галеновая форма для трансмукозально-буккального введения триптанов

Формула изобретения

1. Галеновая форма для введения трансмукозально-буккальным путем по меньшей мере одного активнодействующего вещества из семейства триптанов, содержащая по меньшей мере:

- указанное активнодействующее вещество в форме основания и в форме соли, и

- водно-спиртовой раствор крепостью по меньшей мере 15°, причем указанное активнодействующее вещество присутствует в состоянии стабильного и полного растворения в водно-спиртовом растворе, чтобы позволить быструю абсорбцию указанного активнодействующего вещества через слизистую полости рта и/или ротоглотки.

2. Галеновая форма по п.1, отличающаяся тем, что активнодействующее вещество присутствует на 5-95% в форме основания и на 5-95% в форме соли.

3. Галеновая форма по п.2, отличающаяся тем, что активнодействующее вещество присутствует на 5-40% в форме основания и на 60-95% в форме соли.

4. Галеновая форма по п.1, отличающаяся тем, что крепость водно-спиртового раствора составляет от 15° до 95°.

5. Галеновая форма по п.4, отличающаяся тем, что крепость водно-спиртового раствора составляет от 20° до 70°.

6. Галеновая форма по п.1, отличающаяся тем, что водно-спиртовой раствор содержит от 15 до 85% спирта и от 15% до 85% воды по массе.

7. Галеновая форма по п.1, отличающаяся тем, что это по меньшей мере одно активнодействующее вещество находится в форме основания и в форме сукцината, гидрохлорида или сульфата указанного активнодействующего вещества.

8. Галеновая форма по п.1, отличающаяся тем, что это по меньшей мере одно активнодействующее вещество является суматриптаном.

9. Галеновая форма по п.1, отличающаяся тем, что водно-спиртовой раствор содержит по меньшей мере этанол.

10. Галеновая форма по п.1, отличающаяся тем, что водно-спиртовой раствор содержит регулятор pH.

11. Галеновая форма по п.10, отличающаяся тем, что регулятор pH выбран из карбонатов и бикарбонатов натрия, моно- или динатрийфосфатов, триэтаноламина, гидроксида натрия, гидроксида калия и/или из кислотных агентов: соляной, серной, янтарной, масляной, фосфорной, лимонной, яблочной и/или молочной кислоты.

12. Галеновая форма по п.1, отличающаяся тем, что pH составляет от 4,0 до 9,0.

13. Галеновая форма по п.1, отличающаяся тем, что объем водно-спиртового раствора составляет меньше 5 мл.

14. Способ получения галеновой формы по одному из пп.1-13, отличающийся тем, что он включает следующие стадии:

- введение в спирт по меньшей мере одного активнодействующего вещества из семейства триптанов в форме основания,

- перемешивание препарата до полного растворения указанного активнодействующего вещества,

- добавление в препарат чистой воды, затем указанного активнодействующего вещества в форме соли,

- перемешивание препарата до полного растворения, и

- при необходимости добавление воды для дополнения до желаемого объема.

15. Способ получения по п.14, отличающийся тем, что он включает следующие стадии:

- введение в спирт при перемешивании основания суматриптана,

- перемешивание препарата, предпочтительно в течение 10-60 мин, до полного растворения указанного активнодействующего вещества,

- добавление в препарат чистой воды, затем сукцината суматриптана,

- перемешивание препарата, предпочтительно в течение 10-60 мин, до полного растворения,

- при необходимости добавление воды для дополнения до желаемого объема,

- добавление регуляторов pH, чтобы получить физиологически совместимый pH, составляющий от 4,0 до 9,0,

- фильтрация препарата и

- распределение полученного раствора по подходящим емкостям объемом менее 5 мл.

16. Применение галеновой формы по одному из пп.1-13 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения приступов мигрени и экстренной помощи при мигрени.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к галеновой форме для мгновенного системного трансмукозально-буккального введения по меньшей мере одного активно действующего вещества, относящегося к семейству триптанов, в частности, суматриптана. Изобретение относится также к способу получения этой галеновой формы и к ее применению.

Триптаны представляют собой фармацевтически активные вещества для лечения приступов мигрени, в частности, кластерной головной боли (AVF) - острой формы головной боли, требующей неотложной терапевтической помощи.

Суматриптан является главным и эталонным средством от мигрени на рынке, но все триптаны имеют одну и ту же физико-химическую природу и один и тот образ действий на центральные сосуды. Известны, в частности, зольмитриптан, алмотриптан, элетриптан, наратриптан и фроватриптан.

Триптаны обладают способностью стимулировать определенные рецепторы серотонина, более точно, рецепторы сосудов 5-гидрокситриптамин 1 (5-HT1). Стимуляция этих рецепторов имеет следствием сужение центральных сосудов, ослабляя явления расширения сосудов и отечность, происходящие из-за приступа AVF.

