соединения коричной кислоты (варианты), промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования гистоновой деацетилазы, способ лечения диабета, способ лечения опухоли или заболевания, связанного с пролиферацией клеток, способ усиления роста аксонов и способ лечения нейродегенеративных заболеваний и спинной мышечной атрофии
Классы МПК: | C07C69/618 с ненасыщенными связями вне шестичленного ароматического кольца C07C205/42 нитрогруппы или сложноэфирные группы, связанные с атомами углерода шестичленных ароматических колец углеродного скелета C07C235/32 углеродному скелету, содержащему шестичленные ароматические кольца C07C235/38 с атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с атомом углерода шестичленного ароматического кольца C07C57/42 с ненасыщенными связями вне колец C07C259/06 с атомами углерода гидроксамовых групп, связанными с атомами водорода или с ациклическими атомами углерода C07C57/03 монокарбоновые кислоты C07C69/675 оксикарбоновых кислот C07D307/86 с атомом кислорода, непосредственно присоединенным в положении 7 C07D493/04 орто-конденсированные системы C07C205/57 нитрогруппы и карбоксильные группы, связанные с атомами углерода шестичленных ароматических колец углеродного скелета C07C69/78 эфиры бензойной кислоты C07D307/78 бензо [в] фураны; гидрированные бензо [в] фураны A61K31/165 имеющие ароматические кольца, например колхицин, атенолол, прогабид A61K31/192 имеющие ароматические группы, например сулиндак, 2-арилпропионовые кислоты, этакриновая кислота A61P25/14 для лечения аномального движения, например хореи, дискинезии A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства A61K31/235 с ароматическим кольцом, связанным с карбоксильной группой A61K31/24 содержащих амино- или нитрогруппу |
Автор(ы): | ЛИ ЧИ-ЮНЬ (TW), ЛИНЬ ЧИА-ВЭЙ (TW), ХУАН ВЭЙ-ЦЗЯНЬ (TW), ХУАН ЦЗИН-ШИ (TW), ХУАН ЧАН-ЯН (TW), ХУАН ЮЙ-ЧЭНЬ (TW), ЧИ ЛИ-ЛИН (TW), ЧЭНЬ АЙ-ЛИН (TW), ЧЭНЬ ЧИА-НАНЬ (TW) |
Патентообладатель(и): | НЭЙЧУРУАЙЗ БАЙЭУТЕК & МЕДИКЛЗ КОПЭРЕЙШН (TW) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2010-04-02 публикация патента:
10.09.2013 |
Изобретение относится к новым соединениям, представленным следующей формулой (I), и их фармацевтически приемлемым солям, где значения для групп R1, R4-R6 , Ra, m, n, Y, X определены в формуле изобретения. Указанные соединения используются в качестве средств для усиления роста аксонов и профилактики или лечения заболеваний, ассоциированных с гистоновыми деацетилазами, в частности опухолей, или заболеваний, связанных с пролиферацией клеток. Конкретно соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться в качестве противораковых, противодиабетических агентов и противонейродегенеративных агентов при заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, спиноцеребральная атаксия и спинальная мышечная атрофия человека.
9 н. и 9 з.п. ф-лы, 44 ил., 13 пр.
