиана, стандартное отклонение, минимальные и максимальные значения, а также плотность распределения (n, %) для качественных данных. Для порядковых данных были представлены как плотность распределения, так и обычная статистика. Все таблицы были составлены для исследуемого лекарственного препарата и для посещения.

Для переменных безопасности, все сводные данные были основаны на данных популяции для оценки безопасности (APT). Побочные эффекты были обобщены описательно (n, %) по отношению к исследуемым препаратам и по интенсивности (то есть, легкие, умеренные и тяжелые). В случае, если побочный эффект имел место более одного раза на протяжении исследования, побочный эффект с наивысшим рейтингом в отношении лекарственного средства в этот период был использован в обобщенных данных по категориям наличия связи с лекарственным средством. Аналогичным образом, побочный эффект с максимальной интенсивностью в этот период был использован в обобщенных данных по интенсивности. Побочные эффекты были обобщены (n, %) в SOC и предпочтительном термине (MedDRA). Были зарегистрированы смерти и серьезные побочные эффекты, а также выведение из исследования вследствие побочных эффектов.

Статистический анализ

Определение популяций было завершено после собрания для обзора данных слепого исследования, во время которого был проведен обзор распределения субъектов по центрам. В случае слишком маленьких центров или в случае в случае серьезного дисбаланса между размерами центров, некоторые центры были объединены, например, в географическом районе, с образованием центра обработки данных с целью стратификации статистического анализа.

Основная цель данного исследования заключалась в демонстрации превосходства геля Adapalene-BPO, применяемого в сочетании с доксициклином, по сравнению с гелем растворителя, применяемого в сочетании с доксициклином, с точки зрения изменения в процентах общего количества очагов на неделе 12 (LOCF).

Эта цель была продемонстрирована с помощью статистики Кохрана-Мантеля-Гензеля (CMH) со стратификаций по центру (или центру обработки данных) после ридит-преобразования со статистикой различий построчных средних, в процессе проверки гипотезы равной эффективности. Величина p-значения составляла менее 0,05 на неделе 12, в популяции ITT/LOCF. Анализ PP также проводили для оценки надежности результатов, полученных в популяции ITT/LOCF.

Вторичные переменные эффективности, наихудшие показатели для местной переносимости, наихудшие показатели для PIH и анкеты анализировали аналогично основному анализу в соответствующей популяции.

Каждый тест был двусторонним, при уровне значимости 0,050.

Диспозиция субъектов, предшествующая и сопутствующая терапии, продолжительность исследуемого лечения/соблюдение схемы терапии, побочный эффект(ты), демографические данные, исходные показатели, переменные безопасности (за исключением наихудших показателей), количество воспаленных, не воспаленных и всех очагов были описательно обобщены для соответствующей популяции.

Пример 2

Клинические испытания лечения тяжелой формы обыкновенных угрей гелевой композицией, содержащей гель 0,1% адапалена/2,5% пероксида бензоила, в сочетании с 100-мг таблетками доксициклина хиклата

Протоколы клинических исследований описаны в примере 1. Все лечебные препараты вводили один раз в сутки в течение 12 недель 517 субъектам, страдающим от акне.

1. Гель Epiduo

В исследовании использовали гель Epiduo, содержащий 0,1% адапалена/2,5% пероксида бензоила. Каждый субъект наносил гель Epiduo один раз в сутки вечером.

Гель Epiduo имеет следующий состав (выраженный в весовых %/общему весу).

адапален 0,10%

пероксид бензоила 2,50%

сополимер акриламида и натрия акрилоилдиметилтаурата 4,00%

натрия докузат 0,05%

динатриевая соль ЭДТА 0,10%

глицерин 4,00%

полоксамер 124 0,20%

пропиленгликоль 4,00%

дистиллированная вода до 100%

2. Доксициклина хиклат

В исследовании использовали 100-мг таблетки доксициклина хиклата. Выбор субъектов и дозировка доксициклина были основаны на утвержденных инструкциях по применению доксициклина в США и Канаде.