Известно, что триптаны можно вводить внутривенным вливанием, но это применение остается экспериментальным из-за сложности его использования в современной терапии, хотя такое введение показало очень короткую задержку эффективного клинического ответа при очень низкой введенной дозе.

Действительно, этот способ введения, требующий обученного персонала и использования особых материалов, является дорогостоящим, тяжелым для пациента, подлежащего госпитализации, и не годится для лечения приступов мигрени. Следовательно, хотя достоинства внутривенного введения триптанов были оценены клинически и являются в высшей степени удовлетворительными, промышленная разработка этих внутривенных галеновых форм никогда не предпринималась.

Так как кризисы бывают непредсказуемыми, некоторые пациенты нуждаются в ежедневном лечении, поэтому реально только самостоятельное введение.

В настоящее время существует несколько способов самостоятельного введения триптанов. Первым известным способом является прием таблеток. Однако триптаны, вводимые энтерально, имеют задержку действия примерно два часа, что является чрезмерной задержкой по сравнению с ожидаемым каждым страдающим пациентом.

Когда их вводят в пищеварительный тракт и желудок, эти активно действующие вещества подвергаются эффекту, называемому "первый проход через пищеварительный тракт" - изменениям и потерям, связанным с желудочной средой или изменениями кишечных физиологий, такими, как желудочный стаз, застой, широко описанный как постоянный у страдающих мигренью, который снижает по меньшей мере на 50% абсорбцию всех активно действующих веществ. Затем они подвергаются эффекту, называемому "первый печеночный проход", который вызывает их метаболизацию и/или их более или менее интенсивное разложение, с образованием множества метаболитов, большей частью неактивных или токсичных, вызывающих побочные эффекты.

Таким образом, доза действительно биодоступного активно действующего вещества крайне низкая: только очень малая остаточная часть введенного количества останется действенной для получения ожидаемого фармакологического эффекта.

Так, в качестве примера, суматриптан, введенный в пищеварительный тракт, имеет остаточную биодоступность, сниженную до менее 14% от введенной дозы, так что одновременно при среднем теоретическом распределении объема в теле человека 200 литров и периоде полуразложения 2 часа максимальная концентрация в плазме достигается только через 1-1,5 часа. Известно также, что начало клинического эффекта на болезнь начинается в среднем только через 30 минут после приема.

Фактически, возникают две основные проблемы.

Первая проблема состоит в том, что нужно вводить достаточную дозу триптана пациенту, учитывая весовой статус больного, абсорбцию, метаболизацию, разбавление и дисперсию этого активно действующего вещества в организме, чтобы только остаточная активная часть достигла сосудистых рецепторов 5-гидрокситриптамина 1 (5-HT1) и произвела фармакологический эффект.

Вторая проблема заключается в несокращаемом латентном периоде, связанным с абсорбцией, метаболизацией и диффузией активно действующего вещества в организм, прежде чем молекула начнет действовать, и пациент почувствует положительный результат.

Таким образом, введение триптанов в виде таблеток через пищеварительный тракт не годится ни для быстрого эффективного лечения мигрени, ни как скорая помощь при катастрофической головной боли, как кластерная головная боль.

Известны также другие возможные способы самостоятельного введения триптанов, как пермукозально-буккальный, пермукозально-назальный способ и введение путем подкожной инъекции.

Пермукозально-буккальный способ позволяет ввести лекарства, пассивно преодолевая подъязычную, скуловую, десневую, язычную, небную или глоточную слизистую, а затем проходя в подъязычные вены и сердечное распределение и в большой круг кровообращения, замыкая таким образом прохождение через пищеварительный тракт и печеночный метаболизм.

Однако существующие составы, такие как диспергирующиеся во рту таблетки зольмитриптана, неудовлетворительны, в частности, из-за того, что триптаны по своей природе не растворяются в биологических жидкостях, таких, как слюна. Для этих форм, если они диспергируются в полости рта, нерастворимое активно действующее вещество затем проглатывается и подвергается такому же метаболизму в пищевом тракте, как формы триптана в таблетках, о чем свидетельствует эквивалентность биодоступности, предъявляемой этими двумя формами, ородиспергируемой и в таблетках, согласно их официальным оценкам.

Это относится также к спреям и прокусываемым желатиновым капсулам, предназначенным для трансмукозального введения, описанным в заявке WO 2005/032518. Эти композиции имеют характеристики, которые нельзя признать удовлетворительными в отношении точности введения, эффективности абсорбции и биодоступности, обеспечиваемой введенными дозами. Речь идет о комплексных жидких лекарственных формах, которые содержат комбинацию нескольких ингредиентов, предназначенных для солюбилизации и стабилизации молекул суматриптана, в частности, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, бензойная кислота и т.д., и для создания очень специфического вязкого состояния для распределения путем распыления. Однако после введения распределение в полости рта остается диффузным и случайным, а после приема частиц, выброшенных из спрея, они мгновенно смешиваются со слюной, рефлекторно и механически образующейся в полости рта. Эта смесь мгновенно автоматически проглатывается пациентом, прежде чем активно действующее вещество будет иметь возможность пересечь слизистую рта, чтобы пройти в сеть венозных сосудов. Таким образом, лишь очень малая доля активно действующего вещества формы доступна напрямую при прохождении через слизистую, примерно 20-25% от введенной разовой дозы, и эффективность остается еще очень далекой от той, какая получается при внутривенном или подкожном введении.