Формула изобретения
1. Соединения коричной кислоты, охватываемые общей структурной формулой (I)
где
R1 представляет собой водород, С1-4алкил или С2-6алкенил,
X представляет собой O или -CH2-,
Y представляет собой О, NH или N-C1-4алкил,
n представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 и 5,
m представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 и 5,
Ra представляет собой H или C1-10 алкил, который может быть замещен гидрокси, С2-10 алкенил или гетероцикл, который может быть необязательно замещен по меньшей мере одним С1-4 алкилом
R4 представляет собой H, С1-4 алкил, C5-6 циклоалкил или 5- или 6-членный ненасыщенный карбоцикл или гетероцикл, который может быть замещен галогеном, CF3, CCl3, CBr3, OCF3 , C1-6алкилом или OR7, где R7 представляет собой водород или C1-6алкил,
R5 представляет собой H, OH, OK, OLi, NH2 , C1-4алкил или 6-членный ненасыщенный карбоцикл или бензил, где алкил, карбоцикл необязательно замещены NH2 , а бензил необязательно замещен галогеном, и
R6 представляет собой H или вместе с R1 представляет собой -C2H2-, и их фармацевтически приемлемые соли,
при условии, что исключены соединения коричной кислоты, охватываемые общей структурной формулой (I), со следующим набором заместителей:
Y представляет собой O, R5 представляет собой H, R1 и R6 образуют -C2H2-, X представляет собой O, Ra представляет собой метил, R4 представляет собой метил, n и m равны 0, Z-изомер,
Y представляет собой O, R 5 представляет собой H, R1 и R6 образуют -C2H2- , X представляет собой O, R a представляет собой H, R4 представляет собой метил, n и m равны 0, Z-изомер,
Y представляет собой О, R5 представляет собой H, X представляет собой -CH 2-, R4 представляет собой метил, n и m равны 0, Ra представляет собой 1-изобутиленил, R6 представляет собой H, R1 представляет собой метил, Z-изомер,
Y представляет собой О, R5 представляет собой H, X представляет собой -CH2-, R4 представляет собой этил, n и m равны 0, Ra представляет собой 1-изобутиленил, R6 представляет собой H, R 1 представляет собой метил, Z-изомер,
Y представляет собой O, R5 представляет собой H, X представляет собой O, Ra представляет собой метил, R4 представляет собой метил, n и m равны 0, R6 представляет собой H, R1 представляет собой метил, Z-изомер,
Y представляет собой O, R5 представляет собой H, X представляет собой O, Ra представляет собой метил, R4 представляет собой метил, n и m равны 0, R 6 представляет собой H, R1 представляет собой метил, E-изомер,
Y представляет собой O, R5 представляет собой H, X представляет собой O, Ra, R4, R6 и R1 представляют собой H, Z- и E-изомеры,
Y представляет собой O, R5 представляет собой метил, X представляет собой O, n и m равны 0, Ra, R4 и R1 представляют собой метил, R6 представляет собой H, E-изомер,
Y представляет собой O, R5 представляет собой метил, X представляет собой O, n и m равны 0, Ra, R4 и R1 представляют собой метил, R 6 представляет собой H, Z- и E-изомеры,
Y представляет собой O, R5 представляет собой метил, X представляет собой O, n и m равны 0, Ra представляет собой H, R 4 и R1 представляют собой метил, R6 представляет собой H, Z- и E-изомеры,
Y представляет собой O, R5 представляет собой метил, X представляет собой O, n и m равны 0, R1 и R6 представляют собой Н, R4 представляет собой метил, R6 представляет собой H, Z- и E-изомеры,
Y представляет собой O, R5 представляет собой H, X представляет собой O, Ra представляет собой метил, R4, R 6 и R1 представляют собой H, Z- и E-изомеры,
Y представляет собой O, R5 представляет собой H, X представляет собой O, n и m равны 0, Ra, R 4 и R1 представляют собой н-бутил, R6 представляет собой H, E-изомер,
Y представляет собой O, R5 представляет собой H, X представляет собой - CH2-, R4 представляет собой H, n и m равны 0, Ra представляет собой 1-изобутиленил, R6 представляет собой H, R1 представляет собой Н, E-изомер,
