лекарственная форма

Формула изобретения

1. Лекарственная форма для лечения боли с контролированным высвобождением фармакологически активного состава (А), содержащегося там, где фармакологически активный состав (А), который является потенциальным для злоупотребления, представляет собой опиоид или производное опиоида, причем лекарственная форма содержит гидрофильный полимер (С) и имеет предел прочности на разрыв B ₁ по крайней мере 500 Н в направлении растяжения Е ₁ и имеет предел прочности на разрыв В₂ меньше, чем 500 Н, в направлении растяжения Е₂, причем часть поверхности лекарственной формы является выпуклой, а другая часть ее поверхности является вогнутой.

2. Лекарственная форма по п.1, где общая поверхность S лекарственной формы в мм ² удовлетворяет следующим требованиям:



где А представляет собой 4, 5, и

W является общей массой лекарственной формы, мг.

3. Лекарственная форма по п.2, где А представляет собой 6,2.

4. Лекарственная форма по п.1, где полимер (С) имеет среднемассовый молекулярный вес по крайней мере 100000 г/моль^-1.

5. Лекарственная форма по п.1, где полимер (С) включает полиалкиленоксид и/или по крайней мере одно производное эфира целлюлозы.

6. Лекарственная форма по п.5, где производное эфира целлюлозы выбрано из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.

7. Лекарственная форма по п.5, где полиалкиленоксид представляет собой полиэтиленоксид.

8. Лекарственная форма по п.7, где полиэтиленоксид имеет молекулярный вес в пределах от приблизительно 500000 г/моль до приблизительно 15000000 г/моль.

9. Лекарственная форма по п.1, которая дополнительно включает полиалкиленгликоль.

10. Лекарственная форма по п.9, где полиалкиленгликоль представляет собой полиэтиленгликоль.

11. Лекарственная форма по п.1, которая является устойчивой против злоупотреблений и где фармакологически активный состав (А) имеет потенциал для злоупотребления.

12. Лекарственная форма по п.1, где фармакологически активный состав (А) представляет собой тапентадол.

13. Лекарственная форма по п.1, которая включает по крайней мере один фармакологически активный состав (А) и имеет форму, содержащую продольную ось и две противоположные продольные кромки, поперечную ось, перпендикулярную к продольной оси, и две противоположные поперечные кромки, переднюю поверхность, противоположную заднюю поверхность и окружающий ободок между указанной передней и задней поверхностью, где передняя поверхность и/или задняя поверхность содержит поверхность основания, и где передняя поверхность и/или задняя поверхность содержит по крайней мере одну выпуклость, которая простирается выше указанной поверхности основания, по крайней мере одна указанная выпуклость, имеющаяся на и/или расположена рядом по крайней мере с участком одной или двух продольных кромок и/или на и/или расположена рядом по крайней мере с участком одной или двух поперечных кромок и/или как между продольными кромками, так и между поперечными кромками.

14. Применение лекарственной формы по любому из пп.1-13 в качестве лекарственной формы для перорального применения с ретардированным высвобождением.

15. Применение лекарственной формы по любому из пп.1-13 в качестве стойкой против злоупотреблений или стойкой к разрыву лекарственной формы для перорального применения с ретардированным высвобождением.

16. Способ лечения боли у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту лекарственной формы по любому из пп.1-13, где фармакологически активный состав (А) выбран из группы, состоящей из болеутоляющих.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к лекарственной форме, предпочтительно к таблетке для перорального применения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Для многих фармацевтически активных композиций все еще предпочтительно принимать их перорально в качестве таблеток. Также хорошо известно, что в зависимости от того, каким образом фармацевтически активный ингредиент сформулирован в таблетку, может быть модифицирована его схема высвобождения. В этом отношении, таблетки, обеспечивающие схему ретардированного высвобождения, имеют первостепенное значение. В отношении таблеток с ретардированным высвобождением необходимо позаботиться о том, чтобы фармацевтически активный ингредиент ни в коем случае не высвобождался полностью и немедленно посредством неконтролируемого способа применения ("демпинг дозы"), именно поэтому дозировка, которая применяется для таблеток с ретардированным высвобождением, всегда намного выше, чем для таблеток с неретардированным высвобождением. Указанное может вызвать серьезные побочные действия или даже смерть в зависимости от активного ингредиента и его воздействия.

Контролируемое высвобождение (например, отсроченное высвобождение, пролонгированное высвобождение, замедленное высвобождение, и т.п.) может основываться на различных концепциях, таких как покрытие лекарственной формы мембраной с контролируемым высвобождением, заключение фармакологически активной композиции в матрицу, соединение фармакологически активной композиции с ионообменной смолой, формирование комплекса фармакологически активной композиции, и т.п. В этом контексте можно сослаться на, например, W.A. Ritschel, Die Tablette, 2. Auflage, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 2002.

В публикации WO 01/97783 A1 лекарственная форма с контролированным высвобождением, в частности лекарственная форма для перорального применения с ретардированным высвобождением, предназначенная для того, чтобы высвобождать лекарственный препарат, по крайней мере, в часть области, определенной желудком и передней частью желудочно-кишечного трактата, которое достигается путем применения твердой цельной матрицы, которая имеет некруглую форму, где продольная ось имеет максимальную длину в 3,0 см, и поперечная ось достигает минимальной длины в 1,2 см в течение одного часа после погружения в воду. Кроме того, необходимо, чтобы матрица имела форму, которая при проекции на плоскость представляла собой овал или параллелограмм.

US 4353887 раскрывает делимую таблетку, которая проявляет контролируемое и отсроченное высвобождение активного вещества. Это достигается применениям покрытия на спрессованной таблетке, имеющей продолговатую форму, в которой соотношение длины к ширине и к толщине составляет приблизительно 2,5 к 5: приблизительно 0,9 к 2:1 и ширина составляют не более чем 2/3 длины. Кроме того, должны присутствовать одна или более относительно глубокие делящие бороздки, которые идут по перпендикуляру к длине и толщине и имеют полную толщину от приблизительно 1/3 до приблизительно 1/2 толщины таблетки.

WO 01/08661 относится к лекарственной форме с контролируемым высвобождением, которая способна обеспечить замедленное, пролонгированное, повторное и/или отсроченное высвобождение оксикодона.

WO 03/094812 относится к устойчивым от злоупотребления, твердым лекарственным формам, которые содержат опиат, включающим носитель с замедленным высвобождением и обезболивающе эффективное количество опиоидного аналгетика в комбинации с количеством, подавляющим опиоидную эйфорию, полученного в чистом виде нетоксичного антагониста N-метил-D-аспартатных рецепторов, который в основном не высвобождается, когда лекарственная форма принимается неповрежденной.

WO 99/48481 раскрывает таблетку с контролируемым высвобождением активного фармацевтического компонента. Таблетка включает ядро, имеющее кольцевидную конфигурацию с цилиндрическим отверстием, простирающимся через центр ядра. Ядро покрыто гидрофобным, водо-нерастворимым материалом, покрывающим все ядро за исключением того, которое определено цилиндрическим отверстием.

GB-A 2057878 раскрывает делимую таблетку, имеющую контролируемое и отсроченное высвобождение активного вещества, состоящую из брикета, который сформирован, по крайней мере, одним активным веществом в дополнительном составе, который производит отсроченное и контролируемое высвобождение активного вещества, брикет имеет продолговатую форму, где соотношение длины к ширине и к толщине составляет приблизительно 2,5 к 5: приблизительно 0,9 к 2:1 и ширина составляют не более чем 2/3 длины, и в котором присутствуют одна или более относительно глубокие делящие бороздки, которые расположены перпендикулярно к длине и толщине и имеют общую толщину от приблизительно 1/3 до приблизительно 1/2 толщины таблетки, но, по крайней мере, являются настолько глубокими, что одна площадь поверхности разлома, увеличенная числом возможных фрагментов, составляет максимум 15% площади поверхности неразделенной таблетки, основа и верхние поверхности независимо друг от друга являются плоскими или выпукло изогнутыми по продольной оси или по параллельных линиях к этой оси, боковые поверхности являются плоскими, торцевые поверхности могут иметь любую форму, и кромки могут быть скошенными или скругленными.

DE-A 19856147 раскрывает твердую удлиненную лекарственную форму с продольной осью и длиной, которая определяется проекцией торцевых кромок лекарственной формы на продольную ось, где площадь поперечного сечения, ориентированная перпендикулярно к продольной оси, имеет площадь, которая является переменной вдоль продольной оси и увеличивается по сравнению с площадью поперечного сечения, которая расположена между торцевыми кромками и имеет минимальную площадь, по сути, непрерывную относительно двух торцевых кромок вплоть до, в каждом случае, площади поперечного сечения с максимальной площадью, где длина максимальной площади поперечного сечения, которая расположена около одной торцевой кромки, по сравнению с максимальной площадью поперечного сечения, которая расположена около другой торцевой кромки, является в проекции на продольную ось, большей, чем половина длины лекарственной формы.

DE 2808505 С2 раскрывают таблетку, которая, по сути, растворяется при постоянной скорости и которая содержит водорастворимый компонент и при этом нерастворимое в воде покрытие. Необходимо, чтобы поверхность таблетки включала одну или более выемок, имеющих ширину 0,1-1,0 мм, толщину 0,1-0,4 мм и длину более чем 0,1 мм, где поверхность указанных выемок является меньшей, чем 1/6 общей поверхности таблетки.

В DE 69229881 Т2 предложено получить таблетку, имеющую схему ретардированного высвобождения, посредством применения водорастворимого геля и специфического покрытия, имеющего специфическую толщину. Покрытие должно содержать либо этилцеллюлозу, либо ацетилцеллюлозу и должно быть как нерастворимым в воде, так и нерастворимым в желудочной жидкости.

Таблетку, имеющую контролируемую схему высвобождения, в соответствии с WO 99/48481 А1 получают посредством применения ядра кольцевидной формы с цилиндрическим отверстием. Для покрытия ядра кольцевидной формы применено гидрофобное, нерастворимое в воде покрытие, за исключением поверхности указанного ядра, которая окружает цилиндрическое отверстие. Таким образом, преодолевается свойственное для спрессованных цельных таблеток ограничение в отношении продленного высвобождения, а именно, увеличение стойкости длины диффузии в динамике по времени по причине нерастворимости полимера. Очевидно, что эта проблема была решена посредством обеспечения того, чтобы внутренняя часть конфигурации кольцевидной формы была свободной от любого покрытия.

В DE 4239085 А1 описано применение продолговатой таблетки, только противоположные кромки которой контактируют с подлежащей поверхностью, но не промежуточная секция. Таким образом, таблетка является легко делимой посредством применения только одной руки. Две части, формирующие такую продолговатую таблетку, могут иметь форму сферических секторов.

Известно, что фармацевтический состав или способ его изготовления, например для пероральной лекарственной формы, вероятно, подвергаются изменениям во время клинического испытания, например в отношении применяемых компонентов, или в отношении количества наполнителей, или в отношении условий реакции и реагентов, применяемых во время изготовления. Часто, такие изменения, по крайней мере, до некоторой степени оказывают влияние на схему высвобождения фармацевтически активных компонентов. Это особенно неприятно, если для определенного состава уже найденная утвержденная оптимальная схема высвобождения не может быть воспроизведена в измененном составе. В таком случае клинические испытания или должны быть прерваны или должны быть начаты с начала. Учитывая огромные расходы, необходимые для того, чтобы привести новую лекарственную форму препарата до клинического испытания и через него, вышеупомянутый сценарий действительно является довольно неудовлетворительным.

Недавно было опубликовано о лекарственных формах, которые имеют повышенный предел прочности на разрыв (сопротивление разрушению), Лекарственные формы этого типа могут также показать определенную степень контролируемого высвобождения фармакологически активной композиции, содержащейся там. Главное преимущество таких лекарственных форм состоит в том, что измельчение, в частности превращение в порошок, обычными средствами, такими как размол в ступе или измельчение посредством молотка, является невозможным, или, по крайней мере, существенно затруднено.

С одной стороны, лекарстаниевенные формы, имеющие повышенный предел прочности на разрыв, полезны во избежание от злоупотребления в качестве наркотика фармакологически активной композицией, содержащейся там. Многие фармацевтические активные составы, в дополнение к наличию превосходного действия при их соответствующем применении, также имеют потенциал для злоупотребления, то есть, они могут применяться злоумышленником для того, чтобы вызывать иные эффекты, кроме предназначенных. Например, опиоиды, которые являются очень активными в борьбе с серьезной до очень серьезной болью, часто применятся злоумышленниками для того, чтобы вызвать состояние наркоза или эйфории. Чтобы сделать злоупотребление возможным, соответствующие лекарственные формы, такие как таблетки или капсулы измельчаются злоумышленником, например, размалываются в ступе, активная композиция извлекается из получившегося порошка, применяя предпочтительно водную жидкость, и полученный раствор, дополнительно после фильтрации через хлопковую вату или целлюлозную вату, вводится парентерально, в частности внутривенно. Дополнительным феноменом этого вида применения, по сравнению со злоупотреблением посредством перорального приема, является дальнейшее ускоренное повышение уровней активного состава, которое дает злоумышленнику желаемый эффект, а именно, "подъем" или "кайф". Указанный подъем также получается тогда, когда порошкообразная лекарственная форма принимается назально, то есть втягивается через нос. Поскольку лекарственные формы с контролированным высвобождением, содержащие активные составы, потенциальные для злоупотребления, не дают возрастания подъема, желаемого для злоумышленника, когда принимаются перорально, даже в злоупотребительно высоких количествах, такие лекарственные формы также измельчаются и извлекаются для того, чтобы быть злоупотребленными. Лекарственные формы, показывающие повышенный предел прочности на разрыв, однако, не могут быть превращены в порошок обычными средствами и таким образом, не могут применяться назально, что препятствует злоупотреблению наркотиками. В контексте устойчивых против злоупотреблений лекарственных форм можно сослаться, например, на WO 2005/016313, WO 2005/016314, WO 2005/063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, и WO 2006/082097.

Указанные лекарственные формы имеют предел прочности на разрыв, по крайней мере, в 500 Н в каждом направлении растяжения.

С другой стороны, лекарственные формы, имеющие повышенный предел прочности на разрыв, являются полезными для избегания (непреднамеренной) передозировки фармакологически активной композиции, содержащейся там, в ином случае такая передозировка может быть вызвана уменьшением ретардирующего эффекта вследствие измельчения. Известно, что многие пациенты, в частности, более старшие пациенты часто испытывают трудности в принятии твердых лекарственных форм, таких как таблетки, желатиновые капсулы, и т.д. Они глотают их с трудом и иногда к таким лекарственным формам они высказывают отвращение. Для преодоления указанной проблемы, были разработаны различные аппараты, посредством которых традиционные твердые лекарственные формы могут быть раздроблены или измельчены ("дробилки таблетки"). Такие аппараты применятся, например, персоналом по уходу в домах престарелых. В таких случаях лекарственные формы принимаются людьми, за которыми ухаживают, не в качестве таблеток и т.д. а скорее, например, как порошок для того, чтобы преодолеть сложности, связанные с глотанием таблеток. Однако дробление лекарственных форм указанными аппаратами является проблематичным, если лекарственные формы являются составами с пролонгированным высвобождением. Как правило, дробление приводит к разрушению внутренней структуры лекарственной формы, которая ответственна за пролонгированное высвобождение, таким образом разрушается эффект пролонгированного высвобождения. Следовательно, после применения, часто все физиологически активное вещество, первоначально содержавшееся в лекарственной форме, высвобождается в довольно короткое время, в силу чего скачкообразно достигается сравнительно очень высокая плазменная концентрация вещества в течение относительно короткого периода времени. Таким образом, составы с изначально пролонгированным высвобождением становятся составами с немедленным высвобождением. В зависимости от физиологической активности вещества, указанное может вызвать значительные побочные эффекты, однако, и в крайних случаях даже может привести к смерти пациента. Лекарственные формы, имеющие повышенный предел прочности на разрыв, однако, не могут быть измельчены дробилками таблеток и, таким образом, должны глотаться в целом виде, избегая любой (неумышленной) передозировки. В этом контексте можно дополнительно сослаться, например, на WO 2006/082099.

Указанные лекарственные формы также имеют предел прочности на разрыв, по крайней мере, 500 Н в каждом направлении растяжения.

Схема высвобождения составов с контролированным высвобождением зависит от множества факторов, таких как свойства лекарственной формы как таковой, природы и содержания матрицы, природы среды высвобождения, природы и содержания активной композиции, природы и содержания дополнительных фармацевтических наполнителей, а также от взаимодействия указанных факторов. Когда контроль схемы высвобождения зависит от полимерной матрицы, в которую помещена активная композиция, ход высвобождения зависит от свойств лекарственные формы как таковой, например, от ее геометрии, способа изготовления, вспомогательных веществ и наполнителей, содержащихся там, и т.п. Кроме того, ход высвобождения зависит от свойств матричного полимера, таких как молекулярный вес, вязкость, свойства частицы, взаимодействие с другими полимерами, переплетения цепей, степени поперечных связей, химической природы единиц мономера, взаимодействия материала матрицы со средой высвобождения (например, набухание и превращение в гель), и т.п.Еще, кроме того, ход высвобождения зависит от свойств активной композиции, например, ее дозы, размера частицы, формы частицы и ее растворимости в среде высвобождения, которая в свою очередь является функцией различных свойств, таких как молекулярный размер, молекулярный вес, ионогенность, кислотность, стерическое препятствие, расположение диполей, гидрофильность, и т.д. Кроме того, ход высвобождения зависит от индивидуальных взаимодействий данного материала матрицы с данным активным составом (сравни Ning Wu и др., Journal of Controlled Release 102 (2005) 569-81; V.S.Manthena и др. Am J Drug Deliv. 2004 2(1) 43-57).

Схема высвобождения традиционных лекарственных форм, которые не демонстрируют повышенного прочности на растяжение на разрыв, обычно можно регулировать в пределах определенных нормативов, обычно посредством изменения содержания и/или природы фармацевтических наполнителей, таких как полимер, формирующий матрицу.

В некоторых случаях было также сообщено, что высвобождение лекарственного средства в теле пациента можно контролировать при помощи соотношения площади к объему традиционной лекарственные формы, которая не показывает повышенного прочности на растяжение на разрыв. Например, US 5427798 раскрывает покрытые пленкой таблетки, содержащие бупропион гидрохлорид, и имеющие соотношение площади к объему таблетки 3:1-25:1 см^-1 для таблеток, которые содержат 50, 100 и 150 мг лекарственного средства. Аналогично, US 4940556 и US 5198226 раскрывают сфероиды, содержащие дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, и имеющие соотношение радиуса поверхности к радиусу окружности в пределах 0,85-1,0.

Что касается лекарственных форм, показывающих повышенный предел прочности на разрыв, при этом, изменение содержания, природы фармацевтических наполнителей и/или соотношения площади к объему также затрагивают механические свойства. Вот почему повышенный предел прочности на разрыв лекарственные формы обычно зависит от присутствия особого полимера, который обработан особым способом при производстве лекарственной формы. Кажется, что указанный полимер также служит в качестве матрицы для помещения фармакологически активной композиции. Вследствие этого, полимерная матрица, которая имеет существенное значение в значении прочности на растяжение на разрыв лекарственные формы, одновременно служит в качестве матрицы с контролируемым высвобождением и, таким образом, изменение содержание, природу и/или пространственное распределение полимера, приводит как к изменению схемы высвобождения, так и к изменениям механических свойств лекарственной формы.

Отдельные проблемы возникают, когда дозировка фармакологически активной композиции и, таким образом, также общая масса лекарственной формы является сравнительно высокой. В зависимости от содержания и природы фармакологически активной композиции и фармацевтических наполнителей, ретардирующее действие полимера может быть настолько сильным, что лекарственная форма не может быть приспособлена к определенному режиму дозирования, например, дважды в день, в особенности, когда поддерживается повышенный предел прочности на разрыв.

С одной стороны, уменьшение содержания ретардирующего полимера, с целью ускорения высвобождения лекарственного препарата, может существенно затронуть механические свойства лекарственной формы и в худшем случае может полностью уменьшить ее специфические и уникальные механические свойства (предел прочности на разрыв). Кроме того, уменьшение содержания матричного полимера выше определенного предела может вызвать ухудшение или даже потерю других желательных свойств, таких как срок хранения. Низкий срок хранения приводит, например, к изменению схемы высвобождением с течением времени.

С другой стороны, добавление неретардирующих фармацевтических наполнителей (вспомогательных веществ), с целью ослабления ретардирующего эффекта ретардирующего полимера, может повысить общую массу лекарственной формы. Поскольку лекарственные формы высокой дозировки имеют достаточно высокую общую массу в любом случае, то дальнейшее увеличение общей массы является нецелесообразным и может ухудшить соблюдение больным режима и схемы лечения (например, способность к проглатыванию таблеток).

Таким образом, имеется потребность в лекарственных формах, в частности устойчивых против злоупотреблений лекарственных формах, схема высвобождения которых может изменяться в определенных пределах, не уменьшая устойчивости против злоупотреблений и не ухудшая соблюдение режима лечения лекарственной формой.

Целью изобретения является обеспечение лекарственных форм, имеющих преимущества по сравнению с лекарственными формами предшествующего уровня техники.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечение пероральной лекарственной формы, которая не проявляет недостатков лекарственных форм существующего уровня техники, и которая, в частности предоставляет возможности для улучшенного контроля схемы высвобождения активного фармацевтического компонента, включенного в пероральную лекарственную форму. Другой целью настоящего изобретения является способность восстановить изначальную схему высвобождения разработанного состава для пероральной лекарственной формы, схема высвобождения которой подверглась изменениям по причине изменений состава указанной композиции.