Что касается назального способа, он позволяет пермукозальную абсорбцию активно действующего вещества путем разбрызгивания жидкой формы (спрей). В области борьбы с мигренью известны, в частности, назальные спреи, состоящие из суматриптана на основе водного раствора с 4 эксципиентами (имигран). Хотя этот назальный способ показал эффективность доза/эффект чуть более лучшую, чем энтеральный способ, максимальная концентрация суматриптана оценивается от 13,1 до 14,14 нг/мл плазмы через 30 минут после введения интраназальной единичной дозы в 20 мг. Таким образом, средняя биодоступность введенной дозы не превышает 10%. Эта недостаточная эффективность, кроме того, всегда является проблематичной из-за возможного преграждения носовых путей слизью. Таким образом, эти композиции для введения через нос тоже не удовлетворительны.

Существует другой способ введения, который был разработан примерно двадцать лет назад для суматриптана: способ подкожной инъекции, в медицинском учреждении, или медсестрой, или путем аутоинъекции. Исследования показали, что подкожная инъекция суматриптана в единичной дозе 6 мг обеспечивает 75% ремиссии приступа кластерной головной боли при средней задержке 15 минут.

Однако этот способ введения, который создает повышенные удельные расходы, требует использования особого оборудования - устройства для аутоинъекций, так что он оказывается для пациента достоверным приступом малоэргономичным, болезненным и намного более инвазивным, чем простой прием таблеток или использование спрея.

Кроме того, хотя речь идет об исключительной форме самовведения, наиболее эффективной из существующих в настоящее время для лечения приступов, она остается еще очень далека от эффективности, получаемой при внутривенном способе, который дает 90% ремиссии через 3-4 минуты.

Таким образом, существует потребность в галеновой форме, простой для введения, менее дорогостоящей, легкодоступной и малоинвазивной, позволяющей ввести мгновенно биодоступное количество триптана, чтобы можно было очень легко и эффективно устранить болезненные симптомы или расстройства, вызывающие потерю трудоспособности, при приступах мигрени.

В ответ на это настоящее изобретение предлагает очень специфичную галеновую форму, позволяющую гарантировать мгновенное введение трансмукозально-буккальным путем по меньшей мере одного активно действующего вещества семейства триптанов, содержащую по меньшей мере:

- указанное активно действующее вещество в форме основания и в форме соли, и

- водно-спиртовой раствор крепостью по меньшей мере 15 градусов спирта,

причем указанное активно действующее вещество находится в состоянии стабильного и полного растворения в водно-спиртовом растворе.

Изобретение предлагает также способ получения, а также применения этой композиции для лечения или предупреждения болезненных симптомов или ведущих к потере трудоспособности расстройств при приступах мигрени.

Предпочтительно, композиция согласно изобретению позволяет мгновенное и полное прохождение через слизистую терапевтического препарата на основе триптанов, ограничивая всякое разбавление слюной и проглатывание молекул триптанов, которые почти мгновенно доставляются в сосудистую систему для распределения всей дозы по церебральным рецепторам 5-HT1 серотонина.

Другие характеристики и преимущества выявятся из следующего описания изобретения.

Согласно первому аспекту, объектом изобретения является композиция для трансмукозально-буккального введения по меньшей мере одного активно действующего вещества из семейства триптанов, содержащая по меньшей мере:

- указанное активно действующее вещество в форме основания и в форме соли, и

- водно-спиртовой раствор крепостью по меньшей мере 15 градусов, причем указанное активно действующее вещество присутствует в состоянии стабильного и полного растворения в водно-спиртовом растворе, чтобы позволить быструю абсорбцию указанного активно действующего вещества через слизистую полости рта и/или ротоглотки.

Под "трансмукозально-буккальным способом" понимается любой пассивный переход липофильной или амфифильной молекулы через язычную, сублингвальную, десневую, небную, скуловую слизистую или любую другую слизистую, входящую в состав полости рта и ротоглотки.

Под "стабильным и полным растворением" понимается состояние растворения, возвращающее активно действующее вещество в молекулярное и слабо ионизованное состояние в растворяющей среде, причем состояние растворения предотвращает любую возможность нежелательной перекристаллизации.

Под "водно-спиртовым раствором крепостью X градусов" понимается раствор, имеющей градус спирта X, что соответствует отношению объема чистого спирта (100°), содержащегося в водно-спиртовом растворе, к полному объему этого раствора. Крепость водно-спиртового раствора варьируется в зависимости от крепости спирта, использующегося для образования раствора, и отношения вода/спирт в растворе. Например, для исходного спирта крепостью 100 градусов и отношения вода/спирт 50/50, водно-спиртовой раствор имеет крепость 50 градусов.