Y представляет собой O, R5 представляет собой H, n и m равны 0, R4 представляет собой H, X представляет собой O, R1 и R6 образуют -C2 H2-, Ra представляет собой метил, Z-изомер,
Y представляет собой O, R5 представляет собой метил, X представляет собой -CH2-, n и m равны 0, R6 представляет собой H, R4 представляет собой метил, R1 представляет собой H, Ra представляет собой винил, E-изомер,
Y представляет собой O, R5 представляет собой метил, X представляет собой -CH2-, n и m равны 0, Ra представляет собой H, R4 представляет собой метил, R1 представляет собой H, Ra представляет собой 1-изобутиленил, E-изомер,
Y представляет собой O, R5 представляет собой H, n и m равны 0, R4 представляет собой H, X представляет собой O, R1 и R6 образуют -C2 H2-, R6 представляет собой метил, E-изомер,
Y представляет собой NH, R5 представляет собой H, n и m равны 0, R6 представляет собой H, X представляет собой O, R4 представляет собой метил, R1 и Ra представляют собой метил, E-изомер,
Y представляет собой NH, R5 представляет собой H, n и m равны 0, R6 представляет собой H, X представляет собой O, R4 представляет собой метил, R1 и Ra представляют собой метил, Z- и E-изомеры,
Y представляет собой O, R5 представляет собой этил, n и m равны 0, R4 представляет собой H, X представляет собой -CH2-, R6 представляет собой H, R a представляет собой винил, R1 представляет собой метил, E-изомер,
Y представляет собой NH, R 5 представляет собой NH2, n и m равны 0, R 1 и R6 образуют -C2H2-, R4 представляет собой H, Ra представляет собой метил, X представляет собой O, Z- и E-изомеры,
Y представляет собой NH, R5 представляет собой H, n и m равны 0, Х представляет собой О, R4 представляет собой метил, Ra представляет собой метил, R1 и R6 образуют -C2H2-, Z- и E-изомеры,
Y представляет собой O, R5 представляет собой этил, n и m равны 0, R4 представляет собой H, X представляет собой -CH2-, R6 представляет собой H, R4 представляет собой H, Ra представляет собой винил, R1 представляет собой метил, Z- и E-изомеры,
Y представляет собой O, R5 представляет собой H, n и m равны 0, R4 представляет собой H, X представляет собой O, R1 и R6 образуют -C2 H2-, Ra представляет собой метил, Z- и E-изомеры,
Y представляет собой O, R5 представляет собой этил, n и m равны 0, X представляет собой -CH2 -, R1 и R6 образуют -C2H 2-, Ra представляет собой H, R4 представляет собой метил, E-изомер,
Y представляет собой O, R 5 представляет собой H, n и m равны 0, R4 представляет собой H, X представляет собой О, R1 и R6 образуют -C2H2-, Ra представляет собой H, Z- и E-изомеры,
Y представляет собой O, R 5 представляет собой H, n и m равны 0, R4 представляет собой метил, R6 представляет собой H, X представляет собой O, Ra представляет собой метил, R1 представляет собой этил, Z- и E-изомеры,
Y представляет собой O, R5 представляет собой H, n и m равны 0, R 4 представляет собой метил, R6 представляет собой H, X представляет собой O, Ra представляет собой этил, R1 представляет собой метил, Z+E-изомеры,
Y представляет собой O, X представляет собой O, R5 представляет собой этил, R1, R4, R 6 и Ra представляют собой H, E-изомер,
Y представляет собой O, X представляет собой -CH2-, R1 и R4 представляют собой метил, R 5 и R6 представляют собой Н, Ra представляет собой 1-изобутиленил, n и m равны 0, E-изомер,
Y представляет собой O, X представляет собой -CH2-, R1 , Ra и R6 представляют собой H, R4 представляет собой 1,3-дихлорфенил, R5 представляет собой этил, n равно 0, m равно 1, E-изомер,
Y представляет собой O, X представляет собой -CH2-, R1 и R4 представляют собой метил, R5, R 6 и Ra представляют собой H, n и m равны 0, E-изомер,
Y представляет собой O, X представляет собой -CH2-, R1, R4 и R6 представляют собой метил, Ra представляет собой 1-изобутиленил, R6 представляет собой H, n и m равны 0, Z-изомер,