Указанные цели были решены с помощью объекта, описанного здесь и далее.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится в первом аспекте к лекарственной форме, в частности к лекарственной форме для перорального применения, в частности к таблетке, которая включает, по крайней мере, один фармацевтически активный ингредиент, и которая имеет форму, содержащую продольную ось и две противоположные продольные кромки, поперечную ось, перпендикулярную к продольной оси, и две противоположные поперечные кромки, переднюю поверхность, противоположную заднюю поверхность и окружающий ободок между указанной передней и задней поверхностью, где передняя поверхность и/или задняя поверхность содержит поверхность основания, и где передняя поверхность и/или задняя поверхность содержит, по крайней мере, одну выпуклость, которая простирается выше указанной поверхности основания, по крайней мере, одна указанная выпуклость имеется на и/или расположена рядом с участком, по крайней мере, одной или двух продольных кромок и/или на и/или расположена рядом, по крайней мере, с участком одной или двух поперечных кромок и/или как между продольными кромками, так и между поперечными кромками. Передняя поверхность и/или задняя поверхность лекарственной формы, в частности поверхность основания передней поверхности и/или поверхность основания задней поверхности, могут дополнительно содержать, по крайней мере, одну выемку.

Настоящее изобретение относится во втором аспекте к стойкой против злоупотреблений лекарственной форме, имеющей схему ретардированного высвобождения, в частности к стойкой против злоупотреблений лекарственной форме для перорального применения, имеющей схему ретардированного высвобождения, в частности к стойкой против злоупотреблений таблетке, имеющей схему ретардированного высвобождения, которая содержит, по крайней мере, один фармацевтически активный ингредиент, который является потенциальным для злоупотребления, и имеет форму, содержащую продольную ось и две противоположные продольные кромки, поперечную ось, перпендикулярную к продольной оси, и две противоположные поперечные кромки, переднюю поверхность, противоположную заднюю поверхность и окружающий ободок между указанной передней и задней поверхностью, где передняя поверхность и/или задняя поверхность содержит поверхность основания, и где передняя поверхность и/или задняя поверхность содержит, по крайней мере, одну выпуклость, которая простирается выше указанной поверхности основания, по крайней мере, одна указанная выпуклость имеется на и/или расположена рядом с участком, по крайней мере, одной или двух продольных кромок и/или на и/или расположена рядом с участком, по крайней мере, одной или двух поперечных кромок и/или как между продольными кромками, так и между поперечными кромками. Передняя поверхность и/или задняя поверхность лекарственной формы, в частности поверхность основания передней поверхности и/или поверхность основания задней поверхности, могут дополнительно содержать, по крайней мере, одну выемку.

Настоящее изобретение относится в третьем аспекте к лекарственной форме с контролированным высвобождением фармакологически активного состава (А), содержащейся там, лекарственная форма, имеющая предел прочности на разрыв B₁, по крайней мере, 500 Н в направлении растяжения E₁ и имеющая предел прочности на разрыв B₂ меньше чем 500 Н в направлении растяжения Е₂.

Лекарственные формы в соответствии с изобретением предпочтительно демонстрируют анизотропные механические свойства (то есть, различные механические свойства в различных направлениях).

Неожиданно было выявлено, что, изменяя внешнюю форму лекарственной формы, может быть изменена схема высвобождения, без одновременного уменьшения прочности на растяжение на разрыв лекарственной формы. В частности неожиданно было выявлено, что, несмотря на измененную внешнюю форму лекарственной формы, которая вызывает определенную степень непрочности, может быть поддержана полная устойчивость против злоупотреблений лекарственной формы.

Кроме того, неожиданно было выявлено, что, изменяя внешнюю форму лекарственной формы, может быть увеличен срок хранения, например стабильность схемы высвобождения при хранении, по сравнению с традиционными лекарственными формами, которые имели перед хранением аналогичную схему высвобождения.

С применением лекарственных форм в соответствии с изобретением является возможным иметь, в общем, больший контроль в отношении схемы высвобождения фармацевтически активных компонентов. Схема высвобождения может быть точно приспособлена или подогнана более точным, предсказуемым и надежным способом; схема высвобождения может быть приспособлена или подогнана таким образом, чтобы для того же самого состава могло быть обеспечено ряд ретардированных схем высвобождения. Контроль схемы высвобождения лекарственных форм настоящего изобретения может быть достигнут для лекарственных форм, разработанных для немедленного высвобождения или лекарственных форм, разработанных для ретардированного (замедленного) высвобождения. Также является преимуществом то, что нет больше необходимости зависеть от выбора и количества гидрофильного полимера(ов) для того, чтобы изменить схему растворения состава с ретардированным высвобождением, которая, как доказано при различных обстоятельствах, даже может быть невозможной в реальных условиях.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1A) является схематическим видом сверху таблетки изобретения. Фигура 1В) является видом в поперечном сечении вдоль по А-А таблетки фигуры 1A).

Фигура 2A) является схематическим видом сверху другого варианта выполнения таблетки изобретения. Фигура 2В) является видом в поперечном сечении вдоль по А-А таблетки Фиг.2A).

Фигура 3A) является схематическим видом сверху другого варианта выполнения таблетки изобретения. Фигура 3В) является видом в поперечном сечении вдоль по линии А-А таблетки фигуры 3A). Фигура 3С) является видом в поперечном сечении по вертикальному разрезу вдоль по В-В таблетки фигуры 3A).

Фигура 4A) является схематическим видом сверху другого варианта выполнения таблетки изобретения. Фигура 4В) является видом в поперечном сечении вдоль по линии А-А таблетки фигуры 4А). Фигура 4С) является видом в поперечном сечении по вертикальному разрезу вдоль по В-В таблетки фигуры 4A).

Фигура 5А) является схематическим видом сверху другого варианта выполнения таблетки изобретения. Фигура 5В) является видом в поперечном сечении вдоль по линии А-А таблетки фигуры 5А). Фигура 5С) является видом в поперечном сечении по вертикальному разрезу вдоль по В-В таблетки фигуры 5А).

Фигура 6 является схематическим видом сверху другого варианта выполнения таблетки изобретения. Фигура 6В) является видом в поперечном сечении вдоль по А-А таблетки фигуры 6А). Фигура 6С) является видом в поперечном сечении по вертикальному разрезу вдоль по В-В таблетки фигуры 6A).

Фигура 7A) является схематическим видом традиционной продолговатой таблетки. Фигура 7В) является схематическим видом варианта выполнения лекарственной формы в соответствии с изобретением, имеющей повышенное соотношение площади к объему и площади к весу соответственно, что достигается сужением прямо по середине лекарственной формы.

Фигура 8A) является схематическим видом предпочтительной лекарственной формы в соответствии с изобретением, которая имеет две выемки на противоположных поверхностях ("внутренние пространства"). Фигура 8В) является схематическим видом поперечного сечения лекарственной формы, изображенной на фигуре 8А), который показывает, что вид поперечного сечения принимает форму Н.

Фигура 9А) является схематическим видом поперечного сечения лекарственной формы, изображенной на фигуре 8А). Фигура 9В) является схематическим видом поперечного сечения лекарственной формы в соответствии с изобретением, которое подобно виду поперечного сечения лекарственной формы, изображенной на фигуре 9А). Фигура 9С) является схематическим видом поперечного сечения лекарственной формы в соответствии с изобретением, которое подобно виду поперечного сечения лекарственных форм, изображенных на фигурах 9А) и 9В).

Фигура 10 является схематическим видом особенно предпочтительной лекарственной формы в соответствии с изобретением. Фигура 10А) является видом сверху, фигура 10В) является видом сбоку.

Фигура 11 является схематическим видом традиционной лекарственной формы, которая содержит цилиндрический центральный элемент и два сферических сегмента.

Фигура 12 является схематическим видом поперечного сечения предпочтительной лекарственной формы (сравни Фигура 8А)), которая разделена на ячейки одинакового объема и площади, чтобы примерно оценить общую площадь лекарственные формы.

Фигура 13 является схематическим видом предпочтительных лекарственных форм в соответствии с изобретением. Лекарственная форма, показанная на фигуре 13А), принимает форму креста, лекарственная форма, изображенная на фигуре 13В), принимает форму звезды.

Фигура 14 является схематическим видом различных лекарственных форм в соответствии с изобретением. Лекарственная форма, показанная на фигуре 14А), принимает форму восьмерки, лекарственная форма, изображенная на фигуре 14В), принимает форму плоского арахиса, лекарственная форма, изображенная на фигуре 14С), принимает форму параллельного двойного цилиндра, лекарственная форма, изображенная на фигуре 14D), принимает форму параллельной двойной трубы, лекарственная форма, изображенная на фигуре 14Е), принимает форму квадрата с круглым отверстием в середине, и лекарственная форма, изображенная на фигуре 14F), принимает форму волнистого или рифленого предмета.

Фигура 15 является схематическим видом предпочтительных лекарственных форм в соответствии с изобретением. Лекарственная форма, показанная на фигуре 15А), принимает форму короткой трубы, лекарственная форма, изображенная на фигуре 15В), принимает форму кольца.

Фигура 16 является схематическим видом предпочтительных лекарственных форм в соответствии с изобретением. Лекарственная форма, показанная на фигуре 16А), принимает форму треугольника с двумя выемками на противоположных поверхностях, лекарственная форма, изображенная на фигуре 16В), принимает форму пятиугольника с двумя выемками на противоположных поверхностях.

Фигура 17 является схематическим видом поперечного сечения предпочтительной лекарственной формы, изображенной на фигуре 10. На фигуре 17А) максимальное растяжение (56) лекарственной формы, ортогональное к основной плоскости растяжения (57) лекарственные формы, располагается от центра массы (58) лекарственные формы, параллельно указанной основной плоскости растяжения (57). На фигуре 17В), центр массы (58) окружен концентрическими кольцами (60а)-(60d), которые обозначают увеличенные расстояния от центра массы.

Фигура 18 является схематическим видом лекарственной формы, показанной на фигуре 10, и устройства для измерения прочности на растяжение на разрыв в направлениях растяжения E₁, E₁ и Е₃ соответственно. Фигура 18А) показывает, как лекарственная форма должна быть помещена между двумя обычными зажимными приспособлениями (61а) и (61b) измерительного прибора, чтобы измерить предел прочности на разрыв в направлении растяжения E₁. Фигура 18В), показывает, как лекарственная форма должна быть помещена между двумя обычными зажимными приспособлениями (61а) и (61b) измерительного прибора, чтобы измерить предел прочности на разрыв в направлении растяжения Е2. Фигура 18С), показывает, как лекарственная форма должна быть помещена между двумя обычными зажимными приспособлениями (61а) и (61b) измерительного прибора для того, чтобы измерить предел прочности на разрыв в направлении растяжения Е₃.

Фигура 19 является предпочтительным вариантом исполнения измерительной системы, которая применяется для того, чтобы измерить предел прочности на разрыв лекарственной формы в соответствии с изобретением. Два зажимных приспособления (61а) и (61b) этой измерительной системы не являются ровными, а содержат выступающую часть (62) и выемку (63, 64) соответственно.

Фигура 20А) показывает, как лекарственная форма, показанная на фигуре 10, должна быть помещена между двумя зажимными приспособлениями (61а) и (61b) измерительного прибора, показанного на фигуре 19, для того чтобы измерить предел прочности на разрыв в направлении растяжения E₁. Фигура 20В) показывает, как лекарственная форма должна быть помещена между двумя зажимными приспособлениями (61а) и (61b) измерительного прибора для того, чтобы измерить предел прочности на разрыв в направлении растяжения Е₂ . Фигура 20С) показывает, как лекарственная форма должна быть помещена между двумя зажимными приспособлениями (61а) и (61b) измерительного прибора для того, чтобы измерить предел прочности на разрыв в направлении растяжения Е₃.

Фигура 21 показывает схему высвобождения таблетки в соответствии с примером изобретения I-2 (Н-форма) и таблетки в соответствии со сравнительным примером С-1 (продолговатая) немедленно после изготовления.

Фигура 22 показывает схему высвобождения таблетки в соответствии с примером изобретения I-1 (Н-форма) и таблетки в соответствии с примером изобретения I-2 (Н-форма).

Фигура 23 показывает схему высвобождения таблетки в соответствии со сравнительным примером С-1 (продолговатая) до и после хранения при различных условиях (40°С, 6 месяцев; 25°С, 9 месяцев; и 30°С, 9 месяцев соответственно).

Фигура 24 показывает схему высвобождения таблетки в соответствии с примером изобретения I-2 (Н-форма) до и после хранения при различных условиях (40°C, 6 месяцев; 25°C, 9 месяцев; и 30°C, 9 месяцев соответственно).

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Если специально не указано иначе, любой предпочтительный вариант осуществления изобретения, который будет описан в связи с отдельным аспектом изобретения ниже, должен также относиться к другим аспектам изобретения. В отношении указанного, варианты осуществления, которые были описаны посредством терминов ключевых слов, которые являются синонимами к или, по крайней мере, частично совпадают с похожими ключевыми словами, которые упомянуты где либо еще в описании, такими как "фармацевтически активный ингредиент" и "фармакологически активный состав (А)", или "лекарственная форма" и "таблетка", будут пониматься также как применимые в терминах указанных похожих ключевых слов.

Первый аспект изобретения относится к лекарственной форме, в частности к лекарственной форме для перорального применения, в частности к таблетке, которая включает, по крайней мере, один фармацевтически активный ингредиент (фармакологически активную композицию), и которая имеет форму, содержащую продольную ось и две противоположные продольные кромки, поперечную ось, перпендикулярную к продольной оси и две противоположные поперечные кромки, переднюю поверхность, противоположную заднюю поверхность и окружающий ободок между указанной передней и задней поверхностью, где передняя поверхность и/или задняя поверхность содержит поверхность основания, и где передняя поверхность и/или задняя поверхность содержит, по крайней мере, одну выпуклость, которая простирается выше указанной поверхности основания, по крайней мере, одна указанная выпуклость, имеющаяся на и/или расположенная, по крайней мере, рядом с участком одной или двух продольных кромок и/или на и/или расположена рядом, по крайней мере, с участком одной или двух поперечных кромок и/или как между продольными кромками, так и между поперечными кромками. Передняя поверхность и/или задняя поверхность лекарственные формы, в частности поверхность основания передней поверхности и/или поверхность основания задней поверхности, могут дополнительно включать, по крайней мере, одну выемку.

Хотя также является возможным, чтобы продольная ось и поперечная ось таблетки имели, по сути, ту же длину, является предпочтительным, чтобы таблетка изобретения имела продольную ось, являющуюся длинней, чем ее поперечная ось. Таким образом, предпочтительные варианты выполнения таблетки изобретения имеют продолговатую форму. Продольная ось, как правило, простирается через среднюю часть таблетки между обеими противоположными продольными кромками от одной поперечной кромки до противоположной поперечной кромки, в частности таким способом, что длина увеличивается максимально. Поперечная ось, как правило, простирается от одной продольной кромки до противоположной продольной кромки, в частности таким способом, что длина увеличивается максимально. Поперечная ось расположена перпендикулярно к продольной оси.

Поверхность основания передней поверхности и/или задней поверхности таблетки изобретения не обязательно должны быть плоскими, а могут в одном варианте исполнения иметь асимметричный или симметричный объемный вид, который, однако, никоим существенным образом не простирается по отношению к области выпуклости или выемки.

Среднее расстояние между передней поверхностью основания и задней поверхностью основания одного варианта выполнения таблетки изобретения обычно является меньшим, чем длина его поперечной оси. Те противоположные поверхности таблетки, которые имеют наименьшее среднее расстояние, обычно являются передней и задней поверхностью основания.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом исполнения, представлена таблетка, где передняя поверхность и задняя поверхность каждая содержит, по крайней мере, одну выпуклость, по крайней мере, вдоль части на и/или расположенного как рядом с продольными кромками и/или, по крайней мере, так и вдоль части на и/или расположенного рядом с поперечными кромками. В этом отношении в определенных случаях является еще более предпочтительным, чтобы указанная передняя поверхность и указанная задняя поверхность содержала, по крайней мере, по сути, сплошную выпуклость на и/или, по крайней мере, рядом как с двумя третями противоположных продольных кромок и/или на и/или, по крайней мере, так и рядом с двумя третями противоположных поперечных кромок.

Выпуклость может иметь какое-либо геометрическое поперечное сечение, и может быть, например, округленной или иметь прямоугольное, треугольное или квадратное поперечное сечение. Предпочтительно выпуклость имеет ширину, которая является меньшей, чем половина ширины, более предпочтительно меньшей, чем одна треть ширины таблетки. Длина выпуклости может меняться в значительной степени. Является предпочтительным, чтобы полная длина отдельной выпуклости составляла, по крайней мере, половину длины продольной кромки или поперечной кромки, в зависимости от ее местоположения. Как правило, полная длина выпуклости является намного длинней, чем ее ширина, например, в несколько раз больше ширины выпуклости, то есть более чем в 2, 3, 4, 5 или 6 раз от ее ширины, в частности, когда простирается в продольном направлении, или более чем в 2, 3 или 4 раза от ее ширины, в частности, когда простирается в поперечном направлении. Выпуклость на значении настоящего изобретения также может включать ряд прилегающих участков выпуклости. Указанные части выпуклости, когда рассматривать их сверху, могут иметь, например, форму круга, овала, прямоугольника, квадрата, треугольника или любую другую многоугольную форму, или могут приближаться к указанным формам, или даже могут иметь неправильную форму.

Выпуклость, которая расположена на продольной и/или на поперечной кромке, идет симметрично от окружающего ободка таблетки без существенной переходной зоны или переходной ступени, то есть без "пояска". В таком варианте исполнения имеется плавный переход от части ободка до части выпуклости так, что внешние поверхности ободка и выпуклости формируют непрерывную поверхность, по крайней мере, на отрезке. Кроме того, выпуклость, которая располагается рядом с продольной или рядом с поперечной кромкой и не располагается непосредственно на окружающем ободке таблетки, но отделена от ободка на проекции поверхности основания участком, в частности небольшим участком, который можно считать частью поверхности основания. Указанный небольшой участок известен в области технологии таблеток как "поясок". Указанный небольшой участок обычно имеет ширину, которая является меньшей, чем средняя ширина выпуклости как таковой. В предпочтительном варианте исполнения поясок находится в пределах от приблизительно 0,05 мм до приблизительно 0,5 мм, например, приблизительно 0,1 мм.

В частности, в соответствующем варианте исполнения таблетка изобретения имеет выпуклость, как на продольных кромках, так и/или на поперечных кромках как на передней поверхности, так и на задней поверхности таблетки, где указанные выпуклости простираются, по крайней мере, на половину, более предпочтительно на две трети длины продольных и/или поперечных кромок, еще более предпочтительно на всю длину продольных и/или поперечных кромок. В другом предпочтительном варианте исполнения выпуклость плавно очерчивает поверхность основания передней поверхности и/или задней поверхности, предпочтительно передней и задней поверхности, на и/или расположена рядом с соответствующими продольными и поперечными кромками. Большинство желательных результатов в условиях усовершенствованной схемы высвобождением может быть получено, например, с таблетками изобретения, которые имеют выпуклость на обеих продольных кромках обеих сторон таблетки. Поперечное сечение указанных таблеток может быть описано как такое, которое имеет Н-форму или приближается к ней. При применении вида Н-формы необходимо только указать, что тело таблетки, которое имеет противоположные, в частности достаточно плоские, поверхности основания, имеет противоположные выпуклости на продольных кромках с обеих сторон тела таблетки. Например, в одном варианте исполнения Н-формы выпуклость может выступать над своими соответствующими поверхностями основания только на незначительное расстояние по сравнению с боковым расстоянием между выпуклостями вдоль противоположных продольных кромок, например, до приблизительно 1 или 2 мм.

В одном предпочтительном варианте исполнения таблетка изобретения, в частности его продолговатая форма, содержит на или расположена рядом с, в частности расположена рядом с, большими частями обоих противоположных продольных кромок, в частности, по крайней мере, вдоль двух третей продольных кромок, передней поверхности, по крайней мере, одну выпуклость. В другом предпочтительном варианте исполнения таблетка изобретения, в частности его продолговатая форма, содержит, по крайней мере, одну выпуклость на или расположена рядом с, в частности расположенную рядом с, большими частями обоих противоположных продольных кромок, в частности, по крайней мере, вдоль двух третей продольных кромок, и передней поверхности и задней поверхности таблетки. В другом предпочтительном варианте исполнения таблетка изобретения, в частности его продолговатая форма, содержит окружающую выпуклость на или расположенную рядом с, в частности расположенную рядом с, окружающей кромкой передней поверхности указанной таблетки. В другом предпочтительном варианте исполнения таблетка изобретения, в частности его продолговатая форма, содержит окружающую выпуклость на или расположенную рядом с, в частности расположенную рядом с, окружающей кромкой, как передней поверхности, так и задней поверхности указанной таблетки.

В соответствии с другим соответствующим вариантом выполнения таблетки изобретения, одна или обе продольные кромки являются в основном прямыми, по крайней мере, по большей части их длины и/или где одна или обе поперечных кромки огибают большую часть их длины, в частности изогнуты в форме, которая является, по сути, дугой окружности. Конечно, также является возможным, что продольные кромки изображают любую другую неправильную или правильную форму, например, часть кромки, которая подобна волне, по крайней мере, на отрезке. Также возможно, что поперечная кромка имеет форму треугольника или любую другую многоугольную форму. В целом, и продольные и поперечные кромки формируют периметр передней поверхности и задней поверхности таблетки.