Каждый субъект принимал доксициклин один раз в сутки утром во время еды.

3. Гель растворителя

В качестве базового уровня для исследования использовали результат, полученный с гелем растворителя, который по существу является тем же препаратом геля Epiduo без адапалена и пероксида бензоила.

4. Результаты:

Результаты настоящего исследования сравнивали с результатами исследования Epiduo, ранее проводившегося в соответствии с теми же протоколами исследования, которое описано в WO2008/006888, полное содержание которого включено в данный документ.

Сравнительные результаты представлены в таблице 11.

Таблица 11 Сравнение данных по эффективности через 12 недель
Медианное изменение (%)	Гель Epiduo® + доксициклин	Гель Epiduo®	Доксициклин + гель растворителя	Гель растворителя
Общее количество очагов	-64,0	-51,0	-41,0	-31,0
Воспаленные очаги	-72,0	-17,0	-48,0	-11,0
Не воспаленные очаги	-61	-51,2	-40,0	-37,5
Степень результативности	31,5	27,5	8,4	9,9

1) Для четырех основных критериев исследования: степени результативности и уменьшения в процентах количества трех типов очагов установлено, что комбинация с фиксированной дозой плюс доксициклин статистически достоверно превосходил комбинацию с фиксированной дозой (гель Epiduo) или доксициклин, применяемый отдельно.

2) Если эффект геля растворителя вычесть из эффекта комбинации с фиксированной дозой плюс доксициклин, комбинации с фиксированной дозой (гель Epiduo) и доксициклина, применяемого отдельно, чистое клиническое преимущество схемы лечения по данному изобретению существенно превышает сумму чистых клинических эффектов комбинации с фиксированной дозой (гель Epiduo) и доксициклина, применяемого отдельно.

Таким образом, данные результаты свидетельствуют о синергетическом эффекте схемы лечения по данному изобретению во всех четырех категориях, то есть, степени результативности и уменьшения в процентах количества трех типов очагов.

Кроме того, если сравнивать эффект геля Epiduo® + доксициклин и геля растворителя + доксициклин на всех посещениях в процессе исследования, эти результаты также свидетельствуют, что:

a) Как показано на фиг.1, в случае общего количества очагов сочетание гель Epiduo® + доксициклин значительно превосходит сочетание гель растворителя + доксициклин на всех посещениях в процессе исследования уже начиная с недели 2 (-21% против -13%). На неделе 12 наблюдается 64% улучшение в случае геля Epiduo® + доксициклин против -41%. Результаты популяции PP подтверждают значительное превосходство сочетания гель Epiduo® + доксициклин по сравнению с сочетанием гель растворителя + доксициклин при уменьшении общего количества очагов на -66% против -43% на неделе 12.

b) Как показано на фиг.2, уменьшение в процентах количества воспаленных очагов указывает на быстрое начало действия, которое становится статистически достоверным, начиная с недели 2 (-27% против - 22%) до недели 12 (-72% против -48%), свидетельствуя в пользу сочетания гель Epiduo® + доксициклин по сравнению с сочетанием гель растворителя + доксициклин.

c) Как показано на фиг.3, уменьшение в процентах количества не воспаленных очагов указывает на быстрое начало действия, которое становится статистически достоверным, начиная с недели 2 (-17% против - 10%) до недели 12 (-61% против -40%), свидетельствуя в пользу сочетания гель Epiduo® + доксициклин по сравнению с сочетанием гель растворителя + доксициклин.

d) Как показано на фиг.4, в категории степень результативности («чисто» + «почти чисто») статистически достоверную разницу наблюдали, начиная с недели 8 (9,9% против 2,6%) до недели 12 (31,5% против 8,4%), что свидетельствовало в пользу сочетания гель Epiduo® + доксициклин по сравнению с сочетанием гель растворителя + доксициклин, при этом положительный результат резко возрастал в течение последнего месяца в случае сочетания Epiduo® + доксициклин.