Y представляет собой O, X представляет собой -СН2 -, R1 представляет собой метил, R4 и R 5 представляют собой этил, R6 представляет собой H, Ra представляет собой 1-изобутиленил, n и m равны 0, Z-изомер,
Y представляет собой O, X представляет собой -CH2-, R1 представляет собой метил, R 4, R5 и R6 представляют собой H, Ra представляет собой 1,2-эпокси-2-метилпропил, n и m равны 0, Z+E-изомеры,
Y представляет собой O, X представляет собой -CH2-, R1 представляет собой метил, R4, R5, R6 и Ra представляют собой H, n и m равны 0, E-изомер,
Y представляет собой O, X представляет собой O, R1 и R6 образуют -C2H2-, R4 и R5 представляют собой H, Ra представляет собой 3,4-дигидро-5-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидил, n равно 4, n равно 0, E-изомер,
Y представляет собой O, X представляет собой O, R1 и R6 образуют -C2H2-, R4 представляет собой H, R5 представляет собой этил, Ra представляет собой 3,4-дигидро-5-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидил, n равно 4, m равно 0, E-изомер,
Y представляет собой O, X представляет собой O, R4, R5 и R6 представляют собой метил, R1 и R6 образуют -C2 H2-, n и m равны 0, E-изомер,
Y представляет собой O, X представляет собой O, R4, R5 и Ra представляют собой метил, R1 и R 6 образуют -C2H2-, n и m равны 0, Z-изомер,
Y представляет собой O, R4 и R 5 представляют собой H, R1 и R6 образуют -C2H2-, Ra представляет собой н-бутил, n и m равны 0, Z-изомер.
2. Соединения по п.1, в которых X представляет собой -CH2-.
3. Соединения по п.1, в которых n и m равно 1.
4. Соединения по п.1, которые выбраны из группы, включающей
.
5. Соединения коричной кислоты, охватываемые общей структурной формулой (II)
где R1 представляет собой водород, С1-4алкил или С2-6алкенил,
X представляет собой -CH2-, O,
Y представляет собой О, NH, или N-C1-4алкил,
n представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 и 5,
m представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 и 5,
R2 и R3 независимо представляют собой С1-6алкил,
R4 представляет собой H, C1-4алкил, C5-6циклоалкил или 5- или 6-членный ненасыщенный карбоцикл или гетероцикл, которые могут быть замещены галогеном, CF3, CCl3 , CBr3, OCF3, C1-6алкилом, OR 7, где R7 представляет собой водород или С 1-6алкил,
R5 представляет собой H, OH, OK, OLi, NH2, C1-4алкил или 6-членный ненасыщенный карбоцикл или бензил, где алкил или карбоцикл необязательно замещены NH2, а бензил необязательно замещен галогеном, и
R6 представляет собой H или вместе с R1 представляет собой -C2H2-,
и их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что исключены соединения коричной кислоты, охватываемые общей структурной формулой (I), со следующим набором заместителей:
Y представляет собой O, X представляет собой -CH2-, R5 и R 6 представляют собой H, R1, R2, R 3 и R4 представляют собой метил, n и m равны 0, Z-изомер,
Y представляет собой O, X представляет собой -CH2-, R6 и R6 представляют собой H, R1, R2 и R3 представляют собой метил, R4 представляет собой этил, n и m равны 0, Z-изомер,
Y представляет собой O, X представляет собой -CH2, R1, R4, R5 и R6 представляют собой H, R2 и R3 представляют собой метил, n и m равны 0, E-изомер,
Y представляет собой O, X представляет собой -CH2-, R1 и R6 представляют собой H, R2 , R3, R4 и R5 представляют собой метил, n и m равны 0, E-изомер,
Y представляет собой O, X представляет собой -CH2-, R1, R 2, R3 и R4 представляют собой метил, R5 и R6 представляют собой H, n и m равны 0, E-изомер,
Y представляет собой O, X представляет собой -CH2-, R2 и R3 представляют собой метил, R1, R4, R6, и R 6 представляют собой H, n и m равны 0, Z-изомер,
Y представляет собой O, X представляет собой -CH2-, R1, R2, R3, R4 и R5 представляют собой метил, R6 представляет собой H, n и m равны 0, Z-изомер,
Y представляет собой O, X представляет собой -CH2-, R1, R 2 и R3 представляют собой метил, R4 и R5 представляет собой этил, R6 представляет собой H, n и m равны 0, Z-изомер.
