Терминология и общие сведения
Как получить патент на изобретение
Роспатент - методические рекомендации
Международная патентная классификация

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4

Классы МПК:C07D213/61 атомы галогенов или нитрогруппы
C07D413/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
C07D417/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
A61K31/44  не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их
A61K31/4427  содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы
A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
A61P31/00 Противоинфекционные средства, те антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства
A61P35/00 Противоопухолевые средства
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):ЛЕО ФАРМА А/С (DK)
Приоритеты:
подача заявки:
2007-12-21
публикация патента:

Настоящее изобретение описывает соединение согласно формуле I

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 в которой X1, X2, X3 , X4 и X5 независимо друг от друга обозначают -CH- или N; или X3, X4 и X5 независимо друг от друга обозначают -CH- или N, и X1 и X2 независимо друг от друга обозначают C и являются частью дополнительного 6-членного ароматического кольца; в которой R1 обозначает метил или этил, или R1 обозначает водород; R2 обозначает метил, этил, пропил, трет-бутоксикарбонилметил, аллил, дифторметил, этилбензол, метилбензол, бутенил, гидроксиэтил, толил, пентенил, метоксиэтил, бутинил, пропинил, метилкарбонилокси, циклопентил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R5 ; или R2 обозначает водород; R3 обозначает алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, галогеналкил, гидроксиалкил, гетероциклоалкенил, алкиларил, арилалкил, алкилалкоксикарбонил, алкилкарбонилокси или алкоксиалкил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R6; или R3 обозначает водород, -CH2-C(O)-гетероциклоалкил или -CH2-C(O)NR 9-R12; R11 обозначает один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из водорода, галогена, циано, амино, алкила, метилсульфинила, метилсульфонила, амино, циано или алкокси; где R5, R6, R9 , R12, такие, как указано в п.1 формулы изобретения, при условии, что R1, R2 и R3 не могут одновременно быть метилом; при условии, что когда R 2 и R3, оба обозначают водород, R1 не может быть метилом или водородом; при условии, что когда R1 обозначает метил или водород, R2 обозначает метил и R3 обозначает водород, тогда кольцо B не может быть фенилом; и его фармацевтически приемлемые соли или N-оксиды. Кроме того, изобретение описывает фармацевтическую композицию для применения при кожных заболеваниях, содержащую соединение формулы I и применение этого соединения в получении лекарственного средства для профилактики состояний, связанных с кожными ранами. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые могут быть полезны в лечении кожных заболеваний. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 305 пр.

Формула изобретения

1. Соединение согласно формуле I

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

в которой X1, X2, X 3, X4 и X5 независимо друг от друга обозначают -CH- или N;

или X3, X4 и X5 независимо друг от друга обозначают -CH- или N, и X1 и X2 независимо друг от друга обозначают C и являются частью дополнительного 6-членного ароматического кольца;

в которой R1 обозначает метил или этил, или R1 обозначает водород;

R2 обозначает метил, этил, пропил, трет-бутоксикарбонилметил, аллил, дифторметил, этилбензол, метилбензол, бутенил, гидроксиэтил, толил, пентенил, метоксиэтил, бутинил, пропилил, метилкарбонилокси, циклопентил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R5 ; или R2 обозначает водород;

R3 обозначает алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, галогеналкил, гидроксиалкил, гетероциклоалкенил, алкиларил, арилалкил, алкилалкоксикарбонил, алкилкарбонилокси или алкоксиалкил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R6; или R 3 обозначает водород, -CH2-C(O)-гетероциклоалкил или -CH2-C(O)NR9-R12;

R5 обозначает метил, трет-бутокси, этенил, циклопропил, пропенил, фенил, бутенил, пропинил, метилгидрокси, этинил, аллил, этил или метокси, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R7, или R5 обозначает водород, оксо, хлор, фтор или гидрокси;

R6 обозначает алкиларил, карбокси, алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, карбамоил, гидроксиалкил, арилокси, алкоксикарбонилокси, алкоксикарбонил, алкокси, алкоксиалкил, арил, гетероциклическое кольцо, аминокарбонил, алкилтио, алкилкарбониламино, арилкарбонил, гидрокси, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси или амино, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R8; или R 6 обозначает водород, оксо, галоген, циано или нитро;

R8 обозначает метил, этил, пропил, бутил, фенил, циклопропил, этокси, метокси, аллил, этенил, этоксикарбонил, гидрокси, нафтил, циклогексил, метоксикарбонил, фенокси, изопропокси, -NH2, метиламин, пирролидинил, морфолинил, метилсульфонил, метилсульфинил, циклогептил, циклопентил, гидроксиметил, гидроксиэтил, диметиламино, фуранил, пиридил, толил, пиперидинил, ацетил, тиофенил, циклогептил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R10 , или R8 обозначает водород, оксо, хлор, бром, фтор, циано или трифторметил;

R9 обозначает водород, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

R10 обозначает водород, алкил, оксо, гидрокси, галоген, карбокси, амино, алкокси, галогеналкил или гидроксиалкил;

R 11 обозначает один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из водорода, галогена, циано, амино, алкила, метилсульфинила, метилсульфонила, амино, циано или алкокси;

R12 обозначает алкиларил, арилалкил, карбокси, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, карбамоил, гидроксиалкил, арилокси, алкоксикарбонилокси, алкоксикарбонил, алкокси, алкоксиалкил, арил, гетероциклическое кольцо, аминокарбонил, алкилтио, алкилкарбониламино, гидрокси, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкилкарбонилокси или амино, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R8, или R 12 обозначает водород;

при условии, что R1 , R2 и R3 не могут одновременно быть метилом;

при условии, что, когда R2 и R3, оба обозначают водород, R1 не может быть метилом или водородом;

при условии, что, когда R1 обозначает метил или водород, R2 обозначает метил, и R3 обозначает водород, тогда кольцо B не может быть фенилом;

и его фармацевтически приемлемые соли или N-оксиды.

2. Соединение по п.1, в котором кольцо В представляет собой пиридил, пиразинил, хинолил, пиримидинил или пиридазинил, в случае необходимости замещенный одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из фтора, хлора, брома, циано, метокси, -NH2 или C1-4амино.

3. Соединение по п.1, в котором кольцо B, в случае необходимости замещенное R11, представляет собой 2-(6-хлорпиразинил), 2-пиразинил, 4-(3-бромпиридил), 4-(3,5-дибромпиридил), 4-(6-хлорпиримидинил), 2-(4-хлорпиридил), 3-(2-хлорпиридил), 4-(2-метоксипиридил), 4-(2-цианопиридил), 3-пиридазипил, 4-(2-трет-бутиламино-3,5-дихлорпиридил), 4-(2-амино-3,5-дихлорпиридил), 4-(3,5-дихлорпиридил), 2-(3-бромпиразинил), 4-пиридил, 4-хинолил или 4-(3,5-дихлор-1-оксипиридил).

4. Соединение по п.1, в котором формула I представляет собой общую формулу Iz,

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

в которой X3 обозначает -CH- или N.

5. Соединение по п.1, в котором R3 обозначает метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гидроксиэтил, бутенил, пентенил, аллил, бутинил, бензил, метилбензол, этилбензол, этилпиридин, толил, толуоил, пропилбензол, метилнафтил, этилнафтил, метилкарбонилметокси, метилкарбонилэтокси, метоксиэтил, метоксипропил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R6, причем указанный заместитель R 6 может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R8, или R3 обозначает водород, -CH2-C(O)-гетероциклоалкил или -CH2-C(O)NR9-Rl2.

6. Соединение по п.1, в котором R6 обозначает этенил, метил, трет-бутокси, изоксазолил, метокси, пропинил, бутенил, фенил, пиридил, бензоксазолил, тиазолил, [1,3,4]тиадиазолил, [1,2,4]оксадиазолил, 2,3-дигидро-1H-изоиндолил, этокси, тиофенил, пропил, этил, бутил, пентил, аллил, изопронокси, изопропил, нафтил, циклогексил, гидрокси, циклопентил, фенокси, толил, толуоил, бензоил, карбонилнафталин, этилбензол, хиполинил, -NH2, этоксикарбонил, метоксикарбонил, карбамоил, изоиндол, метиламин, пирролидил, морфолинил, метилсульфонил, метилсульфинил, бутиламин, пропиламин, этиламин, циклогептил, гидроксиэтил, гидроксипропил, инданил или этоксиэтил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R8, или R 6 обозначает водород, оксо, фтор, хлор или циано.

7. Соединение по п.1, в котором R9 обозначает водород, метил или этил.

8. Соединение по п.1, в котором R10 обозначает водород, оксо, метил, гидрокси, фтор, циано, хлор или метокси.

9. Соединение по п.1, в котором R3 обозначает -CH2-C(O)NH-R12, -СН2 -C(O)NH-гетероциклоалкил, -CH2CH2-фенил-R 6 или -CH2-фенил-R6.

10. Соединение по п.1, в котором R2 и/или R3 обозначает -CH2COOH, метил, водород, аллил, этил, трет-бутоксикарбонилметил, дифторметил, 3-метил-5-метилизоксазол, 2-метоксиэтан, 2-бутин, 2-метил-2-бутен, 2-фепилэтан, бензил, 2-метил-1,3-бензоксазол, 4-метил-2-метилтиазол, 2-метил-5-циклопропил[1,3,4]тиадиазол, 3-метил[1,2,4]оксадиазол, этилацетат, 4-(хлорфенил)этан, 5-хлор-2-метилтиофен, феноксиэтан, (4-метилфенил)этан, 3-фенилпропан, (3-метоксифенил)этан, (4-метоксифенил)этан, (3-бромфенил)этан, (2-метоксифенил)этан, (4-фторфенил)этан, (2-фторфенил)этан, (3,4-диметоксифенил)этан, бензилацетат, изопропилацетат, метиловый эфир 3-метилбензойной кислоты, 3-метилбутан, 1-гексил, бут-1-ен, пент-1-ен, 1-пропил, 1-бутил, 2-метилпропан, этиловый эфир масляной кислоты, 4-метилбензил, 3-хлорбензил, пропоксибензол, 1-(4-метоксифенил)этанон, 4-метилбензонитрил, 2-метилнафталин, 1-пентил, метилциклогексан, 3-метилбензонитрил, 1-этокси-4-хлорбензол, 2-этилбутан, 2-гидроксиэтан, метиловый эфир 4-метилбензойной кислоты, 1-нафталин-2-илэтанон, 2,5-диметоксифенилэтанон, 1-п-толилэтанон, 4-фторбензил, 2-фторбензил, 5-трифторметилбензил, 5-трифторметоксибензил, 3-фтор-5-трифторметилбензил, 1-(2-метоксифенил)этанон, 1-(2,4-диметилфенил)этанон, 4-хлорбензил, 2-дифторметоксибензил, 4-изопропилбензил, 2-фтор-6-трифторметилбензил, 2,3-дифтор-4-метилбензил, 2-метилбензил, 3-метилбензил, пент-2-ен, 6-метил-2-метилхинолин, 2-хлорбензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, (3-хлорфенил)этан, 5-метилгексан, этилциклогексан, этиловый эфир пентановой кислоты, (пропоксиметил)бензол, ацетамид, 2-этилизоиндол-1,3-дион, 2-пропилизоипдол-1,3-дион, N-метилацетамид, метилциклопропан, бут-1-ен, 4-илбут-1-ен, 2-метилпент-2-ен, этанол, 2-метоксиэтан, бут-2-ин, пропин, ацетат, 1-пирролидин-1-илэтанон, N-бензилацетамид, 1-морфолин-4-илэтанон, N-фенилацетамид, N-метил-N-фенилацетамид, N-(3-гидрокси-3-метилбутил)ацетамид, N-н-пропилацетамид, N-этилацетамид, N-изопропилацетамид, N-бутилацетамид, N-циклопентилацетамид, N-(3-метилбутил)ацетамид, N-(4-метоксибензил)ацетамид, N-(2,2-диметилпропил)ацетамид, N-циклогексилацетамид, N-(3-метоксибензил)ацетамид, N-циклогептилацетамид, N-(2-метоксибензил)ацетамид, N-циклогексилметилацетамид, N-(2-гидроксиэтил)ацетамид, N-(1-фенилэтил)ацетамид, N-(3-гидроксипропил)ацетамид, N-(2-метоксиэтил)ацетамид, N-(2-диметиламиноэтил)ацетамид, N-(3-диметиламинопропил)ацетамид, N-(1-фенилэтил)ацетамид, N-(3-изопропоксипропил)ацетамид, N-фуран-2-илметилацетамид, N-пиридин-2-илметилацетамид, N-пиридин-3-илметилацетамид, N-(2-феноксиэтил)ацетамид, N-пиридин-4-илметилацетамид, N-(4-этилбензил)ацетамид, N-(3,5-дифторбензил)ацетамид, N-(2,3-дифторбензил)ацетамид, N-(2-пиридин-2-илэтил)ацетамид, N-(2-метилбензил)ацетамид, N-(3-фторбензил)ацетамид, N-(3-метилбензил)ацетамид, N-(4-метилбензил)ацетамид, N-фенетилацетамид, N-(2-пиридин-4-илэтил)ацетамид, N-(3-фенилпропил)ацетамид, N-(2-хлорбензил)ацетамид, N-(2-пиперидин-1-илэтил)ацетамид, N-(3-хлорбензил)ацетамид, N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамид, N-(4-хлорбензил)ацетамид, N-(2-пиридин-3-илэтил)ацетамид, N-(2-пирролидин-1-илэтил)ацетамид, N-(2-ацетиламиноэтил)ацетамид, (R)-N-(2-гидрокси-2-фенилэтил)ацетамид, (S)-N-(2-гидрокси-2-фенилэтил)ацетамид, N-тиофен-2-илметилацетамид, N-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]ацетамид, N-(2-гидроксииндан-1-ил)ацетамид, N-циклогептилметилацетамид, N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]ацетамид, N-(4-диметиламинобутил)ацетамид, циклопентан, циклопропилметил, фенилэтан, бензиловый эфир уксусной кислоты, 2-метилбензонитрил, 2-(1-оксипиридин-4-ил)этан, (4-пиридил)этан, (3-пиридил)этан, (2-пиридил)этан, (4-бензонитрил)этан, (4-метилсульфинилфенил)этан, (4-метилсульфонилфенил)этан, 1-фенилпропан, 2-фенилпропан или 1-метил-2-фенилэтан.

11. Соединение по п.1, в котором R 8 обозначает метил.

12. Соединение по п.11, в котором R12 обозначает алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, арил, арилалкил, алкилкарбониламино, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из алкила, циклоалкила, алкокси, гетероциклоалкила, гетероарила, арилокси, амино, гидрокси, галогена, окси, каждый из которых может быть замещен оксо или гидроксилом, или R12 обозначает водород.

13. Соединение по п.1 с молекулярной массой менее 800 Да.

14. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2-гидрокси-3,4-диметоксифенил)этанон (соединение 101),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3-гидрокси-2,4-диметоксифенил)этанон (соединение 102),

1-(2-аллилокси-3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 103),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2,3-диэтокси-4-метоксифенил)этанон (соединение 104),

трет-бутиловый эфир {2-трет-бутоксикарбонилметокси-6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-3-метоксифенокси}уксусной кислоты (соединение 105),

1-(2,3-бис-аллилокси-4-метоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 106),

1-(2,3-бис-дифторметокси-4-метоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 107),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(5-метилизоксазол-3-илметокси)фенил]этанон (соединение 108),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-метоксиэтокси)фенил]этанон (соединение 109),

1-(2-бут-2-инилокси-3,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 110),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(3-метилбут-2-енилокси)фенил]этанон (соединение 111),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3,4-диметокси-2-фенетилоксифенил)этанон (соединение 112),

1-(2-бензилокси-3,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 113),

1-(2-аллилокси-3,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 114),

1-[2-(бензоксазол-2-илметокси)-3,4-диметоксифенил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 115),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-метилтиазол-4-илметокси)фенил]этанон (соединение 116),

1-[2-(5-циклопропил[1,3,4]тиадиазол-2-илметокси)-3,4-диметоксифенил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 117),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-([1,2,4]оксадиазол-3-илметокси)фенил]этанон (соединение 118),

этиловый эфир {6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}уксусной кислоты (соединение 119),

1-{2-[2-(4-хлорфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 120),

1-[2-(5-хлортиофен-2-илметокси)-3,4-диметоксифенил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 121),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-феноксиэтокси)фенил]этанон (соединение 122),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-п-толилэтокси)фенил]этанон (соединение 123),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(3-фенилпропокси)фенил]этанон (соединение 124),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{3,4-диметокси-2-[2-(3-метоксифенил)этокси]фенил}этанон (соединение 125),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{3,4-диметокси-2-[2-(4-метоксифенил)этокси]фенил}этанон (соединение 126),

1-{2-[2-(3-бромфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 127),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{3,4-диметокси-2-[2-(2-метоксифенил)этокси]фенил}этанон (соединение 128),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(4-фторфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}этанон (соединение 129),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(2-фторфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}этанон (соединение 130),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}этанон (соединение 131),

бензиловый эфир {6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}уксусной кислоты (соединение 132),

изопропиловый эфир {6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}уксусной кислоты (соединение 133),

метиловый эфир 3-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифеноксиметил}бензойной кислоты (соединение 134),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(3-метилбутокси)фенил]этанон (соединение 135),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2-гексилокси-3,4-диметоксифенил)этанон (соединение 136),

1-(2-бут-3-енилокси-3,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 137),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3,4-диметокси-2-пент-4-енилоксифенил)этанон (соединение 138),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3,4-диметокси-2-пропоксифенил)этанон (соединение 139),

1-(2-бутокси-3,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 140),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2-изобутокси-3,4-диметоксифенил)этанон (соединение 141),

этиловый эфир 4-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3 диметоксифенокси}масляной кислоты (соединение 142),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(4-метилбензилокси)фенил]этанон (соединение 143),

1-[2-(3-хлорбензилокси)-3,4-диметоксифенил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 144),

2-(3,5-дихлорниридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(3-феноксипропокси)фенил]этанон (соединение 145),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{3,4-диметокси-2-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтокси]фенил}этанон (соединение 146),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифеноксиметил}бензонитрил (соединение 147),

4-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифеноксиметил}бензонитрил (соединение 148),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(нафталин-2-илметокси)фенил]этанон (соединение 149),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3,4-диметокси-2-пентилоксифенил)этанон (соединение 150),

1-(2-циклогексилметокси-3,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 151),

3-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифеноксиметил}бензонитрил (соединение 152),

1-{2-[2-(4-хлорфенокси)этокси]-3,4-диметоксифенил}-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 153),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2-(2-этилбутокси)-3,4-диметоксифенил]этанон (соединение 154),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2-(2-гидроксиэтокси)-3,4-диметоксифенил]этанон (соединение 155),

метиловый эфир 4-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифеноксиметил}бензойной кислоты (соединение 156),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-нафталин-2-ил-2-оксоэтокси)фенил]этанон (соединение 157),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(2,5-диметоксифенил)-2-оксоэтокси]-3,4-диметоксифенил}этанон (соединение 158),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-оксо-2-п-толилэтокси)фенил]этанон (соединение 159),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2-(4-фторбензилокси)-3,4-диметоксифенил]этанон (соединение 160),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2-(2-фторбензилокси)-3,4-диметоксифенил]этанон (соединение 161),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(3-трифторметилбензилокси)фенил]этанон (соединение 162),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(3-трифторметоксибензилокси)фенил]этанон (соединение 163),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2-(3-фтор-5-трифторметилбензилокси)-3,4-диметоксифенил]этанон (соединение 164),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{3,4-диметокси-2-[2-(2-метоксифенил)-2-оксоотокси]фенил}этанон (соединение 165),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(2,4-диметилфенил)-2-оксоэтокси]-3,4-диметоксифенил}этанон (соединение 166),

1-[2-(4-хлорбензилокси)-3,4-диметоксифенил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 167),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2-(2-дифторметоксибензилокси)-3,4-диметоксифенил]этанон (соединение 168),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2-(4-изопропилбензилокси)-3,4-диметоксифенил]этанон (соединение 169),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2-(2-фтор-6-трифторметилбензилокси)-3,4-диметоксифенил]этанон (соединение 170),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)-3,4-диметоксифенил]этанон (соединение 171),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-метилбензилокси)фенил]этанон (соединение 172),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(3-метилбензилокси)фенил]этанон (соединение 173),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3,4-диметокси-2-пент-2-енилоксифенил)этанон (соединение 174),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-метилхинолин-6-илметокси)фенил]этанон (соединение 175),

1-[2-(2-хлорбензилокси)-3,4-диметоксифенил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 176),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(3-метоксибензилокси)фенил]этанон (соединение 177),

2-(3,5-дихлорниридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(4-метоксибензилокси)фенил]этанон (соединение 178),

1-{2-[2-(3-хлорфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 179),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(5-метилгексилокси)фенил]этанон (соединение 180),

1-[2-(2-циклогексилэтокси)-3,4-диметоксифенил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 181),

этиловый эфир 5-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3 диметоксифенокси}пентановой кислоты (соединение 182),

1-[2-(3-бензилоксипропокси)-3,4-диметоксифенил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 183),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид (соединение 184),

2-(2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси)этил)изоиндол-1,3-дион (соединение 185),

2-(3-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}пропил)изоиндол-1,3-дион (соединение 186),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-метилацетамид (соединение 187),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3-этокси-2,4-диметоксифенил)этанон (соединение 188),

1-(3-циклопропилметокси-2,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 189),

1-(2-аллилокси-3-бут-3-енилокси-4-метоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 190),

1-(3-бут-3-енилокси-2,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 191),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2,4-диметокси-3-пропоксифенил)этанон (соединение 192),

1-(3-аллилокси-2,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 193),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2,4-диметокси-3-(4-метилпент-3-енилокси)фенил]этанон (соединение 194),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3-(2-гидроксиэтокси)-2,4-диметоксифенил]этанон (соединение 195),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2,4-диметокси-3-фенетилоксифенил)этанон (соединение 196),

1-(3-бензилокси-2,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 197),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2,4-диметокси-3-пент-2-енилоксифенил)этанон (соединение 198),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2,4-диметокси-3-(2-метоксиэтокси)фенил]этанон (соединение 199),

1-(3-бут-2-инилокси-2,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 200),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2,4-диметокси-3-проп-2-инилоксифенил)этанон (соединение 201),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]этанон (соединение 202),

N-бензил-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид (соединение 203),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-морфолин-4 ил-2-оксоэтокси)фенил]этанон (соединение 204),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-фенилацетамид (соединение 205),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-метил-N-фенилацетамид (соединение 206),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)ацетамид (соединение 207),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид (соединение 208),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-изопропилацетамид (соединение 209),

N-бутил-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид (соединение 210),

N-циклопентил-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид (соединение 211),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(3-метилбутил)ацетамид (соединение 212),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(4-метоксибензил)ацетамид (соединение 213),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2,2-диметилпропил)ацетамид (соединение 214),

N-циклогексил-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид (соединение 215),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(3-метоксибензил)ацетамид (соединение 216),

N-циклогептил-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид (соединение 217),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-метоксибензил)ацетамид (соединение 218),

N-циклогексилметил-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид (соединение 219),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид (соединение 220),