В большинстве случаев достаточно, чтобы продольная длина, то есть, длина продольной оси таблетки не превышала 30 мм.

В соответствии с другим вариантом исполнения таблетка изобретения предпочтительно имеет среднюю толщину поверхностей основания передней и задней поверхности, по крайней мере, приблизительно 1 мм, и в частности не больше, чем приблизительно 6 мм, более в частности, в пределах от приблизительно 1 мм до приблизительно 3 мм, или более в частности, в пределах от приблизительно 2 мм до приблизительно 4 мм.

В соответствии с одним вариантом выполнения таблетки изобретения, выпуклость простирается перпендикулярно от поверхности основания передней поверхности и/или от поверхности основания задней поверхности в среднем от приблизительно 0,5 мм до приблизительно 2 мм, в частности от приблизительно 0,5 мм до приблизительно 1 мм.

Предпочтительно, таблетки изобретения имеют длину в продольном направлении в пределах от приблизительно 5 мм до приблизительно 30 мм, в частности в пределах от приблизительно 15 мм до приблизительно 25 мм, более в частности от приблизительно 17 мм до приблизительно 23 мм, еще более в частности приблизительно 21 мм; ширину в пределах от приблизительно 5 мм до приблизительно 15 мм, в частности в пределах от приблизительно 7 мм до приблизительно 12 мм, более в частности от приблизительно 7 мм до приблизительно 10 мм, еще более в частности 7 мм, 9 мм или 10 мм; и толщину поверхностей основания в пределах от приблизительно 1 мм до приблизительно 6 мм, в частности в пределах от приблизительно 1,5 мм до приблизительно 4 мм, еще более в частности от 2 мм до приблизительно 4 мм, еще кроме того, в частности от приблизительно 2,5 мм до приблизительно 3,5 мм.

Как указано выше, передняя поверхность и/или задняя поверхность таблетки изобретения, в частности поверхность основания передней поверхности и/или поверхность основания задней поверхности в одном варианте исполнения могут дополнительно включать, по крайней мере, одну выемку. Как было установлено, указанное, в общем, создает возможности для дополнительного усовершенствования контроля схемы высвобождения. В одном варианте исполнения выемка, в общем, представляет собой полое пространство, которое имеется или включено в общую поверхность таблетки. Например, передняя поверхность, задняя поверхность, в частности поверхность основания передней поверхности и/или задней поверхности, ободок и/или, по крайней мере, одна выпуклость могут содержать, по крайней мере, одну выемку.

Выемки, если смотреть на них сверху, могут иметь любую неправильную или правильную форму, например, форму квадрата, прямоугольника, треугольника, овала или круга. В одном варианте исполнения выемки могут принимать форму цилиндра, куба, прямоугольного параллелепипеда или полусферы, которые представляют собой стенки и углубление, формирующими выемку, приближенные к описанной форме цилиндра, куба, прямоугольного параллелепипеда или полусферы. Если смотреть на них сверху, форма очертания углублений имеет, по сути, те же размеры ширины и длины. Также возможно, что если смотреть на них сверху, форма очертания выемки имеет более длинный размер длины, чем размер ширины, например, размер длины, который составляет, по крайней мере, 2, 3 или 4 размера ширины. Соответственно, если смотреть на них сверху, форма очертания может быть, скорее удлиненной, например прямоугольником, и может иметь правильную форму очертания, например симметричную, подобную волне, или зигзагообразную, или может быть скорее асимметричной. В другом варианте исполнения может быть образовано ряд выемок, например, на передней поверхности и/или на задней поверхности. Для многих случаев применения было выявлено достаточным, что если смотреть на них сверху, форма очертания выемки имела размер длины, который, по сути, является идентичным размеру его ширины, как, например, в случае с круглой, подобной квадрату или слегка овальной или слегка прямоугольной формой. Указанный размер ширины выемок, которые распределены строго параллельно поперечной оси, обычно является меньшим, чем половина поперечной длины таблетки, в частности меньше чем одна треть поперечной длины таблетки. В одном варианте исполнения размер ширины, по сути, идентичен толщине выемки или составляет не более чем 2 или 3 глубины выемки. Размер длины выемки, которая расположена строго параллельно продольной оси, обычно является не более чем три четверти продольной длины таблетки, в частности не длиннее половины продольной длины таблетки, и предпочтительно не длиннее одной трети продольной длины таблетки. Отверстие в таблетке не является выемкой в значении настоящего изобретения. Форма очертания и глубина указанных выемок могут меняться в зависимости от желательной схемы высвобождения. Как правило, необходимо заботиться о том, чтобы глубина указанных выемок не приближалась слишком близко к толщине таблетки для того, чтобы предотвратить образование сквозного отверстия в таблетке при обращении с ней. Предпочтительно, выемки имеют глубину, которая не превышает половины толщины таблеток изобретения. Для большинства случаев применения часто уже является достаточным, чтобы максимальная глубина указанных выемок не превышала одну треть толщины таблетки изобретения. Средняя толщина таблетки изобретения, в общем, определяется как расстояние между передней и задней поверхностью таблетки или предпочтительно между поверхностью основания передней поверхности и поверхностью основания задней поверхности.

Применяя выражения передняя поверхность и задняя поверхность, можно отметить, что таблетка изобретения имеет две противоположные поверхности, каждая из которых может содержать выпуклости и/или выемки. Следовательно, выбор, которая из них является передней поверхностью и который является задней поверхностью, является довольно произвольным. Соответственно, выражения передняя поверхность и задняя поверхность также могут быть заменены на выражения первая поверхность и противоположная вторая поверхность, соответственно.

В одном варианте исполнения изобретения, представлена таблетка, где передняя поверхность и/или задняя поверхность, а именно, в частности по сути плоская, поверхность основания передней поверхности и/или, в частности по сути плоская, поверхность основания задней поверхности, содержат в дополнение, по крайней мере, к одной выпуклости, по крайней мере, одну выемку, в частности, между противоположными продольными и/или поперечными выпуклостями.

В одном варианте исполнения изобретения, как передняя так и задняя поверхность содержат, по крайней мере, одну выемку.

Выемки на передней поверхности и на задней поверхности таблетки изобретения могут быть, по крайней мере, иногда, по крайней мере, частично смещены или могут быть, по крайней мере, иногда расположены так, чтобы они совпадали. В одном предпочтительном варианте исполнения все выемки передней поверхности и все выемки на задней поверхности, по крайней мере, частично смещены или помещены так, чтобы они совпадали.

Выемки симметрично размещаются на поверхности основания передней и/или задней поверхности таблетки изобретения. Например, возможно разместить две или более указанных выемок, расположенных рядом одна с другой, например, в ряд, расположенный между продольными кромками передней и/или задней поверхности. Предпочтительно выемки располагаются между противоположными выпуклостями, простирающимися в длину, на или рядом с продольными кромками передней и/или задней поверхности таблетки изобретения.

В одном предпочтительном варианте исполнения таблетка изобретения, в частности его продолговатая форма, содержит на или расположена рядом с, в частности расположена рядом с, большими частями обеих продольных кромок, в частности, по крайней мере, вдоль двух третей продольных кромок передней поверхности, по крайней мере, одну выпуклость, и, в частности между выпуклостями вдоль противоположных продольных кромок, по крайней мере, одну выемку.

В другом предпочтительном варианте исполнения таблетка изобретения, в частности его продолговатая форма, содержит, по крайней мере, одну выпуклость на или расположенную рядом с, в частности расположенную рядом с, большими частями обеих противоположных продольных кромок, в частности, по крайней мере, вдоль двух третей продольных кромок, как передней поверхности, так и задней поверхности таблетки, так же как, по крайней мере, одну выемку на передней поверхности и/или задней поверхности, в частности на поверхности основания передней поверхности и/или поверхности основания задней поверхности таблетки, в частности между выпуклостями, которые расположены вдоль противоположных продольных кромок на передней поверхности и/или задней поверхности, соответственно. В другом предпочтительном варианте исполнения таблетка изобретения, в частности его продолговатая форма, содержит окружающую выпуклость на или расположенную рядом с, в частности расположенную рядом с, окружающей кромкой передней поверхности и/или задней поверхности указанной таблетки, и, по крайней мере, одну выемку на передней поверхности и/или задней поверхности, в частности на поверхности основания, ограниченной окружающей выпуклостью на передней и/или на задней поверхности. В другом предпочтительном варианте исполнения таблетка изобретения, в частности его продолговатая форма, содержит окружающую выпуклость на или расположенную рядом с, в частности расположенную рядом с, окружающей кромкой, как передней поверхности, так и задней поверхности указанной таблетки и, по крайней мере, одну выемку на передней поверхности и задней поверхности, в частности на поверхности основания, ограниченной окружающей выпуклостью передней поверхности и на поверхности основания, ограниченной окружающей выпуклостью задней поверхности.

В общем, не существует никаких ограничений в отношении фармацевтически активного ингредиента(ов) (фармакологически активной композиции(ий)), который может быть включен в состав таблетки изобретения.

Подходящими активными компонентами являются те, которые после перорального применения проявляют местное физиологическое действие, так же как и те, которые проявляют системное действие. Примеры подходящих активных компонентов охватывают:

болеутоляющие и противовоспалительные лекарственные средства (НПВС, фентанил, индометацин, ибупрофен, кетопрофен, набуметон, парацетамол, пироксикам, трамадол, ингибиторы ЦОГ-2, такие как целекоксиб и рофекоксиб);

антиаритмические лекарственные средства (прокаинамид, квинидин, верапамил); антибактериальные и антипротозойные средства (амоксициллин, ампициллин, бензатин пенициллин, бензилпенициллин, цефаклор, цефадроксил, цефпрозил, цефуроксим аксетил, цефалексин, хлорамфеникол, хлороквин, ципрофлоксацин, кларитромицин, клавулановая кислота, клиндамицин, доксикциклин, эритромицин, флуклоксациллин натрия, галофантрин, изониазид, канамицина сульфат, линкомицин, мефлоквин, миноциклин, нафциллин натрия, налидиксовая кислота, неомицин, норфлоксацин, офлоксацин, оксациллин, феноксиметилпенициллин калия, пириметамин-сульфадоксим, стрептомицин, ТМС207);

антикоагулянты (варфарин);

антидепрессанты (амитриптилин, амоксапин, бутриптилин, кломипрамин, дезипрамин, дотиэпин, доксепин, флуоксетин, ребоксетин, аминептин, селегилин, гепирон, имипрамин, лития карбонат, миансерин, милнаципран, нортриптилин, пароксетин, сертралин; 3-[2-[3,4-дигидробензофуро[3,2-с]пиридин-2(1Н)-ил]этил]-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он);

антидиабетические лекарственные средства (глибенкламид, метформин);

антиэпилептические лекарственные средства (карбамазепин, клоназепам, этосуксимид, габапентин, ламотригин, леветирацетам, фенобарбитон, фенитоин, примидон, тиагабин, топирамат, валпромид, вигабатрин);

противогрибковые средства (амфотерицин, клотримазол, эконазол, флуконазол, флуцитозин, гризеофульвин, итраконазол, кетоконазол, миконазола нитрат, нистатин, тербинафин, вориконазол);

антигистаминные средства (астемизол, циннаризин, ципрогептадин, декарбоэтоксилоратадин, фексофенадин, флунаризин, левокарбастин, лоратадин, норастемизол, оксатомид, прометазин, терфенадин);

противогипертонические лекарственные средства (каптоприл, эналаприл, кетансерин, лизиноприл, миноксидил, празосин, рамиприл, резерпин, теразосин); антимускариновые препараты (атропина сульфат, гиосцин);

противоопухолевые средства и антиметаболиты (платиновые составы, такие как цисплатин, карбоплатин; таксаны, такие как паклитаксел, доцетаксел; теканы, такие как камптотецин, иринотекан, топотекан; алкалоиды барвинка, такие как винбластин, виндецин, винкристин, винорелбин; производные нуклеозида и антагонисты фолиевой кислоты, такие как 5-фторурацил, капецитабин, гемцитабин, меркаптопурин, тиогуанин, кладрибин, метотрексат;

алкилирующие препараты, такие как хлорметины, например циклофосфамид, хлорамбуцил, хлорметин, ифосфамид, мелфалан, или нитрозомочевины, например кармустин, ломустин, или другие алкилирующие средства, например бусульфан, дакарбазин, прокарбазин, тиотепа;

антибиотики, такие как даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, эпирубицин, блеомицин, дактиномицин, митомицин;

HER2-антитела, такие как трастузумаб; производные подофиллотоксина, такие как этопозид, тенипозид; ингибиторы фарнесилтрансферазы; производные антрахинона, такие как митоксантрон);

противомигреневые лекарственные средства (алнидитан, наратриптан, суматриптан);

противопаркинсонические лекарственные средства (бромокриптина мезилат, леводопа, селегилин);

антипсихотические, снотворные и седативные средства (алпразолам, буспирон, хлордиазепоксид, хлорпромазин, клозапин, диазепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, 9-гидроксирисперидон, лоразепам, мазапертин, оланзапин, оксазепам, пимозид, пипамперон, пирацетам, промазин, рисперидон, селфотел, сероквел, сертиндол, сулпирид, темазепам, тиотиксен, триазолам, трифлуперидол, зипразидон, золпидем);

противоинсультные препараты (лубелузол, лубелузола оксид, рилузол, аптиганел, элипродил, ремацемид);

средства против кашля (декстрометорфан, леводропропизин);

противовирусные препараты (ацикловир, ганцикловир, ловирид, тивирапин, зидовудин, ламивудин, зидовудин + ламивудин, диданозин, залцитабин, ставудин, абакавир, лопинавир, ампренавир, невирапин, эфавиренз, делавирдин, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, адефовир, гидроксимочевина, ТМС120, ТМС125, ТМС278);

бета-адреноблокирующие средства (атенолол, карведилол, метопролол, небиволол,пропанолол);

кардиотонические инотропные средства (амринон, дигитоксин, дигоксин, милринон);

кортикостероиды (беклометазон дипропионат, бетаметазон, будезонид, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон);

дезинфицирующие средства (хлоргексидин);

мочегонные средства (ацетазоламид, фрусемид, гидрохлоротиазид, изосорбид); ферменты;

эфирные масла (анетол, анисовое масло, тминное масло, кардамоновое масло, масло кассии, цинеол, коричное масло, гвоздичное масло, масло кориандра, низкоментольное мятное масло, масло укропа, эвкалиптовое масло, эвгенол, имбирное масло, лимонное масло, горчичное масло, масло нероли, масло мускатного ореха, апельсиновое масло, мятное масло, шалфеевое масло, масло из кудрявой мяты, терпинеол, масло тимьяна);

желудочно-кишечные средства (циметидин, цизаприд, клебоприд, дифеноксилат, домперидон, фамотидин, ланзопразол, лоперамид, лоперамида оксид, мезалазин, метоклопрамид, мозаприд, низатидин, норцизаприд, олсалазин, омепразол, пантопразол, перпразол, прукалоприд, рабепразол, ранитидин, ридогрел, сульфасалазин);

кровоостанавливающие средства (аминокапроновая кислота);

липидо-регулирующие средства (аторвастатин, ловастатин, правастатин, пробукол, симвастатин);

анестезирующие средства местного действия (бензокаин, лигнокаин);

опиоидные анальгетики (бупренорфин, кодеин, декстроморамид, дигидрокодеин, гидрокодон, оксикодон, морфий);

парасимпатомиметики и лекарственные средства против слабоумия (АТТ-082, эптастигмин, галантамин, метрифонат, миламелин, неостигмин, физостигмин, такрин, донепезил, ривастигмин, сабкомелин, талсаклидин, ксаномелин, мемантин, лазабемид);

пептиды и белки (антитела, бекаплермин, циклоспорин, эритропоэтин, иммуноглобулины, инсулин);

половые гормоны (эстрогены; конъюгированные эстрогены, этинилэстрадиол, местранол, эстрадиол, эстриол, эстрон; прогестогены; хлормадинона ацетат, ципротерона ацетат, 17-диацетил норгестимат, дезогестрел, диеногест, дидрогестерон, этинодиола диацетат, гестоден, 3-кето дезогестрел, левоноргестрел, линестренол, медроксипрогестерона ацетат, мегестрол, норэтиндрон, норэтиндрона ацетат, норэтистерон, норэтистерона ацетат, норэтинодрел, норгестимат, норгестрел, норгестринон, прогестерон, квингестанола ацетат);

стимулирующие средства (силденафил);

вазодилятаторы (амлодипин, буфломедил, нитрит амила, дилтиазем, дипиридамол, глицерила тринитрат, изосорбида динитрат, лидофлазин, молсидомин, никардипин, нифедипин, окспентифиллин, пентаэритритола тетранитрат); их N-оксиды, их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты или соли присоединения основания и их стереохимически изомерные формы.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты включают виды солей присоединения кислоты, которые могут быть получены удобным образом посредством обработки основной формы активного ингредиента с помощью соответствующих органических и неорганических кислот. Активные компоненты, содержащие кислый протон, могут быть преобразованы в их нетоксичные виды солей присоединения металла или амина путем обработки с помощью соответствующих органических и неорганических оснований. Термин соль присоединения также включает гидраты и растворимые формы присоединения, которые способны формировать активные компоненты. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п. Формы N-оксидов активных компонентов включают те активные компоненты, где один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида.

Активный ингредиент(ы) присутствует(ют) в лекарственной форме в терапевтически эффективном количестве. Количество, которое составляет терапевтически эффективное количество, меняется в зависимости от применяемых компонентов, заболевания, которое лечат, тяжести указанного заболевания, пациента, которого лечат, и от того, разработана ли лекарственная форма для немедленного или ретардированного высвобождения. Количество активного ингредиента(ов), применяемого(ых) в настоящем изобретении предпочтительно, дожит в пределах от приблизительно 0,01% до приблизительно 90% (мас.%), в частности от приблизительно 0,01% до приблизительно 50% (мас.%), более в частности от приблизительно 20% до приблизительно 50% (мас.%).

Если в прямой форме не указано иначе, в значении настоящего изобретения обозначение "мас.%" должно означать вес состава, определенного от общего веса композиции, формирующей таблетку.

В одном варианте исполнения один или более активных компонентов включены в таблетку для немедленного высвобождения.

В другом варианте исполнения один или более активных компонентов включены в таблетку для ретардированного высвобождения. В этом случае, активный ингредиент(ы) таблетки изобретения традиционно включены в традиционные рецептурные добавки и/или один или более гидрофильных полимеров. Указанные гидрофильные полимеры имеют тенденцию разбухать при контакте с водными жидкостями после применения, который превращается в вязкий слой геля, который регулирует высвобождение лекарственного препарата. Предпочтительно вязкость указанных полимеров лежит в пределах от 150 до 100000 мПа·с (структурная вязкость 2%-го водного раствора при температуре 20°С). Примеры подходящих гидрофильных полимеров включают:

- алкилцеллюлозы, такие как, метилцеллюлоза;

- гидроксиалкилцеллюлозы, например, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксибутилцеллюлоза;

- гидроксиалкил-алкилцеллюлозы, такие как, гидроксиэтилметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза;

- карбоксиалкилцеллюлозы, такие как, карбоксиметилцеллюлоза;

- соли щелочных металлов карбоксиалкилцеллюлозы, такие как, натрийкарбоксиметилцеллюлоза;

- карбоксиалкилалкилцеллюлозы, такие как, карбоксиметилэтилцеллюлоза;

- эфиры карбоксиалкилцеллюлозы;

- другие природные, полусинтетические, или синтетические полисахариды, такие как, альгиновая кислота, их соли щелочного металла и соли аммония, каррагинаны, галактоманнаны, трагакант, агар-агар, камедь аравийская, гуаровая камедь, ксантановая камедь, крахмалы, пектины, такие как натрия карбоксиметиламилопектин, производные хитина, такие как хитозан, полифруктаны, инулин;

полиакриловые кислоты и их соли;

- полиметакриловые кислоты и их соли, сополимеры метакрилата;

- поливинилспирт;

- поливинилпирролидон, сополимеры поливинилпирролидона с винилацетатом;

- соединения поливинилспирта и поливинилпирролидона;

- полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида.

Предпочтительно один или более гидрофильных полимеров являются производными целлюлозы, в частности производными эфира целлюлозы, такими, как например, алкилцеллюлозы или гидроксиалкилцеллюлозы или гидроксиалкилалкилцеллюлозы, более в частности гидроксиалкилцеллюлозы или гидроксиалкилалкилцеллюлозы.

Наиболее предпочтительными производными эфира целлюлозы являются гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) и гидрокси пропил целлюлоза (ГПЦ). Различные марки вязкости гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы являются коммерчески доступными. Гидроксипропилметилцеллюлоза, которая предпочтительно применяется в настоящем изобретении, имеет марку вязкости, которая лежит в пределах от приблизительно 3500 мПа·с до приблизительно 100000 мПа·с, в частности в пределах от приблизительно 4000 мПа с до приблизительно 20000 мПа с и, наиболее в частности марка вязкости составляет приблизительно от 6500 мПа·с до приблизительно 15000 мПа·с (структурная вязкость 2%-го водного раствора при температуре 20°С), например гипромеллоза 2208 (DOW, Антверпен, Бельгия). Гидроксипропилцеллюлоза, имеющая вязкость ниже, чем 1500 мПа·с (структурная вязкость 2%-го водного раствора при температуре 20°С), является предпочтительной, в частности гидроксипропилцеллюлоза, имеющая вязкость в пределах от приблизительно 150 до приблизительно 700 мПа·с, предпочтительно от 200 до 600 мПа·с, например Klucel EF (Hercules, Уилмингтон, США).