Действующее вещество семейства триптанов находится в форме основания и в форме соли, например, в виде сукцината, гидрохлорида или сульфата. Предпочтительно, активно действующее вещество присутствует на 5-95% в форме основания и на 5-95% в форме соли. Еще более предпочтительно, активно действующее вещество присутствует на 5-40% в форме основания и на 60-95% в форме соли.

Согласно одному особенно подходящему варианту осуществления, активно действующее вещество является суматриптаном.

Предпочтительно, галеновая форма согласно изобретению находится в виде водно-спиртового раствора, содержащего от 15 до 85% спирта по массе и имеющего содержание воды от 15 до 85%. Еще более предпочтительно, композиция согласно изобретению находится в виде водно-спиртового раствора, содержащего от 30 до 85% спирта по массе и имеющего содержание воды от 15 до 70%.

Водно-спиртовой раствор имеет переменную крепость, по меньшей мере 15 градусов, предпочтительно от 15 до 95 градусов, еще более предпочтительно, от 20 до 70 градусов, и в идеале около 45 градусов. Предпочтительно, водно-спиртовой раствор является единственным растворителем, использующимся в композиции согласно изобретению.

Кроме того, спирт в водно-спиртовом растворе играет роль не только разбавителя, но также промотора ускоренной пермукозальной абсорбции, скорость которой растет с повышением крепости используемого спирта.

Согласно предпочтительному способу осуществления изобретения, водно-спиртовой раствор образован на основе воды и этанола.

В качестве иллюстрации, коэффициент растворения суматриптана в этаноле позволяет получить полное растворение указанного активно действующего вещества на уровне 2 мг, 4 мг или 6 мг суматриптана на 0,75 мл 35%-ного этанола. Этот коэффициент можно менять в зависимости от используемых крепости спирта и отношения вода/этанол.

Галеновая форма согласно изобретению может также содержать регулятор pH.

Под регулятором pH понимается любой кислотный или основный агент, не ухудшающий физико-химических свойств активно действующего вещества или веществ. Предпочтительно, регулятор pH выбран из карбонатов и бикарбонатов натрия, моно- или бинатрийфосфатов, триэтаноламина, гидроксида натрия (NaOH) и гидроксида калия (KOH), а также кислотных агентов - соляной, серной, фосфорной, лимонной, яблочной, молочной, янтарной и/или масляной кислоты.

Предпочтительно, pH композиции согласно изобретению составляет от 4,0 до 9,0, еще более предпочтительно, от 4,0 до 8,0.

Галеновая форма согласно изобретению позволяет активно-действующему веществу проходить пассивно через слизистую рта с задержкой менее 30 секунд после введения. Эта очень короткая задержка абсорбции позволяет предотвратить любой застой раствора и активно действующего вещества в атмосфере рта, а также ее нежелательное смешение со слюной, способной его ухудшить, что привело бы к разрыву непрерывности и стабильности растворения активно действующего вещества или веществ. Эта короткая задержка позволяет также предотвратить рефлекторное проглатывание раствора и активно действующего вещества, которое он содержит.

Трансмукозально-буккальное прохождение активно действующего вещества, находящегося в растворенном состоянии согласно изобретению со стороны наружной эпителиальной мембраны, состоящей из фосфолипидных структур, которые пассивно поглощают липофильные молекулы в результате избирательного сродства, основано на осмотическом притяжении к другой стороне указанной мембраны, на которое влияют вместе концентрация растворенного активно действующего вещества и концентрация рассматриваемого спиртового раствора. Осмотическое притяжение является тем более стойким и мощным, чем выше крепость спирта, который служит промотором абсорбции. Согласно изобретению, в частном случае суматриптана подходящая крепость спирта составляет от 15° до 95°, предпочтительно от 20° до 70°. Это позволяет обеспечить одновременно получение и лучшее регулирование коэффициента растворения и стабилизации суматриптана, а также облегчение его прохождения через слизистую при задержке в десяток секунд. Один особенно подходящий способ осуществления соответствует 0,75 мл водно-спиртового раствора крепостью 45° на 2 мг, 4 мг или 6 мг суматриптана.

Слизистая рта имеет очень плотную сетку микрососудов, почти губчатую, так что как молекулы, так и спиртовой растворитель и растворенное активно действующее вещество, которые преодолевают липофильные поры эпителиальной мембраны, мгновенно увлекаются в микроциркуляцию крови и накапливаются к сублингвальным венам и низу полости рта. Это явление усиливается присутствием спирта, который вызывает расширение сосудов и рост локального микрососудистого дебита слизистой.

Из-за этого повышенного дебита, локально усиленного спиртом, равновесие между одной и другой стороной мембраны никогда не достигается: концентрация во рту всегда остается более высокой, до исчерпания механизма из-за недоставки абсорбируемых молекул.