(R)-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(1-фенилэтил)ацетамид (соединение 221),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(3-гидроксипропил)ацетамид (соединение 222),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-метоксиэтил)ацетамид (соединение 223),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-диметиламиноэтил)ацетамид (соединение 224),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(3-диметиламинопропил)ацетамид (соединение 225),

(S)-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(1-фенилэтил)ацетамид (соединение 226),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(3-изопропоксипропил)ацетамид (соединение 227),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-фуран-2-илметилацетамид (соединение 228),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-пиридин-2-илметилацетамид (соединение 229),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пиридин-3-илметилацетамид (соединение 230),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-феноксиэтил)ацетамид (соединение 231),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пиридин-4-илметилацетамид (соединение 232),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(4-этилбензил)ацетамид (соединение 233),

2-(6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(3,5-дифторбензил)ацетамид (соединение 234),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2,3-дифторбензил)ацетамид (соединение 235),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-пиридин-2-илэтил)ацетамид (соединение 236),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-метилбензил)ацетамид (соединение 237),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(3-фторбензил)ацетамид (соединение 238),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(3-метилбензил)ацетамид (соединение 239),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(4-метилбензил)ацетамид (соединение 240),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-фенетилацетамид (соединение 241),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-пиридин-4-илотил)ацетамид (соединение 242),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(3-фенилпропил)ацетамид (соединение 243),

N-(2-хлорбензил)-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид (соединение 244),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-пиперидин-1-илэтил)ацетамид (соединение 245),

N-(3-хлорбензил)-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид (соединение 246),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамид (соединение 247),

N-(4-хлорбензил)-2-(6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид (соединение 248),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси)-N-(2-пиридин-3-илэтил)ацетамид (соединение 249),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-пирролидин-1-илэтил)ацетамид (соединение 250),

N-(2-ацетиламиноэтил)-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид (соединение 251),

(R)-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-гидрокси-2-фенилэтил)ацетамид (соединение 252),

(S)-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-гидрокси-2-фенилэтил)ацетамид (соединение 253),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-тиофен-2-илметилацетамид (соединение 254),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]ацетамид (соединение 255),

(2R)-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-гидроксииндан-1-ил)ацетамид (соединение 256),

N-циклогептилметил-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид (соединение 257),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]ацетамид (соединение 258),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(4-диметиламинобутил)ацетамид (соединение 259),

1-(3-циклопентилокси-2-гидрокси-4-метоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 260),

1-(3-циклопропилметокси-2-гидрокси-4-метоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 261),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3-этокси-2-гидрокси-4-метоксифенил)этанон (соединение 262),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3-этокси-4-метокси-2-фенетилоксифенил)этанон (соединение 263),

1-[2-(5-циклопропил[1,3,4]тиадиазол-2-илметокси)-3-этокси-4-метоксифенил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 264),

бензиловый эфир {6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2-этокси-3-метоксифенокси}уксусной кислоты (соединение 265),

1-(3-аллилокси-2-гидрокси-4-метоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 266),

2-{2-аллилокси-6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-3-метоксифеноксиметил}бензонитрил (соединение 267),

1-(3-аллилокси-4-метокси-2-фенетилоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 268),

1-{3-аллилокси-2-[2-(4-фторфенил)этокси]-4-метоксифенил}-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 269),

N-бензил-2-{6-[2-(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид (соединение 270),

2-(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)-1-(3,4-диметокси-2-фенетилоксифенил)этанон (соединение 271),

2-(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)-1-{2-[2-(4-фторфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}этанон (соединение 272),

2-(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)-1-{3,4-диметокси-2-[2-(1-оксипиридин-4-ил)этокси]фенил}этанон (соединение 274),

2-(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)-1-(2-гидрокси-3,4-диметоксифепил)этанон (соединение 275),

4-(2-{6-[2-(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}этил)бензонитрил (соединение 276),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-пиридин-4-илэтокси)фенил]этанон (соединение 277),

4-(2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}этил)бензонитрил (соединение 278),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-пиридин-2-илэтокси)фенил]этанон (соединение 279),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-пиридин-3-илэтокси)фенил]этанон (соединение 280),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(4-метансульфинилфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}этанон (соединение 281),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(4-метансульфонилфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}этанон (соединение 282),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(1-фенилпропокси)фенил]этанон (соединение 283),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-фенилпропокси)фенил]этанон (соединение 284),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(1-метил-2-фенилэтокси)фенил]этанон (соединение 285),

2-{6-[2-(6-хлорпиразин-2-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид (соединение 286),

2-{6-[2-(3-бромпиразин-2-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид (соединение 287),

2-{6-[2-(2,6-дихлорфенил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид (соединение 288),

2-[2,3-диметокси-6-(2-пиридиц-4-илацетил)фенокси]-N-пропилацетамид (соединение 289),

2-[2,3-диметокси-6-(2-хинолин-4-илацетил)фенокси]-N-пропилацетамид (соединение 290),

2-[2,3-диметокси-6-(2-пиразин-2-илацетил)фенокси]-N-пропилацетамид (соединение 291),

2-{6-[2-(3-бромпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид (соединение 292),

2-{6-[2-(3,5-дибромпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид (соединение 293),

2-{6-[2-(6-хлорпиримидин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид (соединение 294),

2-{6-[2-(4-хлорпиридин-2-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид (соединение 295),

2-{6-[2-(2-хлорпиридин-3-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид (соединение 296),

2-{2,3-диметокси-6-[2-(2-метоксипиридин-4-ил)ацетил]фенокси}-N-пропилацетамид (соединение 297),

2-{6-[2-(2-цианониридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид (соединение 298),

2-[2,3-диметокси-6-(2-пиридазин-3-илацетил)фенокси]-N-пропилацетамид (соединение 299),

2-(2-трет-бутиламино-3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(4-фторфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}этанон (соединение 300),

2-(2-амино-3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(4-фторфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}этанон (соединение 301),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(4-этокси-3-метокси-2-фенетилоксифенил)этанон (соединение 302),

{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}уксусная кислота (соединение 504), или

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-этилацетамид (соединение 305),

и его фармацевтически приемлемые соли или N-оксиды.

15. Соединение по п.1, представляющее собой 2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид (соединение 208).

16. Соединение по п.1 для применения в лечении кожных заболеваний.

17. Фармацевтическая композиция для применения при кожных заболеваниях, содержащая соединение по п.1 вместе с фармацевтически приемлемой основой или эксципиентом или фармацевтически приемлемым носителем (носителями).

18. Применение соединения согласно формуле I

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

в которой X1, X2, X 3, X4 и X5 независимо друг от друга обозначают -CH- или N;

или X3, X4 и X5 независимо друг от друга обозначают -CH- или N, и X1 и X2 независимо друг от друга обозначают C и являются частью дополнительного 6-членного ароматического кольца;

в которой R1 обозначает метил или этил, или R1 обозначает водород;

R2 обозначает метил, этил, пропил, трет-бутоксикарбонилметил, аллил, дифторметил, этилбензол, метилбензол, бутенил, гидроксиэтил, толил, пентенил, метоксиэтил, бутинил, пропинил, метилкарбонилокси, циклопентил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R5 ; или R2 обозначает водород;

R3 обозначает алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, галогеналкил, гидроксиалкил, гетероциклоалкенил, алкиларил, арилалкил, алкилалкоксикарбонил, алкилкарбонилокси или алкоксиалкил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R6; или R 3 обозначает водород, -CH2-C(O)-гетероциклоалкил или -CH2-C(O)NR9-R12;

R5 обозначает метил, трет-бутокси, этенил, циклопропил, пропенил, фенил, бутенил, пропинил, метилгидрокси, этинил, аллил, этил или метокси, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R7, или R5 обозначает водород, оксо, хлор, фтор или гидрокси;

R6 обозначает алкиларил, карбокси, алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, карбамоил, гидроксиалкил, арилокси, алкоксикарбонилокси, алкоксикарбонил, алкокси, алкоксиалкил, арил, гетероциклическое кольцо, аминокарбонил, алкилтио, алкилкарбониламино, арилкарбонил, гидрокси, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси или амино, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R8; или R 6 обозначает водород, оксо, галоген, циано или нитро;

R8 обозначает метил, этил, пропил, бутил, фенил, циклопропил, этокси, метокси, аллил, этенил, этоксикарбонил, гидрокси, нафтил, циклогексил, метоксикарбонил, фенокси, изопропокси, -NH2, метиламин, пирролидинил, морфолинил, метилсульфонил, метилсульфинил, циклогептил, циклопентил, гидроксиметил, гидроксиэтил, диметиламино, фуранил, пиридил, толил, пиперидинил, ацетил, тиофенил, циклогептил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R10 , или R8 обозначает водород, оксо, хлор, бром, фтор, циано или трифторметил;

R9 обозначает водород, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

R10 обозначает водород, алкил, оксо, гидрокси, галоген, карбокси, амино, алкокси, галогеналкил или гидроксиалкил;

R 11 обозначает один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из водорода, галогена, циано, амино, алкила, метилсульфинила, метилсульфонила, амино, циано или алкокси;

R12 обозначает алкиларил, арилалкил, карбокси, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, карбамоил, гидроксиалкил, арилокси, алкоксикарбонилокси, алкоксикарбонил, алкокси, алкоксиалкил, арил, гетероциклическое кольцо, аминокарбонил, алкилтио, алкилкарбониламино, гидрокси, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкилкарбонилокси или амино, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R8, или R 12 обозначает водород;

при условии, что R1 , R2 и R3 не могут одновременно быть метилом;

при условии, что, когда R2 и R3, оба обозначают водород, R1 не может быть метилом или водородом;

и его фармацевтически приемлемых солей или N-оксидов в получении лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения кожных заболеваний или состояний, или острых или хронических нарушений, связанных с кожными ранами.

19. Применение по п.18, в котором кожное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из пролиферативных и воспалительных нарушений кожи, псориаза, рака, воспаления эпидермиса, алопеции, атрофии кожи, индуцированной стероидами атрофии кожи, старения кожи, фотоиндуцированного старения кожи, угрей, дерматита, атонического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, крапивницы, зуда и экземы.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Это изобретение относится к новым замещенным метилфенилкетонам и их производным, к способам их получения, к указанным соединениям для применения в терапии, к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, к способам лечения заболеваний с использованием указанных соединений и к применению указанных соединений для получения лекарственных средств.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Фосфодиэстеразы представляют собой ферменты, которые катализируют гидролиз циклического АМФ и/или циклического ГМФ в клетках до 5-АМФ и 5-ГМФ, соответственно, а также они являются критическими в отношении клеточной регуляции уровней цАМФ или цГМФ. Из 11 фосфодиэстераз, идентифицированных на сегодняшний день, фосфодиэстераза (PDE) 4, PDE7 и PDE8 являются избирательными в отношении цАМФ. PDE4 является самым важным модулятором цАМФ, экспрессируемым в иммунных и воспалительных клетках, таких как нейтрофилы, макрофаги и Т-лимфоциты (Z. Huang and J. A. Mancini, Current Med. Chem. 13, 2006, pp. 3253-3262). Поскольку цАМФ является ключевым вторым медиатором в модуляции воспалительных реакций, было обнаружено, что PDE4 регулирует воспалительные реакции воспалительных клеток, модулируя провоспалительные цитокины, такие как TNFзамещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 , IL-2, IFN-замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 , GM-CSF и LTB4. Ингибирование PDE4 стало поэтому привлекательной мишенью для терапии воспалительных заболеваний, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), ревматоидный артрит, атопический дерматит, болезнь Крона и т.д. (M. D. Houslay et al., Drug Discovery Today 10 (22), 2005, pp. 1503-1519). Поскольку пациенты, страдающие атопическим дерматитом (АД), имеют повышенную PDE-активность, PDE4-ингибирование также представляется жизнеспособным подходом к лечению АД (Journal of Investigative Dermatology (1986), 87(3), 372-6). Семейство генов PDE4 состоит по меньшей мере из четырех генов, A, B, C и D, которые имеют высокую степень гомологии (V. Boswell Smith and D. Spina, Curr. Opinion Investig. Drugs 6(11), 2006, pp. 1136-1141). Четыре изоформы PDE4 дифференцированно экспрессируются в различных тканях и типах клеток. Таким образом, PDE4B преимущественно экспрессируется в моноцитах и нейтрофилах, но не экспрессируются в коре и эпителиоцитах, в то время как PDE4D экспрессируется в легком, коре, мозжечке и Т-лимфоцитах (C. Kroegel and M. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16(1), 2007, pp. 109-124). Сообщалось, что ингибирование PDE4D в мозге связано с побочными эффектами, наблюдаемыми при клиническом введении ингибиторов PDE4, прежде всего, с тошнотой и рвотой, тогда как ингибирование PDE4B связано с противовоспалительными эффектами (B. Lipworth, Lancet 365, 2005, pp. 167-175). Однако считается, что ингибиторы PDE, разработанные на сегодняшний день, являются специфичными в отношении любой из четырех изоформ PDE4. Многочисленные ингибиторы PDE4 были изучены в отношении их терапевтического эффекта на воспалительные заболевания, прежде всего, астму и ХОЗЛ.

Первый из них, теофиллин, является слабым, неизбирательным ингибитором фосфодиэстеразы, используемым в лечении респираторных заболеваний, таких как астма и ХОЗЛ. Лечение теофиллином может, однако, приводить как к умеренным, так и к тяжелым побочным эффектам, например, аритмии и судорогам, ограничивая клиническую пригодность теофиллина (Kroegel и Foerster, выше). Поскольку фосфодиэстераза остается привлекательной мишенью для противовоспалительной терапии, несколько других, более селективных ингибиторов PDE4 было разработано и исследовано в клинических условиях. Клиническая разработка многих из первого поколения ингибиторов PDE4, таких как ролипрам, была прекращена вследствие ограничивающих дозу побочных эффектов, прежде всего, тошноты и рвоты. Второе поколение ингибиторов PDE4 с очевидно менее выраженными побочными эффектами находится в настоящее время на стадии клинических испытаний (Houslay, выше). Ингибиторы PDE-4, например, раскрыты в ЕР 0771794 и ЕР 0943613. В WO95/20578 и WO96/31476 раскрыты структурно отличные 4-замещенные-3,5-дихлорпиридины, которые являются ингибиторами цАМФ-фосфодиэстеразы. Существует постоянная потребность в разработке новых ингибиторов PDE4, которые имеют более благоприятное терапевтическое окно, то есть меньше побочных эффектов, сохраняя их терапевтический противовоспалительный эффект. Краткий обзор предклинических и клинических испытаний с использованием селективных ингибиторов PDE4, включая такие ингибиторы, используемые для лечения псориаза, недавно был приведен в Inflammation & Allergy: Drug Targets, 2007, 6(1), 17-26.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что новые соединения согласно настоящему изобретению показывают избирательную PDE4-ингибирующую активность (имея >10 раз уменьшенную активность против PDE 1, 2, 3, 5, 7, 8, 9, 10 или 11) и что они могут быть использованы в качестве терапевтических средств для лечения воспалительных аллергических заболеваний, таких как бронхиальная астма, аллергический ринит и нефрит; аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона и системная красная волчанка; заболеваний центральной нервной системы, таких как депрессия, амнезия и деменция; органопатии, ассоциированной с ишемическим рефлюксом, вызванным сердечной недостаточностью, инсультом и цереброваскулярными заболеваниями и т.п.; резистентного к инсулину диабета; ран; СПИДа и т.п.

Соединения согласно настоящему изобретению могут также быть использованы для профилактики, лечения или облегчения различных заболеваний, таких как кожные заболевания или состояния, такие как пролиферативные и воспалительные нарушения кожи, и в частности, псориаз, воспаление эпидермиса, алопеция, атрофия кожи, индуцированная стероидами атрофия кожи, старение кожи, фотоиндуцированное старение кожи, угри, дерматит, атопический дерматит, себорейный дерматит, контактный дерматит, крапивница, зуд и экзема.

Соединения согласно настоящему изобретению могут также иметь такие выгодные свойства, как низкая цитотоксичность, сниженное ингибирование HERG, низкая генотоксичность, уменьшенное раздражение кожи, улучшенные свойства метаболической стабильности и свойства метаболического выведения, свойства кожной доставки, характеристики системного экспонирования после кожной доставки, которые все могут сделать их особенно подходящими для использования в качестве активных фармацевтических ингредиентов в составах лекарственных средств для лечения кожных заболеваний.

Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению согласно формуле I

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

в которой Х1, X2,X3,X4 и X5 независимо друг от друга обозначают -CH- или N;

или X3, X4 и X5 независимо друг от друга обозначают -CH- или N, и X1 иX2 независимо друг от друга обозначают C и являются частью дополнительного 6-членного ароматического кольца;

в которой R1 обозначает алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, гидроксиалкил или алкилкарбонил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R4, или R 1 обозначает водород;

R2 обозначает алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, галогеналкил, гидроксиалкил, гетероциклоалкенил, алкиларил, арилалкил, алкилалкоксикарбонил, алкилкарбонилокси или алкоксиалкил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R5; или R2 обозначает водород или -CH2-C(O)NR9-R12;

R3 обозначает алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, галогеналкил, гидроксиалкил, гетероциклоалкенил, алкиларил, арилалкил, алкилалкоксикарбонил, алкилкарбонилокси или алкоксиалкил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R6; или R 3 обозначает водород, -CH2-C(O)-гетероциклоалкил или -CH2-C(O)NR9-R12;

R4 обозначает водород, алкил, алкенил, алкинил, галоген, оксо, алкокси, гидрокси или галогеналкил;

R 5 обозначает алкиларил, карбокси, алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, карбамоил, гидроксиалкил, арилокси, алкоксикарбонилокси, алкоксикарбонил, алкокси, алкоксиалкил, арил, гетероциклическое кольцо, аминокарбонил, алкилтио, алкилкарбониламино, гидрокси, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкилкарбонилокси или амино, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R7; или R 5 обозначает водород, оксо, галоген, циано или нитро;

R6 обозначает алкиларил, карбокси, алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, карбамоил, гидроксиалкил, арилокси, алкоксикарбонилокси, алкоксикарбонил, алкокси, алкоксиалкил, арил, гетероциклическое кольцо, аминокарбонил, алкилтио, алкилкарбониламино, арилкарбонил, гидрокси, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси или амино, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R8; или R6 обозначает водород, оксо, галоген, циано или нитро;

R7 обозначает алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкинил, алкокси, галогеналкил, алкилтио, гетероциклоалкенил, гетероциклоалкил, арил, алкилкарбонил, гетероарил, арилокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, амино, гидрокси или карбокси; каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R10; или R7 обозначает водород, галоген или оксо;

R8 обозначает алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкинил, алкокси, галогеналкил, алкилтио, алкилсульфонил, алкилсульфинил, гетероциклоалкенил, гетероциклоалкил, арил, алкилкарбонил, гетероарил, арилокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, амино, гидрокси или карбокси; каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранные из R10; или R8 обозначает водород, галоген или оксо;

R9 обозначает водород, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

R10 обозначает водород, алкил, оксо, гидрокси, галоген, карбокси, амино, алкокси, галогеналкил или гидроксиалкил;

R11 обозначает один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из водорода, галогена, циано, амино, алкила, метилсульфинила, метилсульфонила, амино, циано или алкокси;

R12 обозначает алкиларил, арилалкил, карбокси, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, карбамоил, гидроксиалкил, арилокси, алкоксикарбонилокси, алкоксикарбонил, алкокси, алкоксиалкил, арил, гетероциклическое кольцо, аминокарбонил, алкилтио, алкилкарбониламино, гидрокси, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкилкарбонилокси или амино, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R8; или R12 обозначает водород;

при условии, что R1,R2 и R 3 не могут одновременно быть метилом;

при условии, что, когда R2 и R3, оба обозначают водород, R1 не может быть метилом или водородом;

при условии, что, когда R1 обозначает метил или водород,R2 обозначает метил и R3 обозначает водород, тогда кольцо B не может быть фенилом;

и к его фармацевтически приемлемым и физиологически расщепляемым сложным эфирам, фармацевтически приемлемым солям, гидратам, N-оксидам или сольватам.

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формулы I, как определено здесь, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом или фармацевтически приемлемой основой (основами), в случае необходимости вместе с одним или более другими терапевтически активными соединениями.

В еще одном аспекте изобретение относится к применению соединения согласно формуле I, как определено здесь, и его фармацевтически приемлемых и физиологически расщепляемых сложных эфиров, фармацевтически приемлемых солей, гидратов, N-оксидов или сольватов, для получения лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения кожных заболеваний или состояний, или острых или хронических нарушений, связанных с кожными ранами.

В еще одном аспекте изобретение относится к способу профилактики, лечения или облегчения кожных заболеваний или состояний, или острых или хронических нарушений, связанных с кожными ранами, включающему введение человеку, страдающему по меньшей мере одним из указанных заболеваний, эффективного количества одного или более соединений формулы I, как определено здесь, и его фармацевтически приемлемых и физиологически расщепляемых сложных эфиров, фармацевтически приемлемых солей, гидратов, N-оксидов или сольватов; в случае необходимости вместе с фармацевтически приемлемым носителем или одним или более эксципиентами, в случае необходимости в комбинации с другими терапевтически активными соединениями.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения общей формулы I, включающему способ, описанный в любом месте настоящей заявки, такой как способ a), b), c), d), или такой как любой из общих способов или процедур, описанных в примерах или примерах получения, и в случае необходимости дополнительную обработку полученного соединения с получением соединение общей формулы I, как определено в любом месте настоящего описания.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термин "углеводородный радикал" означает радикал, содержащий только атомы водорода и углерода, он может содержать одну или более двойных и/или тройных углерод-углеродных связей, и он может включать циклические группы в комбинации с разветвленными или линейными группами. Указанный углеводород включает 1-20 атомов углерода, и предпочтительно включает 1-12, например, 1-6, например, 1-4, например, 1-3, например, 1-2 атома углерода. Термин включает алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкинил и арил, как указано ниже.

Термин "арил" означает радикал из ароматических карбоциклических колец, включающих 6-20 атомов углерода, например, 6-14 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода, в частности, 5- или 6-членных колец, включая конденсированные карбоциклические кольца по меньшей мере с одним ароматическим кольцом, таким как фенил, нафтил, инденил и инданил.

Термин "гетероарил" означает радикалы из гетероциклических ароматических колец, включающих 1-6 гетероатомов (выбранных из O, S и N) и 1-20 атомов углерода, например, 1-5 гетероатомов и 1-10 атомов углерода, например, 1-5 гетероатомов и 1-6 атомов углерода, например, 1-5 гетероатомов и 1-3 атомов углерода, в частности, 5- или 6-членных колец с 1-4 гетероатомами, выбранными из O, S и N, включая конденсированные бициклические кольца с 1-4 гетероатомами, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, например, пиридил, хинолил, изохинолил, индолил, тиадиазолил, оксодиазолил, тетразолил, фуранил, пиридил, тиазолил, бензооксазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиенил, пиразинил, изотиазолил, бензимидазолил и бензофуранил.

В настоящем контексте термин "алкил" означает радикал, полученный в результате удаления одного атома водорода углеводорода. Указанный алкил включает 1-20, предпочтительно 1-12, например, 1-6, например, 1-4 или, например, 1-3 атома углерода. Термин включает подклассы нормального алкила (н-алкил), вторичного и третичного алкила, такого как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил и изогексил.