Предпочтительно, количество вязких гидрофильных полимеров, в частности ГПМЦ и ГПЦ, в существующей лекарственной форме лежит в пределах от приблизительно 0,01 до приблизительно 80% (мас.%), в частности от приблизительно 10 до приблизительно 60% (мас.%), более в частности между 30 и 60% (мас.%).

В дополнение к одному или более количеству гидрофильных полимеров, в одном варианте исполнения состав ретардированного высвобождения может включать желатинированный крахмал. Предпочтительно количество желатинированного крахмала находится в пределах от 5 до 80% (мас.%), в частности от 5 до 15% (мас.%).

В одном варианте исполнения таблетка изобретения включает, по крайней мере, один фармацевтически активный ингредиент (фармакологически активную композицию), желатинированный крахмал, и ГПЦ и/или ГПМЦ, в частности, по крайней мере, один фармацевтически активный ингредиент (фармакологически активную композицию), желатинированный крахмал, ГПЦ и ГПМЦ.

Предпочтительно таблетки в соответствии с изобретением подготовлены путем прессования, с применением штамповки и таблетирования.

Таблетки изобретения дополнительно могут быть представлены, частично или полностью, с обычным покрытием таблетки. Таблетки настоящего изобретения предпочтительно являются покрытыми пленкой с известными в уровне техники композициями, применяемыми в качестве пленки покрытия. Покрытие применяется для того, чтобы улучшить эстетический вид и/или вкус таблеток и облегчить их проглатывание. Покрытие таблетки настоящего изобретения также может удовлетворять другим целям, например, улучшать устойчивость и срок годности. Подходящие композиции покрытия включают формирующий пленку полимер такой как, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, например гипромеллоза 2910 (5 мПа·с), пластификатор такой как, например, гликоль, например пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, замутнитель, такой как, например, диоксид титана, и смягчитель пленки, такой как, например, тальк. Подходящими растворителями покрытия являются вода и органические растворители. Примерами органических растворителей являются спирты, например, этанол или изопропанол, кетоны, например ацетон, или галогенизированные углеводороды, например метиленхлорид. Дополнительно, покрытие может содержать терапевтически эффективное количество одного или более активных компонентов для того, чтобы обеспечить немедленное высвобождение указанного активного ингредиента(ов) и таким образом обеспечить немедленное облегчение симптомов, которые лечат указанным активным ингредиентом(ами). Для покрытия таблетки настоящего изобретения сначала создается сердцевина таблеток способом, как описано выше, а затем осуществляется покрытие указанных сердцевин таблеток, с применением традиционных способов, таких как покрытие в установке для нанесения оболочки. В качестве покрытия может применяться, например, ПЭГ, например, ПЭГ 20000, или ГПМЦ.

Кроме активного ингредиента(ов) и дополнительных гидрофильных полимеров, таблетка настоящего изобретения также дополнительно может включать фармацевтически приемлемые вещества для приготовления лекарственной формы, такие как наполнители, глиданты, связывающие вещества, гранулирующие вещества, антислеживающие вещества, скользящие вещества, ароматизаторы, красители и консерванты.

Наполнитель может быть выбран из растворимых наполнителей, например, сахарозы, лактозы, трегалозы, мальтозы, маннита, сорбитола, инулина, а также из нерастворимых наполнителей, например, дикальциум или трикальциум фосфата, талька. Вызывающим интерес наполнителем является лактоза, в частности лактоза моногидрат. Различные марки лактозы могут применяться. Одним из видов лактозы, которая предпочтительно применяется в настоящем изобретении, является лактоза моногидрат номер 200 mesh (DMV, Veghel, Нидерланды). Другой вид лактозы моногидрата, лактоза моногидрат типа DCL 11 (DMV, Veghel, Нидерланды), также может предпочтительно применяться. Аббревиатура DCL означает " Лактоза Прямого Прессования". Номер 11 является идентификационным номером изготовителя. Этот тип лактозы отличается тем, что 98% (мас.%) частиц от общего количества применяемой лактозы имеют диаметр менее чем 250 мкм, от 30% (мас.%) до 60% (мас.%) частиц от общего количества применяемой лактозы имеют диаметр 100 мкм, и максимально 15% (мас.%) частиц от общего количества применяемой лактозы имеют диаметр менее чем 45 мкм. Массовый процент наполнителя лежит в пределах приблизительно между 6% и приблизительно 54% (мас.%).

Среди дополнительных веществ для приготовления лекарственной формы, которые могут быть включены в состав настоящей лекарственной формы дополнительно, могут быть упомянуты такие вещества, как поливидон; крахмал; аравийская камедь; желатин; производные морских водорослей, например альгиновая кислота, альгинат натрия и альгинат кальция; производные целлюлозы, например этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, которые имеют полезные связующие и гранулирующие свойства; глиданты, такие как коллоидный диоксид кремния, крахмал или тальк; скользящие вещества, такие как стеарат магния и/или палмитат, стеарат кальция, стеариновая кислота, полиэтиленгликоль, жидкий парафин, лаурил сульфат натрия или лаурил сульфат магния; нтиадгезивы, такие как тальк и кукурузный крахмал.

Первый аспект настоящего изобретения может быть более легко понят, исходя из Фигур 1-6.

На Фигуре 1А) таблетка 1 изображена таким образом, что показывает ее переднюю поверхность 2 сверху. Таблетка 1 имеет продольную ось 4 в продольном направлении и поперечную ось 6, перпендикулярную указанной оси, в поперечном направлении. Две противоположные продольные кромки 8 и 10 и две противоположные поперечные кромки 12 и 14 формируют периметр передней поверхности 2 таблетки 1. В изображенном варианте исполнения продольные кромки 8, 10 являются по сути прямыми, тогда как поперечные кромки 12, 14 являются округленными. Таблетка 1 Фигуры 1А) имеет окружающую выпуклость 16, 20 как на верхней поверхности 2, так и на нижней поверхности 18 (Фигура 1В)), которая имеет ссылку 20. Выпуклости 16 и 20 располагаются рядом с продольными и поперечными кромками и поднимаются над поверхностью основания 22 передней поверхности 2, и над поверхностью основания 24 задней поверхности 18, соответственно. В варианте исполнения, показанном на Фигуре 1А), 1В), поверхности основания 22, 24 имеют поперечную ширину "а", которая является меньшей, чем поперечная ширина "Ь" выпуклостей.

На Фигуре 2A) изображена таблетка 1, которая является достаточно похожей на таблетку, показанную на Фигуре 1A), с тем различием, что поперечная ширина поверхности основания 22 передней поверхности 2 является большей, чем поперечная ширина b соответствующих выпуклостей 16, 20 передней поверхности 2 и задней поверхности 18, соответственно. Вариант выполнения таблетки 1 Фигуры 2A) также отличается от варианта на Фигуре 1A) в той степени, что поверхности основания 22, 24 больше не являются полностью плоскими, как это изображено на Фигуре 1B), но могут быть изогнуты внутрь, в частности симметрично по направлению к центру, как это изображено на Фигуре 2B).

Оба варианта выполнения, как это показано на Фигурах 1 и 2, имеют общее то, что окружающий ободок 26, который соединяет переднюю поверхность 2 и заднюю поверхность 18, имеет достаточно плоский профиль, как это можно увидеть из Фигур 1B) и 2B).

На Фигуре 3А) изображен другой вариант выполнения таблетки 1 изобретения, которая отличается от таблетки, изображенной на Фигуре 2А) в той степени, что поверхности основания 22 и 24 передней поверхности 2 и задней поверхности 18, соответственно, каждая имеет по четыре выемки 28. Указанные выемки 28 имеют, по сути, круглую форму и помещены в ряд в пределах поверхностей основания 22 и 24 (см. Фигуру 3В) и Фигуру 3С)). Как можно увидеть из Фигуры 3В) и 3С), выемки 28 передней поверхности 2 размещены так, чтобы они совпадали с выемками 30 на поверхности основания 24 задней поверхности 18. Опять таки, ободок 26 имеет достаточно плоский профиль. Выемки 28, 30 имеют корытообразную, полую форму в изображенном варианте исполнения, то есть, от окружающего ободка глубина выемок плавно увеличивается до их центра, что можно увидеть, например, из Фигуры 3В).

Вариант выполнения таблетки 1 в соответствии с изобретением, как это изображено на Фигуре 4А), отличается от варианта выполнения, изображенного на Фигуре 3А), тем, что выпуклости 16 и 20 передней и задней стороны 2 и 18 больше не расположены вдоль всей окружности таблетки. В варианте исполнения, изображенном на Фигуре 4, части противоположных поперечных кромок 12 и 14 передней поверхности 2 и задней поверхности 18 больше не содержат части выпуклости. Соответственно, выпуклость 16 передней поверхности 2 простирается только вдоль продольных кромок 8 и 10 передней поверхности, так же как и над частями противоположных поперечных кромок 12 и 14 передней поверхности, оставляя на обеих противоположных поперечных кромках передней и задней поверхности большие части без какой-любой выпуклости. В данном случае то же относится и к задней поверхности. Отдельные части выпуклости передней поверхности варианта выполнения Фигуры 4 указаны под номерами ссылок 17а и 17b для передней поверхности 2 и номерами ссылок 21а и 21b для задней поверхности 18. Выемки 28 и 30 передней и задней поверхности лежат в пределах поверхностей основания 22 и 24, соответственно, и располагаются таким образом, чтобы они совпадали, как в варианте исполнения, изображенном на Фигуре 3 (см. Фигуру 4С)). Опять таки, окружающий ободок 26 имеет, по сути, плоский профиль.

Вариант выполнения таблетки 1 настоящего изобретения, как изображено на Фигуре 5А), отличается от таблетки, показанной на Фигуре 4 только в той степени, что выемки 28 передней поверхности 2 и выемки 30 задней поверхности 18 больше не располагаются так, чтобы они совпадали, а, по крайней мере, частично смещены, как это можно лучше всего увидеть из Фигуры 5С).

Фигура 6А) показывает другой вариант выполнения таблетки 1 изобретения, который является достаточно похожим к варианту, изображенному на Фигуре 1, например, что касается окружающей выпуклости 16 на передней поверхности 2, так же как и окружающей выпуклости 20 на задней поверхности 18 (не показаны на Фигуре 6А, но показаны на Фигурах 6В) и 6С)), также и своей продолговатой формы и размеров. Отличие варианта выполнения таблетки, показанной на Фигуре 6, от таблетки Фигуры 1 состоит в окружающем пояске 32 на передней поверхности 2 таблетки, так же как и наличии соответствующего окружающего пояска 34 на задней поверхности 18 (не показаны на Фигуре 6А), но показаны на Фигурах 6В) и 6С)). Таким образом, окружающие выпуклости 16 и 20 не распространяются до окружающего ободка 26, но располагаются рядом, то есть располагаются на определенном расстоянии от указанного ободка 26. Как это можно увидеть из Фигур 6В) и 6С), выпуклость 16 не переходит плавно в часть 26 ободка, а заканчивается рядом с участком ободка, таким образом, образуя маленькую часть, которая расположена на верху, несколько подобную поверхности основания 22 передней поверхности 2. То же самое относится к окружающему пояску 34 и выпуклости 20 на задней поверхности 18. В варианте исполнения, показанном на Фигурах 6А)-6С), поясок 32 передней поверхности 2 не лежит точно в проекции поверхности основания 22, а несколько выше. Лучше всего это можно увидеть из Фигуры 6С). То же самое относится к пояску 34 задней поверхности 18. Для определенных составов таблетки было выявлено преимущественным применение, в частности окружающих, участков пояска, например, для того чтобы облегчить цикл прессования и штамповки в массовом производстве.

Второй аспект изобретения относится к стойкой против злоупотреблений лекарственной форме, имеющей схему ретардированного высвобождения, в частности к стойкой против злоупотреблений лекарственной форме для перорального применения, которая имеет схему ретардированного высвобождения, в частности к стойкой против злоупотреблений таблетке, которая имеет схему ретардированного высвобождения, которая включает, по крайней мере, один фармацевтически активный ингредиент (фармакологически активную композицию), который является потенциальным для злоупотребления, и имеет форму, содержащую продольную ось и две противоположные продольные кромки, поперечную ось, перпендикулярную к продольной оси, и две противоположные поперечные кромки, переднюю поверхность, противоположную заднюю поверхность и окружающий ободок между указанной передней и задней поверхностью, где передняя поверхность и/или задняя поверхность содержит поверхность основания, и где передняя поверхность и/или задняя поверхность содержит, по крайней мере, одну выпуклость, которая простирается выше указанной поверхности основания, по крайней мере, одна указанная выпуклость располагается на и/или расположена рядом, по крайней мере, с участком одной или двух продольных кромок и/или на и/или рядом, по крайней мере, с участком одной или двух поперечных кромок и/или как между продольными кромками, так и между поперечными кромками. Передняя поверхность и/или задняя поверхность лекарственные формы, в частности поверхность основания передней поверхности и/или поверхность основания задней поверхности, могут дополнительно содержать, по крайней мере, одну выемку.

В общем, предшествующая идея, касающаяся первого аспекта настоящего изобретения, также может быть применена к указанному второму аспекту настоящего изобретения. Однако необходимо подчеркнуть следующее:

Предпочтительным вариантом выполнения таблетки настоящего изобретения является таблетка, имеющая длину (продольная ось) приблизительно 21 мм; ширину (поперечная ось) приблизительно 9 мм; толщину от вершины выпуклости на передней поверхности до вершины противоположной выпуклости на задней поверхности приблизительно 5 мм; толщину по поверхности основания приблизительно 3 мм и протяженность вершины выпуклости от поверхности основания приблизительно 1 мм, и, в частности, имеющая окружающую выпуклость на передней и/или на задней поверхности таблетки, и предпочтительно без каких-либо выемок, как в примере, показанном на Фиг.1А.

Активные компоненты, которые являются потенциальными для злоупотребления, являются известными квалифицированному специалисту и включают транквилизаторы, стимуляторы, барбитураты, наркотики, опиоиды или опиоидные производные.

Фармацевтически активный ингредиент (фармакологически активная композиция), который предпочтительно применяется в стойких против злоупотреблений таблетках изобретения, является болеутоляющим составом или составом, полностью снимающим боль, таким как, например, опиоид или опиоидное производное, в частности тапентадол или его соли, более в частности тапентадол.

Стойкие против злоупотреблений означают, что активный ингредиент не может быть без труда выделен из таблетки в форме, подходящей для злоупотребления, потому что таблетка является таковой, которую нельзя легко раздробить. Указанное делает извлечение из таблетки активного ингредиента, который может применяться в качестве злоупотребления наркотиками, трудным или делает очень трудным преобразование таблетки в порошок для втягивания через нос.

В одном варианте исполнения таблетка изобретения может быть представлена в стойкой против злоупотреблений форме посредством включения, по крайней мере, одного синтетического или природного полимера, который увеличивает предел прочности на разрыв таблетки настолько, что он намного превышает таковой, присущий для традиционной таблетки. Таким образом, дробление таблетки традиционными средствами, такими как, например, пестик и ступка, представляется практически невозможным, и, следовательно, является сложным преобразование активного ингредиента, включенного в таблетку, в форму, которая была бы подходящей для злоупотребления.

В одном варианте исполнения настоящего изобретения, по крайней мере, один указанный синтетический или природный полимер является полиалкиленоксидом, таким как полиэтиленоксид и полипропиленоксид, и сополимерами этиленоксида и пропиленоксида.

Предпочтительно, полиалкиленоксид представляет собой полиэтиленоксид, в частности полиэтиленоксид, имеющий молекулярный вес выше 500000, предпочтительно выше 1000000, и более предпочтительно в пределах от приблизительно 2000000 до приблизительно 7000000. В одном варианте выполнения количество полиэтиленоксида может варьироваться от приблизительно 20 до приблизительно 80% (мас.%), в частности приблизительно 20-50% (мас.%), более в частности от приблизительно 30 до приблизительно 50% (мас.%).

В одном варианте исполнения таблетка настоящего изобретения имеет предел прочности на разрыв, по крайней мере, 300 Н, в частности, по крайней мере, 350 Н, более в частности, по крайней мере, 400 Н, даже более в частности, по крайней мере, 450 Н. Предел прочности на разрыв таблетки изобретения может быть определен способом определения прочности на растяжение на разрыв таблеток, описанным в Европейской Фармакопее 1997, страница 143, 144, способ номер 2.9.8. Предпочтительные альтернативные способы измерения прочности на растяжение на разрыв описаны в связи с дальнейшими аспектами изобретения ниже.

Ретардированое высвобождение активного ингредиента из пероральной лекарственной формы является известным квалифицированному специалисту. Для таблетки с ретардированным высвобождением обычно является достаточным принимать таблетку один или дважды в день. Схема ретардированного высвобождения таблетки настоящего изобретения может быть достигнута путем заключения активного ингредиента в количество гидрофильного полимера или смеси гидрофильных полимеров, дополнительно также содержащих традиционные вещества для приготовления лекарственной формы. Указанные гидрофильные полимеры имеют тенденцию разбухать при контакте с водными жидкостями после применения, в результате чего образуется вязкий слой геля, который регулирует высвобождение лекарственного препарата. Предпочтительно вязкость указанных полимеров лежит в пределах от 150 до 100000 мПа·с (структурная вязкость 2%-го водного раствора при температуре 20°С). Примеры подходящих гидрофильных полимеров включают:

- алкилцеллюлозы, такие как, метилцеллюлоза;

- гидроксиалкилцеллюлозы, например, гидроксиметилцеллюлоза, гид рокси этил целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксибутилцеллюлоза;

- гидроксиалкилалкилцеллюлозы, такие как, гидроксиэтилметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза;

- карбоксиалкилцеллюлозы, такие как, карбоксиметилцеллюлоза;

- соли щелочных металлов карбоксиалкилцеллюлозы, такие как, натрийкарбоксиметилцеллюлоза;

- карбоксиалкилалкилцеллюлозы, такие как, карбоксиметилэтилцеллюлоза;

- эфиры карбоксиалкилцеллюлозы;

- другие природные, полусинтетические, или синтетические полисахариды, такие как, альгиновая кислота, их соли щелочного металла и соли аммония, каррагинаны, галактоманнаны, трагакант, агар-агар, камедь аравийская, гуаровая камедь, ксантановая камедь, крахмалы, пектины, такие как натрий карбоксиметиламилопектин, производные хитина, такие как хитозан, полифруктаны, инулин;

- полиакриловые кислоты и их соли;

- полиметакриловые кислоты и их соли, сополимеры метакрилата;

- поливинилспирт;

- поливинилпирролидон,сополимеры поливинилпирролидона с виниловацетатом;

- соединения поливинилспирта и поливинилпирролидона.

В одном варианте исполнения изобретения гидрофильньный полимер, в который включен активный ингредиент, выбирается из производного целлюлозы. Предпочтительно, производное целлюлозы представляет собой производное эфира целлюлозы, более предпочтительно производное эфира целлюлозы является ГПМЦ. В одном варианте исполнения количество производного целлюлозы может варьироваться от приблизительно 1 до приблизительно 20% (мас.%), в частности от приблизительно 10 до приблизительно 20% (мас.%).

В одном варианте исполнения, кроме указанного синтетического или природного полимера, который увеличивает предел прочности на разрыв таблетки, в частности полиалкиленоксида, и кроме указанных гидрофильньных полимеров, состав таблетки дополнительно может включать полиалкиленгликоль, такой как, например, ПЭГ 6000. Количество полиалкиленгликоля может, например, лежать в пределах от приблизительно 1 до приблизительно 20% (мас.%), в частности от приблизительно 1 до приблизительно 10% (мас.%).

В одном варианте исполнения стойкая против злоупотреблений таблетка изобретения включает, по крайней мере, один фармацевтически активный ингредиент (фармакологически активную композицию), который является потенциальным для злоупотребления, в частности полностью снимающий боль препарат, более в частности опиоид или опиоидное производное, например тапентадол; по крайней мере, один полиалкиленоксид, в частности полиэтиленоксид, более в частности полиэтиленоксид, имеющий молекулярный вес в пределах приблизительно от 2000000 до 7000000; по крайней мере, одно производное эфира целлюлозы, в частности гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ); и, по крайней мере, один полиалкиленгликоль, в частности полиэтиленгликоль, такой как ПЭГ 6000. В предпочтительных составах могут содержаться дополнительные компоненты, такие как антиокислители, например витамин Е. В другом варианте исполнения таблетка включает фармацевтически активный ингредиент (фармакологически активную композицию), который является потенциальным для злоупотребления, в количестве, которое составляет, по крайней мере, 5 массовых процентов; полиэтиленоксид в количестве, которое составляет, по крайней мере, 15 массовых процентов; производные эфира целлюлозы, в частности ГПМЦ, в количестве, которое составляет, по крайней мере, 5 массовых процентов; и полиалкиленгликоль, в частности полиэтиленгликоль, в количестве, которе составляет, по крайней мере, 5 массовых процентов.

Стойкие против злоупотреблений таблетки настоящего изобретения предпочтительно изготовляются плавлением и экструзией состава таблетки. Полученную таким образом непрерывную заготовку предпочтительно нарезают на блоки, которые затем прессуются в таблетки.

Было, например, выявлено, что в частности, когда таблетку изобретения изготавливают из расплавленной экструдированной цельной массы, то получают прессованные таблетки с высокой твердостью, которые уже не могут быть легко раздроблены или измельчены, таким образом, обеспечивается очень высокая степень устойчивости против злоупотреблений. С указанными очень твердыми таблетками может быть получен улучшенный контроль схемы высвобождения препарата посредством применения таблетки настоящего изобретения.