Как известно, в отличие от всех других форм, называемых "сублингвальными", весь спирт и активно действующее вещество, которое в нем растворено согласно изобретению, проходит через слизистую рта за несколько секунд.

Применение галеновой формы согласно изобретению позволяет пассивно ввести дозу триптана, немедленно поглощающуюся, как только она приходит в контакт со слизистой, мгновенно распределяясь по сосудам, без какой-либо задержки, для ее фармакологического действия и не подвергаясь основным предварительным эффектам прохождения через желудочно-кишечный тракт и печень. Таким образом, галеновая форма согласно изобретению позволяет непосредственную полную абсорбцию в тканях молекул триптана, и затем их распределение в центральном круге кровообращения организма, генерируя быстрый фармакологический ответ типа "flash".

Например, с галеновой формой согласно изобретению, полученной, исходя из 2 мг суматриптана, растворенного в 0,75 мл этилового спирта крепостью 45°, можно почти мгновенно и пассивно ввести очень существенную дозу суматриптана, 2 мг, которая соответствует дозе, обычно вводимой внутривенно, то есть менее одной двадцать пятой дозы, обычно вводимой перорально (50 мг).

Водно-спиртовой раствор согласно изобретению крепостью по меньшей мере 15° имеет также то преимущество, что он солюбилизирует молекулы триптанов, несмотря на их липофильность, что позволяет их мгновенное поглощение слизистой и защиту фармацевтической композиции от микробиологического загрязнения без необходимости введения противомикробных консервантов.

Таким образом, водно-спиртовой раствор согласно изобретению несет четыре функции:

- он играет роль растворителя активно действующего вещества из семейства триптанов - липофильных молекул с низким молекулярным весом,

- он активирует прохождение через слизистую этого растворенного активно действующего вещества, находящегося, таким образом, в состоянии молекул на уровне липофильной мембраны,

- крепость раствора удваивает скорость поглощения слизистой оболочкой, в результате осмотического эффекта, вызывая рефлекторное расширение микрососудов, что ускоряет локальный микроциркуляторный дебит, и

- он является своим собственным стабилизатором, что устраняет применение обычных добавок.

Предпочтительно, настоящее изобретение предлагает очень простое получение и очень хорошую галеновую стабильность: водно-спиртовой раствор гарантирует растворение активно действующего вещества, делая ненужным применение большинства эксципиентов, использующихся в обычных фармацевтических формах. Так, оно позволяет одновременно снизить затраты на изготовление и уменьшить риски непереносимости и возможных взаимодействий между активно действующим веществом и эксципиентами.

Странно, но задержка действия галеновой формы согласно изобретению очень короткая по сравнению с медленной абсорбцией существующих медикаментов на основе триптанов, предназначенных для самостоятельного приема.

Почти мгновенная фармакологическая доставка позволяет пациенту самому принять продукт с эффектом, эквивалентным эффективности мгновенного внутривенного введения триптана в кровообращение.

Речь идет о способе введения, намного лучшем в терминах простоты и доступности введения, не травмирующем, а также при удельной стоимости и расходах на лечение, сравнимыми с любыми существующими способами введения триптана. Выигрыш в терминах отношения доза/эффект существенный, так как используется не более 4-8% весовой дозы, стандартной для перорального введения, то есть на 92-96% меньшая доза при терапевтическом эффекте, получаемом в этом случае без задержки.

Кроме того, так как молекулы триптана не встречают существенных препятствий для их мгновенного распределения в кровообращении мозговых артерий, которого они достигают за несколько секунд, введенная базовая доза снижена и близка к дозе, использующейся, чтобы вызвать требуемую фармакологическую активность. Эта доза, разумеется, зависит от искомого эффекта. Предпочтительно, она составляет от 0,5 мг до 6 мг для суматриптана, для вводимых объемов, то есть объемов водно-спиртового раствора, ниже 5 мл, предпочтительно варьирующихся от 0,5 мл до 1 мл.

Кроме того, так как слизистая рта располагает очень большой полной площадью поверхности абсорбции, которая увеличивается из-за ворсинчатого складчатого характера ее ткани, введение галеновой формы согласно изобретению лишено какого-либо риска нежелательного проглатывания или неверного пути. Действительно, она позволяет чрезвычайно быстрое прохождение через слизистую, что предотвращает всякое растворение слюной или проглатывание введенного активно действующего вещества, имея преимущество не дестабилизировать слизистую, например, поверхностно-активными производными, как это имеет место с определенными существующими композициями с "сублингвальным" назначением.

Равным образом, влияние спирта незначительное. Например, 0,75 мл 35%-ного этанола могут дать уровень алкоголя в крови лишь ниже 0,004 г на литр крови, или 1/125-ую долю, допустимую французскими законами (0,5 г на литр).