Термин "циклоалкил" означает насыщенный циклоалкановый радикал, включающий 3-20 атомов углерода, предпочтительно 3-10 атомов углерода, в частности, 3-8 атомов углерода, например, 3-6 атомов углерода, включая конденсированные бициклические кольца, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Термин "гетероциклоалкил" означает циклоалкановый радикал, как описано выше, в котором один или более атомов углерода заменены гетероатомами, включающий 1-20 атомов углерода, например, 2-5 или 2-4 атома углерода, также включающий 1-6 гетероатомов, предпочтительно 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N или S, например, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, [1,3]диоксоланил и [1,3]диоксолил, или включающий конденсированные бициклические кольца с 1-4 гетероатомами, причем по меньшей мере одно кольцо включает гетероатом, и причем другое кольцо может, например, быть карбоциклическим кольцом, например, изоиндолилом.

Термин "алкенил" означает моно-, ди-, три-, тетра- или пентаненасыщенный углеводородный радикал, включающий 2-10 атомов углерода, в частности, 2-6 атомов углерода, например, 2-4 атома углерода, например, этенил, пропенил (аллил), метилбутенил, бутенил, пентенил или гексенил.

Термин "циклоалкенил" означает моно-, ди-, три- или тетраненасыщенные неароматические циклические углеводородные радикалы, включающие 3-20 атомов углерода, включающие конденсированные бициклические кольца, обычно включающие 3-10 атомов углерода, например, 3, 4 или 6 атомов углерода, например, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил.

Термин "гетероциклоалкенил" означает циклоалкеновый радикал, как описано выше, в котором один или более атомов углерода заменены гетероатомами, включающий 1-20 атомов углерода, например, 2-4 атома углерода, также включающий 1-6 гетероатомов, предпочтительно 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N или S, включающий конденсированные бициклические кольца с 1-4 гетероатомами, причем по меньшей мере одно кольцо включает гетероатом, и причем другое кольцо может, например, быть карбоциклическим кольцом, например, дигидрофуранилом или 2,5-дигидро-1Н-пирролил.

Термин "алкинил" означает углеводородный радикал, включающий 1-5 тройных связей C-C и 2-20 атомов углерода, обычно включающий 2-10 атомов углерода, в частности, 2-6 атомов углерода, например, 2-4 атома углерода, например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил.

Термин "галоген" означает заместитель из 7-й главной группы периодической таблицы, такой как фтор, хлор и бром.

Термин "галогеналкил" означает алкильную группу, как определено выше, замещенную одним или более атомами галогена, как определено выше, например, фтором или хлором, такой как дифторметил или трифторметил.

Термин "алкокси" означает радикал формулы -OR', в котором R' обозначает алкил, как определено выше, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси и т.д.

Термин "гидроксиалкил" означает алкильную группу, как определено выше, замещенную одним или более гидрокси, например, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил.

Термин "амино" означает радикал формулы -NR"2 , в котором каждый R" независимо обозначает водород или углеводородный радикал, как указано выше, например, -NH2 , диметиламино, -NHMe, -NHEt, трет-бутиламино.

Термин "алкилтио" означает радикал формулы -S-R', в которой R' обозначает алкил, как определено выше, например, -SMe.

Термин "алкоксикарбонил" означает радикал формулы -C(O)-O-R', в которой R' обозначает алкил, как определено выше, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д.

Термин "аминокарбонил" означает радикал формулы -C(O)-NR"2, в которой каждый R" имеет значение, определенное выше.

Термин "алкилкарбониламино" означает радикал формулы -NR"-C(O)-R', в которой R' обозначает алкил, как определено выше, и каждый R" имеет значение, определенное выше.

Термин "алкилкарбонил" означает радикал формулы -C(O)-R', в которой R' обозначает алкил, как определено выше, например, ацетил.

Термин "алкилкарбонилокси" означает радикал формулы -O-C(O)-R', в которой R' обозначает алкил, как определено выше.

Термин "алкоксикарбонилокси" означает радикал формулы -О-C(O)-O-R', в которой R' обозначает алкил, как определено выше.

Термин "гетероциклическое кольцо" включает определения гетероарил, гетероциклоалкил и гетероциклоалкенил, как определено выше, включая аннелированные кольцевые системы друг с другом или с циклическими углеводородами, например, 2,5-дигидробензо(b)диоксоцин, 2,3,5,8-тетрагидро[1,4]диоксоцин, 5,8-дигидро[1,4]диоксоцин, 2,3-дигидро-1Н-изоиндол.

Термин "алкиларил" означает арильный радикал, как определено выше, который замещен алкильным радикалом, как определено выше, например, толил (=толоил), этилбензол и т.д.

Термин "арилалкил" означает алкильный радикал, как определено выше, который замещен арильным радикалом, как определено выше, например, бензил, фенилэтил, нафтилметил и т.д.

Термин "алкоксиалкил" означает алкильный радикал, как определено выше, который замещен алкокси-радикалом, как определено выше, то есть -R'-O-R', причем каждый R' обозначает алкилы, одинаковые или разные, как указано выше, например, метоксиметил, этоксиметил.

Термин "арилокси" означает -O-Rзамещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 , где Rзамещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 является арилом, как обозначено выше, например, фенокси.

Термин "арилкарбонил" означает -C(O)-R"", где R"" является арильным радикалом, как определено выше, например, бензоилом, нафтилкарбонилом.

Термин "алкилалкоксикарбонил" означает -R'-C(O)-O-R', где каждый R' обозначает алкилы, одинаковые или разные, как указано выше, например, трет-бутоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соли, получемые реакцией соединения формулы I с подходящей неорганической или органической кислотой, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, азотная, фосфорная, муравьиная, уксусная, 2,2-дихлоруксусная, адипиновая, аскорбиновая, L-аспарагиновая, L-глутаминовая, галактаровая, молочная, малеиновая, L-яблочная, фталевая, лимонная, пропионовая, бензойная, глутаровая, глюконовая, D-глюкуроновая, метансульфоновая, салициловая, янтарная, малоновая, винная, бензолсульфоновая, этан-1,2-дисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, толуолсульфоновая, сульфамовая или фумаровая кислота. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут также быть получены взаимодействием с подходящим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, гидроксид серебра, аммиак и т.п., или подходящими нетоксичными аминами, такими как (низшие) алкиламины, например, триэтиламин, гидрокси(низшие)алкиламины, например, 2-гидроксиэтиламин, бис-(2-гидроксиэтил)амин, циклоалкиламины, например, дициклогексиламин, или бензиламины, например, N,N'-дибензилэтилендиамин и дибензиламин, или L-аргинин или L-лизин. Соли, полученные взаимодействием с подходящим основанием, включают, но не ограничены ими, соли натрия, соли холина, соли 2-(диметиламино)этанола, соли 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, соли L-лизина, соли N-(2-гидроксиэтил)пирролидина, соли этаноламина, соли калия, соли тетрабутиламмония, соли бензилтриметиламмония, соли цетилтриметиламмония, соли тетраметиламмония, соли тетрапропиламмония, соли трис(гидроксиметил)аминометана, соли N-метил-D-глюкамина, соли серебра, соли бензетония и соли триэтаноламина.

Термин "сольват" означает молекулу, образованную взаимодействием между соединением, например, соединением формулы I, и растворителем, например, спиртом, глицерином или водой, причем указанные молекулы находятся в твердой форме. Если растворителем является вода, указанную молекулу называют гидратом.

Соединения по изобретению, которые включают свободные гидроксильные группы или свободные группы карбоновой кислоты, могут также существовать в форме фармацевтически приемлемых, физиологически расщепляемых сложных эфиров и также включены в рамки настоящего изобретения. Такие фармацевтически приемлемые сложные эфиры предпочтительно представляют собой производные сложного эфира пролекарства, такие как превращающиеся в результате сольволиза или расщепления в физиологических условиях в соответствующие соединения по изобретению, которые включают свободные гидроксильные группы или свободные группы карбоновой кислоты, соответственно, например, гидролизуемые in vivo.

Варианты осуществления настоящего изобретения

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо B представляет собой пиридил, пиразинил, хинолил, пиримидинил или пиридазинил, в случае необходимости замещенный одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из фтора, хлора, брома, циано, метокси, -NH2 или C 1-4амино.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо B, в случае необходимости замещенное R11, представляет собой 2-(6-хлорпиразинил), 2-пиразинил, 4-(3-бромпиридил), 4-(3,5-дибромпиридил), 4-(6-хлорпиримидинил), 2-(4-хлорпиридил), 3-(2-хлорпиридил), 4-(2-метоксипиридил), 4-(2-цианопиридил), 3-пиридазинил, 4-(2-трет-бутиламино-3,5-дихлорпиридил), 4-(2-амино-3,5-дихлорпиридил), 4-(3,5-дихлорпиридил), 2-(3-бромпиразинил), 4-пиридил, 4-хинолил или 4-(3,5-дихлор-1-оксипиридил).

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения формула I представляет собой общую формулу Iz,

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

в которойX3 обозначает -CH- или N, и в которой R1,R2 и R3 имеют значения, определенные в любом месте настоящего описания.

В одном или более предпочтительных вариантах осуществления настоящегоизобретения R1 обозначает алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, гидроксиалкил или алкилкарбонил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R4, и/или

R2 обозначает алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, галогеналкил, гидроксиалкил, гетероциклоалкенил, алкиларил, алкилалкоксикарбонил, арилалкил, алкилкарбонилокси или алкоксиалкил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R5; или R2 обозначает -CH 2-C(O)NR9-R12.

В одном или более предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения R1 обозначает метил или этил.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R2 обозначаетC1-C6 алкил, C1-C6алкенил, C1-C 6алкоксиC1-C6алкил, гидроксиC 1-C6алкил, галогенC1-C6 алкил, C1-C6алкинил, C1-C 6циклоалкил, C1-C6алкилC6 -C10арил, C1-C6алкилC1 -C6алкоксикарбонил или C1-C6 алкилкарбонилокси, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R5.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R2 обозначает метил, этил, пропил, трет-бутоксикарбонилметил, аллил, дифторметил, этилбензол, метилбензол, бутенил, гидроксиэтил, этилфенил, толил, пентенил, метоксиэтил, бутинил, пропинил, циклопентил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R5.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R2 обозначает циклопропил, метилциклопропил, циклопентил, метил, этил, пропил или аллил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из гидрокси, фтора или алкокси.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R3 обозначает метил, этил, пропил, бутил, пентил, гидроксиэтил, гексил, бутенил, пентенил, аллил, бутинил, метилбензол, этилбензол, толил, толуоил, пропилбензол, метилнафтил, этилнафтил, метилкарбонилметокси, метилкарбонилэтокси, метоксиэтил, метоксипропил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R6, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R8, или R3 обозначает водород, -CH 2-C(O)-гетероциклоалкил или -CH2-C(O)NR 9-R12.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R3 обозначает метил, этил, пропил или аллил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из гидрокси, фтора или алкокси.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R5 обозначает метил, трет-бутокси, этенил, циклопропил, пропенил, фенил, бутенил, пропинил, этилгидрокси, этинил, аллил, этил или метокси, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R7 , или R5 обозначает водород, оксо, хлор, фтор или гидрокси.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R6 обозначает этенил, метил, трет-бутокси, изоксазолил, метокси, пропинил, бутенил, фенил, пиридил, бензоксазолил, тиазолил, [1,3,4]тиадиазолил, [1,2,4]оксадиазолил, 2,3-дигидро-1Н-изоиндолил, этокси, тиофенил, пропил, этил, бутил, пентил, аллил, изопропокси, изопропил, нафтил, циклогексил, гидрокси, циклопентил, фенокси, толил, толуоил, бензоил, карбонилнафталин, этилбензол, хинолинил, -NH2, этоксикарбонил, метоксикарбонил, карбамоил, изоиндол, метиламин, пирролидил, морфолинил, метилсульфонил, метилсульфинил, бутиламин, пропиламин, этиламин, циклогептил, гидроксиэтил, гидроксипропил, инданил или этоксиэтил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R8, или R 6 обозначает водород, оксо, фтор, хлор или циано.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R8 обозначает метил, этил, пропил, бутил, фенил, циклопропил, этокси, метокси, аллил, этенил, этоксикарбонил, гидрокси, нафтил, циклогексил, метоксикарбонил, фенокси, изопропокси, -NH2 , метиламин, пирролидинил, морфолинил, метилсульфонил, метилсульфинил, циклогептил, циклопентил, гидроксиметил, гидроксиэтил, диметиламино, фуранил, пиридил, толил, пиперидинил, ацетил, тиофенил, циклогептил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R10, или R8 обозначает водород, оксо, хлор, бром, фтор, циано или трифторметил.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R9 обозначает водород, метил или этил.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R10 обозначает водород, оксо, метил, гидрокси, фтор, циано, хлор или метокси.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R2 обозначает метил.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R1 и R2, оба обозначают метил.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R1 и R3 обозначают метил и/или дифторметил.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R3 обозначает -CH2-C(O)NH-R 12, -CH2-C(O)NH-гетероциклоалкил, -CH2 CH2-фенил-R6 или -CH2-фенил-R 6.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R2 и/или R3 обозначает -CH2COOH, метил, водород, аллил, этил, трет-бутоксикарбонилметил, дифторметил, 3-метил-5-метилизоксазол, 2-метоксиэтан, 2-бутин, 2-метил-2-бутен, 2-фенилэтан, бензил, 2-метил-1,3-бензоксазол, 4-метил-2-метилтиазол, 2-метил-5-циклопропил[1,3,4]тиадиазол, 3-метил[1,2,4]оксадиазол, этилацетат, 4-хлорбензил, 5-хлор-2-метилтиофен, феноксиэтан, (4-метилфенил)этан, 3-фенилпропан, (3-метоксифенил)этан, (4-метоксифенил)этан, (3-бромфенил)этан, (2-метоксифенил)этан, (4-фторфенил)этан, (2-фторфенил)этан, (3,4-диметоксифенил)этан, бензилацетат, изопропилацетат, метиловый эфир 3-метилбензойной кислоты, 3-метилбутан, 1-гексил, бут-1-ен, пент-1-ен, 1-пропил, 1-бутил, 2-метилпропан, этиловый эфир масляной кислоты, 4-метилбензил, 3-хлорбензил, пропоксибензол, 1-(4-метоксифенил)этанон, 4-метилбензонитрил, 2-метилнафталин, 1-пентил, метилциклогексан, 3-метилбензонитрил, 1-этокси-4-хлорбензол, 2-этилбутан, 2-гидроксиэтан, метиловый эфир 4-метилбензойной кислоты, 1-нафталин-2-илэтанон, 2,5-диметоксифенилэтанон, 1-п-толилэтанон, 4-фторбензил, 2-фторбензил, 5-трифторметилбензил, 5-трифторметоксибензил, 3-фтор-5-трифторметилбензил, 1-(2-метоксифенил)этанон, 1-(2,4-диметилфенил)этанон, 4-хлорбензил, 2-дифторметоксибензил, 4-изопропилбензил, 2-фтор-6-трифторметилбензил, 2,3-дифтор-4-метилбензил, 2-метилбензил, 3-метилбензил, пент-2-ен, 6-метил-2-метилхинолин, 2-хлорбензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, (3-хлорфенил)этан, 5-метилгексан, этилциклогексан, этиловый эфир пентановой кислоты, (пропоксиметил)бензол, ацетамид, 2-этилизоиндол-1,3-дион, 2-пропилизоиндол-1,3-дион, N-метилацетамид, метилциклопропан, бут-1-ен, 4-илбут-1-ен, 2-метилпент-2-ен, этанол, бензил, пент-2-ен, 2-метоксиэтан, бут-2-ин, пропин, ацетат, 1-пирролидин-1-илэтанон, N-бензилацетамид, 1-морфолин-4-илэтанон, N-фенилацетамид, N-метил-N-фенилацетамид, N-(3-гидрокси-3-метилбутил)ацетамид, N-н-пропилацетамид, N-этилацетамид, N-изопропилацетамид, N-бутилацетамид, N-циклопентилацетамид, N-(3-метилбутил)ацетамид, N-(4-метоксибензил)ацетамид, N-(2,2-диметилпропил)ацетамид, N-циклогексилацетамид, N-(3-метоксибензил)ацетамид, N-циклогептилацетамид, N-(2-метоксибензил)ацетамид, N-циклогексилметилацетамид, N-(2-гидроксиэтил)ацетамид, N-(1-фенилэтил)ацетамид, N-(3-гидроксипропил)ацетамид, N-(2-метоксиэтил)ацетамид, N-(2-диметиламиноэтил)ацетамид, N-(3-диметиламинопропил)ацетамид, N-(1-фенилэтил)ацетамид, N-(3-изопропоксипропил)ацетамид, N-фуран-2-илметилацетамид, N-пиридин-2-илметилацетамид, N-пиридин-3-илметилацетамид, N-(2-феноксиэтил)ацетамид, N-пиридин-4-илметилацетамид, N-(4-этилбензил)ацетамид, N-(3,5-дифторбензил)ацетамид, N-(2,3-дифторбензил)ацетамид, N-(2-пиридин-2-илэтил)ацетамид, N-(2-метилбензил)ацетамид, N-(3-фторбензил)ацетамид, N-(3-метилбензил)ацетамид, N-(4-метилбензил)ацетамид, N-фенетилацетамид, N-(2-пиридин-4-илэтил)ацетамид, N-(3-фенилпропил)ацетамид, N-(2-хлорбензил)ацетамид, N-(2-пиперидин-1-илэтил)ацетамид, N-(3-хлорбензил)ацетамид, N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамид, N-(4-хлорбензил)ацетамид, N-(2-пиридин-3-илэтил)ацетамид, N-(2-пирролидин-1-илэтил)ацетамид, N-(2-aцетиламиноэтил)ацетамид, (R)-N-(2-гидрокси-2-фенилэтил)ацетамид, (S)-N-(2-гидрокси-2-фенилэтил)ацетамид, N-тиофен-2-илметилацетамид, N-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]ацетамид, N-(2-гидроксииндан-1-ил)ацетамид, N-циклогептилметилацетамид, N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]ацетамид, N-(4-диметиламинобутил)ацетамид, циклопентан, циклопропилметил, этил, фенилэтан, бензиловый эфир уксусной кислоты, 2-метилбензонитрил, (1-оксипиридин-4-ил)этан, (4-пиридил)этан, (3-пиридил)этан, (2-пиридил)этан, (4-бензонитрил)этан, (4-этилсульфинилфенил)этан, (4-метилсульфонилфенил)этан, 1-фенилпропан, 2-фенилпропан или 1-метил-2-фенилэтан.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R12 обозначает алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, арил, арилалкил, алкилкарбониламино, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из алкила, циклоалкила, алкокси, гетероциклоалкила, гетероарила, арилокси, амино, гидрокси, галогена, окси, каждый из которых может быть замещен оксо или гидроксилом, или R12 обозначает водород;

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R12 обозначает метил, этил, 1-пропил или 2-пропил, в случае необходимости замещенные одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из фтора, хлора, брома или метила; или R12 обозначает водород.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению общей формулы Iz, в которой X3 обозначает CH; R1 и R2, оба обозначают метил, и R3 имеет значение, описанное в любом месте настоящего описания.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R1 и R2 не могут оба быть водородом.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R2 и/или R3 имеют значения, как описано относительно любого из соединений, проиллюстрированных в следующих далее примерах.

Настоящее изобретение включает все варианты осуществления, причем R1, R2 , R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 и R12 комбинируются в любой комбинации, как описано в любом месте в настоящем описании.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения соединения общей структуры I имеют молекулярную массу ниже 800 Дальтон, например, ниже 750 Дальтон, например, ниже 700 Дальтон или ниже 650, 600, 550 или 500 Дальтон.

В частности, соединения формулы I могу быть выбраны из следующих соединений:

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2-гидрокси-3,4-диметоксифенил)этанон (соединение 101),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3-гидрокси-2,4-диметоксифенил)этанон (соединение 102),

1-(2-аллилокси-3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 103),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2,3-диэтокси-4-метоксифенил)этанон (соединение 104),

трет-бутиловый эфир {2-трет-бутоксикарбонилметокси-6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-3-метоксифенокси}уксусной кислоты (соединение 105),

1-(2,3-бис-аллилокси-4-метоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 106),

1-(2,3-бис-дифторметокси-4-метоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 107),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(5-метилизоксазол-3-илметокси)фенил]этанон (соединение 108),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-метоксиэтокси)фенил]этанон (соединение 109),

1-(2-бут-2-инилокси-3,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 110),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(3-метилбут-2-енилокси)фенил]этанон (соединение 111),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3,4-диметокси-2-фенетилоксифенил)этанон (соединение 112),

1-(2-бензилокси-3,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 113),

1-(2-аллилокси-3,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 114),

1-[2-(бензоксазол-2-илметокси)-3,4-диметоксифенил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 115),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-метилтиазол-4-илметокси)фенил]этанон (соединение 116),

1-[2-(5-циклопропил[1,3,4]тиадиазол-2-илметокси)-3,4-диметоксифенил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 117),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-([1,2,4]оксадиазол-3-илметокси)фенил]этанон (соединение 118),

этиловый эфир {6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}уксусной кислоты (соединение 119),

1-{2-[2-(4-хлорфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 120),

1-[2-(5-хлортиофен-2-илметокси)-3,4-диметоксифенил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 121),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-феноксиэтокси)фенил]этанон (соединение 122),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-п-толилэтокси)фенил]этанон (соединение 123),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(3-фенилпропокси)фенил]этанон (соединение 124),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{3,4-диметокси-2-[2-(3-метоксифенил)этокси]фенил}этанон (соединение 125),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{3,4-диметокси-2-[2-(4-метоксифенил)этокси]фенил}этанон (соединение 126),

1-{2-[2-(3-бромфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 127),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{3,4-диметокси-2-[2-(2-метоксифенил)этокси]фенил}этанон (соединение 128),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(4-фторфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}этанон (соединение 129),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(2-фторфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}этанон (соединение 130),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}этанон (соединение 131),

бензиловый эфир {6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}уксусной кислоты (соединение 132),

изопропиловый эфир {6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}уксусной кислоты (соединение 133),

метиловый эфир 3-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифеноксиметил}бензойной кислоты (соединение 134),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(3-метилбутокси)фенил]этанон (соединение 135),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2-гексилокси-3,4-диметоксифенил)этанон (соединение 136),

1-(2-бут-3-енилокси-3,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 137),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3,4-диметокси-2-пент-4-енилоксифенил)этанон (соединение 138),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3,4-диметокси-2-пропоксифенил)этанон (соединение 139),

1-(2-бутокси-3,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 140),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2-изобутокси-3,4-диметоксифенил)этанон (соединение 141),

этиловый эфир 4-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}масляной кислоты (соединение 142),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(4-метилбензилокси)фенил]этанон (соединение 143),

1-[2-(3-хлорбензилокси)-3,4-диметоксифенил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 144),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(3-феноксипропокси)фенил]этанон (соединение 145),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{3,4-диметокси-2-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтокси]фенил}этанон (соединение 146),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифеноксиметил}бензонитрил (соединение 147),

4-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифеноксиметил}бензонитрил (соединение 148),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(нафталин-2-илметокси)фенил]этанон (соединение 149),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3,4-диметокси-2-пентилоксифенил)этанон (соединение 150),

1-(2-циклогексилметокси-3,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 151),

3-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифеноксиметил}бензонитрил (соединение 152),