Предпочтительно, таблетки в соответствии с изобретением изготовляются посредством прессования, с применением штамповки и таблетирования, предпочтительно из цельной массы, полученной экструзией расплава. В случае получения посредством экструзии расплава, стадия прессования предпочтительно выполняется с цельной массой, которая имеет температуру окружающей среды, то есть, при температуре в пределах от 20 до 25°С.

Непрерывные заготовки, полученные посредством экструзии, либо могут быть подвергнуты стадии прессования, либо также могут быть порезаны перед стадией прессования. Конечно, также является возможным подвергнуть экструдированные непрерывные заготовки стадии прессования или стадии порезки, когда они пока еще теплые, то есть более или менее сразу после стадии экструзии. Предпочтительно, экструзия выполняется с помощью двухшнекового экструдера.

Вышеупомянутые полимеры применяются для изготовления таблетки изобретения, то есть, цепи указанных полимеров предпочтительно главным образом ориентируются вдоль направления экструзии. В случае если монолит, полученный в результате экструзии, имеет длину, большую, чем ее ширина, прессование указанного монолита предпочтительно выполняется в направлении прессования, перпендикулярном к длине.

Третий аспект изобретения относится к лекарственной форме с контролированным высвобождения фармакологически активного состава (А), содержащейся там, к лекарственной форме, имеющей предел прочности на разрыв B₁, по крайней мере, 500 Н в направлении растяжения E₁, и имеющей предел прочности на разрыв B₂ менее чем 500 Н в направлении растяжения Е₂.

В общем, предшествующие идеи, касающиеся первого аспекта изобретения и второго аспекта изобретения, также применимы к указанному третьему аспекту изобретения. Однако необходимо подчеркнуть следующее:

Направление растяжения E₁ и направление растяжения Е₂ , соответственно, принципиально могут быть любыми направлениями растяжения лекарственной формы, то есть, любыми произвольно выбранными направлениями растяжения, при условии, что удовлетворяется соответствующее требование в отношении прочности на растяжение на разрыв B ₁ и B₂, соответственно.

"Предел прочности на разрыв" (устойчивость к разрушению) лекарственной формы является известным квалифицированному специалисту. В этом отношении можно сослаться, например, на W.A.Ritschel, Die Tablette, 2. Auflage, Editio Cantor Veriag Aulendorf, 2002; H Liebermann и др., Pharmaceutical dosage forms: Tablets, т.2, Informa Healthcare; 2 издание, 1990; и Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Informa Healthcare; 1 издание.

Для целей описания, предел прочности на разрыв предпочтительно определяется как величина силы, которая необходима для того, чтобы разрушить лекарственную форму (= разрушающему усилию). Поэтому, для целей описания, лекарственная форма предпочтительно не показывает желательный предел прочности на разрыв, когда она ломается, то есть, разламывается, по крайней мере, на две отдельные части, которые разделены друг от друга. В другом предпочтительном варианте исполнения, однако, лекарственная форма считается как разломанная, если происходит уменьшение силы на 25% (пороговое значение) от значения наивысшей силы, установленной во время измерения (см. ниже).

Лекарственные формы в соответствии с изобретением предпочтительно отличаются от традиционных лекарственных форм в том, что вследствие их прочности на разрыв, они не могут быть измельчены посредством применением силы с помощью традиционных средств, таких как, например, пестик и ступка, молоток, колотушка или других традиционных средств для измельчения, в частности с помощью устройств, разработанных с этой целью (дробилки таблетки). В этом отношении "измельчение" означает крошение на маленькие частицы, которые могут немедленно высвободить фармакологически активную композицию (А) в подходящей среде. Предотвращение измельчения практически исключает пероральное или парентеральное, в частности внутривенное или назальное злоупотребление.

Традиционные таблетки, как правило, имеют предел прочности на разрыв значительно ниже 200 Н в любом направлении растяжения. Предел прочности на разрыв традиционных круглых таблеток может быть установлен в соответствии со следующей эмпирической формулой: Предел прочности на разрыв [в Н] = 10 × Диаметр Таблетки [в мм]. Таким образом, в соответствии с указанной эмпирической формулой, круглая таблетка, имеющая предел прочности на разрыв, по крайней мере, 500 Н, имела бы диаметр, по крайней мере, 50 мм (приблизительно 2 дюйма). Такую таблетку, однако, невозможно проглотить. Вышеупомянутая эмпирическая формула не применяется к лекарственным формам изобретения, которые не являются традиционными, а скорее специфическими.

Кроме того, фактическая средняя сила разжевывания становит приблизительно 220 Н (сравни, например, Р.А. Proeschel и др., J Dent Res, 2002, 81(7), 464-468, копия прилагается). Это означает, что традиционные таблетки, имеющие предел прочности на разрыв значительно ниже 200 Н, могут быть измельчены посредством разжевывания, тогда как лекарственные формы в соответствии с изобретением не могут быть измельчены таким способом, по крайней мере, в направлении растяжения E ₁.

Даже, кроме того, если применить ускорение свободного падения в приблизительно 9,81 м/с², 500 Н будет соответствовать силе тяжести более чем в 50 кг, то есть лекарственные формы в соответствии с изобретением могут выдерживать вес более чем 50 кг, по крайней мере в направлении растяжения E₁.

Способы измерения прочности на растяжение на разрыв лекарственной формы являются известными квалифицированному специалисту. Подходящие устройства являются коммерчески доступными.

Например, предел прочности на разрыв (сопротивление разрушению) может быть измерен в соответствии с Европейской Фармакопеей 5.0, 2.9.8 или 6.0, 2.09.08 «Сопротивление Разрушению Таблеток". Тест предназначен для того, чтобы при определенных условиях определить сопротивление разрушению таблеток, которое измеряется силой, необходимой для того, чтобы разорвать их на части. Аппарат состоит из 2 повернутых друг к другу зажимных приспособлений, одно из которых двигается по направлению к другому. Плоские поверхности зажимных приспособлений являются перпендикулярными направлению движения.

Разрушающие поверхности зажимных приспособлений являются плоскими и являются большими, чем зоны контакта с таблеткой. Аппарат калиброван, с применением систему с точностью в 1 Ньютон. Таблетка помещается между зажимными приспособлениями, принимая во внимание, где это применимо, форму, измерительную метку и краткое описание; для каждого измерения таблетка располагается таким же способом по отношению к направлению применения силы (и направлению растяжения, в котором должен быть измерен предел прочности на разрыв). Измерение производится на 10 таблетках, не забывая о том, чтобы все фрагменты таблеток были удалены перед каждым новым измерением. Результаты выражаются как средние, минимальные и максимальные значения измеренных сил, выраженные все в Ньютонах.

Похожее описание прочности на растяжение на разрыв (разрушающего усилия) может быть найдено в американской Фармакопее. Предел прочности на разрыв альтернативно может быть измерен в соответствии со способом, описанным там, где заявляется, что предел прочности на разрыв является силой, которая необходима для того, чтобы таблетка не выдержала испытания (то есть, разрушилась) в определенной плоскости. Как правило, таблетки помещаются между двумя прижимными устройствами, один из которых перемещается для того, чтобы применить к таблетке силу, достаточную для того, чтобы вызвать разлом. Для традиционных, круглых (с круглым поперечным сечением) таблеток, нагрузка происходит сквозь их диаметр (иногда называется диаметральной нагрузкой), и разлом происходит в плоскости. Разрушающее усилие таблеток обычно называют твердостью в фармацевтической литературе; однако, применение этого термина вводит в заблуждение. В материаловедении термин твердость относится к сопротивлению поверхности проникновению или углублению с помощью небольшого детектора. Термин разрушающее усилие также часто применяется для того, чтобы описать сопротивление таблеток к применению сжимающей нагрузки. Хотя указанный термин описывает истинную природу испытания более точно, чем в случае с твердостью, он подразумевает, что таблетки фактически разрушаются во время испытания, что часто не соответствует действительности.

Альтернативно, предел прочности на разрыв (сопротивление разрушению) может быть измерен в соответствии со способом, описанным в WO 2006/082099, который может быть упомянут как модификация способа, описанного в Европейской Фармакопее. Аппаратом, который применяется для измерений, предпочтительно является установка для испытания материалов "Zwick Z 2.5", F_макс =2,5 кН с максимальным перемещением в 1150 мм, который должен быть оснащен одной колонкой и одним шпинделем, иметь задний зазор 100 мм и испытательную скорость, лежащую между 0,1 и 800 мм/мин, и быть оснащенным программным обеспечением testControl. Измерение выполняется с применением пневматического поршня с ввинчивающими прокладками и цилиндром (диаметром 10 мм), с силовым измерительным преобразователем, F_макс.1 кН, диаметром = 8 мм, интервалом 0,5-10 Н, интервал 1-2 Н по ИСО 7500-1, с сертификатом об испытаниях изготовителя М в соответствии с DIN 55350-18 (Немецким Промышленным Стандартом) (для Zwick сила подачи брутто F_макс=1.45 кН) (все аппараты от компании Zwick GmbH & Со. KG, Ulm, Германия) с номером типа ВТС-FR 2.5 ТН. D09 для тестера, номером типа BTC-LC 0050N. Р01 для силового измерительного преобразователя, и номером типа ВО 70000 S06 для центрирующего механизма.

В предпочтительном варианте исполнения изобретения предел прочности на разрыв измерен посредством тестера прочности на разрыв Sotax ^®, типа НТ100 (Allschwil, Швейцария). Предпочтительно, устройство Auto Alignment марки Sotax^® типа НТ100 не применяется, только обеспечивает размещение лекарственной формы, каждой в отдельности, между зажимными приспособлениями для того, чтобы измерить предел прочности на разрыв в определенных направлениях растяжения. Тестер Sotax^® типа НТ100 может измерить предел прочности на разрыв в соответствии с двумя различными принципами измерения: при постоянной скорости (где зажимное приспособление испытательного прибора перемещается при постоянной скорости, которая устанавливается от 5-200 мм/мин), или при постоянной силе (где зажимное приспособление испытательного прибора увеличивает силу, которая устанавливается линейно от 5-100 Н/с). В принципе, оба типа измерения являются подходящими для того, чтобы измерить предел прочности на разрыв лекарственные формы в соответствии с изобретением. Предпочтительно, предел прочности на разрыв измеряется при постоянной скорости, предпочтительно при постоянной скорости 120 мм/мин.

В предпочтительном варианте исполнения лекарственная форма считается разрушенной, если она разломана, по крайней мере, на две отдельные части.

В другом предпочтительном варианте исполнения лекарственная форма считается разрушенной, если сила уменьшается на 25% (пороговое значение) от наивысшей силы, измеренной во время испытаний. Например, если самая высокая сила, измеренная во время испытаний, становит 144 Н, то таблетка считается разрушенной, если сила уменьшается ниже 108 Н (= 75% из 144 Н; уменьшение на 25%). Значение прочности на растяжение на разрыв в соответствующем направлении растяжения тогда становит 144 Н. В предпочтительном варианте исполнения, указанное пороговое значение составляет 30%, более предпочтительно 35%, еще более предпочтительно 40%, наиболее предпочтительно 45% и в частности 50%. При указанных обстоятельствах лекарственную форму, вероятно, считается разрушенной, хотя она и не была разломана, по крайней мере, на две отдельные части. Например, лекарственная форма, которая была надорвана посередине, но без разделения ее на части, вероятно, будет считаться как разрушенная в соответствии с указанным определением прочности на растяжение на разрыв. Таким образом, в соответствии с указанным определением, неспособность пройти испытание прочности на растяжение на разрыв при определенной силе может произойти вследствие разлома лекарственные формы или любой другой деформации, которая является причиной понижения силы ниже вышеуказанного порогового значения, например, разрыв, раскалывание, образование трещин, образование сколов, образование надломов, и т.п.

Фигура 18 схематически иллюстрирует измерение прочности на растяжение на разрыв лекарственные формы, изображенной на Фигуре 10, в частности установочное приспособление для лекарственные формы, которое применяется с указанной целью до и во время измерений в трех различных направлениях растяжения а)-с). Указанная установка измерения является применимой к различным способам измерения прочности на растяжение на разрыв лекарственных форм, включая вышеупомянутый способ в соответствии с Европейской Фармакопеей, его вариации (в соответствии с устройствами Zwick), и также предпочтительный способ, в котором применяется тестер Sotax^® типа НТ100. С этой целью лекарственная форма удерживается между плоским зажимным приспособлением (61а) и плоским зажимным приспособлением (61b) аппарата, в котором прикладывается сила (не показан), с помощью двух элементов крепления, состоящих из 2 частей, которые в каждом случае являются крепко присоединенными (не показано) к зажимным приспособлениям, как только будет установлен расстояние, необходимое для размещения и центрирования таблетки, в отношении которой будет производиться измерение. Расстояние может быть установлено посредством горизонтального перемещения элементов крепления, состоящих из 2 частей, вовне или внутрь в каждом случае по зажимному приспособлению, на котором они установлены. Измерение прочности на растяжение на разрыв в различных направлениях расширений проиллюстрировано на Фигурах 18A)-18C). Фигура 18A) иллюстрирует расположение, касающееся измерения прочности на растяжение на разрыв в направлении растяжения E₁, которое является перпендикулярным главному направлению растяжения Е₂ лекарственные формы. Фигура 18B) иллюстрирует расположение, касающееся измерения прочности на растяжение на разрыв в главном направлении растяжения E₂ лекарственные формы. Указанное расположение является стандартным расположением, когда измеряется предел прочности на разрыв традиционных продолговатых таблеток. Устройство Auto Alignment тестера Sotax^® типа НТ100 служит цели центровки формы таблетки автоматически для того, чтобы гарантировать воспроизводимые результаты в этом направлении растяжения. В соответствии с настоящим изобретением, однако, предел прочности на разрыв лекарственных форм должен быть измерен в различных направлениях растяжения, и главное направление растяжения должно находиться среди указанных различных направлений растяжения, хотя не обязательно. Фигура 18С) иллюстрирует расположение, касающееся измерения прочности на растяжение на разрыв в направлении растяжения Е₃ , которое является перпендикулярным к главному направлению растяжения Е₂ лекарственной формы, так же как и перпендикулярным к направлению растяжения E₁.

В предпочтительном варианте исполнения тестер прочности на разрыв, предпочтительно Sotax^® типа НТ100, оснащен двумя плоскими зажимными приспособлениями (сравни Фигуру 18).

В другом предпочтительном варианте исполнения тестер прочности на разрыв, предпочтительно тестер Sotax^® типа НТ100, оснащен двумя зажимными приспособлениями, которые не являются плоскими (сравни Фигуры 19, 20). Предпочтительно, одно зажимное приспособление содержит выступающую часть, а другое зажимное приспособление содержит выемку. Выступающая часть и выемка могут быть совместимыми одна с другой (как позитив и негатив), но не обязательно.

Предпочтительно, выступающая часть является валиком, шипом или стержнем и может иметь округленную форму угловых фигур (например, треугольную, прямоугольную, и т.д.). В предпочтительном варианте исполнения выступающая часть принимает форму полушария. В другом предпочтительном варианте исполнения выступающая часть принимает форму конуса. В еще одном предпочтительном варианте исполнения выступающая часть принимает форму треугольной или прямоугольной пирамиды. Наиболее предпочтительно, выступающая часть принимает форму половины цилиндра, предпочтительно имеющего радиус кривизны 2,5 мм. В предпочтительном варианте исполнения центр указанной половины цилиндра находится внутри поверхности основной плоскости растяжения зажимного приспособления. В другом предпочтительном варианте исполнения, центр лежит на расстоянии 0,5 мм от указанной поверхности, прямо во внутренней части зажимного приспособления.

Предпочтительно, выемка является нишей для выступающей части. В предпочтительном варианте исполнения выемка принимает форму полого полушария. В другом предпочтительном варианте исполнения выемка принимает форму полого конуса. В еще одном предпочтительном варианте исполнения выемка принимает форму полой треугольной или прямоугольной пирамиды. Наиболее предпочтительно, выемка принимает форму закругленной угловой фигуры, прорези или паза с углом предпочтительно 90°.

Фигура 19А) показывает схематический вид зажимные приспособления (61а), содержащего выступающую часть (62) и зажимного приспособления (61b), содержащего выемку (63/64). Выступающая часть (62) принимает форму половины цилиндра, который характеризуется радиусом r. Предпочтительно, r=2,5 мм. Центр круглого поперечного сечения половины цилиндра может лежать внутри поверхности основной плоскости растяжения зажимного приспособления так, что вся половина цилиндра формирует выступающую часть (62). В альтернативном варианте, центр круглого поперечного сечения половины цилиндра может лежать в пределах тела зажимного приспособления, например на расстоянии r от поверхности основной плоскости растяжения, так, что только часть половины цилиндра формирует выступающую часть (62). Предпочтительно, r =0 или 0,5 мм. Выемка расположена в прямоугольной нише (64), имеющую длину стороны 2x₁+2x₂ и глубину y₂. В центре указанного прямоугольной ниши (64) расположена закругленная угловая фигура, прорезь или паз (63), имеющие длину стороны 2 x₁ и высоту/глубину y₁. В предпочтительном варианте исполнения x₁=3 мм, x₂=6 мм, y ₁=3 мм и у₂=2 мм. В другом предпочтительном варианте исполнения x₁=4 мм, x₂=7 мм, y ₁=4 мм и у₂=2 мм. Предпочтительно, закругленная угловая фигура, прорезь или паз (63) имеют угол 90°. Фигура 19В) показывает схематический вид зажимных приспособлений (61а) и (61b) на срезах (65а) и (65b), соответственно.

Фигура 20 показывает на аналогии с Фигурой 18, как лекарственная форма, изображенная на Фигуре 10, должна быть размещена между двумя зажимными приспособлениями, имеющими выступающую часть и выемка, соответственно, для того чтобы измерить предел прочности на разрыв в направлениях растяжения E₁, Е₂ и Е₃. Квалифицированный специалист признает, что во время измерения, то есть движения зажимных приспособлений по отношению друг к другу, может понадобиться дополнительное закрепление лекарственной формы, например, при помощи соответствующих круглых направляющих или направляющих приспособлений (не показаны) во избежание того, чтобы лекарственная форма была установлена под углом или наклонилась в сторону.

В общем, измерительная установка с зажимными приспособлениями, которые снабжены выступающей частью и выемкой (сравни Фигура 20), реализует более жесткие условия измерений, чем измерительная установка с плоскими зажимными приспособлениями (сравни Фигура 18). Таким образом, может случиться, что данная лекарственная форма, которая прошла измерения в соответствии с Фигурой 18, не выдерживает испытаний, когда ее измеряют в том же направлении растяжения в соответствии с Фигурой 20.

Так как ориентация таблетки во время измерений разрушающего усилия играет важную роль, Фармакопея США (USP) устанавливает, что, как правило, таблетки проверяются или по диаметру или параллельно к наиболее длинной оси. Делимые таблетки имеют две возможности ориентации. Когда они ориентируются так, чтобы их делимые риски располагались перпендикулярно к поверхности зажимов, то вероятный растяжимый разрыв происходит вдоль делимых рисок. Указанное предоставляет информацию о крепости матрицы в самой слабой точке структуры. Когда делимые таблетки ориентируются так, чтобы их делимые риски располагались параллельно к поверхности зажимов, может быть получена более общая информация о крепости матрицы. Таблетки, которые имеют форму капсулы или делимые таблетки лучше всего могут быть сломаны при испытании на згиб по трем точкам. Приспособление, которое либо установлено на зажимах, либо применяется вместо зажимов, поддерживает таблетку в ее торцевых кромках и дает возможность разрушающей нагрузке быть примененной к противоположной поверхности в срединной точке таблетки, которая не удерживается. Указанные приспособления часто доступны из того же источника, из которого поступают тестеры для твердости. Фигура 20 выполнена в соответствии с указанным описанием в USP.

Предпочтительно, лекарственная форма в соответствии с изобретением имеет предел прочности на разрыв В₁, по крайней мере, 500 Н в направлении растяжения E₁. Предпочтительно, направление растяжения E ₁ является перпендикулярным главному направлению растяжения лекарственной формы. Предпочтительно, предел прочности на разрыв в направлении растяжения Е₁ составляет, по крайней мере, 500 Н независимо от того, оборудован ли измерительный прибор плоскими зажимными приспособлениями, или двумя зажимными приспособлениями одно из которых содержит выступающая часть, а другой содержит выемку, как это описано выше.

Дополнительно, лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно имеет предел прочности на разрыв B₂, меньший, чем 500 Н в направлении растяжения E₂. Предпочтительно, направление растяжения E₂ является главным направлением растяжения лекарственной формы. Предпочтительно, предел прочности на разрыв в направлении растяжения E₂ является меньшим, чем 500 Н, когда измеряется с помощью двух плоских зажимных приспособлений. Однако не является необходимым (но является возможным), чтобы предел прочности на разрыв в направлении растяжения Е₂ был меньшим, чем 500 Н, когда его измеряют с помощью двух зажимных приспособлений, одно из которых содержит выступающую часть, а другой содержит выемку, как это описано выше.

В предпочтительном варианте исполнения в соответствии с изобретением предел прочности на разрыв B₁ лекарственной формы в направлении растяжения E₁ измеряется в соответствии с Фигурой 20А), то есть ортогонально к главному направлению растяжения и посредством выступающей части и выемки. Предел прочности на разрыв B₂ в направлении растяжения E₂, однако, предпочтительно измеряется в соответствии с Фигурой 18В), то есть вдоль главного направления растяжения и посредством плоских зажимных приспособлений.

Лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно показывает механическую прочность по широкому диапазону температур, кроме прочности на растяжение на разрыв (сопротивления разрушению) дополнительно также показывает достаточную твердость, сопротивление ударной нагрузке, ударную вязкость, прочность на растяжение и/или модуль упругости, дополнительно также при низких температурах (например, ниже, чем -24°C, ниже, чем -40°C или в жидком азоте), для того, чтобы существовала фактическая невозможность измельчения лекарственной формы при непосредственном жевании, размола в ступке, дробления, и т.д. Таким образом, предпочтительно, в направлении растяжения E₁ сравнительно высокий предел прочности на разрыв лекарственной формы в соответствии с изобретением поддерживается даже в низких или очень низких температурах, например, когда лекарственную форму сперва охлаждают для того, чтобы повысить ее хрупкость, например, до температур ниже -25°C, ниже -40°C, или даже в жидком азоте.

Лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно характеризуется определенной степенью прочности на разрыв. Это не означает, что лекарственная форма также должна показывать определенную степень твердости. Твердость и предел прочности на разрыв являются различными физическими свойствами. Поэтому, устойчивость против злоупотреблений лекарственной формы не обязательно зависит от твердости лекарственной формы. Например, вследствие ее прочности на разрыв, ударной вязкости, модуля эластичности и прочности на растяжение, соответственно, лекарственная форма предпочтительно может быть деформирована, когда прикладывается внешняя сила, например с применением молотка, но не может быть измельчена, то есть, раздроблена на большое число фрагментов. Другими словами, лекарственная форма в соответствии с изобретением характеризуется определенной степенью прочности на разрыв, но не обязательно также определенной степенью стабильности формы.

Поэтому, в значении описания, лекарственная форма, которая деформирована, когда к ней прикладывают силу, в отдельном направлении растяжения, но которая не разрушается, считается такой, которая имеет желательный предел прочности на разрыв в указанном направлении растяжения.

Вследствие анизотропных механических свойств в направлениях растяжения Е ₁ и E₂, применение силы с помощью традиционных средств, например, применение 400 Н, может вызвать разрушение лекарственной формы до определенной и ограниченной степени, но может не вызвать измельчение, соответственно. Например, когда предел прочности на разрыв в направлении растяжения E₂ является ниже 400 Н, лекарственная форма, разрушается в части при применении 400 Н в направлении растяжения E₂. Предпочтительно, однако, указанные части не могут быть разрушены дальше при применении 400 Н или больше.

Неожиданно было выявлено, что внешняя форма лекарственных форм может меняться в широких пределах, при этом, не уменьшая их предела прочности на разрыв. Хотя изменение внешней формы лекарственных форм может вызвать уменьшение предела прочности на разрыв в определенном направлении растяжения, было выявлено, что определенные формы и фигуры имеют определенную степень хрупкости в предопределенных местах разлома (разупрочненные точки) без полного уменьшения общего предела прочности на разрыв остатков лекарственных форм (фрагментов).

Степень разупрочнения можно контролировать и тогда, когда прикладывают силу к лекарственным формам, указанные разупрочненные точки могут служить в качестве предопределенных сторон разлома, при условии, что величина силы является достаточно высоким.

Степень хрупкости может быть приспособлена к значениям, которые все еще являются намного больше предела прочности на разрыв традиционных лекарственных форм, например, намного больше, чем 100 Н или 200 Н. В частности, неожиданно было выявлено, что могут быть разработаны лекарственные формы, которые могут быть разломаны на большие части, например, на половины или на трети, с помощью традиционных средств (например, дробилки таблетки), но не больше. В результате, полученные фрагменты (элементы), в свою очередь, показывают предел прочности на разрыв, который намного выше предела прочности на разрыв на предопределенном месте разлома, например, намного больше, чем 500 Н, предпочтительно в любом направлении растяжения.

Фигура 7А) является схематическим видом традиционной продолговатой таблетки. Площади поперечного сечения (35) и (35 ) являются меньшими, чем площади поперечного сечения (36) и (36 ), которые, в свою очередь, являются меньшими, чем площадь поперечного сечения (37). Когда прикладывают внешнюю силу (F2) в направлении растяжения (Е2), то соответствующая нагрузка не является постоянной, а меняется в зависимости от изменения площадей поперечного сечения. Например, соответствующая нагрузка в части, имеющей площадь поперечного сечения (37), является ниже, чем нагрузка в части, имеющей площадь поперечного сечения (35) и (35 ), соответственно, потому что площадь поперечного сечения (37) является большей, чем площадь поперечного сечения (35) и (35 ).

Фигура 7В) является схематическим видом варианта выполнения лекарственной формы в соответствии с изобретением. Увеличенное соотношение площади к объему и соотношение площади к весу, соответственно, достигается сужением Т непосредственно по середине лекарственной формы. При указанных обстоятельствах, когда прикладывают внешнюю силу (F₂) в направлении растяжения (Е₂), соответствующая нагрузка в части, имеющей площадь поперечного сечения (42), является более высокой, чем нагрузка в части, имеющей площадь поперечного сечения (38) и (38 ), соответственно, потому что площадь поперечного сечения (42) является меньшей, чем площадь поперечного сечения (38) и (38 ). Лекарственная форма, изображенная на Фигуре 7 В), показывает предел прочности на разрыв в направлении растяжения (Е2), который является существенно ниже, чем предел прочности на разрыв лекарственной формы, изображенной на Фигуре 7А), в направлении растяжения (Е ₂).

На Фигурах 7А) и 7В), направление растяжения (Е₂) является доминирующим направлением растяжения лекарственных форм (главным направлением растяжения, основным направлением растяжения).

Наличие предопределенных мест разлома (разупрочненных точек) может способствовать соблюдению больным режима и схемы лечения, поскольку пациенты, имеющие проблемы с проглатыванием больших лекарственных форм, могут перед проглатыванием разломать лекарственные формы вдоль предопределенных мест разлома (разупрочненных точек). Указанные пациенты могут лимитирование ломать лекарственную форму на части такого размера, которые они могут проглотить. Однако, поскольку полученные части, в свою очередь, не могут быть измельчены далее, по крайней мере, традиционными средствами, то лекарственные формы являются все еще устойчивыми против злоупотреблений, то есть эффективно позволяют избежать злоупотребления наркотиками и (неумышленной) передозировкой лекарственного препарата, соответственно. Другими словами, лекарственные формы в соответствии с изобретением обеспечивают как очень высокую механическую прочность, позволяющую избежать злоупотребления, так и определенную степень механической хрупкости, позволяющую улучшить соблюдение больным режима и схемы лечения.

В предпочтительном варианте исполнения лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает фрагменты, когда прикладывают силу выше, чем B₂ в направлении растяжения, E ₂, предпочтительно при стандартных условиях для того, чтобы измерить предел прочности на разрыв, как изложено выше, указанные фрагменты, в свою очередь, имеют предел прочности на разрыв предпочтительно, по крайней мере, 500 Н, по крайней мере, 550 Н или, по крайней мере, 600 Н; более предпочтительно, по крайней мере, 650 Н, по крайней мере, 700 Н или, по крайней мере, 750 Н; еще более предпочтительно, по крайней мере, 800 Н, по крайней мере, 850 Н или, по крайней мере, 900 Н; даже более предпочтительно, по крайней мере, 950 Н, по крайней мере, 1000 Н или, по крайней мере, 1100 Н; и в частности, по крайней мере, 1200 Н, по крайней мере, 1300 Н, по крайней мере, 1400 Н или, по крайней мере, 1500 Н; предпочтительно в любом (каждом без исключения) из их направлений растяжения.

Предпочтительно, лекарственная форма обеспечивает самое большее 10, более предпочтительно самое большее 8, еще более предпочтительно самое большее 6, еще более предпочтительно самое большее 5, наиболее предпочтительно самое большее 4 и в частности самое большее 3 фрагмента, когда прикладывают силу, которая является выше, чем В₂ в направлении растяжения E₂.

Предпочтительно объем каждого фрагмента составляет, по крайней мере, 5%, более предпочтительно, по крайней мере, 10%, еще более предпочтительно, по крайней мере, 15%, даже более предпочтительно, по крайней мере, 20%, наиболее предпочтительно, по крайней мере, 25% и в частности, по крайней мере, 30% объема лекарственной формы.

Неожиданно было выявлено, что схема высвобождения лекарственной формы может меняться в определенных пределах, при изменении внешней формы лекарственной формы, не уменьшая при этом ее устойчивости против злоупотреблений. Поэтому, в частности при высокой дозировке лекарственного препарата, лекарственные формы в соответствии с изобретением позволяют реализовать схемы высвобождения, которые не могут быть достигнуты с помощью традиционных лекарственных форм, имеющих повышенный предел прочности на разрыв (например, продолговатые таблетки).

Как правило, лекарственная форма в соответствии с изобретением принимает форму таблетки. Предпочтительно, лекарственная форма не покрыта оболочкой.

Лекарственная форма (таблетка) в соответствии с изобретением может принимать различные формы. Предпочтительно, как вид сверху, форма лекарственной формы может быть, по сути, шестиугольной, овальной, кольцеобразной, продолговатой, прямоугольной, квадратной, треугольной и подобных форм. Предпочтительно, как вид сбоку, форма лекарственной формы может быть, по сути, плоско-выпуклой, двояковыпуклой, плоской с фасеткой, плоской без фасетки, кольцеобразной, и подобной.

Например, лекарственная форма (таблетка) в соответствии с изобретением может принимать простые конфигурации, такие как сферические, плоские, кубические, шестиугольные и цилиндрические, или сложные конфигурации, такие как выпуклые, полые цилиндрические, кольцевидной формы, полусферический, крестообразный, звездчатые (сравни Фигуры 13, 14 и 15).

В частности, предпочтительные формы лекарственной формы (таблетки) в соответствии с изобретением были уже описаны в связи с первым и вторым аспектами изобретения выше.

В частности, в предпочтительном варианте исполнения лекарственная форма (таблетка) в соответствии с изобретением может быть описана как тело, имеющее нишу или выемку, по крайней мере, на одной поверхности, предпочтительно две ниши или две выемки на двух поверхностях, предпочтительно на противоположных поверхностях. В альтернативном варианте, указанные выемки и ниши, соответственно, могут считаться как выпуклости, выемки, желобки, пустоты, впадины, вогнутости, углубления, и подобные. Примеры таких вариантов исполнения изображены на Фигурах 8-10, 16А) и 16В).

Предпочтительно, лекарственная форма приспособлена к пероральному применению, то есть, должна быть способной к проглатыванию. Таким образом, геометрические формы, в которых одни элементы перекрываются другими, которые очевидно могут нанести вред, не могут считаться лекарственными формами в соответствии с изобретением.

В соответствии с предпочтительным вариантом, лекарственная форма характеризуется определенным соотношением сторон. Для целей описания соотношение сторон определяется, как соотношение основного направления растяжения лекарственной формы к максимальному растяжению лекарственной формы, которое является ортогональным к указанному основному направлению растяжения, например, максимальная длина к максимальной высоте (и максимальная длина к максимальной ширине, соответственно). Предпочтительно, указанное соотношение сторон лежит в пределах диапазонов 2,4±1,3:1, более предпочтительно 2,4±1,0:1, еще более предпочтительно 2,4±0,8:1, даже более предпочтительно 2,4±0,6:1, наиболее предпочтительно 2,4±0,4:1 и в частности 2,4±0,2:1.

В соответствии с предпочтительным вариантом, лекарственная форма характеризуется определенным соотношением длины к высоте и к ширине, где длина > высоты ширины. Для целей описания в указанном варианте исполнения длина соответствует основному направлению растяжения лекарственные формы, высота соответствует максимальному растяжению лекарственной формы, ортогональному к длине, и ширина соответствует максимальному растяжению, ортогональному к длине и ортогональному к ширине (пространство декартовых координат). Предпочтительно, соотношение длины к высоте и к ширине лежит в пределах диапазонов 4,7±2,0:2,0±1,0:1, более предпочтительно 4,7±1,6:2,0±0,8:1, еще более предпочтительно 4,7±1,2:2,0±0,6:1, даже более предпочтительно 4,7±0,8:2,0±0,4:1, наиболее предпочтительно 4,7±0,6:2,0±0,3:1, и в частности 4,7±0,4:2,0±0,2:1.

Предпочтительно, часть поверхности лекарственной формы является выпуклой, то есть является изогнутой или выгнутой наружу, а другая часть ее поверхности является вогнутой, то есть изогнутой или углубляющейся внутрь. Для целей описания радиус кривизны не имеет значения.

Предпочтительно, вся поверхность лекарственной формы может быть разделена на вогнутые части, выпуклые части и плоские части. Как правило, сумма вогнутых частей, выпуклых частей и плоских частей соответствует общей поверхности лекарственной формы. Однако, по крайней мере, теоретически, определенная часть может быть выпуклой и вогнутой одновременно (седло). При указанных обстоятельствах, сумма вогнутых частей, выпуклых частей и плоских частей превышают общую поверхность лекарственной формы.

В предпочтительном варианте исполнения выпуклая часть поверхности лекарственной формы составляет самое большее 95%, более предпочтительно самое большее 90% или самое большее 85%, еще более предпочтительно самое большее 80% или самое большее 75%, даже более предпочтительно самое большее 70% или самое большее 65%, наиболее предпочтительно самое большее 60% или самое большее 55% и в частности самое большее 50% или самое большее 45%, от суммы вогнутых частей, выпуклых частей и плоских частей.

В другом предпочтительном варианте исполнения вогнутая часть поверхности лекарственные формы составляет, по крайней мере, 5%, более предпочтительно, по крайней мере, 10% или, по крайней мере, 15%, еще более предпочтительно, по крайней мере, 20% или, по крайней мере, 25%, даже более предпочтительно, по крайней мере, 30% или, по крайней мере, 35%, наиболее предпочтительно, по крайней мере, 40% или, по крайней мере, 45% и в частности, по крайней мере, 50% или, по крайней мере, 55%, от суммы вогнутых частей, выпуклых частей и плоских частей.

В предпочтительном варианте исполнения лекарственной формы в соответствии с изобретением максимальное растяжение лекарственной формы, ортогональное к основной плоскости растяжения лекарственные формы, отстоит от центра массы лекарственной формы, параллельного указанной основной плоскости растяжения. Для целей описания основная плоскость растяжения лекарственные формы предпочтительно является наибольшей плоской поверхностью, которая может располагаться вдоль разреза тела лекарственной формы. Указанный вариант исполнения дополнительно проиллюстрирован на Фигуре 17А), которая показывает схематический вид поперечного сечения среза предпочтительной лекарственной формы, изображенной на Фигуре 10. Максимальное растяжение (56) лекарственные формы, ортогональное к основной плоскости растяжения (57) лекарственные формы, отстоит от центра массы (58) лекарственные формы, параллельного указанной основной плоскости растяжения (57).

Предпочтительно, самое близкое расстояние (59) от максимального растяжения лекарственной формы, ортогонального к основной плоскости растяжения лекарственной формы, до центра массы лекарственной формы, составляет, по крайней мере, 0,5 мм, более предпочтительно, по крайней мере, 1,0 мм, еще более предпочтительно, по крайней мере, 1,5 мм, даже более предпочтительно, по крайней мере, 2,0 мм, наиболее предпочтительно, по крайней мере, 2,5 мм и в частности, по крайней мере, 3,0 мм.

Предпочтительно, лекарственная форма в соответствии с изобретением имеет такую форму, что, когда прикладывают увеличивающееся величина силы в направлении растяжения E₂, то лекарственная форма сначала деформировалась и, когда величина силы достигает предела прочности на разрыв B₂, то деформация вызывает тянущие силы, которые приводят к разрушению лекарственной формы.

В предпочтительном варианте исполнения площадь поперечного сечения лекарственной формы, которая является ортогональной к основному направлению растяжения, и которая содержит центр массы лекарственной формы, имеет такую форму, что, по крайней мере, 50%, более предпочтительно, по крайней мере, 60% и в частности, по крайней мере, 75% ее площади отстояли на, по крайней мере, 0,2 мм, по крайней мере, 0,3 мм, по крайней мере, 0,4 мм или, по крайней мере, 0,5 мм, более предпочтительно, по крайней мере, 0,6 мм, по крайней мере, 0,7 мм, по крайней мере, 0,8 мм или, по крайней мере, 0,9 мм, еще более предпочтительно, по крайней мере, 1,0 мм, по крайней мере, 1,1 мм, по крайней мере, 1,2 мм или, по крайней мере, 1,3 мм, даже более предпочтительно, по крайней мере, 1,4 мм, по крайней мере, 1,5 мм, по крайней мере, 1,6 мм или, по крайней мере, 1,7 мм, наиболее предпочтительно, по крайней мере, 1,8 мм, по крайней мере, 1,9 мм, по крайней мере, 2,0 мм или, по крайней мере, 2,1 мм и в частности, по крайней мере, 2,2 мм, по крайней мере, 2,3 мм, по крайней мере, 2,4 мм или, по крайней мере, 2,5 мм от центра массы. Предпочтительно, указанная площадь поперечного сечения содержит центр массы, так же как и направление растяжения E₁, или центр массы, так же как и направление растяжения Е₂. Указанный вариант исполнения дополнительно проиллюстрирован на Фигуре 17В), где центр массы (58) окружен концентрическими кольцами (60а)-(60d), показывающими увеличивающиеся расстояния от центра массы (58). Части площади поперечного сечения, которые не перекрываются ни с одним из концентрических колец, располагаются от центра массы на расстоянии, превышающем радиус кольца (60d).

В предпочтительном варианте исполнения лекарственной формы в соответствии с изобретением самое близкое расстояние от всех без исключения геометрических точек внутри лекарственной формы до поверхности лекарственные формы составляет самое большее 10 мм, самое большее 9 мм, самое большее 8 мм или самое большее 7,5 мм; более предпочтительно самое большее 7,0 мм, самое большее 6,5 мм или самое большее 6,0 мм; еще более предпочтительно самое большее 5,8 мм, самое большее 5,6 мм, самое большее 5,4 мм, самое большее 5,2 мм или самое большее 5,0 мм; даже более предпочтительно самое большее 4,8 мм, самое большее 4,6 мм, самое большее 4,4 мм, самое большее 4,2 мм или самое большее 4,0 мм; даже более предпочтительно самое большее 3,8 мм, самое большее 3,6 мм, самое большее 3,4 мм, самое большее 3,2 мм или самое большее 3,0 мм; наиболее предпочтительно самое большее 2,8 мм, самое большее 2,6 мм, самое большее 2,4 мм, самое большее 2,2 мм или самое большее 2,0 мм; и в частности самое большее 1,9 мм, самое большее 1,8 мм, самое большее 1,7 мм, самое большее 1,6 мм, самое большее 1,5 мм, самое большее 1,4 мм, самое большее 1,3 мм, самое большее 1,2 мм, самое большее 1,1 мм, или самое большее 1,0 мм.

Предпочтительно, лекарственная форма в соответствии с изобретением не является осесимметричной относительно ее основного направления растяжения (главного направления растяжения), предпочтительно лекарственная форма не является симметричной вообще.

В предпочтительном варианте исполнения симметрия лекарственной формы выбрана из группы, состоящей из C_i, C_s , C₁, С₂, С₃, C₄, C₅, С₆, С₇, С₈, С , C_2h, C_3h, C_4h, C_5h, C_6h, C_7h, C_8h , C _h, C_2v, C_3v, C_4v , C_5v, C_6v, C_7v, C_8v , С _v, C_3i, D₂, D₃, D₄, D₅, D₆, D₇, D ₈, D , D_2h, D_3h, D_4h, D_5h, D_6h, D_7h, D_8h , D _h, D_2d, D_3d, D_4d , D_5d, D_6d, D_7d, D8d, D _d, S₂, S₄, S₆, S ₈, T, T_h, T_d, O, O_h и I_h в соответствии с системой описания классов кристаллов Шенфлиса. D_2h и D_4h в частности, являются предпочтительными.

В предпочтительном варианте исполнения центр массы лекарственной формы лежит внутри основной плоскости растяжения лекарственные формы. Предпочтительно, лекарственная форма является симметричной относительно своей основной плоскости растяжения.

Предпочтительно, лекарственная форма в соответствии с изобретением имеет предел прочности на разрыв B₁, по крайней мере, 500 Н, по крайней мере, в одном из ее направлений растяжения, а именно, E₁, предпочтительно, однако, в более чем в одном из ее направлений растяжения, более предпочтительно во множестве направлений растяжения.

В направлении растяжения E₁ лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно имеет предел прочности на разрыв Bi, по крайней мере, 500 Н предпочтительно, по крайней мере, 510 Н, по крайней мере, 520 Н, по крайней мере, 530 Н, по крайней мере, 540 Н или, по крайней мере, 550 Н; более предпочтительно, по крайней мере, 560 Н, по крайней мере, 570 Н, по крайней мере, 580 Н, по крайней мере, 590 Н или, по крайней мере, 600 Н; еще более предпочтительно, по крайней мере, 620 Н, по крайней мере, 640 Н, по крайней мере, 660 Н, по крайней мере, 680 Н или, по крайней мере, 700 Н; даже более предпочтительно, по крайней мере, 720 Н, по крайней мере, 740 Н, по крайней мере, 760 Н, по крайней мере, 780 Н или, по крайней мере, 800 Н; наиболее предпочтительно, по крайней мере, 850 Н, по крайней мере, 900 Н, по крайней мере, 950 Н, по крайней мере, 1000 Н или, по крайней мере, 1050 Н; и в частности, по крайней мере, 1100 Н, по крайней мере, 1200 Н, по крайней мере, 1300 Н, по крайней мере, 1400 Н, по крайней мере, 1500 Н, по крайней мере, 1600 Н, по крайней мере, 1700 Н, по крайней мере, 1800 Н, по крайней мере, 1900 Н или, по крайней мере, 2000 Н.