Один особенно подходящий способ получения галеновой формы согласно изобретению включает следующие стадии:

- введение в спирт по меньшей мере одного активно действующего вещества из семейства триптанов в форме основания,

- перемешивание препарата до полного растворения указанного активно действующего вещества,

- добавление в препарат чистой воды, затем указанного активно действующего вещества в форме соли,

- перемешивание препарата до полного растворения, и

- при необходимости добавление воды для дополнения до желаемого объема.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, способ включает следующие стадии:

- введение в спирт при перемешивании основания суматриптана,

- перемешивание препарата, предпочтительно в течение 10-60 минут, до полного растворения указанного активно действующего вещества,

- добавление в препарат чистой воды, затем сукцината суматриптана,

- перемешивание препарата, предпочтительно в течение 10-60 минут, до полного растворения,

- при необходимости добавление воды для дополнения до желаемого объема,

- добавление регуляторов pH, чтобы получить физиологически совместимый pH, составляющий от 4,0 до 9,0,

- фильтрация препарата, и

- распределение полученного раствора по подходящим емкостям объемом менее 5 мл, предпочтительно по флаконам из коричневого стекла или непрозрачного полимера емкостью 2 мл, что гарантирует стабильность продукта.

Настоящее изобретение может также использоваться для мгновенного системного введения триптана в подходящих сниженных дозах, в частности, суматриптана.

В частности, галеновая форма согласно настоящему изобретению может применяться для получения лекарственного средства для лечения мигрени в целом и приступов AVF в частности. Такое лекарственное средство имеет терапевтическую активность от мигрени с очень коротким запаздыванием и в очень сниженных дозах по сравнению с традиционными дозами.

Композицию согласно изобретению, соответствующую очень малому объему жидкости, очень легко вводить. Пациент может легко поместить ее в рот в непосредственном контакте с точной зоной слизистой, при пониженной площади поверхности. Предпочтительно, пациент должен поместить композицию согласно изобретению на уровне зоны слизистой, защищенной от выделений слюны, например, скуловой дуги, ограниченной с одной стороны внутренней и наружной верхушкой десны, а с другой стороны стенкой слизистой оболочки внутренней и внешней сторон щек и нижней губой. Этот канал представляет в среднем закрытый резервуар длиной примерно 18 см и глубиной 1-1,5 см, то есть площадь абсорбции слизистой от 35 до 55 см ².

Согласно последнему аспекту, композиция по изобретению требует особой промышленной расфасовки, чтобы позволить ее уверенное использование, простое и эргономичное, и предотвратить разложение активно действующего вещества при контакте с воздухом.

Один частный вариант осуществления состоит в применении упаковки, предпочтительно малого размера, пластмассовой или из мягкого металлопластика, или из стекла, непрозрачной, заполненной инертной атмосферой, такой, как азот, для сохранения стабильности состава и непроницаемости для кислорода и излучения. Эти упаковки гарантируют растворение и стабильность во времени активно действующих веществ, растворенных в водно-спиртовом растворе согласно изобретению.

Предпочтительно, эти упаковки содержат наконечник, позволяющий точное отложение раствора по изобретению при контакте с соответствующей зоной слизистой.

Для удобства использования пациентом и для облегчения транспортировки можно предпочтительно прибегнуть к упаковкам в виде особых герметичных капсул. Еще более предпочтительно, галеновую форму согласно изобретению расфасовывают в упаковки с единичной дозой от 0,5 до 5 мл, способные предоставить надлежащую дозу активно действующего вещества.

Предпочтительно, эту упаковку легко транспортировать, и она позволяет легкое использование галеновой формы в любое время дня.

Можно указать несколько примеров композиций суматриптана согласно изобретению, объемом 0,75 мл, особенно подходящих для достижения эффективности на церебральном уровне с задержкой всего в несколько минут:

Композиция 1:

- суматриптан: введенный в виде:	6,0 мг
суматриптана основание	1,20 мг
суматриптана сукцинат	6,72 мг

- этиловый спирт 95% об/об	0,3 мл
- очищенная вода:	достат. кол-во до 0,75 мл

Следует отметить, что количество суматриптана в 6,72 мг сукцината суматриптана равно 4,8 мг.

Этот пример композиции может быть получен описываемым далее способом, в расчете на партию в 1000 доз, то есть 0,75 л.

В емкость из нержавеющей стали ввести 0,3 л этанола (95% об/об) и 1,20 г основания суматриптана.

Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до полного растворения суматриптанового основания.

Добавить к смеси 0,450 л очищенной воды, затем 6,72 г сукцината суматриптана. Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до получения однородной суспензии и полного растворения.

Фильтровать препарат через фильтр из полипропилена или эквивалентного материала с пористостью 5 мкм и распределить препарат по флаконам на одну дозу 0,75 мл.