1-{2-[2-(4-хлорфенокси)этокси]-3,4-диметоксифенил}-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 153),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2-(2-этилбутокси)-3,4-диметоксифенил]этанон (соединение 154),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2-(2-гидроксиэтокси)-3,4-диметоксифенил]этанон (соединение 155),

метиловый эфир 4-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифеноксиметил}бензойной кислоты (соединение 156),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-нафталин-2-ил-2-оксоэтокси)фенил]этанон (соединение 157),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(2,5-диметоксифенил)-2-оксоэтокси]-3,4-диметоксифенил}этанон (соединение 158),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-оксо-2-п-толилэтокси)фенил]этанон (соединение 159),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2-(4-фторбензилокси)-3,4-диметоксифенил]этанон (соединение 160),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2-(2-фторбензилокси)-3,4-диметоксифенил]этанон (соединение 161),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(3-трифторметилбензилокси)фенил]этанон (соединение 162),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(3-трифторметоксибензилокси)фенил]этанон (соединение 163),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2-(3-фтор-5-трифторметилбензилокси)-3,4-диметоксифенил]этанон (соединение 164),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{3,4-диметокси-2-[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтокси]фенил}этанон (соединение 165),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(2,4-диметилфенил)-2-оксоэтокси]-3,4-диметоксифенил}этанон (соединение 166),

1-[2-(4-хлорбензилокси)-3,4-диметоксифенил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 167),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2-(2-дифторметоксибензилокси)-3,4-диметоксифенил]этанон (соединение 168),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2-(4-изопропилбензилокси)-3,4-диметоксифенил]этанон (соединение 169),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2-(2-фтор-6-трифторметилбензилокси)-3,4-диметоксифенил]этанон (соединение 170),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)-3,4-диметоксифенил]этанон (соединение 171),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-метилбензилокси)фенил]этанон (соединение 172),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(3-метилбензилокси)фенил]этанон (соединение 173),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3,4-диметокси-2-пент-2-енилоксифенил)этанон (соединение 174),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-метилхинолин-6-илметокси)фенил]этанон (соединение 175),

1-[2-(2-хлорбензилокси)-3,4-диметоксифенил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 176),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(3-метоксибензилокси)фенил]этанон (соединение 177),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(4-метоксибензилокси)фенил]этанон (соединение 178),

1-{2-[2-(3-хлорфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 179),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(5-метилгексилокси)фенил]этанон (соединение 180),

1-[2-(2-циклогексилэтокси)-3,4-диметоксифенил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 181),

этиловый эфир 5-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}пентановой кислоты (соединение 182),

1-[2-(3-бензилоксипропокси)-3,4-диметоксифенил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 183),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид (соединение 184),

2-(2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}этил)изоиндол-1,3-дион (соединение 185),

2-(3-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}пропил)изоиндол-1,3-дион (соединение 186),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-метилацетамид (соединение 187),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3-этокси-2,4-диметоксифенил)этанон (соединение 188),

1-(3-циклопропилметокси-2,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 189),

1-(2-аллилокси-3-бут-3-енилокси-4-метоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 190),

1-(3-бут-3-енилокси-2,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 191),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2,4-диметокси-3-пропоксифенил)этанон (соединение 192),

1-(3-аллилокси-2,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 193),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2,4-диметокси-3-(4-метилпент-3-енилокси)фенил]этанон (соединение 194),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3-(2-гидроксиэтокси)-2,4-диметоксифенил]этанон (соединение 195),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2,4-диметокси-3-фенетилоксифенил)этанон (соединение 196),

1-(3-бензилокси-2,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 197),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2,4-диметокси-3-пент-2-енилоксифенил)этанон (соединение 198),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2,4-диметокси-3-(2-метоксиэтокси)фенил]этанон (соединение 199),

1-(3-бут-2-инилокси-2,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 200),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2,4-диметокси-3-проп-2-инилоксифенил)этанон (соединение 201),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]этанон (соединение 202),

N-бензил-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид (соединение 203),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтокси)фенил]этанон (соединение 204),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-фенилацетамид (соединение 205),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-метил-N-фенилацетамид (соединение 206),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)ацетамид (соединение 207),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид (соединение 208),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-изопропилацетамид (соединение 209),

N-бутил-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид (соединение 210),

N-циклопентил-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид (соединение 211),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(3-метилбутил)ацетамид (соединение 212),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(4-метоксибензил)ацетамид (соединение 213),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2,2-диметилпропил)ацетамид (соединение 214),

N-циклогексил-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид (соединение 215),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(3-метоксибензил)ацетамид (соединение 216),

N-циклогептил-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид (соединение 217),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-метоксибензил)ацетамид (соединение 218),

N-циклогексилметил-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид (соединение 219),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид (соединение 220),

(R)-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(1-фенилэтил)ацетамид (соединение 221),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(3-гидроксипропил)ацетамид (соединение 222),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-метоксиэтил)ацетамид (соединение 223),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-диметиламиноэтил)ацетамид (соединение 224),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(3-диметиламинопропил)ацетамид (соединение 225),

(S)-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(1-фенилэтил)ацетамид (соединение 226),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(3-изопропоксипропил)ацетамид (соединение 227),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-фуран-2-илметилацетамид (соединение 228),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пиридин-2-илметилацетамид (соединение 229),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пиридин-3-илметилацетамид (соединение 230),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-феноксиэтил)ацетамид (соединение 231),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пиридин-4-илметилацетамид (соединение 232),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(4-этилбензил)ацетамид (соединение 233),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(3,5-дифторбензил)ацетамид (соединение 234),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2,3-дифторбензил)ацетамид (соединение 235),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-пиридин-2-илэтил)ацетамид (соединение 236),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-метилбензил)ацетамид (соединение 237),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(3-фторбензил)ацетамид (соединение 238),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(3-метилбензил)ацетамид (соединение 239),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(4-метилбензил)ацетамид (соединение 240),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-фенетилацетамид (соединение 241),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-пиридин-4-илэтил)ацетамид (соединение 242),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(3-фенилпропил)ацетамид (соединение 243),

N-(2-хлорбензил)-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид (соединение 244),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-пиперидин-1-илэтил)ацетамид (соединение 245),

N-(3-хлорбензил)-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид (соединение 246),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамид (соединение 247),

N-(4-хлорбензил)-2-(6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид (соединение 248),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-пиридин-3-илэтил)ацетамид (соединение 249),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-пирролидин-1-илэтил)ацетамид (соединение 250),

N-(2-ацетиламиноэтил)-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид (соединение 251),

(R)-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-гидрокси-2-фенилэтил)ацетамид (соединение 252),

(S)-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-гидрокси-2-фенилэтил)ацетамид (соединение 253),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-тиофен-2-илметилацетамид (соединение 254),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]ацетамид (соединение 255),

(2R)-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-гидроксииндан-1-ил)ацетамид (соединение 256),

N-циклогептилметил-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид (соединение 257),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]ацетамид (соединение 258),

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(4-диметиламинобутил)ацетамид (соединение 259),

1-(3-циклопентилокси-2-гидрокси-4-метоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 260),

1-(3-циклопропилметокси-2-гидрокси-4-метоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 261),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3-этокси-2-гидрокси-4-метоксифенил)этанон (соединение 262),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3-этокси-4-метокси-2-фенетилоксифенил)этанон (соединение 263),

1-[2-(5-циклопропил[1,3,4]тиадиазол-2-илметокси)-3-этокси-4-метоксифенил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 264),

бензиловый эфир {6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2-этокси-3-метоксифенокси}уксусной кислоты (соединение 265),

1-(3-аллилокси-2-гидрокси-4-метоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 266),

2-{2-аллилокси-6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-3-метоксифеноксиметил}бензонитрил (соединение 267),

1-(3-аллилокси-4-метокси-2-фенетилоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 268),

1-{3-аллилокси-2-[2-(4-фторфенил)этокси]-4-метоксифенил}-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (соединение 269),

N-бензил-2-{6-[2-(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид (соединение 270),

2-(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)-1-(3,4-диметокси-2-фенетилоксифенил)этанон (соединение 271),

2-(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)-1-{2-[2-(4-фторфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}этанон (соединение 272),

2-(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)-1-{3,4-диметокси-2-[2-(1-оксипиридин-4-ил)этокси]фенил}этанон (соединение 274),

2-(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)-1-(2-гидрокси-3,4-диметоксифенил)этанон (соединение 275),

4-(2-{6-[2-(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}этил)бензонитрил (соединение 276),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-пиридин-4-илэтокси)фенил]этанон (соединение 277),

4-(2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}этил)бензонитрил (соединение 278),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-пиридин-2-илэтокси)фенил]этанон (соединение 279),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-пиридин-3-илэтокси)фенил]этанон (соединение 280),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(4-метансульфинилфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}этанон (соединение 281),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(4-метансульфонилфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}этанон (соединение 282),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(1-фенилпропокси)фенил]этанон (соединение 283),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-фенилпропокси)фенил]этанон (соединение 284),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(1-метил-2-фенилэтокси)фенил]этанон (соединение 285),

2-{6-[2-(6-хлорпиразин-2-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид (соединение 286),

2-{6-[2-(3-бромпиразин-2-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид (соединение 287),

2-{6-[2-(2,6-дихлорфенил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид (соединение 288),

2-[2,3-диметокси-6-(2-пиридин-4-илацетил)фенокси]-N-пропилацетамид (соединение 289),

2-[2,3-диметокси-6-(2-хинолин-4-илацетил)фенокси]-N-пропилацетамид (соединение 290),

2-[2,3-диметокси-6-(2-пиразин-2-илацетил)фенокси]-N-пропилацетамид (соединение 291),

2-{6-[2-(3-бромпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид (соединение 292),

2-{6-[2-(3,5-дибромпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид (соединение 293),

2-{6-[2-(6-хлорпиримидин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид (соединение 294),

2-{6-[2-(4-хлорпиридин-2-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид (соединение 295),

2-{6-[2-(2-хлорпиридин-3-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид (соединение 296),

2-{2,3-диметокси-6-[2-(2-метоксипиридин-4-ил)ацетил]фенокси}-N-пропилацетамид (соединение 297),

2-{6-[2-(2-цианопиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид (соединение 298),

2-[2,3-диметокси-6-(2-пиридазин-3-илацетил)фенокси]-N-пропилацетамид (соединение 299),

2-(2-трет-бутиламино-3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(4-фторфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}этанон (соединение 300),

2-(2-амино-3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(4-фторфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}этанон (соединение 301),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(4-этокси-3-метокси-2-фенетилоксифенил)этанон (соединение 302),

{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}уксусная кислота (соединение 504),

метиловый эфир 2-трет-бутоксикарбонилметокси-3,4-диметоксибензойной кислоты (соединение 506a),

метиловый эфир 2-карбоксиметокси-3,4-диметоксибензойной кислоты (соединение 506b),

метиловый эфир 3,4-диметокси-2-пропилкарбамоилметоксибензойной кислоты (соединение 506c) или

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-этилацетамид (соединение 305),

и их фармацевтически приемлемых и физиологически расщепляемых сложных эфиров, фармацевтически приемлемых солей, гидратов, N-оксидов или сольватов.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения X3 обозначает N, и Х1, X2, X 4 и X5 обозначают -CH-. В другом варианте осуществления Х1 обозначает N, и X2, X3, X 4 и X5 обозначают -СН-. В другом варианте осуществления X2 обозначает N, и Х1, X3, X 4 и X5 обозначают -СН-. В другом варианте осуществления X4 обозначает N, и Х1, X2 , X3 и X5 обозначают -СН-, или X5 обозначает N, и Х1, X2, X 3 и X4 обозначают -СН-. В другом предпочтительном варианте осуществления Х1, X2, X3 , X4 и X5 обозначают -СН-. В еще одном варианте осуществления Х1 и X4 обозначают N, и X2, X3 и X5 обозначают -СН-, или X2 и X5 обозначают N и X 1, X3 и X4 представляют -CH-, или X3 и X5 обозначают N и X1, X 2 и X4 обозначают -СН-. В другом варианте осуществления Х1 и X2 обозначают N, и X3, X4 и X5 обозначают -СН-, или X4 и X5 обозначают N и X1, X2 и X3 обозначают -СН-.

Подходящие заместители R11 кольца B включают галогены, такие как хлор, бром или фтор, циано, метокси, этокси, пропокси или алкиламины, такие как трет-бутиламин.

Заместители R11 кольца B могут предпочтительно быть присоединены в орто- (положения 2 и 6) и/или мета- (положения 3 и 5) положении по отношению к положению, в котором кольцо B присоединено к метилфенилкетону.

В другом варианте осуществления, когда R3 обозначает водород, тогда один из X1, X2 , X3, X4 или X5 обозначает азот.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения соединения формулы I, как определено выше, могут быть использованы в терапии и в особенности для лечения кожных заболеваний.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения кожное заболевание или состояние выбрано из пролиферативных и воспалительных нарушений кожи, псориаза, рака, воспаления эпидермиса, алопеции, атрофии кожи, индуцированной стероидами атрофии кожи, старения кожи, фотоиндуцированного старения кожи, угрей, дерматита, атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, крапивницы, зуда и экземы.

Соединения формулы I могут быть получены в кристаллической форме либо непосредственно концентрацией из органического растворителя, либо кристаллизацией или перекристаллизацией из органического растворителя или смеси указанного растворителя и совместного растворителя, который может быть органическим или неорганическим, таким как вода. Кристаллы могут быть выделены в по существу свободной от растворителя форме или в виде сольвата, такого как гидрат. Изобретение охватывает все кристаллические формы, такие как полиморфы и псевдополиморфы, а также их смеси.

Соединения формулы I могут включать или не включать асимметрично замещенные (хиральные) атомы углерода, которые дают начало существованию изомерных форм, например, энантиомеров и возможно диастереомеров. Настоящее изобретение относится ко всем таким изомерам, как в чистой форме, так и в форме их смесей (например, рацематов). Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений по изобретению могут быть получены с помощью процедур, известных из уровня техники. Различные изомерные формы могут быть разделены физическими методами разделения, такими как селективная кристаллизация, и хроматографическими методиками, например, жидкостной хроматографией, с использованием хиральных стационарных фаз. Энантиомеры могут быть отделены друг от друга селективной кристаллизацией их диастереомерных солей с оптически активными аминами, такими как l-эфедрин. Альтернативно, энантиомеры могут быть разделены хроматографическими методиками с использованием хиральных стационарных фаз. Указанные чистые стереоизомерные формы могут также быть получены из соответствующих чистых стереоизомерных форм подходящих исходных материалов, при условии, что реакция протекает стереоселективно или стереоспецифически. Предпочтительно, если желателен определенный стереоизомер, указанное соединение синтезируют стереоселективными или стереоспецифическими способами получения. В этих способах предпочтительно использовать хиральные чистые исходные материалы.

Соединения согласно настоящему изобретению, в случае необходимости в комбинации с другими активными соединениями, вероятно, могут быть использованы для лечения кожных заболеваний или состояний, или острых или хронических нарушений, связанных с кожными ранами, в особенности для лечения пролиферативных и воспалительных нарушений кожи, псориаза, рака, воспаления эпидермиса, алопеции, атрофии кожи, индуцированной стероидами атрофии кожи, старения кожи, фотоиндуцированного старения кожи, угрей, дерматита, атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, крапивницы, зуда и экземы.

Помимо использования для лечения человека, соединения согласно настоящему изобретению могут также быть использованы в ветеринарии для лечения животных, включая млекопитающих, таких как лошади, рогатый скот, овцы, свиньи, собаки и кошки.

Для использования в терапии соединения согласно настоящему изобретению находятся обычно в форме фармацевтической композиции. Изобретение поэтому относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы I, в случае необходимости вместе с одним или более другими терапевтически активными соединениями, вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, основой или носителем (носителями). Эксципиент должен быть "приемлемым" в том смысле, что он должен быть совместим с другими ингредиентами композиции и не быть вредным для реципиента.

Предпочтительно, активный ингредиент составляет от 0,05 до 99,9 вес.% от массы состава.

В стандартной лекарственной форме соединение может вводиться один или более раз в день с подходящими интервалами, которые всегда зависят, однако, от состояния пациента, и в соответствии с предписанием, сделанным врачом. Предпочтительно, лекарственная форма состава содержит от 0,1 мг до 1000 мг, предпочтительно от 1 мг до 100 мг, например, 5-50 мг соединения формулы I.

Подходящая доза соединения по изобретению будет зависеть, среди прочего, от возраста и состояния пациента, серьезности подвергаемого лечению заболевания и других факторов, известных практикующему врачу. Соединение может вводиться перорально, парентерально или топически согласно различным схемам введения, например, ежедневно или с интервалами в неделю. В целом отдельная доза находится в диапазоне от 0,01 до 400 мг/кг массы тела. Соединение может вводиться в форме болюса (то есть вся суточная доза вводится сразу), или в раздельных дозах два или более раз в день.

В контексте топического лечения может быть более предпочтительно обратиться к "единице использования", которая обозначает отдельную дозу, которая может быть введена пациенту, и которая может быть легко обработана и упакована, оставаясь физически и химически стабильной разовой дозой, включающей либо активное вещество как таковое, либо его смесь с твердыми или жидкими фармацевтическими разбавителями или носителями.

Термин "единица использования" в связи с топическим использованием означает разовую, то есть отдельную дозу, которая может быть топически введена пациенту в количестве на квадратный сантиметр инфицированной области от 0,1 мг до 10 мг и предпочтительно от 0,2 мг до 1 мг рассматриваемого активного ингредиента.

Также предусмотрено, что при некоторых режимах лечения может быть полезным введение с более длинными интервалами, например, через день, раз в неделю или даже с более длинными интервалами.

Если лечение включает введение другого терапевтически активного соединения, рекомендуется проконсультироваться с Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9 th Ed., J. G. Hardman and L. E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995, в отношении полезных дозировок указанных соединений.

Введение соединения согласно настоящему изобретению с одним или более другими активными соединениями может быть одновременным или последовательным.

Составы включают, например, составы в форме, подходящей для перорального (включая замедленное или рассчитанное высвобождение), ректального, парентерального (включая подкожное, внутрибрюшинное, внутримышечное, внутрисуставное и внутривенное), чрескожного, глазного, топического, носового или щечного введения.

Составы могут быть представлены в стандартных лекарственных формах и могут быть получены любым из способов, известных в области фармации, например, как раскрыто в Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ed ed., 2005.

Все способы включают стадию введения активного ингредиента в комбинацию с носителем, который составляет один или более вспомогательных ингредиентов. В общем, составы получают, однородно и тесно комбинируя активный ингредиент с жидким носителем или тонкодисперсным твердым носителем, или с ними обоими, и затем, в случае необходимости, формуя продукт в желательный состав.

Составы согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть в форме отдельных единиц, таких как капсулы, пакетики, таблетки или таблетки для рассасывания, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента; в форме порошка или гранул; в форме раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости, такой как этанол или глицерин; или в форме эмульсии типа "масло-в-воде" или эмульсии типа "вода-в-масле". Такие масла могут быть пищевыми маслами, такими как, например, хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические или натуральные камеди, такие как трагакант, альгинат, гуммиарабик, декстран, карбоксиметилцеллюлоза натрия, желатин, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбомеры и поливинилпирролидон. Активные ингредиенты могут также вводиться в форме болюса, электуария или мази.

Таблетка может быть получена прессованием или формованием активного ингредиента, в случае необходимости, с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием, в подходящем механизме, активного ингредиента (ингредиентов) в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, в случае необходимости, в смеси со связующим, таким как, например, лактоза, глюкоза, крахмал, желатин, гуммиарабик, трагакант, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п.; лубрикантом, таким как, например, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п.; дезинтегратором, таким как, например, крахмал, метилцеллюлоза, агар-агар, бентонит, кроскармеллоза натрия, гликолят крахмала натрия, кросповидон и т.п., или диспергирующим агентом, таким как полисорбат 80. Формованные таблетки могут быть получены формованием, в подходящем механизме, смеси порошкованного активного ингредиента и подходящего носителя, увлажненного инертным жидким разбавителем.

Составы для ректального введения могут быть в форме суппозиториев, в которых соединение согласно настоящему изобретению смешано с низкоплавкими водорастворимыми или нерастворимыми твердыми частицами, такими как масло какао, гидрированные растительные масла, полиэтиленгликоль или эфиры жирных кислот и полиэтиленгликолей, в то время как эликсиры могут быть получены с использованием миристилпальмитата.

Составы, подходящие для парентерального введения, предпочтительно включают стерильный масляный или водный препарат активных ингредиентов, который является предпочтительно изотоническим с кровью реципиента, например, изотонический солевой раствор, изотонический раствор глюкозы или буферный раствор. Состав может предпочтительно стерилизоваться, например, фильтрацией через задерживающий бактерии фильтр, добавлением к составу стерилизующего агента, облучением состава или нагреванием состава. Липосомальные составы, как раскрыто, например, в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994, являются также подходящими для парентерального введения.

Альтернативно, соединения формулы I могут быть представлены в форме стерильного твердого препарата, например, высушенного сублимацией порошка, который легко растворяется в стерильном растворителе непосредственно перед использованием.

Трансдермальные составы могут быть в форме пластыря или повязки.

Подходящее глазное введение составов может быть осуществлено в форме стерильного водного препарата активных ингредиентов, которые могут быть в микрокристаллической форме, например, в форме водной микрокристаллической суспензии. Липосомальные составы или биоразлагаемые полимерные системы, например, как раскрыто в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989, могут также использоваться для глазного введения активного ингредиента.

Составы, подходящие для топического или глазного введения, включают жидкие или полужидкие препараты, такие как линименты, лосьоны, гели, аппликации, эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле, такие как кремы, мази или пасты; или растворы или суспензии, такие как капли. Композиции для глазного лечения могут предпочтительно дополнительно содержать циклодекстрин.

Для топического введения соединение формулы I может обычно присутствовать в количестве от 0,01 до 20 вес.% от массы композиции, например, от 0,1% до приблизительно 10%, но может также присутствовать в количестве до приблизительно 50% от массы композиции.

Составы, подходящие для носового или щечного введения, включают порошок, самовыталкиваемые и распыляемые составы, такие как аэрозоли и пульверизаторы. Такие составы раскрыты более подробно, например, в Modern Pharmaceutics, 2nd ed., G. S. Banker and CT. Rhodes (Eds.), page 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3 th ed., G. S. Banker and CT. Rhodes (Eds.), page 618-619 and 718-721, Marcel Dekker, New York and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick and J. C Boylan (Eds), page 191-221, Marcel Dekker, New York.

В дополнение к вышеперечисленным ингредиентам, составы соединения формулы I могут включать один или более дополнительных ингредиентов, таких как разбавители, буферы, ароматизирующие вещества, красители, поверхностно-активные вещества, загущающие агенты, консерванты, например, метилгидроксибензоат (включая антиоксиданты), эмульгаторы и т.п.

Когда активный ингредиент вводят в форме солей с фармацевтически приемлемыми нетоксичными кислотами или основаниями, предпочтительные соли являются, например, легко водорастворимыми или малорастворимыми в воде, чтобы получить особую и подходящую скорость абсорбции.

Фармацевтическая композиция может дополнительно включать один или более других активных компонентов, традиционно используемых в лечении кожного заболевания или состояний, например, выбранных из группы, состоящей из пролиферативных и воспалительных нарушений кожи, псориаза, рака, воспаления эпидермиса, алопеции, атрофии кожи, индуцированной стероидами атрофии кожи, старения кожи, фотоиндуцированного старения кожи, угрей, дерматита, атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, крапивницы, зуда и экземы.