E₁ может быть любым направлением растяжения лекарственной формы, то есть любой прямой линией, соединяющей любую первую точку на поверхности лекарственной формы с любой второй точкой на поверхности лекарственной формы. Предпочтительно, указанная прямая линия лежит полностью внутри тела лекарственной формы, то есть, предпочтительно не "покидает" лекарственную форму где-нибудь и не "входит снова" в лекарственную форму где-нибудь в другом месте. Предпочтительно, расстояние между указанной первой точкой и указанной второй точкой направления растяжения E₁ составляет, по крайней мере, 50%, более предпочтительно, по крайней мере, 75% от главного направления растяжения лекарственной формы. Последнее определяется как максимальное расстояние между двумя точками на поверхности лекарственной формы (основное направление растяжения), независимо от того, находится ли оно полностью внутри тела лекарственной формы или нет. Предпочтительно, главное направление растяжения лекарственной формы проходит через центр массы лекарственной формы.

В предпочтительном варианте исполнения главное направление растяжения лекарственной формы в соответствии с изобретением является не длиннее чем, 32 мм, более предпочтительно не длиннее, чем 30 мм, еще более предпочтительно не длиннее, чем 28 мм, даже более предпочтительно не длиннее, чем 26 мм, наиболее предпочтительно не длиннее, чем 24 мм, и в частности не длиннее, чем 22 мм.

В предпочтительном варианте исполнения лекарственная форма в соответствии с изобретением деформируется в тестере прочности на разрыв, во время измерения предела прочности на разрыв. Такие средства деформирования, как прессование, даже гибка, кручение и другие способы деформации также являются возможными. Когда прикладывают силу 100 Н в направлении растяжения E₁, то лекарственная форма предпочтительно деформируется, по крайней мере, на 0,1 мм, но не ломается. Когда прикладывают силу 200 Н в направлении растяжения E₁ , то лекарственная форма предпочтительно деформируется, по крайней мере, на 0,2 мм, более предпочтительно, по крайней мере, 0,3 мм, но не ломается. Когда прикладывают силу 300 Н в направлении растяжения E₁, то лекарственная форма предпочтительно деформируется, по крайней мере, на 0,5 мм, более предпочтительно, по крайней мере, на 0,7 мм, но не ломается. Когда прикладывают силу 400 Н в направлении растяжения E₁, то лекарственная форма предпочтительно деформируется, по крайней мере, на 1,0 мм, более предпочтительно, по крайней мере, на 1,2 мм, но не ломается. Когда прикладывают силу 500 Н в направлении растяжения E₁, то лекарственная форма предпочтительно деформируется, по крайней мере, на 1,5 мм, более предпочтительно, по крайней мере, на 2,0 мм, но не ломается. Когда прикладывают силу 1000 Н в направлении растяжения E₁, то лекарственная форма предпочтительно деформируется, по крайней мере, на 3,0 мм, более предпочтительно, по крайней мере, на 4,0 мм, но не ломается.

Теоретически каждая лекарственная форма включает неограниченное число направлений растяжения.

Некоторые типичные направления растяжения предпочтительной лекарственной формы в соответствии с изобретением проиллюстрированы на Фигуре 8. Фигура 8А) показывает различные направления растяжения. Направления растяжения E₉ и Е₁₀ являются параллельными друг другу, направления растяжения Е₁₀, Е₁₁ и E₁₂ (и E₉ соответственно) являются ортогональными друг к другу. Направления растяжения E₉, Е₁₀ , Е₁₁ и E₁₂ входят в тело лекарственной формы в местах (43), (44), (45) и (46), соответственно. Направление растяжения Е₉ находится полностью внутри тела лекарственной формы; оно входит в тело лекарственной формы в месте (43, и покидает тело лекарственной формы в ее тыльной поверхности (не показано). Направление растяжения Е₁₀, при этом, входит в тело лекарственной формы в месте (44), временно покидает тело лекарственной формы в тыльной поверхности верхнее передней кромки (не показано) и повторно входит в тело лекарственной формы на участке (44 ), до того как окончательно покинет тело лекарственной формы в ее тыльной поверхности (не показано). Направление растяжения Е₁₃ входит в тело лекарственной формы в углу (47) и покидает лекарственную форму в противоположном углу по диагонали. Пунктир направления растяжения E₁₃ представляет собой максимальное расстояние между двумя точками на поверхности лекарственной формы, то есть, направление растяжения Е₁₃ является главным направлением растяжения лекарственной формы. Лекарственная форма, показанная на Фигуре 8А), имеет всего четыре таких главных направлений растяжения.

Фигура 8В) показывает вид поперечного сечения лекарственной формы в соответствии с Фигурой 8А). Вид поперечного сечения (48, заштрихованное) принимает форму Н. Лекарственная форма принимает прямоугольную форму с двумя нишами (50, 50 ) на противоположных поверхностях. Другими словами, лекарственная форма имеет вид сравнительно плоского прямоугольника с кромкой (49), которая окружает верхнюю поверхность, и кромкой (49 ), которая окружает противоположную поверхность. Лекарственные формы этого типа могут быть изготовлены устройством для изготовления таблеток, которое оборудовано так называемым Н-прессом.

Фигура 9А) является схематическим видом поперечного сечения (48) лекарственной формы, изображенной на Фигуре 8А). Фигура 9В) является схематическим видом поперечного сечения лекарственной формы в соответствии с изобретением, которое является похожим виду поперечного сечения лекарственной формы, изображенной на Фигуре 9А). Ободок (49) поперечного сечения, однако, является округленным (51), формируя, таким образом выпуклую площадь поверхности. Фигура 9С является схематическим видом поперечного сечения лекарственной формы в соответствии с изобретением, которое является похожим виду поперечного сечения лекарственных форм, изображенных на Фигурах 9А) и 9В). Кромка у основания ниши округлена (52), формируя, таким образом вогнутую площадь поверхности.

Фигура 10 является схематическим видом, особенно предпочтительной лекарственной формы в соответствии с изобретением. Фигура 10А) является видом сверху, который является одинаковым для обеих противоположных сторон т Фигура 10В) является видом сбоку, который также является одинаковым для обеих противоположных сторон.

В системе описания классов кристаллов Шенфлиса основные размеры лекарственной формы, схематически проиллюстрированной на Фигуре 10, могут быть определены как a, b и с, где а=а₁+а ₂+а₃, b=b₁+b₂+b₃ и с=c₁+c₂+c₃. Предпочтительные относительные размеры D1-D6 лекарственной формы, изображенной на Фигуре 10, могут быть определены в относительных отношениях а, b и с; a₁, а₂ и а₃; b ₁, b₂ и b₃; и c₁, c ₂ и с₃, соответственно:

D1: с>a b; c>а>b;

D2: с>1.5а; с>2а; с>2.5а; с>3а;

D3: а₂>a ₁ а₃; а2>1.1 a₁ 1.1 а₃; а₂>1.2a₁ 1.2а₃; а₂>1.3a₁ 1.3а₃;

D4:b₂ b₁ b₃; b₂ 1.1b₁ 1.1b₃; b₂ 1.2b₁ 1.2b₃; b₂ 1.3b₁ 1.3b₃;

D5: b₂ b₁ b₃; b₂ 0.9b₁ 0.9b₃; b₂ 0.8b₁ 0.8b₃; b₂ 0.7b₁ 0.7b₃; и/или

D6: c₂ >c₁ c₃; c₂>1.1c₁ 1.1c₃; c₂>1.2c₁ 1.2c₃; c₂>1.3c₁ 1.3c₃.

Предпочтительные варианты исполнения D7-D18, касающиеся абсолютных размеров лекарственной формы, изображенной на Фигуре 10, приведены в таблице здесь ниже:

[мм]		D7	D8	D9	D10	D11	D12
а		8.6±4.3	8.6±2.1	8.6±1.0	9.0±4.5	9.0±2.2	9.0±1.1
b		4.9±2.5	4.9±1.3	4.9±0.7	4.3±2.1	4.3±1.0	4.3±0.6
с		21.9±11.0	21.9±5.5	21.9±2.7	20.4±10.2	20.4±5.1	20.4±2.5
[мм]		D13	D14	D15	D16	D17	D18
а		9,0±4.3	9.0±2.1	9.0±1.0	9.1±4.5	9,1±2,2	9.1±1.1
b		4.1±2.5	4.1±1.3	4.1±0.7	4.5±2.1	4.5±1.0	4.5±0.6
с		20.5±11.0	20.5±5.5	20.5±2.7	20.5±10.2	20.5±5.1	20.5±2.5

Предпочтительные варианты исполнения D19-D30, касающиеся абсолютных размеров лекарственной формы, изображенной на Фигуре 10, приведены в таблице здесь ниже:

[мм]		D19	D20	D21	D22	D23	D24
а		8.6±4.3	8.6±2.1	8.6±1.0	9.0±4.5	9.0±2.2	9.0±1.1
	a1	3.3±1.6	3.3±0.8	3.3±0.4	3.5±1.8	3.5±0.9	3.5±0.5
	а2	2.1±1.0	2.1±0.5	2.1±0.3	2.1±1.1	2.1±0.6	2.1±0.3
	а3	3.3±1.6	3.3±0.8	3.3±0.4	3.5±1.8	3.5±0.9	3.5±0.5

[мм]			D19	D20	D21	D22	D23	D24
b			4.9±2.5	4.9±1,3	4.9±0.7	4.3±2.1	4.3±1.0	4.3±0.6
		b1	0.9±0.5	0,9±0.3	0,9±0.2	0.9±0.4	0.9±0.2	0.9±0.1
		b2	3.1±1.5	3.1±0.7	3.1±0.4	2.6±1.3	2.6±0.6	2.6±0.3
		b3	0.9±0.5	0.9±0.3	0.9±0.2	0.9±0.4	0.9±0.2	0.9±0.1
с			21.9±11.0	21.9±5.5	21.9±2.7	20.4±10.2	20.4±5.1	20.4±2.5
		c1	3.2±1.6	3.2±0.8	3.2±0.4	3.3±1,7	3.3±0,9	3.3±0.4
		c2	15.6±7.8	15.6±3.9	15.6±2.0	13.8±6.9	13.8±3.5	13.8±1.7
		с3	3.2±1.6	3.2±0.8	3.2±0.4	3.3±1.7	3.3±0.9	3.3±0.4
			D25	D26	D27	D28	D29	D30
a			9.0±4.3	9.0±2.1	9.0±1.0	9.1±4.5	9.1±2.2	9.1±1.1
	a1		3.2±1.6	3.2±0.8	3.2±0.4	3.2±1.8	3.2±0.9	3.2±0.5
	a2		2.6±1.0	2.6±0.5	2.6±0.3	2.7±1.1	2.7±0.6	2.7±0.3
	а3		3.2±1.6	3.2±0.8	3.2±0.4	3.2±1.8	3.2±0.9	3.2±0.5
b			4.1±2.5	4,1±1.3	4.1±0.7	4.5±2,1	4.5±1.0	4.5±0.6
	b1		1.0±0.5	1.0±0.3	1.0±0.2	1.0±0.4	1.0±0.2	1.0±0.1
	b2		2.1±1.5	2.1±0.7	2.1±0.4	2.5±1.3	2.5±0.6	2.5±0.3
	b3		1.0±0.5	1.0±0.3	1.0±0.2	1.0±0.4	1.0±0.2	1.0±0.1
с			20.5±11.0	20.5±5.5	20.5±2.7	20.5±10.2	20.5±5.1	20.5±2.5
	c1		3.3±1.6	3.3±0.8	3.3±0.4	3.3±1,7	3.3±0.9	3.3±0.4
	c2		13.9±7.8	13.9±3.9	13.9±2.0	13.9±6.9	13.9±3.5	13.9±1.7
	сз		3.3±1.6	3.3±0.8	3.3±0.4	3.3±1.7	3.3±0.9	3.3±0.4

Лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно имеет предел прочности на разрыв B₂ во втором направлении растяжения Е₂, где B₂ <500 Н.

Направление растяжения E₁ отличается от направления растяжения Е₂. E₂ может быть любым направлением растяжения лекарственной формы, то есть любой прямой линией, соединяющей любую первую точку на поверхности лекарственной формы с любой второй точкой на поверхности лекарственной формы. Предпочтительно, указанная прямая линия лежит полностью внутри тела лекарственной формы, то есть, предпочтительно не "покидает" лекарственную форму где-нибудь и не "входит снова" в лекарственную форму где-нибудь в другом месте. Предпочтительно, расстояние между указанной первой точкой и указанной что второй точкой составляет, по крайней мере, 50%, более предпочтительно, по крайней мере, 75% от главного направления растяжения лекарственной формы, последнее определяется как максимальное расстояние между двумя точками на поверхности лекарственной формы.

Предпочтительно, E₁ и Е₂ составляют угол одно с другим от 10 до 170°, более предпочтительно 20-160°, еще более предпочтительно 30-150°, даже более предпочтительно 40-140°, наиболее предпочтительно 50-130°, и в частности 60-120°. В частности, в предпочтительном варианте исполнения E₁ является ортогональным к E₂.

Предпочтительно, Е₂ явояется главным направлением (основным направлением) растяжения лекарственной формы, то есть, B₂ может предпочтительно быть измерен посредством размещения лекарственной формы между зажимными приспособлениями измерительного прибора так, чтобы два зажимных приспособления имели максимальное расстояние друг от друга, но каждое контактировало с лекарственной формой.

В предпочтительном варианте исполнения E₁ и E₂, которые оба являются предпочтительно ортогональными друг к другу, лежат внутри основной плоскости растяжения лекарственной формы, где указанная основная плоскость растяжения предпочтительно также содержит центр массы лекарственной формы.

В предпочтительном варианте исполнения 82 составляет ниже 490 Н, ниже 480 Н, ниже 460 Н, ниже 440 Н, или ниже 420 Н; более предпочтительно ниже 400 Н, ниже 380 Н, ниже 360 Н, ниже 340 Н, или ниже 320 Н; еще более предпочтительно ниже 300 Н, ниже 280 Н, ниже 260 Н, ниже 240 Н или ниже 220 Н.

В другом предпочтительном варианте исполнения В2 составляет, по крайней мере, 200 Н, по крайней мере, 220 Н, по крайней мере, 240 Н, по крайней мере, 260 Н, или, по крайней мере, 280 Н; более предпочтительно, по крайней мере, 300 Н, по крайней мере, 320 Н, по крайней мере, 340 Н, по крайней мере, 360 Н, или, по крайней мере, 380 Н; еще более предпочтительно, по крайней мере, 420 Н, по крайней мере, 440 Н, по крайней мере, 460 Н, или, по крайней мере, 480 Н.

Предпочтительно, соотношение B₁ к В₂ лежит в пределах диапазона от 100:1 до 1,1:1, более предпочтительно 75:1-1,2:1, еще более предпочтительно 50:1-1,3:1, даже более предпочтительно 25:1-1,4:1, наиболее предпочтительно 10:1-1,5:1 и в частности 5:1-1,6:1.

Предпочтительно, разница B₁-B₂ составляет, по крайней мере, 10 Н, по крайней мере, 20 Н, по крайней мере, 30 Н, по крайней мере, 40 Н или, по крайней мере, 50 Н, более предпочтительно, по крайней мере, 60 Н, по крайней мере, 70 Н, по крайней мере, 80 Н или, по крайней мере, 90 Н, е еще более предпочтительно, по крайней мере, 100 Н, по крайней мере, 125 Н, по крайней мере, 150 Н, по крайней мере, 175 Н или по крайней мере, 200 Н, наиболее предпочтительно, по крайней мере, 250 Н, по крайней мере, 300 Н, по крайней мере, 350 Н, по крайней мере, 400 или, по крайней мере, 450 Н, и в частности, по крайней мере, 500 Н, по крайней мере, 600 Н, по крайней мере, 750 или, по крайней мере, 1000 Н.

В предпочтительном варианте исполнения лекарственной формы в соответствии с изобретением B₁ и В₂ удовлетворяют одному из следующих условий С1-С72:

С	В2	B1	С	В2	B1	С	В2	B1
1	100H<B2 <500 Н	500 Н<B1	33	100H<B2<400 Н	500 Н<B1	57	100H<B2<300 Н	500 Н<B1
2	100Н<В2<500 Н	600 Н<B1	34	100Н<В2<400 Н	600 Н<B 1	58	100Н<В 2<300 Н	600 Н<B1
3	100Н<В 2<500 Н	700 Н<B1	35	100Н<В 2<400 Н	700 Н<B1	59	100Н<В 2<300 Н	700 Н<B1
4	100Н<В 2<500 Н	800 Н<B1	36	100Н<В 2<400 Н	800 Н<B1	60	100Н<В 2<300 Н	800 Н<B1
5	100Н<В 2<500 Н	900 Н<B1	37	100Н<В 2<400 Н	900 Н<B1	61	100Н<В 2<300 Н	900 Н<B1
6	100Н<В 2<500 Н	1000 Н<B1	38	100Н<В 2<400 Н	1000 Н<B1	62	100Н<В 2<300 Н	1000 H<B1
7	100Н<В 2<500 Н	1500 Н<B1	39	100Н<В 2<400 Н	1500 Н<B1	63	100Н<В 2<300 Н	1500 Н<B1

C	В2	B1	С	В2	B1	С	В2	B1
8	100H<B2 <500 Н	2000 Н<B1	40	100H<B2 <400 Н	2000 Н<B1	64	100H<B2 <300 Н	2000 Н<B1
9	200 Н<В 2<500 Н	500 Н<B1	41	200 Н<В 2<400 Н	500 Н<B1	65	200 Н<В 2<300 Н	500 Н<B1
10	200 Н<В2<500 Н	600 Н<B 1	42	200 Н<В2<400 Н	600 Н<B 1	66	200 Н<В2<300 Н	600 Н<B 1
11	200 Н<В2<500 Н	700 Н<B 1	43	200 Н<В2<400 Н	700 Н<B 1	67	200 Н<В2<300 Н	700 Н<B 1
12	200 Н<В2<500 Н	800 Н<B 1	44	200 Н<В2<400 Н	800 Н<B 1	68	200 Н<В2<300 Н	800 Н<B 1
13	200 Н<В2<500 Н	900 Н<B 1	45	200 Н<В2<400 Н	900 Н<B 1	69	200 Н<В2<300 Н	900 Н<B 1
14	200 Н<В2<500 Н	1000 Н<B 1	46	200 Н<В2<400 Н	1000 Н<B 1	70	200 Н<В2<300 Н	1000 Н<B 1
15	200 Н<В2<500 Н	1500 Н<B 1	47	200 Н<В2<400 Н	1500 H<B 1	71	200 Н<В2<300 Н	1500 H<B 1
16	200 Н<В2<500 Н	2000 Н<B 1	48	200 Н<В2<400 Н	2000 Н<B 1	72	200 Н<В2<300 Н	2000 Н<B 1
17	300 Н<B2<500 Н	500 Н<B 1	49	300 Н<В2<400 Н	500 Н<B 1
18	300 Н<В2<500 Н	600 Н<B 1	50	300 Н<В2<400 Н	600 Н<B 1
19	300 Н<В2<500 Н	700 Н<B 1	51	300 Н<В2<400 Н	700 Н<B 1
20	300 Н<В2<500 Н	800 Н<B 1	52	300 Н<В2<400 Н	800 Н<B 1
21	300 Н<В2<500 Н	900 Н<B 1	53	300 Н<В2<400 Н	900 Н<B 1
22	300 Н<В2<500 Н	1000 Н<B 1	54	300 Н<В2<400 Н	1000 Н<B 1
23	300 Н<В2<500 Н	1500 H<B 1	55	300 Н<В2<400 Н	1500 H<B 1
24	300 Н<В2<500 Н	2000 Н<B 1	56	300 Н<В2<400 Н	2000 Н<B 1
25	400 Н<В2<500 Н	500 Н<B 1
26	400 Н<В2<500 Н	600 Н<B 1
27	400 Н<В2<500 Н	700 Н<B 1
28	400 Н<В2<500 Н	800 Н<B 1
29	400 Н<В2<500 Н	900 Н<B 1

С	B2	B1	С	В2	B1	С	В2	B1
30	400 Н<В2 <500 Н	1000 Н<B1
31	400 Н<В2<500 Н	1500 H<B 1
32	400 Н<В2<500 Н	2000 Н<B 1

Кроме того, предпочтительные варианты исполнения С73-С96 просуммированы в таблице здесь ниже:

С	В2	B1	С	В2	B1	С	В2	B1
73	320 Н<В2<420 Н	500 H<B 1	81	330 Н<В2<420 Н	500 H<B 1	89	340 Н<В2<420 Н	500 H<B 1
74	320 Н<В2<420 Н	600 H<B 1	82	330 Н<В2<420 Н	600 H<B 1	90	340 Н<В2<420 Н	600 H<B 1
75	320 Н<В2<420 Н	700 H<B 1	83	330 Н<В2<420 Н	700 H<B 1	91	340 Н<В2<420 Н	700 H<B 1
76	320 Н<В2<420 Н	800 H<B 1	84	330 Н<В2<420 Н	800 H<B 1	92	340 Н<В2<420 Н	800 H<B 1
77	320 Н<В2<420 Н	900 Н<B 1	85	330 Н<В2<420 Н	900 Н<B 1	93	340 Н<В2<420 Н	900 Н<B 1
78	320 Н<В2<420 Н	1000 H<B 1	86	330 Н<В2<420 Н	1000 H<B 1	94	340 Н<В2<420 Н	1000 H<B 1
79	320 Н<В2<420 Н	1500 Н<B 1	87	330 Н<В2<420 Н	1500 Н<B 1	95	340 Н<В2<420 Н	1500 Н<B 1
80	320 Н<В2<420 Н	2000 Н<B 1	88	330 Н<В2<420 Н	2000 Н<B 1	96	340 Н<В2<420 Н	2000 Н<B 1

Вследствие признака B₂<B₁, лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно имеет анизотропные механические свойства, то есть, является механически более хрупкой по отношению к, по крайней мере, одного из ее направлений растяжения (E ₂), по сравнению с ее механической прочностью по отношению к, по крайней мере, другого ее направления растяжения (E ₁). В предпочтительном варианте исполнения, качество механического разупрочнения является таким, что лекарственная форма может быть сломана сразу же при приложении достаточного количества силы в направлении растяжения Е₂, но полученные таким образом фрагменты являются значительно устойчивыми к разлому в любом (всех без исключения) из ее направлений растяжения, то есть, не могут быть сломаны далее, когда прикладывают то же самое величина силы в любом (всех без исключения) из их направлений растяжения. Предпочтительно, указанное величина силы составляет 400 Н, 500 Н, 600 Н, 700 Н, 800 Н, 900 Н, 1000 Н, 1100 Н, 1200 Н, 1300 Н, 1400 Н, или 1500 Н. Следовательно, лекарственная форма в соответствии с указанным вариантом может быть сломана один раз, когда прикладывают достаточное величина силы в направлении растяжения Ез, но не может быть сломана дальше до тех пор, пока не будет увеличена прикладываемая сила. Предпочтительно, число фрагментов, которые получают, когда лекарственная форма сломана один раз, является ограниченным и составляет предпочтительно только два, три, четыре, пять или шесть фрагментов, предпочтительно, по сути, получают фрагменты одинакового или различного размера и/или веса.