6. Соединения по п.5, в которых R1, R2 и R3 независимо представляют собой C1-4алкил, R4 представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном, CF3, CCL3, CBr3, ОС1-4алкилом, R 5 представляет собой фенил или фенил, замещенный NH 2, и R6 представляет собой водород.
7. Соединения по п.5, в которых R1, R2 и R 3 независимо представляют собой метил, R4 представляет собой фенил или фенил, замещенный F, Cl, Br, CF3, CCl3, CBF3, OCH3, R5 представляет собой OH или фенил, замещенный NH2, и R6 представляет собой водород.
8. Соединения по п.5, в которых X представляет собой -CH2-.
9. Соединения по п.5, в которых n и m равно 1.
10. Соединения по п.5, которые выбраны из группы, включающей
11. Фармацевтическая композиция для ингибирования гистоновой деацетилазы, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли в качестве активного вещества и фармацевтически приемлемый носитель.
12. Способ ингибирования гистоновой деацетилазы, включающий введение терапевтически эффективного количества соединений по п.1 или их фармацевтически приемлемых солей.
13. Способ лечения диабета, включающий введение терапевтически эффективного количества соединений по п.1 или их фармацевтически приемлемых солей.
14. Способ лечения опухоли или заболевания, связанного с пролиферацией клеток, включающий введение терапевтически эффективного количества соединений по п.1 или их фармацевтически приемлемых солей.
15. Способ усиления роста аксонов, включающий введение терапевтически эффективного количества соединений по п.1 или их фармацевтически приемлемых солей.
16. Способ лечения нейродегенеративных заболеваний и спинальной мышечной атрофии человека, включающий введение терапевтически эффективного количества соединений по п.1 или их фармацевтически приемлемых солей.
17. Способ по п.16, в котором нейродегенеративные заболевания выбраны из группы, включающей болезнь Хантингтона и полиглутаминовые заболевания.
18. Промежуточные соединения, которые используются при получении соединений или фармацевтически приемлемых солей по п.1 или 5, выбранные из группы, включающей
в котором R представляет собой p-H, p-Cl, p-Br или OCF3.
Описание изобретения к патенту
Класс C07C69/618 с ненасыщенными связями вне шестичленного ароматического кольца
Класс C07C205/42 нитрогруппы или сложноэфирные группы, связанные с атомами углерода шестичленных ароматических колец углеродного скелета
Класс C07C235/32 углеродному скелету, содержащему шестичленные ароматические кольца
Класс C07C235/38 с атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с атомом углерода шестичленного ароматического кольца
Класс C07C57/42 с ненасыщенными связями вне колец
Класс C07C259/06 с атомами углерода гидроксамовых групп, связанными с атомами водорода или с ациклическими атомами углерода
Класс C07C57/03 монокарбоновые кислоты
Класс C07C69/675 оксикарбоновых кислот
Класс C07D307/86 с атомом кислорода, непосредственно присоединенным в положении 7
Класс C07D493/04 орто-конденсированные системы
Класс C07C205/57 нитрогруппы и карбоксильные группы, связанные с атомами углерода шестичленных ароматических колец углеродного скелета
способ получения 2,4-динитро- или 2,4,6-тринитробензойных кислот - патент 2485093 (20.06.2013) | |
соединения для лечения заболеваний, опосредованных липазой - патент 2420513 (10.06.2011) |
Класс C07C69/78 эфиры бензойной кислоты
Класс C07D307/78 бензо [в] фураны; гидрированные бензо [в] фураны
Класс A61K31/165 имеющие ароматические кольца, например колхицин, атенолол, прогабид
Класс A61K31/192 имеющие ароматические группы, например сулиндак, 2-арилпропионовые кислоты, этакриновая кислота
Класс A61P25/14 для лечения аномального движения, например хореи, дискинезии
Класс A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства
Класс A61K31/235 с ароматическим кольцом, связанным с карбоксильной группой
Класс A61K31/24 содержащих амино- или нитрогруппу