Примеры таких дополнительных активных компонентов могут, например, быть выбраны из группы, состоящей из глюкокортикоидов, витамина D и аналогов витамина D, антигистаминов, антагонистов тромбоцитактивирующего фактора (PAF), антихолинергических средств, метилксантинов, замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 -адренергических агентов, ингибиторов СОХ-2, салицилатов, индометацина, флуфенамата, напроксена, тимегадина, солей золота, пеницилламина, понижающих холестерин в сыворотке средств, ретиноидов, солей цинка и салицилазосульфaпиридина.

СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены множеством способов, известных специалисту в области синтеза. Соединения формулы I могут, например, быть получены с использованием реакций и методик, описанных ниже, вместе со способами, известными из уровня техники в области синтетической органической химии, или их вариаций, которые будут очевидны для специалиста. Предпочтительные способы включают, но не ограничены ими, описанные ниже. Реакции проводят в растворителях, соответствующих используемым реактивам и материалам и подходящих для проводимых превращений. Кроме того, следует понимать, что в способах синтеза, описанных ниже, все предложенные условия реакции, включая выбор растворителя, атмосферы реакции, температуры реакции, продолжительность эксперимента и процедур исследования, выбирают таким образом, чтобы они были стандартными для этой реакции, как будет легко понятно специалисту. Не все соединения, относящиеся к данному классу, могут быть совместимы с некоторыми из условий реакции, требуемых в некоторых из описанных способов. Такие ограничения в отношении заместителей, которые являются совместимыми с условиями реакции, будут очевидны для специалиста в данной области, и могут использоваться альтернативные способы. Соединения согласно настоящему изобретению или любое промежуточное соединение могут быть очищены, если это требуется, с использованием стандартных методов, известных специалисту в области органического синтеза, например, способов, описанных в "Purification of Laboratory Chemicals", 5th ed. 2003. Исходные материалы являются либо известными коммерчески доступными соединениями, либо они могут быть получены обычными способами синтеза, известными специалисту.

ОБЩИЕ ПРОЦЕДУРЫ, ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕРЫ

Спектры 1H ядерного магнитного резонанса (ЯМР) обычно регистрировали при 300 МГц. Значения химического сдвига (замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 , в м.д.) указаны в указанном растворителе относительно внутренних стандартов тетраметилсилана (замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =0,00) или хлороформа (замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =7,25). Значения мультиплета, как определенные (дублет (д), триплет (т), квартет (кв)), так и не определенные (м) приведены в приблизительной средней точке, дается, если диапазон не указан. (ушир.с) указывает уширенный синглет. Используемые органические растворители были обычно безводными. Хроматографию осуществляли на силикагеле Merck 60 (0,040-0,063 мм). Обозначенные отношения растворителя относятся к отношению об:об, если не указано иное.

Используют следующие аббревиатуры:

ADDP1,1-(азодикарбонил)дипиперидин
AIBNазобисизобутиронитрил
Ar-Meарил-метил
DCEдихлорэтан
DCMдихлорметан
ДМФАN,N'-диметилформамид
ДМСОдиметилсульфоксид
Etэтил
ччасы
HATUO-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат
HetAr-Me гетероарил-метил
ллитр
LDAдиизопропиламид лития
LiHMDSгексаметилдисалазид лития
m милли
MCPBA м-хлорпероксибензойная кислота
Meметил
NBSN-бромсукцинимид
NMP1-метил-2-пирролидинон
ЯМРядерный магнитный резонанс
rt температура окружающей среды
RTвремя удерживания
TBADди-трет-бутилазодикарбоксилат
ТФАтрифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
TIS триэтилсилан
об объем

Препаративная ВЭЖХ/МС

Препаративную ВЭЖХ/МС осуществляли на Dionex APS-системе с двумя препаративными насосами Shimadzu PP150 и масс-спектрометром Thermo MSQ Plus. Колонка: Waters XTerra C-18, 150×19 мм, 5 мкм; система растворителей: А=вода (0,1% муравьиной кислоты) и B=ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты); объемная скорость потока=18 мл/мин.; способ (10 минут): Способ линейного градиента от 10% B до 100% B через 6 минут и поддержание 100% B в течение еще 2 минут. Фракции собирали на основании ионных следов релевантных ионов и сигнала PDA (240-400 нм).

Аналитическая ВЭЖХ/МС

Способ A:

Аналитическую ВЭЖХ/МС осуществляли на Dionex APS-системе с аналитическим насосом P680A и масс-спектрометром Thermo MSQ Plus. Колонка: Waters XTerra C-18, 150×4,6 мм, 5 мкм; система растворителей: А=вода (0,1% муравьиной кислоты) и B=ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты); объемная скорость потока=1,0 мл/мин.; способ (10 минут): Способ линейного градиента от 10% B до 100% B через 6,6 минуты и поддержание 100% B в течение еще 1,5 минуты.

Способ B:

Аналитическую ВЭЖХ/МС осуществляли на системе, состоящей из ВЭЖХ Waters 2795, масс-спектрометра Micromass ZQ, Waters 996 PDA. Колонка: Waters XTerra C-18, 50×3,0 мм, 5 мкм; система растворителей: А=вода:ацетонитрил 95:5 (0,05% муравьиной кислоты) и B=ацетонитрил (0,05% муравьиной кислоты); объемная скорость потока=1,0 мл/мин.; способ (8 минут): Способ линейного градиента от 10% B до 100% B через 6,0 минуты и поддержание при 100% B в течение 1 минуты.

Общие способы и примеры

Соединения по изобретению могут, например, быть получены согласно следующим неограничивающим общим способам и примерам:

Способ a)

Моно- или диалкилирование соединений с формулой Ia

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

в которой R1 имеет описанное здесь значение, подходящими алкил- или алкенил-хлоридами, бромидами, йодидами, мезилатами или тозилатами в основных условиях (Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & sons, Ed: T. Greene and P. G. Wuts, 3rd edition (1999), p 249-72), или подходящими спиртами, например, алкилспиртами, с использованием условий реакции Mitsunobu (см. Synthesis (1981), 1; Tet. Lett. (1993), 34, 1639-42 and Eur. J. Org. Chem. (2004), 2763-72), в подходящем растворителе, таком как ТГФ, бензол или ДМФА. Реакция может проходить в одну стадию или на двух последовательных стадиях.

Способ b)

Алкилирование соединений с формулой Ic,

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

в которой R1 и R3 (R3замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 H) имеют описанные здесь значения, алкил-, алкенил- или алкинил-хлоридами, бромидами, йодидами, мезилатами или тозилатами в основных условиях или алкилспиртами с использованием условий реакции Mitsunobu в подходящем растворителе, таком как ТГФ, ацетон, бензол, толуол или ДМФА.

Способ c)

Алкилирование соединений с формулой Id (I, где R3=водород),

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

в которой R1 и R2 (R2замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 H) имеют описанные здесь значения, алкил-, алкенил- или алкинил-хлоридами, бромидами, йодидами, мезилатами или тозилатами в основных условиях или алкилспиртами с использованием условий реакции Mitsunobu в подходящем растворителе, таком как ТГФ, ацетон, бензол, толуол или ДМФА.

Способ d)

Образование амида соединений с формулой Ie,

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

в которой R1 и R2 имеют описанные здесь значения, с первичными или вторичными аминами с использованием, например, реактива сочетания, такого как HATU (Carpino, L. A. J.. Chem. Soc. (1993), 115, 4397), или любого другого стандартного реактива пептидного сочетания (Larry Yet, Albany Molecular Research, Technical Reports VoI 4, number 1, p 1-7).

Исходные материалы формулы Ia-Ie могут быть получены согласно стандартным процедурам, известным специалисту. Например, коммерчески доступную 2,3,4-метоксибензойную кислоту (Aldrich) этерифицируют с MeI в присутствии подходящего основания, такого как K2CO3 илиEt3 N, в подходящем растворителе, таком как ДМФА, ТГФ или DCM, при температурах от температуры окружающей среды до 100°C. Полученный сложный эфир затем конденсируют с 3,5-дихлор-4-метилпиридином (например, полученным согласно J. Org. Chem. (1961), 26, 789-92, Heterocycles (2001), 55, 2075-84 или PCT9414742) в присутствии подходящего основания, такого как LDA или LiHMDS, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температурах от минус 78°C до температуры окружающей среды. Полученный кетон подвергают реакции удаления защитной группы либо:

A) В присутствии подходящей кислоты, такой как HI или HBr, в подходящем растворителе, таком как AcOH, при температурах от 50 до 120°C, получая соединения формулы Ia.

B) В присутствии подходящей кислоты Льюиса, такой какBCl3, BBr3 илиAlCl3, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при температурах от 0° до температуры окружающей среды, получая соединения формулы Id.

Диалкирование соединений с формулой Ia алкенилхлоридами, бромидами, йодидами, мезилатами или тозилатами в присутствии подходящего основания, такого как K2CO3 илиEt3N, в подходящем растворителе, таком как ДМФА, NMP, ТГФ или DCM, при температурах от температуры окружающей среды до 100°C обеспечивает получение соединений формулы Ib. Последующее удаление защитной группы соединений с формулой Ib в присутствии подходящей кислоты Льюиса, такой как BCl3,BBr3 илиAlCl 3, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при температурах от 0° до температуры окружающей среды, с последующим переалкилированием алкенилхлоридами, бромидами, йодидами, мезилатами или тозилатами в присутствии подходящего основания, такого как K2CO3 илиEt3 N, в подходящем растворителе, таком как ДМФА, NMP, ТГФ или DCM, при температурах от температуры окружающей среды до 100°C обеспечивают получение несимметричных соединений формулы Ib.

Селективное моноалкилирование соединений с формулой Ia алкил-, алкенил- или алкинил-бромидами или йодидами в присутствии подходящего основания, такого какK2CO 3, в подходящем растворителе, таком как ДМФА или NMP, при температурах от температуры окружающей среды до 100°C обеспечивает получение соединений формулы Ic или Id.

Алкилирование соединений с формулой Id алкилхлор- или бромацетатом в присутствии подходящего основания, такого какK2CO 3, в подходящем растворителе, таком как ДМФА или NMP, при температурах от температуры окружающей среды до 100°C с последующим гидролизом эфира карбоновой кислоты в нормальных условиях (Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & sons, Ed: T. Greene and P. G. Wuts, 3rd edition (1999), p 384-86), обеспечивают получение соединений формулы Ie.

Пример получения 1 (соединение 501)

2,3,4-триметоксиметилбензоат

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

2,3,4-триметоксибензойную кислоту (Aldrich) (20 г, 94 ммоль) растворяли в сухом ДМФА (250 мл). Добавляли K2CO3 (13 г, 94 ммоль) и MeI (6,5 мл, 103,4 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли воду (250 мл). Добавляли EtOAc (1 л) и органическую фазу промывали водой (3×500 мл) и наконец NaCl (насыщ.). Органическую фазу промывали, высушивали надMgSO 4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Повторно растворяли в толуоле и выпаривали. 2,3,4-триметоксиметилбензоат получали в форме желтоватого масла.

1H-ЯМР (CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =7,60 (1Н, д), 6,70 (1Н, д), 3,99 (3H, с), 3,91 (3H, с), 3,89 (3H, с), 3,88 (3H, с). Выход 21 г (99%).

Пример получения 2 (соединение 502)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2,3,4-триметоксифенил)этанон

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

2,3,4-триметоксиметилбензоат примера получения 1 (2,7 г, 10 ммоль) и 3,5-дихлор-4-метилпиридин (полученный согласно описанным в литературе процедурам) растворяли в сухом ТГФ (40 мл). Реакционную смесь охлаждали на льду и обрабатывали, добавляя по каплям (в течение 5 минут) 1 M бис(триметилсилил)амид лития (12 мл, 12 ммоль). Через 1,5 часа при 0°C реакцию останавливалиNH4Cl (насыщ., 100 мл). Органические продукты экстрагировали EtOAc (2×100 мл), и объединенные органические фазы промывали NaCl (насыщ., 100 мл). Органическую фазу высушивали надNa2SO4, упаривали в вакууме и очищали флэш-хроматографией, используя градиент EtOAc в гептане в качестве элюента. 2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2,3,4-триметоксифенил)этанон получали в форме твердого вещества белого цвета.

1H-ЯМР(CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,43 (2H, с), 7,55 (1Н, д), 6,69 (1Н, д), 4,61 (2H, с), 4,02 (3H, с), 3,87 (3H, с), 3,84 (3H, с). Выход 2,3 г (65%).

Пример 1 (соединение 101)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2-гидрокси-3,4-диметоксифенил)этанон

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2,3,4-триметоксифенил)этанон примера получения 2 (20 г, 56 ммоль) растворяли в DCM (75 мл) в атмосфере аргона.BCl3 (95 мл 1 M раствора в DCM) медленно добавляли при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Медленно добавляли воду (50 мл) с последующим добавлением EtOH (200 мл). Белый осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из EtOH. 2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2-гидрокси-3,4-диметоксифенил)этанон получали в форме твердого вещества белого цвета.

1H-ЯМР(CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =11,92 (1Н, с), 8,54 (2H, с), 7,68 (1Н, д), 6,60 (1Н, д), 4,67 (2H, с), 3,98 (3H, с), 3,90 (3H, с). Выход 14,2 г (74%)

Пример получения 3 (соединение 503)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2,3-дигидрокси-4-метоксифенил)этанон

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2,3,4-триметоксифенил)этанон примера получения 2 (1,25 г, 3,5 ммоль) растворяли в AcOH (100%, 9,25 мл) в атмосфере аргона. Добавляли HI (55-58%, 4,55 мл), и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и упаривали в вакууме.Медленно добавляли NaHCO3 (насыщ., 150 мл), затем NaCl (насыщ., 50 мл). Органические продукты экстрагировали EtOAc (4×100 мл). Объединенные органические фазы промывали дважды NaCl (насыщ., 100 мл),Na 2S2O3 (10%, 100 мл), высушивали над Na2SO4 и упаривали в вакууме. 2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2,3-дигидрокси-4-метоксифенил)этанон получали в форме твердого вещества коричневого цвета.

1H-ЯМР(CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =11,88 (1Н, с), 8,54 (2H, с), 7,51 (1Н, д), 6,60 (1Н, д), 5,62 (1Н, ушир.с), 4,67 (2H, с), 4,00 (3H, с). Выход 0,935 г (81%).

Общая процедура для получения соединений с формулой If, в которой R3 имеет определенные здесь значения (R3замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 водород):

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2,3-дигидрокси-4-метоксифенил)этанон (0,1 ммоль) примера получения 3 растворяли в сухом ДМФА (0,75 мл). Добавляли K2CO3 (0,1 ммоль), затем 0,1 ммоль алкилбромида или йодида. Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 18 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли воду (1 мл), и органические продукты экстрагировали EtOAc (3×1 мл). Объединенные органические фазы промывали NaCl (насыщ., 1 мл) и затем высушивали над Na2SO4. Чистые соединения получали, повторно растворяя реакционную смесь в ДМСО с последующей очисткой стандартной препаративной ВЭЖХ.

Используя эту процедуру, получали следующие соединения:

Пример 2 (соединение 102)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3-гидрокси-2,4-диметоксифенил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 342,1 (МН+); RT=3,34 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: метилйодид

Пример 3 (соединение 103)

1-(2-аллилокси-3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 368,2 (МН+); RT=3,81 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: аллилбромид

Общая процедура для получения соединений с формулой Ig, в которой R2=R3 и они имеют определенные здесь значения (R3замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 водород):

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2,3-дигидрокси-4-метоксифенил)этанон (0,1 ммоль) примера получения 3 растворяли в сухом ДМФА (0,75 мл). Добавляли K2CO3 (0,2 ммоль), затем 0,2 ммоль алкилхлорида, бромида или йодида. В случае алкилхлоридов добавляли дополнительный KI (0,05 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 18 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды, добавляли воду (1 мл), и органические продукты экстрагировали EtOAc (3×1 мл). Объединенные органические фазы промывали NaCl (насыщ., 1 мл) и затем высушивали над Na2SO4. Чистые соединения получали, повторно растворяя реакционную смесь в ДМСО с последующей очисткой стандартной препаративной ВЭЖХ.

Используя эту процедуру, получали следующие соединения:

Пример 4 (соединение 104)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2,3-диэтокси-4-метоксифенил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 384,1 (МН+); RT=4,69 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: этилйодид

Пример 5 (соединение 105)

трет-бутиловый эфир {2-трет-бутоксикарбонилметокси-6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-3-метоксифенокси}уксусной кислоты

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 554,3 (МН-); RT=5,39 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: трет-бутилбромацетат

Пример 6 (соединение 106)

1-(2,3-бис-аллилокси-4-метоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 408,2 (МН+); RT=4,94 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: аллилбромид

Пример 107 (соединение 107)

1-(2,3-бис-дифторметокси-4-метоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 428,1 (МН+); RT=4,23 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: натрий хлордифторацетат. Нагревание до 100°C в течение 30 минут.

Общая процедура для получения соединений с формулой Ih, в которой R3 (R3замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 водород) имеет определенные выше значения:

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2-гидрокси-3,4-метоксифенил)этанон (0,035 ммоль) примера 1 растворяли в сухом ДМСО (0,25 мл). Добавляли водный раствор K2CO3 (0,025 мл 2 M), затем 0,053 ммоль алкилхлорида, бромида или йодида, растворенного в 0,025 мл ДМСО. Реакционную смесь оставляли при температуре окружающей среды в течение 48 часов. Чистые соединения получали очисткой стандартной препаративной ВЭЖХ.

Используя эту процедуру, получали следующие соединения:

Пример 108 (соединение 108)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(5-метилизоксазол-3-илметокси)фенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 437,1 (МН+); RT=4,01 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 3-хлорметил-5-метилизоксазол

Пример 109 (соединение 109)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-метоксиэтокси)фенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 400,1 (МН+); RT=3,90 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 1-бром-2-метоксиэтан

Пример 110 (соединение 110)

1-(2-Бут-2-инилокси-3,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 394,1 (МН+); RT=4,30 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 1-бром-2-бутин

Пример 111 (соединение 111)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(3-метилбут-2-енилокси)фенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 410,1 (МН+); RT=4,83 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 1-бром-2-метил-2-бутен

Пример 112 (соединение 112)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3,4-диметокси-2-фенетилоксифенил)этанон

1H-ЯМР(CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,48 (2H, с), 7,61 (1Н, д), 7,31-7,08 (5H, м), 6,75 (1Н, д), 4,50-4,46 (4H, м), 3,92 (3H, с), 3,77 (3H, с), 3,18 (2H, т).

Алкилгалогенид: 1-бром-2-фенилэтан

Пример 113 (соединение 113)

1-(2-бензилокси-3,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 432,1 (МН+); RT=4,70 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: бензилбромид

Пример 114 (соединение 114)

1-(2-аллилокси-3,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 382 (МН+); RT=4,34 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: аллилбромид

Пример 115 (соединение 115)

1-[2-(бензоксазол-2-илметокси)-3,4-диметоксифенил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 473 (МН+); RT=4,36 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 2-(хлорметил)-1,3-бензоксазол

Пример 116 (соединение 116)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-метилтиазол-4-илметокси)фенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 453 (МН+); RT=4,02 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 4-(хлорметил)-2-метилтиазол

Пример 117 (соединение 117)

1-[2-(5-циклопропил[1,3,4]тиадиазол-2-илметокси)-3,4-диметоксифенил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 480,1 (МН+); RT=3,86 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 2-(хлорметил)-5-циклопропил[1,3,4]тиадиазол

Пример 118 (соединение 118)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-([1,2,4]оксадиазол-3-илметокси)фенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 424 (МН+); RT=3,65 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 3-(хлорметил)-[1,2,4]оксадиазол

Пример 119 (соединение 119)

этиловый эфир {6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}уксусной кислоты

1H-ЯМР(CDCl 3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,48 (2H, с), 7,61 (1Н, д), 6,76 (1Н, д), 4,92 (1Н, с), 4,79 (2H, с), 4,25 (2H, кв.), 3,93 (3H, с), 3,88 (3H, с), 1,27 (3H, т).

Алкилгалогенид: этилбромацетат

Пример 120 (соединение 120)

1-{2-[2-(4-хлорфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

1H-ЯМР(CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,49 (2H, с), 7,61 (1Н, д), 7,23-7,18 (4H, м), 6,75 (1Н, д), 4,45 (2H, т), 4,37 (2H, с), 3,93 (3H, с), 3,77 (3H, с), 3,14 (2H, т).

Алкилгалогенид: 4-хлорбензилхлорид

Пример 121 (соединение 121)

1-[2-(5-хлортиофен-2-илметокси)-3,4-диметоксифенил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 474 (МН+); RT=5,01 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 5-хлор-2-(хлорметил)тиофен

Пример 122 (соединение 122)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-феноксиэтокси)фенил]этанон

1H-ЯМР(CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,48 (2H, с), 7,65 (1Н, д), 7,23 (2H, т), 6,92 (1Н, т), 6,85 (2H, д), 6,76 (1Н, д), 4,78 (2H, с), 4,69-4,63 (2H, м), 4,39-4,33 (2H, м), 3,94 (3H, с), 3,92 (3H, с).

Алкилгалогенид: 1-бром-2-феноксиэтан

Пример 123 (соединение 123)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-п-толилэтокси)фенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 460 (МН+); RT=5,29 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 1-бром-2-(4-метилфенил)этан

Пример 124 (соединение 124)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(3-фенилпропокси)фенил]этанон

1H-ЯМР(CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,49 (2H, с), 7,59 (1Н, д), 7,22 (5H, м), 6,75 (1Н, д), 4,69 (2H, с), 4,28 (2H, т), 3,93 (3H, с), 3,88 (3H, с), 2,85 (2H, т), 2,21 (2H, м).

Алкилгалогенид: 1-бром-3-фенилпропан

Пример 125 (соединение 125)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{3,4-диметокси-2-[2-(3-метоксифенил)этокси]фенил}этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 476,2 (МН+); RT=4,86 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 1-бром-2-(3-метоксифенил)этан

Пример 126 (соединение 126)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{3,4-диметокси-2-[2-(4-метоксифенил)этокси]фенил}этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 476,2 (МН+); RT=4,84 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 1-бром-2-(4-метоксифенил)этан

Пример 127 (соединение 127)

1-{2-[2-(3-бромфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

1H-ЯМР(ДМСО-d6) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,62 (2H, с), 7,54 (2H, м), 7,26 (3H, м), 6,97 (1Н, д), 4,43 (2H, т), 4,36 (2H, с), 3,88 (3H, с), 3,70 (3H, с), 3,14 (2H, т).

Алкилгалогенид: 1-бром-2-(3-бромфенил)этан

Пример 128 (соединение 128)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{3,4-диметокси-2-[2-(2-метоксифенил)этокси]фенил}этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 476,2 (МН+); RT=5,08 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 1-бром-2-(2-метоксифенил)этан

Пример 129 (соединение 129)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(4-фторфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 464,3 (МН+); RT=4,83 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 1-бром-2-(4-фторфенил)этан

Пример 130 (соединение 130)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(2-фторфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 464,2 (МН+); RT=4,99 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 1-бром-2-(2-фторфенил)этан

Пример 131 (соединение 131)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}этанон

1H-ЯМР (ДМСО-d6) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,60 (2H, с), 7,52 (1Н, д), 6,95 (1Н, д), 6,89 (1Н, д), 6,81 (1Н, д), 6,73 (1Н, д), 4,43 (2H, т), 4,26 (2H, с), 3,88 (3H, с), 3,76 (3H, с), 3,68 (3H, с), 3,55 (3H, с), 3,06 (2H, т).