Композиция 2:

- суматриптан: введенный в виде:	4,0 мг
суматриптана основание	0,8 мг
суматриптана сукцинат	4,48 мг
- этиловый спирт 95% об/об	0,3 мл
- очищенная вода:	достат. кол-во до 0,75 мл

Следует отметить, что количество суматриптана в 4,48 мг сукцината суматриптана равно 3,2 мг.

Этот пример композиции может быть получен описываемым далее способом, в расчете на партию в 1000 доз, то есть 0,75 л.

В емкость из нержавеющей стали ввести 0,3 л этанола (95% об/об) и 0,8 г основания суматриптана.

Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до полного растворения основания суматриптана.

Добавить к смеси 0,450 л очищенной воды, затем 4,48 г сукцината суматриптана.

Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до получения однородной суспензии и полного растворения.

Фильтровать препарат через фильтр из полипропилена или эквивалентного материала с пористостью 5 мкм и распределить препарат по флаконам на одну дозу 0,75 мл.

Композиция 3:

- суматриптан: введенный в виде:	2,0 мг
суматриптана основание	0,4 мг
суматриптана сукцинат	2,2 мг
- этиловый спирт 95% об/об	0,3 мл
- очищенная вода:	достат. кол-во до 0,75 мл

Следует отметить, что количество суматриптана в 2,24 мг сукцината суматриптана равно 1,6 мг.

Этот пример композиции может быть получен описываемым далее способом, в расчете на партию в 1000 доз, то есть 0,75 л.

В емкость из нержавеющей стали ввести 0,3 л этанола (95% об/об) и 0,40 г основания суматриптана.

Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до полного растворения основания суматриптана.

Добавить к смеси 0,450 л очищенной воды, затем 2,24 г сукцината суматриптана.

Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до получения однородной суспензии и полного растворения.

Фильтровать препарат через фильтр из полипропилена или эквивалентного материала с пористостью 5 мкм и распределить препарат по флаконам на одну дозу 0,75 мл.

Композиция 4:

- суматриптан: введенный в виде:	1,0 мг
суматриптана основание	0,20 мг
суматриптана сукцинат	1,12 мг
- этиловый спирт 95% об/об	0,3 мл
- очищенная вода:	достат. кол-во до 0,75 мл

Следует отметить, что количество суматриптана в 1,12 мг сукцината суматриптана равно 0,8 мг.

Этот пример композиции может быть получен описываемым далее способом, в расчете на партию в 1000 доз, то есть 0,75 л.

В емкость из нержавеющей стали ввести 0,3 л этанола (95% об/об) и 0,20 г основания суматриптана.

Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до полного растворения основания суматриптана.

Добавить к смеси 0,450 л очищенной воды, затем 1,12 г сукцината суматриптана.

Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до получения однородной суспензии и полного растворения.

Фильтровать препарат через фильтр из полипропилена или эквивалентного материала с пористостью 5 мкм и распределить препарат по флаконам на одну дозу 0,75 мл.

Композиция 5:

- суматриптан: введенный в виде:	1,0 мг
суматриптана основание	0,20 мг
суматриптана сукцинат	1,12 мг
- этиловый спирт 95% об/об	0,3 мл
- очищенная вода:	достат. кол-во до 0,75 мл
- гидроксид натрия	достат. кол-во до pH 7,5

Следует отметить, что количество суматриптана в 1,12 мг сукцината суматриптана равно 0,8 мг.

Этот пример композиции может быть получен описываемым далее способом, в расчете на партию в 1000 доз, то есть 0,75 л.

В емкость из нержавеющей стали ввести 0,3 л этанола (95% об/об) и 0,20 г основания суматриптана.

Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до полного растворения основания суматриптана.

Добавить к смеси 0,450 л очищенной воды, затем 1,12 г сукцината суматриптана.

Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до получения однородной суспензии и полного растворения.

Добавить гидроксид натрия, чтобы установить pH раствора 7,5.

Фильтровать препарат через фильтр из полипропилена или эквивалентного материала с пористостью 5 мкм и распределить препарат по флаконам на одну дозу 0,75 мл.

Композиция 6:

- суматриптан: введенный в виде:	1,0 мг
суматриптана основание	0,15 мг
суматриптана сукцинат	0,84 мг
- этиловый спирт 95% об/об	0,3 мл
- очищенная вода:	достат. кол-во до 0,75 мл

Следует отметить, что количество суматриптана в 0,84 мг сукцината суматриптана равно 0,60 мг.

Этот пример композиции может быть получен описываемым далее способом, в расчете на партию в 1000 доз, то есть 0,75 л.

В емкость из нержавеющей стали ввести 0,3 л этанола (95% об/об) и 0,15 г основания суматриптана.

Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до полного растворения основания суматриптана.

Добавить к смеси 0,450 л очищенной воды, затем 0,84 г сукцината суматриптана.

Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до получения однородной суспензии и полного растворения.

Фильтровать препарат через фильтр из полипропилена или эквивалентного материала с пористостью 5 мкм и распределить препарат по флаконам на одну дозу 0,75 мл.