Алкилгалогенид: 1-бром-2-(3,4-диметоксифенил)этан

Пример 132 (соединение 132)

бензиловый эфир {6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}уксусной кислоты

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 490,2 (МН+); RT=4,66 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: бензилбромацетат

Пример 133 (соединение 133)

изопропиловый эфир {6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}уксусной кислоты

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 442,2 (МН+); RT=4,44 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: изопропилбромацетат

Пример 134 (соединение 134)

метиловый эфир 3-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифеноксиметил}бензойной кислоты

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 489,9 (МН+); RT=8,14 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: метиловый эфир 3-хлорметилбензойной кислоты

Пример 135 (соединение 135)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(3-метилбутокси)фенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 412 (МН+); RT=8,99 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 1-бром-3-метилбутан

Пример 136 (соединение 136)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2-гексилокси-3,4-диметоксифенил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 395,9 (МН+); RT=9,42 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 1-бромгексан

Пример 137 (соединение 137)

1-(2-бут-3-енилокси-3,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 395,9 (МН+); RT=8,27 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 4-бромбут-1-ен

Пример 138 (соединение 138)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3,4-диметокси-2-пент-4-енилоксифенил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 410 (МН+); RT=8,62 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 5-бромпент-1-ен

Пример 139 (соединение 139)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3,4-диметокси-2-пропоксифенил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 383,9 (МН+); RT=8,34 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 1-йодпропан

Пример 140 (соединение 140)

1-(2-бутокси-3,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 397,9 (МН+); RT=8,72 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 1-йодбутан

Пример 141 (соединение 141)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2-изобутокси-3,4-диметоксифенил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 397,9 (МН+); RT=8,72 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 1-йод-2-метилпропан

Пример 142 (соединение 142)

этиловый эфир 4-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}масляной кислоты

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 456 (МН+); RT=7,89 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: этиловый эфир 4-броммасляной кислоты

Пример 143 (соединение 143)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(4-метилбензилокси)фенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 445,9 (МН+); RT=8,69 мин.; чистота (УФ)=97,1%

Алкилгалогенид: 4-метилбензилхлорид

Пример 144 (соединение 144)

1-[2-(3-хлорбензилокси)-3,4-диметоксифенил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 465,9 (МН+); RT=8,69 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 3-хлорбензилхлорид

Пример 145 (соединение 145)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(3-феноксипропокси)фенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 476 (МН+); RT=8,59 мин.; чистота (УФ)=98,2%

Алкилгалогенид: (3-бромпропокси)бензол

Пример 146 (соединение 146)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{3,4-диметокси-2-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтокси]фенил}этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 490 (МН+); RT=7,74 мин.; чистота (УФ)=97,1%

Алкилгалогенид: 2-бром-1-(4-метоксифенил)этанон

Пример 147 (соединение 147)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифеноксиметил}бензонитрил

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 456,9 (МН+); RT=7,81 мин.; чистота (УФ)=97,1%.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,60 (2H, с), 7,91 (1Н, д), 7,81 (1Н, д), 7,78 (1Н, т), 7,59 (1Н, т), 7,55 (1Н, д), 7,02 (1Н, д), 5,43 (2H, с), 4,50 (2H, с), 3,92 (3H, с), 3,81 (3H, с).

Алкилгалогенид: 2-хлорметилбензонитрил

Пример 148 (соединение 148)

4-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифеноксиметил}бензонитрил

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 456,9 (МН+); RT=7,82 мин.; чистота (УФ)=98,5%

Алкилгалогенид: 4-хлорметилбензонитрил

Пример 149 (соединение 149)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(нафталин-2-илметокси)фенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 481,9 (МН+); RT=8,86 мин.; чистота (УФ)=77,3%

Алкилгалогенид: 2-бромметилнафталин

Пример 150 (соединение 150)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3,4-диметокси-2-пентилоксифенил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 411,9 (МН+); RT=9,06 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 1-йодпентан

Пример 151 (соединение 151)

1-(2-циклогексилметокси-3,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 438 (МН+); RT=9,59 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: бромметилциклогексан

Пример 152 (соединение 152)

3-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифеноксиметил}бензонитрил

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 456,9 (МН+); RT=7,81 мин.; чистота (УФ)=96,5%

Алкилгалогенид: 3-хлорметилбензонитрил

Пример 153 (соединение 153)

1-{2-[2-(4-хлорфенокси)этокси]-3,4-диметоксифенил}-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 495,9 (МН+); RT=8,56 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 1-(2-бромэтокси)-4-хлорбензол

Пример 154 (соединение 154)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2-(2-этилбутокси)-3,4-диметоксифенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 426 (МН+); RT=9,39 мин.; чистота (УФ)=92,5%

Алкилгалогенид: 1-йод-2-этилбутан

Пример 155 (соединение 155)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2-(2-гидроксиэтокси)-3,4-диметоксифенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 385,9 (МН+); RT=6,22 мин.; (УФ) чистота=88,0%

Алкилгалогенид: 1-йод-2-гидроксиэтан

Пример 156 (соединение 156)

метиловый эфир 4-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифеноксиметил}бензойной кислоты

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 489,9 (МН+); RT=8,17 мин.; чистота (УФ)=89,6%

Алкилгалогенид: метиловый эфир 4-хлорметилбензойной кислоты

Пример 157 (соединение 157)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-нафталин-2-ил-2-оксоэтокси)фенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 509,9 (МН+); RT=8,41 мин.; чистота (УФ)=89,9%

Алкилгалогенид: 2-бром-1-нафталин-2-илэтанон

Пример 158 (соединение 158)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(2,5-диметоксифенил)-2-оксоэтокси]-3,4-диметоксифенил}этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 519,9 (МН+); RT=7,99 мин.; чистота (УФ)=95,7%

Алкилгалогенид: 2-бром-2,5-диметоксифенилэтанон

Пример 159 (соединение 159)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-оксо-2-п-толилэтокси)фенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 473,9 (МН+); RT=8,11 мин.; чистота (УФ)=88,1%

Алкилгалогенид: 2-бром-1-п-толилэтанон

Пример 160 (соединение 160)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2-(4-фторбензилокси)-3,4-диметоксифенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 449,9 (МН+); RT=8,32 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 4-фторбензилхлорид

Пример 161 (соединение 161)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2-(2-фторбензилокси)-3,4-диметоксифенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 449,9 (МН+); RT=8,34 мин.; чистота (УФ)=95,7%

Алкилгалогенид: 2-фторбензилхлорид

Пример 162 (соединение 162)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(3-трифторметилбензилокси)фенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 499,9 (МН+); RT=8,61 мин.; чистота (УФ)=98,9%

Алкилгалогенид: 5-трифторметилбензилхлорид

Пример 163 (соединение 163)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(3-трифторметоксибензилокси)фенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 515,9 (МН+); RT=8,72 мин.; чистота (УФ)=98,9%

Алкилгалогенид: 5-трифторметоксибензилхлорид

Пример 164 (соединение 164)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2-(3-фтор-5-трифторметилбензилокси)-3,4-диметоксифенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 558,9 (МН+); RT=8,71 мин.; чистота (УФ)=98,9%

Алкилгалогенид: 3-фтор-5-трифторметилбензилхлорид

Пример 165 (соединение 165)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{3,4-диметокси-2-[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтокси]фенил}этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 490 (МН+); RT=7,96 мин.; чистота (УФ)=95,8%

Алкилгалогенид: 2-бром-1-(2-метоксифенил)этанон

Пример 166 (соединение 166)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(2,4-диметилфенил)-2-оксоэтокси]-3,4-диметоксифенил}этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 487,9 (МН+); RT=8,49 мин.; чистота (УФ)=99,1%

Алкилгалогенид: 2-бром-1-(2,4-диметилфенил)этанон

Пример 167 (соединение 167)

1-[2-(4-хлорбензилокси)-3,4-диметоксифенил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 465,9 (МН+); RT=8,72 мин.; чистота (УФ)=98,5%

Алкилгалогенид: 4-хлорбензилхлорид

Пример 168 (соединение 168)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2-(2-дифторметоксибензилокси)-3,4-диметоксифенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 497,8 (МН+); RT=8,19 мин.; чистота (УФ)=98,5%

Алкилгалогенид: 2-дифторметоксибензилхлорид

Пример 169 (соединение 169)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2-(4-изопропилбензилокси)-3,4-диметоксифенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 474 (МН+); RT=9,21 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 4-изопропилбензилхлорид

Пример 170 (соединение 170)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2-(2-фтор-6-трифторметилбензилокси)-3,4-диметоксифенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 517,9 (МН+); RT=8,52 мин.; чистота (УФ)=98,9%

Алкилгалогенид: 2-фтор-6-трифторметилбензилхлорид

Пример 171 (соединение 171)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2-(2,3-дифтор-4-метилбензилокси)-3,4-диметоксифенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 481,9 (МН+); RT=8,71 мин.; чистота (УФ)=98,6%

Алкилгалогенид: 2,3-дифтор-4-метилбензилхлорид

Пример 172 (соединение 172)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-метилбензилокси)фенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 445,9 (МН+); RT=8,67 мин.; чистота (УФ)=98,5%

Алкилгалогенид: 2-метилбензилхлорид

Пример 173 (соединение 173)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(3-метилбензилокси)фенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 446 (МН+); RT=8,69 мин.; чистота (УФ)=98,4%

Алкилгалогенид: 3-метилбензилхлорид

Пример 174 (соединение 174)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3,4-диметокси-2-пент-2-енилоксифенил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 409,9 (МН+); RT=8,67 мин.; чистота (УФ)=98,3%

Алкилгалогенид: 1-бромпент-2-ен

Пример 175 (соединение 175)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-метилхинолин-6-илметокси)фенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 497 (МН+); RT=5,27 мин.; чистота (УФ)=98,1%

Алкилгалогенид: 6-бромметил-2-метилхинолин

Пример 176 (соединение 176)

1-[2-(2-хлорбензилокси)-3,4-диметоксифенил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 465,9 (МН+); RT=8,71 мин.; чистота (УФ)=96,3%

Алкилгалогенид: 2-хлорбензилхлорид

Пример 177 (соединение 177)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(3-метоксибензилокси)фенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 461,9 (МН+); RT=8,26 мин.; чистота (УФ)=96,3%

Алкилгалогенид: 3-метоксибензилхлорид

Пример 178 (соединение 178)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(4-метоксибензилокси)фенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 461,9 (МН+); RT=8,22 мин.; чистота (УФ)=77,9%

Алкилгалогенид: 4-метоксибензилхлорид

Пример 179 (соединение 179)

1-{2-[2-(3-хлорфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 479,9 (МН+); RT=8,81 мин.; чистота (УФ)=98,6%

Алкилгалогенид: 1-бром-2-(3-хлорфенил)этан

Пример 180 (соединение 180)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(5-метилгексилокси)фенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 440 (МН+); RT=9,69 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 1-бром-5-метилгексан

Пример 181 (соединение 181)

1-[2-(2-циклогексилэтокси)-3,4-диметоксифенил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 452 (МН+); RT=9,92 мин.; чистота (УФ)=97,7%

Алкилгалогенид: (2-бромэтил)циклогексан

Пример 182 (соединение 182)

этиловый эфир 5-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}пентановой кислоты

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 470 (МН+); RT=8,11 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: этиловый эфир 4-бромпентанoвой кислоты

Пример 183 (соединение 183)

1-[2-(3-бензилоксипропокси)-3,4-диметоксифенил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 490 (МН+); RT=8,64 мин.; чистота (УФ)=97,5%

Алкилгалогенид: (3-бромпропоксиметил)бензол

Пример 184 (соединение 184)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид

1H-ЯМР(ДМСО-d6) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,64 (2H, с), 7,67-7,58 (2H, м), 7,37 (1Н, ушир.с), 6,98 (1Н, д), 4,79 (2H, с), 4,62 (2H, с), 3,90 (3H, с), 3,80 (3H, с).

Алкилгалогенид: 2-хлорацетамид

Пример 185 (соединение 185)

2-(2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}этил)изоиндол-1,3-дион

1H-ЯМР(CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,36 (2H, с), 7,74 (2H, м), 7,60 (3H, м), 6,75 (1Н, д), 4,52 (2H, т), 4,48 (2H, с), 4,21 (2H, т), 3,91 (3H, с), 3,83 (3H, с).

Алкилгалогенид: 2-(2-бромэтил)изоиндол-1,3-дион

Пример 186 (соединение 186)

2-(3-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}пропил)изоиндол-1,3-дион

1H-ЯМР(CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,48 (2H, с), 7,81 (2H, м), 7,70 (2H, м), 7,59 (1Н, д), 6,75 (1Н, д), 4,67 (2H, с), 4,31 (2H, т), 3,96 (2H, т), 3,93 (3H, с), 3,89 (3H, с), 2,30 (2H, м).

Алкилгалогенид: 2-(3-бромпропил)изоиндол-1,3-дион

Пример 187 (соединение 187)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-метилацетамид

1H-ЯМР(CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,52 (2H, с), 7,75-7,64 (2H, м), 6,79 (1Н, д), 4,67 (2H, с), 4,60 (2H, с), 3,96 (3H, с), 3,87 (3H, с), 2,86 (3H, д).

Алкилгалогенид: 2-хлор-N-метилацетамид

Пример 305 (соединение 305)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-этилацетамид

1H-ЯМР(ДМСО-d6) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,64 (2H, с), 8,18 (1Н, ушир.с), 7,61 (1Н, д), 6,99 (1Н, д), 4,77 (2H, с), 4,62 (2H, с), 3,91 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,15 (2H, м), 1,01 (3H, т).

Алкилгалогенид: 2-хлор-N-этилацетамид

Общая процедура для получения соединений с формулой Ii или Ij, в которой R2 имеет определенное выше значение:

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3-гидрокси-2,4-метоксифенил)этанон (0,035 ммоль) примера 2 (Ii) или 1-(2-аллилокси-3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон (0,035 ммоль) примера 3 (Ij) растворяли в сухом 3-пентанoнe (0,4 мл). Добавляли твердый K2CO3 (0,052 ммоль), затем 0,052 ммоль алкилбромида или йодида, растворенного в 3-пентанoнe (0,1 мл). В случае алкилбромидов добавляли дополнительный KI (0,5 экв.). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 18 часов. Образцы фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме. Чистые соединения получали, повторно растворяя реакционную смесь в ДМСО, с последующей очисткой стандартной препаративной ВЭЖХ.

Используя эту процедуру, получали следующие соединения:

Пример 188 (соединение 188)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3-этокси-2,4-диметоксифенил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 370 (МН+); RT=4,45 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: йодэтан

Пример 189 (соединение 189)

1-(3-циклопропилметокси-2,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 396,1 (МН+); RT=4,78 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: бромметилциклопропан

Пример 190 (соединение 190)

1-(2-аллилокси-3-бут-3-енилокси-4-метоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ B: (m/z) 422,1 (МН+); RT=5,27 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 4-бромбут-1-ен

Пример 191 (соединение 191)

1-(3-бут-3-енилокси-2,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 396,3 (МН+); RT=8,39 мин.; (УФ) чистота=94,0%

Алкилгалогенид: 4-бромбут-1-ен

Пример 192 (соединение 192)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2,4-диметокси-3-пропоксифенил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 384,3 (МН+); RT=8,42 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 1-йодэтан

Пример 193 (соединение 193)

1-(3-аллилокси-2,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 382,3 (МН+); RT=8,01 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: аллилбромид

Пример 194 (соединение 194)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2,4-диметокси-3-(4-метилпент-3-енилокси)фенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 424,3 (МН+); RT=8,99 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 5-бром-2-метилпент-2-ен

Пример 195 (соединение 195)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3-(2-гидроксиэтокси)-2,4-диметоксифенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 386,3 (МН+); RT=6,21 мин.; чистота (УФ)=70,5%

Алкилгалогенид: 2-йодэтанол

Пример 196 (соединение 196)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2,4-диметокси-3-фенетилоксифенил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 446,2 (МН+); RT=8,71 мин.; (УФ) чистота=82,0%

Алкилгалогенид: 2-фенил-1-бромэтан

Пример 197 (соединение 197)

1-(3-бензилокси-2,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 432,2 (МН+); RT=8,49 мин.; чистота (УФ)=96,3%

Алкилгалогенид: бензилбромид

Пример 198 (соединение 198)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2,4-диметокси-3-пент-2-енилоксифенил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 410,3 (МН+); RT=8,67 мин.; (УФ) чистота=91,9%

Алкилгалогенид: 1-бромпент-2-ен

Пример 199 (соединение 199)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[2,4-диметокси-3-(2-метоксиэтокси)фенил]этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 400,3 (МН+); RT=7,34 мин.; чистота (УФ)=91,6%

Алкилгалогенид: 1-бром-2-метоксиэтан

Пример 200 (соединение 200)

1-(3-бут-2-инилокси-2,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 394,3 (МН+); RT=7,81 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 1-бромбут-2-ин

Пример 201 (соединение 201)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2,4-диметокси-3-проп-2-инилоксифенил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 380,2 (МН+); RT=7,44 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 3-бромпропин

Пример получения 4/пример 273 (соединение 504)

{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}уксусная кислота

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2-гидрокси-3,4-метоксифенил)этанон (1,37 г, 4,1 ммоль) примера 1 растворяли в сухом NMP (50 мл). Добавляли этилбромацетат (660 мкл, 6,1 ммоль), затем K2 CO3 (830 мг, 6,1 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли воду (500 мл), и продукт экстрагировали EtOAc (2×250 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (250 мл), солевым раствором (250 мл) и высушивали надMgSO4. Растворитель удаляли в вакууме, и полученный чистый продукт подвергали стандартной хроматографии на силикагеле, получая этиловый эфир {6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}уксусной кислоты в форме твердого вещества белого цвета. Выход 990 мг (78%). Соединение повторно растворяли при нагревании в смеси MeOH-вода (1:1, 200 мл). Добавляли LiOH (490 мг, 12 ммоль, 5 экв.), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь подкисляли до рН=1 добавлением 1 н. HCl (15 мл) и экстрагировали EtOAc (2×250 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (250 мл) и высушивали надMgSO4. Растворитель удаляли в вакууме, получая {6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}уксусную кислоту в форме твердого вещества белого цвета.

1H-ЯМР(CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,52 (2H, с), 7,76 (1Н, д), 6,81 (1Н, д), 4,85 (2H, с), 4,66 (2H, с), 3,99 (3H, с), 3,88 (3H, с). Выход 0,85 г (92%).

Общая процедура для получения соединений с формулой Ik, в которой R9 и R12 имеют определенные здесь значения:

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}уксусную кислоту (0,037 ммоль) примера получения 4 растворяли в сухом ДМФА (0,25 мл). Добавляли первичный или вторичный амин (0,045 ммоль), растворенный в ДМФА (0,05 мл), затем HATU (0,045 ммоль), растворенный в ДМФА (0,050 мл). Реакционную смесь оставляли при температуре окружающей среды в течение 48 часов. Чистые соединения получали очисткой стандартной препаративной ВЭЖХ.

Используя эту процедуру, получали следующие соединения:

Пример 202 (соединение 202)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]этанон

1H-ЯМР(CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,47 (2H, с), 7,64 (1Н, д), 6,76 (1Н, д), 4,92 (2H, с), 4,88 (2H, с), 3,94 (3H, с), 3,89 (3H, с), 3,53 (2H, т), 3,39 (2H, т), 1,98 (2H, м), 1,86 (2H, м).

Амин: пирролидин

Пример 203 (соединение 203)

N-бензил-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид

1H-ЯМР(CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,49 (2H, с), 8,12 (1Н, ушир.с), 7,66 (1Н, д), 7,29-7,20 (5H, м), 6,77 (1Н, д), 4,72 (2H, с), 4,55 (2H, с), 4,50 (2H, д), 3,95 (3H, с), 3,81 (3H, с).

Амин: бензиламин

Пример 204 (соединение 204)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтокси)фенил]этанон

1H-ЯМР(CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,48 (2H, с), 7,63 (1Н, д), 6,78 (1Н, д), 4,96 (2H, с), 4,80 (2H, с), 3,94 (3H, с), 3,89 (3H, с), 3,72-3,61 (6H, м), 3,54-3,45 (2H, м).

Амин: морфолин

Пример 205 (соединение 205)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-фенилацетамид

1H-ЯМР(CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =9,97 (1Н, ушир.с), 8,50 (2H, с), 7,75 (1Н, д), 7,59 (2H, д), 7,25 (2H, т), 7,07 (1Н, т), 6,81 (1Н, д), 4,80 (2H, с), 4,65 (2H, с), 3,99 (3H, с), 3,89 (3H, с).

Амин: анилин

Пример 206 (соединение 206)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-метил-N-фенилацетамид

1H-ЯМР(CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,48 (2H, с), 7,59 (1Н, д), 7,45-7,32 (3H, м), 7,25-7,19 (2H, м), 6,70 (1Н, д), 4,83 (2H, с), 4,68 (2H, с), 3,90 (3H, с), 3,77 (3H, с), 3,32 (3H, с).

Амин: N-метиланилин

Пример 207 (соединение 207)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 485 (МН+); RT=5,89 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: 3-гидрокси-3-метилбутиламин

Пример 208 (соединение 208)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 441 (МН+); RT=6,71 мин.; чистота (УФ)=89,3%

1H-ЯМР (CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,51 (2H, с), 7,79 (1Н, ушир.с), 7,67 (1Н, д), 6,78 (1Н, д), 4,67 (2H, с), 4,60 (2H, с), 3,97 (3H, с), 3,87 (3H, с), 3,27 (2H, кв), 1,50 (2H, м), 0,87 (3H, т).

Амин: н-пропиламин

Пример 209 (соединение 209)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-изопропилацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 441 (МН+); RT=6,72 мин.; чистота (УФ)=87,7%

1H-ЯМР (ДМСО-d6) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,64 (2H, с), 8,01 (1Н, д), 7,65 (1Н, д), 6,99 (1Н, д), 4,77 (2H, с), 4,61 (2H, с), 3,91 (4H, м), 3,80 (3H, с), 1,04 (6H, д).

Амин: изопропиламин

Пример 210 (соединение 210)

N-бутил-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 455 (МН+); RT=7,09 мин.; (УФ) чистота=100%

Амин: бутиламин

Пример 211 (соединение 211)

N-циклопентил-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 466,9 (МН+); RT=7,19 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: циклопентиламин

Пример 212 (соединение 212)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(3-метилбутил)ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 469 (МН+); RT=7,42 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: 3-метилбутиламин

Пример 213 (соединение 213)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(4-метоксибензил)ацетамид

1H-ЯМР (ДМСО-d6) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,67 (1Н, т), 8,64 (2H, с), 7,61 (1Н, д), 7,15 (2H, д), 6,99 (1Н, д), 6,75 (2H, д), 4,75 (2H, с), 4,70 (2H, с), 4,26 (2H, д), 3,90 (3H, с), 3,76 (3H, с), 3,70 (3H, с)

Амин: 4-метоксибензиламин

Пример 214 (соединение 214)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2,2-диметилпропил)ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 469 (МН+); RT=7,44 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: 2,2-диметилпропиламин

Пример 215 (соединение 215)

N-циклогексил-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 481 (МН+); RT=7,52 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: циклогексиламин

Пример 216 (соединение 216)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(3-метоксибензил)ацетамид

1H-ЯМР(ДМСО-d6) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,72 (1Н, т), 8,63 (2H, с), 7,60 (1Н, д), 7,12 (1Н, т), 6,99 (1Н, д), 6,83-6,74 (3H, м), 4,75 (2H, с), 4,73 (2H, с), 4,30 (2H, д), 3,90 (3H, с), 3,78 (3H, с), 3,69 (3H, с).

Амин: 3-метоксибензиламин

Пример 217 (соединение 217)

N-циклогептил-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 495 (МН+); RT=7,84 мин.; чистота (УФ)=92,2%

Амин: циклогептиламин

Пример 218 (соединение 218)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-метоксибензил)ацетамид

1H-ЯМР(ДМСО-d6) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,64 (2H, с), 8,50 (1Н, т), 7,62 (1Н, д), 7,19 (1Н, т), 7,12 (1Н, д), 6,99 (1Н, д), 6,93 (1Н, д), 6,76 (1Н, т), 4,78 (2H, с), 4,74 (2H, с), 4,31 (2H, д), 3,91 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,76 (3H, с).

Амин: 2-метоксибензиламин

Пример 219 (соединение 219)

N-циклогексилметил-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 495 (МН+); RT=7,86 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: циклогексилметиламин

Пример 220 (соединение 220)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 442,9 (МН+); RT=5,41 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: 2-гидроксиэтиламин

Пример 221 (соединение 221)

(R)-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(1-фенилэтил)ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 502,9 (МН+); RT=7,37 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: (R)-1-фенилэтиламин

Пример 222 (соединение 222)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(3-гидроксипропил)ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 457 (МН+); RT=5,51 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: 3-гидроксипропиламин

Пример 223 (соединение 223)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-метоксиэтил)ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 457 (МН+); RT=6,12 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: 2-метоксиэтиламин

Пример 224 (соединение 224)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-диметиламиноэтил)ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 470 (МН+); RT=4,26 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: 2-диметиламиноэтиламин

Пример 225 (соединение 225)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(3-диметиламинопропил)ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 484 (МН+); RT=4,29 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: 3-диметиламинопропиламин

Пример 226 (соединение 226)

(S)-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(1-фенилэтил)ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 503 (МН+); RT=7,39 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: (S)-1-фенилэтиламин

Пример 227 (соединение 227)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(3-изопропоксипропил)ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 498,9 (МН+); RT=6,89 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: 3-изопропоксипропиламин

Пример 228 (соединение 228)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-фуран-2-илметилацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 478,9 (МН+); RT=6,74 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: фуран-2-илметиламин

Пример 229 (соединение 229)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пиридин-2-илметилацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 490 (МН+); RT=5,17 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: пиридин-2-илметиламин

Пример 230 (соединение 230)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пиридин-3-илметилацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 490 (МН+); RT=4,62 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: пиридин-3-илметиламин

Пример 231 (соединение 231)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-феноксиэтил)ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 518,9 (МН+); RT=7,19 мин.; чистота (УФ)=98,3%

Амин: 2-феноксиэтиламин

Пример 232 (соединение 232)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пиридин-4-илметилацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 490 (МН+); RT=4,46 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: пиридин-4-илметиламин

Пример 233 (соединение 233)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(4-этилбензил)ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 517 (МН+); RT=7,71 мин.; чистота (УФ)=96,8%

Амин: 4-этилбензиламин

Пример 234 (соединение 234)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(3,5-дифторбензил)ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 524,9 (МН+); RT=7,27 мин.; чистота (УФ)=95,3%

Амин: 3,5-дифторбензиламин

Пример 235 (соединение 235)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2,3-дифторбензил)ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 524,9 (МН+); RT=7,22 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: 2,3-дифторбензиламин

Пример 236 (соединение 236)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-пиридин-2-илэтил)ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 503,9 (МН+); RT=4,54 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: 2-пиридин-2-илэтиламин

Пример 237 (соединение 237)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-метилбензил)ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 503 (МН+); RT=7,37 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: 2-метилбензиламин

Пример 238 (соединение 238)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(3-фторбензил)ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 506,9 (МН+); RT=7,14 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: 3-фторбензиламин

Пример 239 (соединение 239)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(3-метилбензил)ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 503 (МН+); RT=7,39 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: 3-метилбензиламин

Пример 240 (соединение 240)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(4-метилбензил)ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 502,9 (МН+); RT=7,39 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: 4-метилбензиламин

Пример 241 (соединение 241)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-фенетилацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 503 (МН+); RT=7,29 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: 2-фенилэтиламин

Пример 242 (соединение 242)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-пиридин-4-илэтил)ацетамид

1H-ЯМР(ДМСО-d6) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,65 (2H, с), 8,44 (2H, д), 8,33 (1Н, т), 7,60 (1Н, д), 7,30 (2H, д), 6,99 (1Н, д), 4,74 (2H, с), 4,62 (2H, с), 3,90 (3H, с), 3,75 (3H, с), 3,44 (2H, q), 2,81 (2H, т).

Амин: 2-пиридин-4-илэтиламин

Пример 243 (соединение 243)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(3-фенилпропил)ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 517 (МН+); RT=7,56 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: 3-фенилпропиламин

Пример 244 (соединение 244)

N-(2-хлорбензил)-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 522,9 (МН+); RT=7,46 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: 2-хлорбензиламин

Пример 245 (соединение 245)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-пиперидин-1-илэтил)ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 510 (МН+); RT=4,46 мин.; чистота (УФ)=92,5%

Амин: 2-пиперидин-1-илэтиламин

Пример 246 (соединение 246)

N-(3-хлорбензил)-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 522,8 (МН+); RT=7,46 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: 3-хлорбензиламин

Пример 247 (соединение 247)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 512 (МН+); RT=4,31 мин.; чистота (УФ)=98,1%

Амин: 2-морфолин-4-илэтиламин

Пример 248 (соединение 248)

N-(4-хлорбензил)-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 522,9 (МН+); RT=7,49 мин.; чистота (УФ)=98,7%

Амин: 4-хлорбензиламин

Пример 249 (соединение 249)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-пиридин-3-илэтил)ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 504 (МН+); RT=4,47 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: 2-пиридин-3-илэтиламин

Пример 250 (соединение 250)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-пирролидин-1-илэтил)ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 496 (МН+); RT=4,37 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: 2-пирролидин-1-илэтиламин

Пример 251 (соединение 251)

N-(2-ацетиламиноэтил)-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 484 (МН+); RT=5,31 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: 2-ацетиламиноэтиламин

Пример 252 (соединение 252)

(R)-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-гидрокси-2-фенилэтил)ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 518,9 (МН+); RT=6,47 мин.; чистота (УФ)=73,4%

Амин: (R)-2-гидрокси-2-фенилэтиламин

Пример 253 (соединение 253)

(S)-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-гидрокси-2-фенилэтил)ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 519 (МН+); RT=6,47 мин.; чистота (УФ)=73,8%

Амин: (S)-2-гидрокси-2-фенилэтиламин

Пример 254 (соединение 254)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-тиофен-2-илметилацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 494,9 (МН+); RT=6,97 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: тиофен-2-илметиламин

Пример 255 (соединение 255)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 524 (МН+); RT=5,66 мин.; чистота (УФ)=95,7%

Амин: 3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропиламин

Пример 256 (соединение 256)

(2R)-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(2-гидроксииндан-1-ил)ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 530,8 (МН+); RT=6,62 мин.; чистота (УФ)=90,4%

Амин: (2R)-2-гидроксииндан-1-иламин

Пример 257 (соединение 257)

N-циклогептилметил-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 509 (МН+); RT=8,19 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: циклогептилметиламин

Пример 258 (соединение 258)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 487 (МН+); RT=5,41 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: 2-(2-гидроксиэтокси)этиламин

Пример 259 (соединение 259)

2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-(4-диметиламинобутил)ацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ A): (m/z) 497,9 (МН+); RT=4,36 мин.; чистота (УФ)=100%

Амин: 4-диметиламинобутиламин

Пример получения 5 (соединение 505)

связанный со смолой 2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2,3-дигидрокси-4-метоксифенил)этанон

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2,3-дигидрокси-4-метоксифенил)этанон (530 мг, 1,6 ммоль) примера получения 3 растворяли в сухом NMP (5 мл), добавляли K2CO3 (210 мг, 1,5 ммоль), затем бромметил-смола Wang (560 мг, L=1,45 ммоль/г, 0,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в вортексе при температуре окружающей среды в течение ночи. Смолу фильтровали и промывали смесью MeOH:вода (4:1, 3×10 мл), NMP (3×25 мл), MeOH (3×25 мл), сухим ТГФ (5×25 мл) и высушивали в вакууме, получая 760 мг связанного со смолой 2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2,3-дигидрокси-4-метоксифенил)этанона.

Общая процедура для получения соединений с формулой Im, в которой R2 имеет определенное выше значение:

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

Связанный со смолой 2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2,3-дигидрокси-4-метоксифенил)этанон (90 мг, L=1,07 ммоль/г, 0,1 ммоль) примера получения 5 обрабатывали 1 мл сток-раствора R2-OH (0,5 ммоль) иPBu 3 (0,5 ммоль), охлажденного до 0°C, и затем обрабатывали 0,5 мл сток-раствора TBAD (0,5 ммоль). После 3 часов при температуре окружающей среды реакционную смесь фильтровали и добавляли 1 мл сток-раствора R2-OH (0,5 ммоль) иPBu 3 (0,5 ммоль). После охлаждения до 0°C добавляли 0,5 мл сток-раствора TBAD (0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в вортексе при температуре окружающей среды в течение ночи. Смолу промывали ТГФ (5×3 мл) и DCE (5×3 мл). Расщепление продуктов осуществляли путем добавления сток-раствора DCE-ТФА-TIS (90:10:1, 1 мл). Через 30 минут расщепляющий раствор заменяли 1 мл свежего расщепляющего раствора. После дополнительных 30 минут объединенные расщепляющие растворы упаривали в вакууме. Чистые соединения получали, повторно растворяя реакционную смесь в ДМСО, с последующей очисткой стандартной препаративной ВЭЖХ.

Используя эту процедуру, получали следующие соединения:

Пример 260 (соединение 260)

1-(3-циклопентилокси-2-гидрокси-4-метоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 396 (МН+); RT=4,84 мин.; чистота (УФ)=100%

Спирт: циклопентанoл

Пример 261 (соединение 261)

1-(3-циклопропилметокси-2-гидрокси-4-метоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 382,1 (МН+); RT=4,36 мин.; чистота (УФ)=100%

Спирт: циклопропилметиловый спирт

Пример 262 (соединение 262)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3-этокси-2-гидрокси-4-метоксифенил)этанон

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2,3-дигидрокси-4-метоксифенил)этанон (450 мг, 1,4 ммоль) примера получения 3 растворяли в сухом ДМФА (10 мл). Добавляли K2CO3 (566 мг, 4,1 ммоль), затем этилйодид (442 мкл, 5,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли воду (10 мл), и органические продукты экстрагировали EtOAc (2×25 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл) и затем высушивали надMgSO 4. Растворитель удаляли в вакууме, и полученный чистый продукт подвергали стандартной хроматографии на силикагеле, получая 2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2,3-диэтокси-4-метоксифенил)этанон в форме твердого вещества белого цвета. Выход 220 мг (42%). Это соединение повторно растворяли в DCM (1 мл) в атмосфере аргона. При температуре окружающей среды медленно добавляли BCl 3 (0,97 мл 1 М раствора в DCM). Через 2 часа медленно добавляли EtOH (2 мл). Растворитель удаляли в вакууме, и полученный чистый продукт подвергали стандартной хроматографии на силикагеле, получая 2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3-этокси-2-гидрокси-4-метоксифенил)этанон в форме твердого вещества белого цвета.

1H-ЯМР(ДМСО-d6) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =11,36 (1Н, с), 8,67 (2H, с), 7,88 (1Н, д), 6,77 (1Н, д), 4,80 (2H, с), 3,96 (2H, кв.), 3,91 (3H, с), 1,26 (3H, т). Выход 100 мг (49%).

Общая процедура для получения соединений формулы In, в которой R3 (R3 замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 водород) имеет значения, определенные выше:

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3-этокси-2-гидрокси-4-метоксифенил)этанон примера 263 (12 мг, 0,034 ммоль) растворяли в сухом ДМСО (0,25 мл). Добавляли водный раствор K2CO3 (0,025 мл 2 M), затем 1,5 экв. алкилбромида или йодида, растворенного в 0,025 мл ДМСО. Реакционную смесь оставляли при температуре окружающей среды на 48 часов. Чистые соединения получали очисткой стандартной препаративной ВЭЖХ.

Используя эту процедуру, получали следующие соединения:

Пример 263 (соединение 263)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3-этокси-4-метокси-2-фенетилоксифенил)этанон

1H-ЯМР(CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,47 (2H, с), 7,61 (1Н, д), 7,26 (4H, м), 7,10 (1Н, т), 6,75 (1Н, д), 4,49 (2H, т), 4,43 (2H, с), 4,01 (2H, кв.), 3,91 (3H, с), 3,17 (2H, т), 1,35 (3H, т).

Алкилгалогенид: 2-бром-1-фенилэтан

Пример 264 (соединение 264)

1-[2-(5-циклопропил[1,3,4]тиадиазол-2-илметокси)-3-этокси-4-метоксифенил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

1H-ЯМР(CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,47 (2H, с), 7,61 (1Н, д), 6,81 (1Н, д), 5,64 (2H, с), 4,56 (2H, с), 4,15 (2H, кв.), 3,95 (3H, с), 2,39 (1Н, м), 1,41 (3H, т), 1,56-1,11 (4H, м).

Алкилгалогенид: 2-хлорметил-5-циклопропил[1,3,4]тиадиазол

Пример 265 (соединение 265)

бензиловый эфир {6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2-этокси-3-метоксифенокси}уксусной кислоты

1H-ЯМР(ДМСО-d 6) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,62 (2H, с), 7,51 (1Н, д), 7,32 (5H, м), 6,96 (1Н, д), 5,19 (2H, с), 4,74 (2H, с), 3,98 (2H, кв.), 3,88 (3H, с), 1,27 (3H, т).

Алкилгалогенид: бензиловый эфир 2-бромуксусной кислоты

Пример 266 (соединение 266)

1-(3-аллилокси-2-гидрокси-4-метоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

1-(2,3-бис-аллилокси-4-метоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон примера 6 (3,9 г, 9,55 ммоль) растворяли в MeOH (96 мл) и охлаждали до 0°C в атмосфере аргона. Добавляли Pd(PPh3) 4 (110 мг, 0,0955 ммоль), затем K2CO3 (1,3 г, 9,55 ммоль). Охлаждающую ванну удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов и затем упаривали в вакууме. Сырой продукт повторно растворяли в EtOAc (100 мл) и промывали дваждыNH4Cl (насыщ., 50 мл). Органическую фазу высушивали надNa2SO4 и упаривали в вакууме, и очищали флэш-хроматографией, используя градиент толуола и 2%-ого EtOAc в качестве элюента. 1-(3-аллилокси-2-гидрокси-4-метоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон получали в форме твердого вещества белого цвета.

1H-ЯМР(CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =11,90 (1Н, с), 8,53 (2H, с), 7,68 (1Н, д), 6,58 (1Н, д), 6,10 (1Н, м), 5,26 (2H, м), 4,66 (2H, с), 4,59 (2H, д), 3,96 (3H, с). Выход 2,2 г (64%).

Общая процедура для получения соединений с формулой Io, в которой R3 (R3замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 водород) имеет определенные выше значения:

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3-этокси-2-гидрокси-4-метоксифенил)этанон примера 263 (12 мг, 0,034 ммоль) растворяли в сухом ДМСО (0,25 мл). Добавляли водный раствор K2CO3 (0,025 мл 2 M), затем 1,5 экв. алкилбромида или йодида, растворенного в 0,025 мл ДМСО. Реакционную смесь оставляли при температуре окружающей среды на 48 часов. Чистые соединения получали очисткой стандартной препаративной ВЭЖХ.

Используя эту процедуру, получали следующие соединения:

Пример 267 (соединение 267)

2-{2-аллилокси-6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-3-метоксифеноксиметил}бензонитрил

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 383,2 (МН+); RT=4,72 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 2-хлорметилбензонитрил

Пример 268 (соединение 268)

1-(3-аллилокси-4-метокси-2-фенетилоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 472,3 (МН+); RT=5,32 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 1-бром-2-фенилэтан

Пример 269 (соединение 269)

1-{3-аллилокси-2-[2-(4-фторфенил)этокси]-4-метоксифенил}-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 490,2 (МН+); RT=5,26 мин.; чистота (УФ)=100%

Алкилгалогенид: 1-бром-2-(4-фторфенил)этан

Общая процедура для получения соединений с формулой Ip, в которой R3 имеет определенное выше значение:

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

1-(2-алкокси-3,4-диметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанон предыдущих примеров (0,021 ммоль) растворяли в сухом DCM (0,25 мл). Добавляли метилтриоксорений (0,105 ммоль), затем гидропероксид (0,042 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ДобавлялиMnO 2 (0,063 ммоль). Через 2 минуты реакционную смесь фильтровали, и реакционную смесь упаривали в вакууме. Сырой продукт повторно растворяли в ДМСО (0,4 мл). Чистые соединения получали очисткой стандартной препаративной ВЭЖХ.

Используя эту процедуру, получали следующие соединения:

Пример 270 (соединение 270)

N-бензил-2-{6-[2-(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид

1H-ЯМР(CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,15 (2H, с), 8,10 (1Н, ушир.с), 7,62 (1Н, д), 7,30 (5H, м), 6,76 (1Н, д), 4,72 (2H, с), 4,50 (2H, д), 4,46 (2H, с), 3,95 (3H, с), 3,80 (3H, с).

Использовали N-бензил-2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}ацетамид примера 203 в качестве исходного материала.

Пример 271 (соединение 271)

2-(3,5-Дихлор-1-оксипиридин-4-ил)-1-(3,4-диметокси-2-фенетилоксифенил)этанон

1H-ЯМР(CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,13 (2H, с), 7,61 (1Н, д), 7,26 (5H, м), 6,75 (1Н, д), 4,40 (2H, т), 4,30 (2H, с), 3,93 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,17 (2H, т).

Использовали 2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3,4-диметокси-2-фенетилоксифенил)этанон примера 112 в качестве исходного материала.

Пример 272 (соединение 272)

2-(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)-1-{2-[2-(4-фторфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}этанон

1H-ЯМР(CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,19 (2H, с), 7,61 (1Н, д), 7,26 (2H, т), 6,95 (2H, т), 6,75 (1Н, д), 4,44 (2H, т), 4,34 (2H, с), 3,93 (3H, с), 3,77 (3H, с), 3, 14 (2H, т).

Использовали 2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(4-фторфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}этанон примера 129 в качестве исходного материала.

Пример 274 (соединение 274)

2-(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)-1-{3,4-диметокси-2-[2-(1-оксипиридин-4-ил)этокси]фенил}этанон

1H-ЯМР(ДМСО-d6 ) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,62 (2H, с), 8,11 (2H, д), 7,54 (1Н, д), 7,39 (2H, д), 6,97 (1Н, д), 4,41 (4H, м), 3,88 (3H, с), 3,67 (3H, с), 3,11 (2H, т).

Использовали пример 100 в качестве исходного материала.

Пример 275 (соединение 275)

2-(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)-1-(2-гидрокси-3,4-диметоксифенил)этанон

1H-ЯМР(ДМСО-d6 ) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =11,20 (1Н, ушир.с), 8,64 (2H, с), 7,84 (1Н, д), 6,77 (1Н, д), 4,70 (2H, ушир.с), 3,91 (3H, с), 3,72 (3H, с).

Использовали 2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2-гидрокси-3,4-диметоксифенил)этанон примера 1 в качестве исходного материала.

Пример 276 (соединение 276)

4-(2-{6-[2-(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}этил)бензонитрил

1H-ЯМР(ДМСО-d6 ) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,61 (2H, с), 7,73 (2H, д), 7,55 (3H, м), 6,96 (1Н, д), 4,45 (2H, т), 4,20 (2H, с), 3,88 (3H, с), 3,66 (3H, с), 3,22 (2H, т).

Использовали пример 100 в качестве исходного материала.

Общая процедура для получения соединений с формулой Iq, в которой R3 (R3 замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 водород) имеет определенные выше значения:

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(2-гидрокси-3,4-диметоксифенил)этанон примера 1 (1,5 ммоль) или 2-(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)-1-(2-гидрокси-3,4-диметоксифенил)этанон примера 274 (1,5 ммоль),PBu3 (1,5 ммоль) и R3-OH (1,0 ммоль) растворяли в атмосфере аргона в сухом бензоле (10 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и затем обрабатывали ADDP (1,5 ммоль). Через 0,5 часа реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Добавляли декалит, и реакционную смесь упаривали в вакууме и очищали флэш-хроматографией, используя градиент петролейного эфира и EtOAc в качестве элюента.

Используя эту процедуру, получали следующие соединения:

Пример 277 (соединение 277)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-пиридин-4-илэтокси)фенил]этанон

1H-ЯМР(ДМСО-d6 ) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,63 (2H, с), 8,44 (2H, д), 7,53 (1Н, д), 7,37 (2H, д), 6,97 (1Н, д), 4,46 (4H, м), 3,88 (3H, с), 3,66 (3H, с), 3,15 (2H, т).

R3-OH: 2-пиридин-4-илэтанол

Пример 278 (соединение 278)

4-(2-{6-[2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}этил)бензонитрил

1H-ЯМР(ДМСО-d6 ) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,63 (2H, с), 7,70 (2H, д), 7,55 (3H, м), 6,97 (1Н, д), 4,47 (2H, т), 4,30 (2H, с), 3,89 (3H, с), 3,68 (3H, с), 3,23 (2H, т).

R3-ОH: 4-(2-гидроксиэтил)бензонитрил, полученный из 2-(4-бромфенил)этанола согласно

Пример 279 (соединение 279)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-пиридин-2-илэтокси)фенил]этанон

1H-ЯМР(ДМСО-d6 ) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,62 (2H, с), 8,41 (1Н, т), 7,65 (1Н, т), 7,50 (1Н, д), 7,38 (1Н, д), 7,10 (1Н, м), 6,95 (1Н, д), 4,61 (2H, т), 4,38 (2H, с), 3,88 (3H, с), 3,72 (3H, с), 3,28 (2H, т).

R3-ОH: 2-пиридин-2-илэтанол

Пример 280 (соединение 280)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-пиридин-3-илэтокси)фенил]этанон

1H-ЯМР(ДМСО-d6 ) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,64 (2H, с), 8,55 (1Н, с), 8,34 (1Н, д), 7,77 (1Н, д), 7,53 (1Н, д), 7,28 (1Н, м), 6,97 (1Н, д), 4,47 (2H, с), 4,43 (2H, т), 3,88 (3H, с), 3,64 (3H, с), 3,15 (2H, т).