Композиция 7:

- суматриптан: введенный в виде:	0,5 мг
суматриптана основание	0,10 мг

суматриптана сукцинат	0,56 мг
- этиловый спирт 95% об/об	0,3 мл
- очищенная вода:	достат. кол-во до 0,75 мл

Следует отметить, что количество суматриптана в 0,56 мг сукцината суматриптана равно 0,4 мг.

Этот пример композиции может быть получен описываемым далее способом, в расчете на партию в 1000 доз, то есть 0,75 л.

В емкость из нержавеющей стали ввести 0,3 л этанола (95% об/об) и 0,10 г основания суматриптана.

Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до полного растворения основания суматриптана.

Добавить к смеси 0,450 л очищенной воды, затем 0,56 г сукцината суматриптана.

Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до получения однородной суспензии и полного растворения.

Фильтровать препарат через фильтр из полипропилена или эквивалентного материала с пористостью 5 мкм и распределить препарат по флаконам на одну дозу 0,75 мл.

Композиция 8:

- суматриптан: введенный в виде:	0,25 мг
суматриптана основание	0,05 мг
суматриптана сукцинат	0,28 мг
- этиловый спирт 95% об/об	0,4 мл
- очищенная вода:	достат. кол-во до 0,75 мл

Следует отметить, что количество суматриптана в 0,25 мг сукцината суматриптана равно 0,2 мг.

Этот пример композиции может быть получен описываемым далее способом, в расчете на партию в 1000 доз, то есть 0,75 л.

В емкость из нержавеющей стали ввести 0,4 л этанола (95% об/об) и 0,05 г основания суматриптана.

Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до полного растворения основания суматриптана.

Добавить к смеси 0,450 л очищенной воды, затем 0,28 г сукцината суматриптана.

Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до получения однородной суспензии и полного растворения.

Фильтровать препарат через фильтр из полипропилена или эквивалентного материала с пористостью 5 мкм и распределить препарат по флаконам на одну дозу 0,75 мл.

Композиция 9:

- суматриптан: введенный в виде:	2,00 мг
суматриптана основание	1,6 мг
суматриптана сукцинат	0,56 мг
- этиловый спирт 95% об/об	0,4 мл
- очищенная вода:	достат. кол-во до 0,75 мл
- бикарбонат натрия	достат. кол-во до pH 7,5

Следует отметить, что количество суматриптана в 0,56 мг сукцината суматриптана равно 0,4 мг.

Этот пример композиции может быть получен описываемым далее способом, в расчете на партию в 1000 доз, то есть 0,75 л.

В емкость из нержавеющей стали ввести 0,4 л этанола (95% об/об) и 1,6 г основания суматриптана.

Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до полного растворения основания суматриптана.

Добавить к смеси 0,450 л очищенной воды, затем 0,56 г сукцината суматриптана.

Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до получения однородной суспензии и полного растворения.

Добавить бикарбонат натрия, чтобы установить pH раствора 7,5.

Фильтровать препарат через фильтр из полипропилена или эквивалентного материала с пористостью 5 мкм и распределить препарат по флаконам на одну дозу 0,75 мл.

Было проведено пробное испытание, чтобы показать клиническую эффективность, в частности, композиций 2 и 3, от острых приступов кластерной головной боли.

Исследование было проведено на 23 пациентах.

Пациентам вводились композиции по примерам 2 и 3.

Полная ремиссия приступа AVF, полное успокоение патологии было получено в среднем у 43,5% пациентов через 20 минут. Полученные результаты процентной доли ремиссии через 20 минут представлены ниже в таблице:

	% ремиссии через 20 минут
Композиция 2 (4 мг)	60,0%
Композиция 3 (2 мг)	41,7%

Установлено, что самые высокие степени ремиссии через 20 минут получены с дозой 4 мг (60%). Кроме того, доза в 2 мг позволяет за менее чем 20 минут достичь почти такой же степени ремиссии, как в случае назального раствора имиграна 20 мг через 2 часа.

Кроме того, оценка боли у пациентов, имевших сильную боль, представлена в таблице ниже:

	% сильной боли в Т=0	% сильной боли через Т=20 мин	Абсолютное снижение сильной боли	Относительное снижение сильной боли
Композиция 2 (4 мг)	100%	20%	-80%	-80%
Композиция 3 (2 мг)	50%	50%	-42%	-84%

Установлено, что наилучшее ослабление боли получено при дозировке 4 мг, которая позволяет снизить боль у пациента на 80%.

Исследование позволяет также оценить процентную долю пациентов, не имеющих больше боли или имеющих слабую боль через 20 минут после введения:

	% отсутствия боли или наличие слабой боли через 20 минут
Композиция 2 (4 мг)	60,0%
Композиция 3 (2 мг)	58%

Кроме того, не наблюдалось никаких побочных эффектов.

Разумеется, что изобретение, очевидно, не ограничено показанными и описанными выше примерами, но, напротив, охватывает все варианты.