R3-ОH: 2-пиридин-3-илэтанол

Пример 281 (соединение 281)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(4-метансульфинилфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}этанон

(CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,50 (2H, с), 7,59 (3H, м), 7,49 (2H, д), 6,78 (1Н, д), 4,48 (4H, м), 3,93 (3H, с), 3,74 (3H, с), 3,24 (2H, т), 2,63 (3H, с).

R3-OH: 2-(4-метансульфинилфенил)этанол, полученный окислением 2-(4-метилсульфанилфенил)этанола 1,5 экв. MCPBA в DCM при температуре окружающей среды в течение ночи.

1H-ЯМР (CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =7,88 (2H, д), 7,45 (2H, д), 3,92 (2H, т), 3,04 (3H, с), 2,97 (2H, т), 1,70 (1Н, ушир.с).

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 185 (МН+); RT=1,27 мин.

Пример 282 (соединение 282)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(4-метансульфонилфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}этанон

1H-ЯМР(CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,50 (2H, с), 7,88 (2H, д), 7,59 (1Н, д), 7,53 (2H, д), 6,77 (1Н, д), 4,51 (2H, с), 4,49 (2H, т), 3,93 (3H, с), 3,72 (3H, с), 3,27 (2H, т), 2,98 (3H, с).

R3 -OH: 2-(4-метансульфонилфенил)этанол, полученный окислением 2-(4-метилсульфанилфенил)этанола 1,5 экв. MCPBA в DCM при температуре окружающей среды в течение ночи.

1H-ЯМР (CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =7,59 (2H, д), 7,40 (2H, д), 3,90 (2H, т), 2,94 (2H, т), 2,72 (3H, с), 1,85 (1Н, ушир.с).

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 201 (МН+); RT=1,48 мин.

Пример 283 (соединение 283)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(1-фенилпропокси)фенил]этанон

1H-ЯМР (ДМСО-d6) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,65 (2H, с), 7,34 (6H, м), 6,85 (1Н, д), 5,48 (1Н, т), 4,63 (2H, с), 3,85 (3H, с), 3,72 (3H, с), 2,14 (1Н, м), 1,95 (1Н, м), 0,88 (3H, т).

R3-OH: 1-фенилпропан-1-ол

Пример 284 (соединение 284)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(2-фенилпропокси)фенил]этанон

1H-ЯМР(ДМСО-d6 ) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,62 (2H, с), 7,51 (1Н, д), 7,35 (2H, д), 7,23 (2H, т), 7,06 (IH7 т), 6,95 (1Н, д), 4,33 (4H, м), 3,88 (3H, с), 3,69 (3H, с), 3,33 (1Н, м), 1,37 (3H, д).

R3-OH: 2-фенилпропан-1-ол

Пример 285 (соединение 285)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3,4-диметокси-2-(1-метил-2-фенилэтокси)фенил]этанон

1H-ЯМР(ДМСО-d6 ) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,66 (2H, с), 7,46 (1Н, д), 7,28 (4H, д), 7,17 (1Н, м), 6,93 (1Н, д), 4,94 (1Н, м), 4,60 (2H, м), 3,88 (3H, с), 3,58 (3H, с), 3,02 (2H, м), 1,18 (3H, д).

R3 -ОH: 1-фенилпропан-2-ол

Пример получения 6 (соединение 506):

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

Метил-2,3,4-триметоксибензойную кислоту (25,7 г, 114 ммоль) в атмосфере аргона растворяли в DCM (25 мл). Добавляли по каплям BCl3 (133 мл 1 М раствора в DCM, 133 ммоль), и реакционную смесь оставляли при температуре окружающей среды на 2 часа. Добавляли EtOH (200 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Осадок отфильтровывали и перекрист. из смеси EtOAc-петролейный эфир, получая 6 г (25%) метилового эфира 2-гидрокси-3,4-диметоксибензойной кислоты в форме твердого вещества белого цвета.

1 H-ЯМР(CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =10,90 (1Н, с), 7,59 (1Н, д), 6,48 (1Н, д), 3,93 (3H, с), 3,92 (3H, с), 3,89 (3H, с).

Метиловый эфир 2-гидрокси-3,4-диметоксибензойной кислоты (6 г, 28,2 ммоль) повторно растворяли в NMP (35 мл) и обрабатывали трет-бутилбромацетатом (42,4 ммоль) и K2CO3 (42,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду (300 мл). Органические продукты экстрагировали EtOAc (2×100 мл), и объединенные органические фазы промывали NaCl (насыщ., 100 мл). Органическую фазу высушивали над Na2SO 4, упаривали в вакууме и очищали флэш-хроматографией, используя градиент EtOAc в гептане в качестве элюента, получая метиловый эфир 2-трет-бутоксикарбонилметокси-3,4-диметоксибензойной кислоты (соединение 506a) в форме бесцветного масла.

1H-ЯМР(CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =7,58 (1Н, д), 6,71 (1Н, д), 4,56 (2H, с), 3,90 (3H, с), 3,87 (3H, с), 3,86 (3H, с), 1,50 (9H, с). Выход 8,19 г (89%).

Метиловый эфир 2-трет-бутоксикарбонилметокси-3,4-диметоксибензойной кислоты (8,19 г, 25,1 ммоль) растворяли в DCM (50 мл) и обрабатывали триэтилсиланом (4 мл, 25,1 ммоль) и ТФА (9,66 мл, 125,5 ммоль). Реакционную смесь оставляли на ночь. Реакционную смесь упаривали в вакууме, повторно растворяли в толуоле (200 мл) и упаривали досуха. Эту процедуру повторяли три раза, получая метиловый эфир 2-карбоксиметокси-3,4-диметоксибензойной кислоты (соединение 506b) в форме твердого вещества белого цвета.

1H-ЯМР(CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =12,6 (1Н, ушир.с), 7,75 (1Н, д), 6,73 (1Н, д), 4,84 (2H, с), 3,95 (3H, с), 3,92 (3H, с), 3,85 (3H, с). Выход 6,71 г (99%).

Метиловый эфир 2-карбоксиметокси-3,4-диметоксибензойной кислоты (6,71 г, 24,8 ммоль) растворяли в сухом ДМФА (130 мл) в атмосфере аргона. Добавляли пропиламин (4,1 мл, 49,8 ммоль), затем HATU (11,32 г, 29,8 ммоль), и реакционную смесь оставляли на ночь. Растворитель выпаривали в вакууме, и сырую смесь повторно растворяли в EtOAc (150 мл). Органическую фазу промывали водным растворомCaCl2 (2×50 мл), водой (2×50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органическую фазу высушивали надNa2SO4, упаривали в вакууме и очищали флэш-хроматографией, используя градиент EtOAc в гептане в качестве элюента. Метиловый эфир 3,4-диметокси-2-пропилкарбамоилметоксибензойной кислоты (соединение 506c) получали в форме твердого вещества белого цвета.

1H-ЯМР(CDCl 3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,47 (1Н, ушир.с), 7,71 (1Н, д), 6,70 (1Н, д), 4,69 (2H, с), 3,93 (3H, с), 3,87 (3H, с), 3,83 (3H, с), 3,33 (2H, кв.), 1,64 (2H, м), 0,99 (3H, т). Выход 6,67 г (86%).

Общая процедура для получения соединений с формулой Ir, в которой Ar и HetAr имеют значения, определенные выше:

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

Метиловый эфир 3,4-Диметокси-2-пропилкарбамоилметоксибензойной кислоты (28 мг, 0,09 ммоль), полученный в примере получения 6, и соединение Ar-Me или HetAr-Me (1,2 экв., см. ниже) растворяли в сухом ТГФ (1 мл) в атмосфере аргона. Смесь охлаждали до 0° и обрабатывали по каплям LiHMDS (0,273 мл 1 М раствора). Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и оставляли на ночь. Реакцию останавливали NH4Cl (насыщ., 2 мл), и органические продукты экстрагировали EtOAc (2×2 мл). Объединенные органические фазы промывали NaCl (насыщ., 2 мл). Органическую фазу высушивали надNa2SO4, упаривали в вакууме и повторно растворяли в MeOH (0,350 мл), после чего очищали стандартной очисткой ВЭЖХ.

Используя эту процедуру, получали следующие соединения:

Пример 286 (соединение 286)

2-{6-[2-(6-хлорпиразин-2-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 408,4 (МН+); RT=3,33 мин.; чистота (УФ)=91%

HetAr-Ме: 2-хлор-6-метилпиразин

Пример 287 (соединение 287)

2-{6-[2-(3-бромпиразин-2-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 454,3 (МН+); RT=3,26 мин.; чистота (УФ)=86%

HetAr-Ме: 2-бром-3-метилпиразин

Пример 288 (соединение 288)

2-{6-[2-(2,6-дихлорфенил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид

1H-ЯМР(CDCl3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =7,84 (1Н, ушир.с), 7,68 (1Н, д), 7,34 (2H, д), 7,19 (1Н, т), 6,77 (1Н, д), 4,66 (2H, с), 4,60 (2H, с), 3,95 (3H, с), 3,86 (3H, с), 3,25 (2H, кв.), 1,48 (2H, м), 0,86 (3H, т).

Ar-Me: 1,3-дихлор-2-метилбензол

Пример 289 (соединение 289)

2-[2,3-диметокси-6-(2-пиридин-4-илaцетил)фенокси]-N-пропилацетамид

1H-ЯМР(ДМСО-d6 ) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,49 (2H, ушир.с), 8,15 (1Н, т), 7,55 (1Н, д), 7,24 (2H, д), 6,95 (1Н, д), 4,56 (2H, с), 4,44 (2H, с), 3,88 (3H, с), 3,77 (3H, с), 3,09 (2H, кв.), 1,42 (2H, м), 0,81 (3H, т).

HetAr-Ме: 4-метилпиридин

Пример 290 (соединение 290)

2-[2,3-диметокси-6-(2-хинолин-4-илaцетил)фенокси]-N-пропилацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 423,4 (МН+); RT=2,45 мин.; чистота (УФ)=100%

HetAr-Ме: 4-метилхинолин

Пример 291 (соединение 291)

2-[2,3-диметокси-6-(2-пиразин-2-илaцетил)фенокси]-N-пропилацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 374,1 (МН+); RT=2,58 мин.; чистота (УФ)=81%

HetAr-Ме: 2-метилпиразин

Пример 292 (соединение 292)

2-{6-[2-(3-бромпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 453,07 (МН+); RT=3,13 мин.; чистота (УФ)=100%

HetAr-Ме: 3-бром-4-метилпиридин

Пример 293 (соединение 293)

2-{6-[2-(3,5-дибромпиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 531,0 (МН+); RT=3,68 мин.; чистота (УФ)=100%

HetAr-Ме: 3,5-дибром-4-метилпиридин

Пример 294 (соединение 294)

2-{6-[2-(6-хлорпиримидин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 408,3 (МН+); RT=3,19 и 3,79 мин. (вероятно кетоновый и енольный изомер); чистота (УФ)=100%

HetAr-Ме: 4-хлор-6-метилпиримидин

Пример 295 (соединение 295)

2-{6-[2-(4-хлорпиридин-2-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 407,4 (МН+); RT=3,50 мин.; чистота (УФ)=100%

HetAr-Ме: 4-хлор-2-метилпиридин

Пример 296 (соединение 296)

2-{6-[2-(2-хлорпиридин-3-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 407,4 (МН+); RT=3,26 мин.; чистота (УФ)=100%

HetAr-Ме: 2-хлор-3-метилпиридин

Пример 297 (соединение 297)

2-{2,3-диметокси-6-[2-(2-метоксипиридин-4-ил)ацетил]фенокси}-N-пропилацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 403,3 (МН+); RT=3,24 мин.; чистота (УФ)=100%

HetAr-Ме: 2-метокси-4-метилпиридин

Пример 298 (соединение 298)

2-{6-[2-(2-цианопиридин-4-ил)ацетил]-2,3-диметоксифенокси}-N-пропилацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 398,4 (МН+); RT=3,23 мин.; чистота (УФ)=94%

HetAr-Ме: 4-метилпиридин-2-карбонитрил

Пример 299 (соединение 299)

2-[2,3-диметокси-6-(2-пиридазин-3-илaцетил)фенокси]-N-пропилацетамид

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 374,2 (МН+); RT=2,39 мин.; чистота (УФ)=90%

HetAr-Ме: 3-метилпиридазин

Пример 300 (соединение 300)

2-(2-трет-бутиламино-3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(4-фторфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}этанон

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

2-(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)-1-{2-[2-(4-фторфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}этанон, полученный в примере 272, превращали в 2-(2-трет-бутиламино-3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(4-фторфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}этанон согласно процедуре, описанной в J. Org. Chem. (2007), 72, 4554-57. Чистый 2-(2-трет-бутиламино-3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(4-фторфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}этанон получали стандартной очисткой ВЭЖХ.

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 535,2 (МН+); RT=6,21 мин.; чистота (УФ)=100%

Пример 301 (соединение 301)

2-(2-амино-3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(4-фторфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}этанон

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

2-(2-трет-бутиламино-3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(4-фторфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}этанон, полученный в примере 300 (16,5 мг, 0,0308 ммоль), триэтилсилан (2 экв.) и ТФА (0,1 мл) в дихлорэтане (0,2 мл) нагревали до 50°C в течение 24 часов. Сырую смесь упаривали в вакууме, повторно растворяли в дихлорэтане (1 мл) и промывалиNaHCO 3 (насыщ., 2×0,5 мл). Органическую фазу высушивали надNa2SO4, и растворитель выпаривали в вакууме. Чистый 2-(2-амино-3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{2-[2-(4-фторфенил)этокси]-3,4-диметоксифенил}этанон получали флэш-хроматографией, используя градиент MeOH в дихлорметане в качестве элюента.

ЖХ/МС (СПОСОБ B): (m/z) 479,3 (МН+); RT=4,53 мин.; чистота (УФ)=100%

Пример 302 (соединение 302)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(4-этокси-3-метокси-2-фенетилоксифенил)этанон

замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3,4-диметокси-2-фенетилоксифенил)этанон, полученный в примере 112 (89,3 мг, 0,1 ммоль), обрабатывали пиперидином (0,8 мл) и водой (0,32 мл). Желтую суспензию нагревали при 90°C в течение 54 часов. Растворитель выпаривали в вакууме. Сырую смесь обрабатывалиNH4Cl (насыщ., 1 мл), и органические продукты экстрагировали EtOAc (3×2 мл). Объединенные органические фазы высушивали надNa2SO 4 и упаривали в вакууме. Очисткой методом флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc в толуоле в качестве элюента, получали 2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(4-гидрокси-3-метокси-2-фенетилоксифенил)этанон в форме твердого вещества белого цвета. Выход 8,6 мг (20%). 2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(4-гидрокси-3-метокси-2-фенетилоксифенил)этанон (5,5 мг, 0,013 ммоль) растворяли в ДМСО (0,45 мл) и обрабатывали K2CO3 (0,019 мл 1 М водного раствора), затем этилйодидом (0,019 мл 1 М раствора в ДМСО). Реакционную смесь оставляли при температуре окружающей среды в течение 48 часов и очищали стандартной очисткой ВЭЖХ. 2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(4-этокси-3-метокси-2-фенетилоксифенил)этанон получали в форме бесцветного твердого вещества. Выход 3,2 мг (36%).

1H-ЯМР(CDCl 3) замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 =8,48 (2H, с), 7,59 (1Н, д), 7,27 (4H, м), 7,11 (1Н, т), 6,73 (1Н, д), 4,48 (4H, м), 4,14 (2H, кв.), 3,78 (3H, с), 3,18 (2H, т), 1,49 (3H, т).

Пример 303

Тест PDE4

Человеческий рекомбинантный PDE4 (Gene bank номер доступа NM_006203) инкубировали в течение 1 часа, соответственно, с тестируемым соединением в концентрациях до 10 мкМ, с цАМФ (1×10-5 M), и с низким количеством (0,021 MBq) радиоактивно меченного цАМФ. В конце инкубации расщепление субстрата оценивали по связыванию АМФ со стеклянной дробью SPA, которое приводит к хемолюминесценции при связывании с радиоактивным индикатором. Продукт АМФ ингибирует связывание радиоактивного индикатора со стеклянной дробью и конкурирует с люминесцентным сигналом.

Результаты вычисляли как молярные концентрации, приводящие к 50%-ому ингибированию расщепления субстрата по сравнению с контрольными образцами, и выражали в виде -log IC50 (M).

Было показано, что соединения 101, 103, 104, 106-148, 150-155, 157-206, 208-234, 236-241, 243, 244, 246, 248, 249, 251,-258, 260-272, 274-5, 277-285, 287-290, 292-293, 296, 301 и 302 являются эффективными ингибиторами с -log IC50 (M) выше 6.

Пример 304

Высвобождение TNFальфа

Мононуклеарные клетки периферической крови человека (PBMC) отделяли от лейкоцитных пленок. Кровь смешивали с солевым раствором в отношении 1:1, и PBMC отделяли при помощи Lymphoprep tubesTM (Nycomed, Норвегия). PBMC суспендировали в RPMI1640 с 2% эмбриональной телячьей сыворотки (FCS), pen/strep и 2 мМ L-глутамина в концентрации 5×10 5 клеток/мл. Клетки предварительно инкубировали в течение 30 минут с тестируемыми соединениями в 96-луночных планшетах для культуры тканей и стимулировали в течение 18 часов липополисахаридом в количестве 1 мг/мл (Sigma). Уровень TNF-замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4, патент № 2493149 измеряли в супернатанте культуры с помощью иммуноферментных анализов, используя первичные и вторичные биотинилированные антитела от R&D systems. Результаты выражали как значения pIC 50, вычисленные на основании кривых ингибирования, используя в качестве положительных контролей секрецию в LPS-стимулированных лунках и в качестве отрицательных контролей секрецию в нестимулируемых клетках.

Было показано, что соединения 101, 104, 106-138, 140-148, 150-153, 155, 157, 161-164, 168, 170, 171, 176, 177, 182-186, 188-190, 193, 202-206, 208-241, 243, 244, 246, 248, 249, 251-258, 260-275, 277-282, 284, 285, 288-290, 292 и 293 являются эффективными ингибиторами с -log IC50 (M) выше 6.

Класс C07D213/61 атомы галогенов или нитрогруппы

2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция для местного применения -  патент 2504541 (20.01.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция и их применение -  патент 2475481 (20.02.2013)
фторсодержащее сераорганическое соединение и его пестицидная композиция -  патент 2468008 (27.11.2012)
биологически доступная для перорального применения кофейная кислота, относящаяся к противоопухолевым лекарственным средствам -  патент 2456265 (20.07.2012)
производные фенилпентадиеноила и их применение в качестве антагонистов par 1 -  патент 2440985 (27.01.2012)
пиридилдиметилсульфоновое производное -  патент 2404968 (27.11.2010)
соединения, которые усиливают рецептор глутамата, и их применение в медицине -  патент 2403242 (10.11.2010)
производные бензамидов и гетероаренов -  патент 2397976 (27.08.2010)
n-(2-бензил)-2-фенилбутанамиды в качестве модуляторов рецептора андрогена -  патент 2378255 (10.01.2010)

Класс C07D413/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы

производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2527269 (27.08.2014)
замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы -  патент 2526618 (27.08.2014)
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение -  патент 2526253 (20.08.2014)
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2525115 (10.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
производные пиридина в качестве ингибиторов рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 2 подтипа (vegfr-2) и протеинтирозинкиназы -  патент 2522444 (10.07.2014)

Класс C07D417/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы

способ селективного получения 3,3'-[бис(1,4-фенилен)]бис-1,3,5-дитиазинанов -  патент 2529509 (27.09.2014)
способ селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов -  патент 2529506 (27.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2527269 (27.08.2014)
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение -  патент 2526253 (20.08.2014)
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2525115 (10.08.2014)
производные бензотиазинов, их получение и применение в качестве лекарств -  патент 2523791 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
5-фторпиримидиновые производные в качестве фунгицидов -  патент 2522430 (10.07.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2519779 (20.06.2014)

Класс A61K31/44  не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их

глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в -  патент 2528912 (20.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
системное лечение кровососущих паразитов и паразитов-консументов крови посредством перорального введения антипаразитного средства -  патент 2526169 (20.08.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
офтальмологическое фармацевтические композиции для неоангиогенных патологий глаза -  патент 2519739 (20.06.2014)
средство наружной терапии для больных атопическим дерматитом -  патент 2517520 (27.05.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
пролекарства нестероидных противовоспалительных средств (nsaia) c очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны и новые медицинские применения указанных пролекарств -  патент 2509076 (10.03.2014)
конъюгаты гидрокодона с бензойной кислотой, производными бензойной кислоты и гетероарилкарбоновой кислотой, пролекарства, способы их получения и их применение -  патент 2505541 (27.01.2014)

Класс A61K31/4427  содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы

средство, обладающее антипролиферативным и антиметастатическим действием, для лечения опухолевых заболеваний -  патент 2522449 (10.07.2014)
производное роданина и средство для профилактики опухолевых заболеваний -  патент 2521390 (27.06.2014)
производные 4,5-дигидро-оксазол-2-ила -  патент 2513086 (20.04.2014)
комбинация (а) ингибитора фосфоинозит-3-киназы и (б) модулятора пути ras/raf/mek -  патент 2508110 (27.02.2014)
модуляторы метаботропного глутаматного рецептора для лечения болезни паркинсона -  патент 2508107 (27.02.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508106 (27.02.2014)
производные хиназолина, ингибирующие активность egfr -  патент 2505534 (27.01.2014)
замещенные производные сульфонамида -  патент 2503674 (10.01.2014)
мостиковые шестичленные циклические соединения -  патент 2503663 (10.01.2014)
антагонисты гистаминовых н3-рецепторов -  патент 2499795 (27.11.2013)

Класс A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы

внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления -  патент 2529830 (27.09.2014)
9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденин, обладающий антидепрессантным и противострессорным действием -  патент 2529817 (27.09.2014)
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
нейропротекторное фармакологическое средство -  патент 2528914 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
способ увеличения скорости психомоторных реакций анксиолитиком афобазол -  патент 2528110 (10.09.2014)
жировая эмульсия для искусственного питания тяжелобольных, нуждающихся в интенсивной терапии -  патент 2528108 (10.09.2014)

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита -  патент 2524152 (27.07.2014)

Класс A61P31/00 Противоинфекционные средства, те антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства

способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат -  патент 2529487 (27.09.2014)
способ комплексного лечения коров при послеродовом эндометрите -  патент 2528916 (20.09.2014)
способ лечения ран мягких тканей различной этиологии -  патент 2528905 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
диариловые эфиры -  патент 2528231 (10.09.2014)
вакцины на основе солюбилизированных и комбинированных капсулярных полисахаридов -  патент 2528066 (10.09.2014)
штамм бактерий serratia species, являющийся продуцентом внеклеточной рибонуклеазы и дезоксирибонуклеазы, обладающих противовирусной активностью -  патент 2528064 (10.09.2014)
модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2528046 (10.09.2014)
использование альгинатных олигомеров в борьбе с биопленками -  патент 2527894 (10.09.2014)

Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства

способ лечения рака толстой кишки -  патент 2529831 (27.09.2014)
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств -  патент 2529676 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа -  патент 2529373 (27.09.2014)
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
лечение опухолей с помощью антитела к vegf -  патент 2528884 (20.09.2014)
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы -  патент 2528881 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
Наверх