В предпочтительном варианте исполнения соотношение S/W поверхности S [мм²] к весу W [мг] лекарственной формы в соответствии с изобретением составляет, по крайней мере, 0,50 мм² /мг. Предпочтительно, S/W составляет, по крайней мере, 0,51, по крайней мере, 0,52, по крайней мере, 0,53, по крайней мере, 0,54 или, по крайней мере, 0,55; более предпочтительно, по крайней мере, 0,56, по крайней мере, 0,57, по крайней мере, 0,58, по крайней мере, 0,59 или, по крайней мере, 0,60; еще более предпочтительно, по крайней мере, 0,61, по крайней мере, 0,62, по крайней мере, 0,63, по крайней мере, 0,64 или, по крайней мере, 0,65; даже более предпочтительно, по крайней мере, 0,66, по крайней мере, 0,67, по крайней мере, 0,68, по крайней мере, 0,69 или, по крайней мере, 0,70; наиболее предпочтительно, по крайней мере, 0,705, по крайней мере, 0,710, по крайней мере, 0,715, по крайней мере, 0,720, по крайней мере, 0,725, по крайней мере, 0,730, по крайней мере, 0,735, по крайней мере, 0,740, по крайней мере, 0,745 или, по крайней мере, 0,750; и в частности, по крайней мере, 0,755, по крайней мере, 0,760, по крайней мере, 0,765, по крайней мере, 0,770, по крайней мере, 0,775, по крайней мере, 0,780, по крайней мере, 0,785, по крайней мере, 0,790, по крайней мере, 0,795 или, по крайней мере, 0,80 мм²/мг,

В предпочтительном варианте исполнения лекарственная форма в соответствии с изобретением имеет общую поверхность S, которая определяется по формуле

S A·W^2/3,

где А представляет собой, по крайней мере, 4,5, то есть, S 4,5·W^2/3.

Например, когда лекарственная форма в соответствии с изобретением имеет общую массу 623 мг, ее общая поверхность S составляет предпочтительно, по крайней мере, 328 мм² (4,5·623^2/3 ), и когда лекарственная форма в соответствии с изобретением имеет общую массу 983 мг, ее общая поверхность S, составляет предпочтительно, по крайней мере, 445 мм² (4,5·983 ^2/3).

Способы измерения общей поверхности лекарственной формы известны квалифицированному специалисту. Например, общая поверхность может быть вычислена из обобщения объемной формы лекарственной формы, основанного на простых геометрических фигурах (сравни, например, Eudragit^® Application Guidelines, 10-е издание, 07/2007, Röhm GmbH, Дармштадт).

Например, геометрическая форма традиционной таблетки, которая изображена на Фигуре 11, может быть описана с помощью цилиндрического элемента (53), который расположен между двумя полусферами (54а) и (54b). Объемы V (53), V (54а) и V (54b), так же как и поверхности S (53), S (54а) и S (54b) могут быть вычислены в соответствии со следующими формулами:

В приближении лекарственная форма также может быть мысленно разделена на множество одинаковых кубических объемных элементов подходящего размера (ячейки), и общая поверхность может быть определена посредством подсчета квадратных элементов площади (пикселей), которые располагаются на поверхности. Указанное приближение дополнительно проиллюстрировано на Фигуре 12, где лекарственная форма в соответствии с Фигуры 8 В) разделена на множество ячеек (55).

Предпочтительно, когда измеряют общую поверхность лекарственной формы, микроструктура фармакологически активного состава (А) и всех других составляющих лекарственной формы, включая полимеры и фармацевтические наполнители, например их пористость, во внимание не принимается. Для целей описания термин "поверхность" лекарственной формы предпочтительно относится к макроскопической поверхности (внешние размеры, очертание). Другими словами, с целью определения поверхности лекарственной формы, поверхностную структуру предпочтительно считают совершенно гладкой.

В предпочтительном варианте исполнения лекарственной формы в соответствии с изобретением А представляет собой 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9 или 6,0; более предпочтительно 6,05, 6,1, 6,15, 6,2, 6,25, 6,3, 6,35, 6,4, 6,45, 6,5, 6,55, 6,6, 6,65, 6,7, 6,75, 6,8, 6,85, 6,9, 6,95, 7,0, 7,05, 7,1, 7,15, 7,2, 7,25, 7,3, 7,35, 7,4, 7,45 или 7,5.

В другом предпочтительном варианте исполнения лекарственной формы в соответствии с изобретением А представляет собой 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9 или 9,0; более предпочтительно 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9, 10,0, 10,1, 10,2, 10,3, 10,4 или 10,5; наиболее предпочтительно 10,6, 10,7, 10,8, 10,9, 11,0, 11,1, 11,2, 11,3, 11,4, 11,5, 11,6, 11,7, 11,8, 11,9 или 12,0; и в частности 12,1, 12,2, 12,3, 12,4, 12,5, 12,6, 12,7, 12,8, 12,9, 13,0, 13,1, 13,2, 13,3, 13,4 или 13,5.

В предпочтительном варианте исполнения общая поверхность S лекарственной формы в соответствии с изобретением удовлетворяет следующим требованиям

где

А и W определены, как указано выше и

В представляет собой самое большее 20, более предпочтительно самое большее 19, еще более предпочтительно самое большее 18, даже более предпочтительно самое большее 17, наиболее предпочтительно самое большее 16 и в частности самое большее 15.

В предпочтительном варианте исполнения общая поверхность S лекарственной формы в соответствии с изобретением составляет, по крайней мере, 50 мм ², по крайней мере, 75 мм², по крайней мере, 100 мм², по крайней мере, 125 мм², по крайней мере, 150 мм², по крайней мере, 175 мм² или, по крайней мере, 200 мм²; более предпочтительно, по крайней мере, 225 мм², по крайней мере, 250 мм ², по крайней мере, 275 мм², по крайней мере, 300 мм², по крайней мере, 325 мм², по крайней мере, 350 мм², по крайней мере, 375 мм² или, по крайней мере, 400 мм²; еще более предпочтительно, по крайней мере, 425 мм², по крайней мере, 450 мм ², по крайней мере, 475 мм², по крайней мере, 500 мм², по крайней мере, 525 мм²; по крайней мере, 550 мм², по крайней мере, 575 мм² или, по крайней мере, 600 мм²; даже более предпочтительно, по крайней мере, 625 мм², по крайней мере, 650 мм ², по крайней мере, 675 мм², по крайней мере, 700 мм², по крайней мере, 725 мм², по крайней мере, 750 мм², по крайней мере, 775 мм² или, по крайней мере, 800 мм²; наиболее предпочтительно, по крайней мере, 825 мм², по крайней мере, 850 мм ², по крайней мере, 875 мм², по крайней мере, 900 мм², по крайней мере, 925 мм², по крайней мере, 950 мм², по крайней мере, 975 мм² или, по крайней мере, 1000 мм²; и в частности, по крайней мере, 1025 мм², по крайней мере, 1050 мм ², по крайней мере, 1075 мм², по крайней мере, 1100 мм², по крайней мере, 1125 мм², по крайней мере, 1150 мм², по крайней мере, 1175 мм ² или, по крайней мере, 1200 мм².

В предпочтительном варианте исполнения общая поверхность S лекарственной формы в соответствии с изобретением составляет самое большее 1500 мм², более предпочтительно самое большее 1400 мм², еще более предпочтительно самое большее 1300 мм², даже более предпочтительно самое большее 1200 мм², наиболее предпочтительно самое большее 1100 мм ², и в частности самое большее 1000 мм².

В предпочтительном варианте исполнения лекарственная форма в соответствии с изобретением изготовляется, в частности формируется, посредством так называемого Н-пресса. Конфигурация лекарственной формы, которая, получается посредством такого Н-пресса, схематически проиллюстрирована на Фигуре 10. Н-прессы подходящего размера и формы являются коммерчески доступными. Как правило, объем и поверхность лекарственных форм, которые получены при помощи указанного Н-пресса, могут быть вычислены с помощью формулы, которая обычно предоставляется изготовителем Н-пресса.

Например, Notter GmbH, Германия предлагает Н-пресс, который формирует объем 94,3+171,6 h [мм³] и поверхность 382+52,3 h [мм²], где П представляет собой толщину лекарственные формы (соответствующую расстоянию b2 на Фигуре 1.0). Поэтому, например, когда формируют 650 мг прессованной композиции, имеющей объемную плотность 1,000 мг/мм³ с помощью указанного Н-пресса, то получают лекарственную форму, которая имеет толщину h=(650-94,3)/171,6=3,24 мм. Таким образом, указанная лекарственная форма имеет поверхность 382+52,3' 3,24=551 мм² . Когда А=4,5, требование 551 мм² 4,5 650^2/3 (=337,6 мм²) удовлетворяется. Когда А представляет собой приблизительно 7,3, требование 551 мм² 7,3 650²⁷³ (=547 мм²) все еще удовлетворяется, но когда А представляет собой 7,4, требование 551 мм² 7,4 650²⁷³ (=555 мм²) не удовлетворяется.

В предпочтительном варианте исполнения лекарственная форма в соответствии с изобретением имеет общую массу W, которая составляет, по крайней мере, 50 мг, по крайней мере, 75 мг, по крайней мере, 100 мг, по крайней мере, 125 мг или, по крайней мере, 150 мг; более предпочтительно, по крайней мере, 175 мг, по крайней мере, 200 мг, по крайней мере, 225 мг, по крайней мере, 250 мг или, по крайней мере, 275 мг; еще более предпочтительно, по крайней мере, 300 мг, по крайней мере, 325 мг, по крайней мере, 350 мг, по крайней мере, 375 мг или, по крайней мере, 400 мг; даже более предпочтительно, по крайней мере, 425 мг, по крайней мере, 450 мг, по крайней мере, 475 мг, по крайней мере, 500 мг или, по крайней мере, 525 мг; наиболее предпочтительно, по крайней мере, 550 мг, по крайней мере, 575 мг, по крайней мере, 600 мг, по крайней мере, 625 мг или, по крайней мере, 650 мг; и в частности, по крайней мере, 675 мг, по крайней мере, 700 мг, по крайней мере, 725 мг, по крайней мере, 750 мг или, по крайней мере, 775 мг. Предпочтительно, общая масса лекарственной формы в соответствии с изобретением лежит в пределах диапазона от 0,01 г до 1,5 г, более предпочтительно 0,05 г - 1,2 г, еще более предпочтительно 0,1 г - 1,0 г, наиболее предпочтительно 0,2 г - 0,9 г и в частности 0,25 г - 0,8 г.

Как только предел прочности на разрыв лекарственной формы измеряется в определенном направлении растяжения, ее предел прочности на растяжение в указанном направлении растяжения может быть вычислен, принимая во внимание внешнюю форму лекарственной формы. Например, предел прочности на растяжение традиционных таблеток может быть вычислен в соответствии со следующим уравнением: TS=2×P/ ×D×t, где TS представляет собой предел прочности на растяжение (Н·см^-2, МПа), Р представляет собой предел прочности на разрыв таблетки (Н), D представляет собой диаметр таблетки (см), и t представляет собой толщину таблетки (см). Квалифицированный специалист знает, как изменить вышеупомянутую формулу, когда изменяется внешняя форма лекарственной формы. В этом отношении можно сослаться, например, на J.T.Fell и другие, J Pharm Sci. 1970, 59, 688-691; M.P.Summers и другие, J Pharm Sci., 1977, 66, 1172-1175; и P.N.Davies и другие, Eur J Pharm Biopharm. 2007, 67(1), 268-76.

Предпочтительно, лекарственная форма в соответствии с изобретением имеет предел прочности на растяжение, по крайней мере, 2,5 Н/см² , по крайней мере, 3,0 Н/см², по крайней мере, 3,5 Н/см², по крайней мере, 4,0 Н/см², по крайней мере, 4,5 Н/см², по крайней мере, 5,0 Н/см² , по крайней мере, 6,0 Н/см², по крайней мере, 7,5 Н/см², по крайней мере, 10,0 Н/см², по крайней мере, 12,5 Н/см² или, по крайней мере, 15,0 Н/см²; более предпочтительно, по крайней мере, 17,5 Н/см², по крайней мере, 20,0 Н/см², по крайней мере, 22,5 Н/см² или, по крайней мере, 25,0 Н/см²; еще более предпочтительно, по крайней мере, 27,5 Н/см², по крайней мере, 30,0 Н/см² , по крайней мере, 32,5 Н/см² или, по крайней мере, 35,0 Н/см²; даже более предпочтительно, по крайней мере, 37,5 Н/см², по крайней мере, 40,0 Н/см² , по крайней мере, 42,5 Н/см² или, по крайней мере, 45,0 Н/см²; наиболее предпочтительно, по крайней мере, 47,5 Н/см², по крайней мере, 50,0 Н/см² , по крайней мере, 52,5 Н/см² или, по крайней мере, 55,0 Н/см²; и в частности, по крайней мере, 57,5 Н/см ², по крайней мере, 60,0 Н/см², по крайней мере, 62,5 Н/см² или, по крайней мере, 65,0 Н/см² ; предпочтительно, по крайней мере, в направлении растяжения E₁.

Лекарственные формы в соответствии с изобретением предпочтительно показывают высокую прочность на удар.

Например, прочность на удар при падении лекарственных форм предпочтительно составляет приблизительно 0%. Прочность на удар при падении представляет собой полученную степень разрушения, когда таблетке дают упасть с высоты 50 см на лист нержавеющей стали, и определяется как: {(разбитые таблетки) / (проверенные таблетки)} 100 (%).

Предпочтительно, прочность на удар лекарственной формы в соответствии с изобретением является достаточно высокой с тем, чтобы ее нельзя было раздробить с помощью молотка. Предпочтительно, с применением пяти ручных ходов молотка, имеющего вес 500 г, лекарственная форма не могла быть раздроблена. В предпочтительном варианте исполнения лекарственная форма не только показывает указанную прочность на удар при температуре окружающей среды, но также и при температуре ниже +4°С (холодильник), более предпочтительно при температуре ниже -33°С (морозильный аппарат для низкотемпературного замораживания), наиболее предпочтительно при температуре ниже -77°С (сухой лед) и в частности при температуре ниже -190°С (жидкий азот).

Предпочтительно, лекарственная форма в соответствии с изобретением показывает сопротивление резанию, по крайней мере, 75 Н, более предпочтительно, по крайней мере, 100 Н, еще более предпочтительно, по крайней мере, 125 Н, даже более предпочтительно, по крайней мере, 140 Н, наиболее предпочтительно, по крайней мере, 150 Н и в частности, по крайней мере, 160 Н, по крайней мере, в одном направлении растяжения, предпочтительно в направлении растяжения Ei. Предпочтительно, испытание на резание выполняется в соответствии со стандартом DIN EN ISO 604, предпочтительно при скорости испытания 30 мм/минут и при помощи универсального стеклянного ножа, который имеет толщину лезвия 0,30 мм.

Хрупкость лекарственной формы в соответствии с изобретением может быть измерена, например, при помощи аппарата Pharmatest PTF-E (Hainburg, Германия), придерживаясь, например, инструкций Европейская Фармакопеи (Ph. Eur.). Предпочтительно, хрупкость лекарственной формы в соответствии с изобретением составляет самое большее 0,50%, более предпочтительно самое большее 0,40%, еще более предпочтительно самое большее 0,30%, даже более предпочтительно самое большее 0,20%, наиболее предпочтительно самое большее 0,10% и в частности самое большее 0,05%.

В предпочтительном варианте исполнения лекарственная форма в соответствии с изобретением имеет объемную плотность, по крайней мере, 0,80 или, по крайней мере, 0,85 г/см³, более предпочтительно, по крайней мере, 0,90 или, по крайней мере, 0,95 г/см³, еще более предпочтительно, по крайней мере, 1,00, по крайней мере, 1,05 или, по крайней мере, 1,10 г/см³, наиболее предпочтительно в пределах от 0,80 до 1,35 г/см³, и в частности в пределах от 0,95 до 1,25 г/см³,

В предпочтительном варианте исполнения лекарственная форма в соответствии с изобретением имеет объемную плотность, лежащую в пределах диапазона 1,00±0,30 г/см³, более предпочтительно 1,00±0,25 г/см³, еще более предпочтительно 1,00±0,20 г/см ³, даже более предпочтительно 1,00±0,15 г/см³ , наиболее предпочтительно 1,00±0,10 г/см³, и в частности 1,00±0,05 г/см³. В другом предпочтительном варианте исполнения лекарственная форма в соответствии с изобретением имеет объемную плотность, лежащую в пределах диапазона 1,10±0,30 г/см³, более предпочтительно 1,10±0,25 г/см ³, еще более предпочтительно 1,10±0,20 г/см³ , даже более предпочтительно 1,10±0,15 г/см³, наиболее предпочтительно 1,10±0,10 г/см³, и в частности 1,10±0,05 г/см³. В еще другом предпочтительном варианте исполнения лекарственная форма в соответствии с изобретением имеет объемную плотность, лежащую в пределах диапазона 1,20±0,30 г/см³, более предпочтительно 1,20±0,25 г/см ³, еще более предпочтительно 1,20±0,20 г/см³ , даже более предпочтительно 1,20±0,15 г/см³, наиболее предпочтительно 1,20±0,10 г/см³, и в частности 1,20±0,05 г/см³. Предпочтительно, объемная плотность лекарственной формы в соответствии с изобретением составляет 1,00±0,02 г/см³, 1,02±0,02 г/см³ , 1,04±0,02 г/см³, 1,06±0,02 г/см³ , 1,08±0,02 г/см³, 1,10±0,02 г/см³ , 1,12±0,02 г/см³, 1,14±0,02 г/см³ , 1,16±0,02 г/см³, 1,18±0,02 г/см³ , 1,20±0,02 г/см³, 1,22±0,02 г/см³ , 1,24±0,02 г/см³, 1,26±0,02 г/см³ , 1,28±0,02 г/см³, 1,30±0,02 г/см³ , 1,32±0,02 г/см³, 1,34±0,02 г/см³ , 1,36±0,02 г/см³, 1,38±0,02 г/см³ , или 1,40±0,02 г/см³.

Предпочтительно, лекарственная форма в соответствии с изобретением характеризуется сравнительно однородным распределением плотности.

Предпочтительно, плотности двух сегментов лекарственной формы, имеющих объем 1,0 мм³ каждый, отличаются друг от друга не более чем на ±10%, более предпочтительно не более чем более чем на ±7,5%, еще более предпочтительно не более чем на ±5,0%, наиболее предпочтительно не более чем на ±2,5%, и в частности не более чем на ±1,0%. Когда лекарственная форма является покрытой оболочкой, то указанные две части лекарственной формы, имеющие объем 1,0 мм³ каждый представляют собой предпочтительно сегменты сердцевины таблетки, то есть не содержат материал покрытия.

В предпочтительном варианте исполнения лекарственная форма в соответствии с изобретением термоформируется, предпочтительно посредством экструзии, хотя могут применяться также и другие способы термоформирования для того, чтобы изготовить лекарственную форму в соответствии с изобретением, такую как прессование в пресс-форме при повышенной температуре.

Лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит фармакологически активную состав (А), которая для целей описания также упоминается как "компонент (А)".

Предпочтительные фармакологически активные составы (А) были уже упомянуты как фармацевтически активные компоненты и фармацевтически активные компоненты, которые является потенциальными для злоупотребления, в связи с первым и вторым аспектами изобретения.

В предпочтительном варианте исполнения, в условиях окружающей среды, растворимость компонента (А) в чистой воде составляет, по крайней мере, 1,0 г/л, более предпочтительно, по крайней мере, 5,0 г/л, еще более предпочтительно, по крайней мере, 10 г/л, даже более предпочтительно, по крайней мере, 25 г/л, наиболее предпочтительно, по крайней мере, 50 г/л и в частности, по крайней мере, 100 г/л.

В другом предпочтительном варианте исполнения, в условиях окружающей среды, растворимость компонента (А) в чистой воде составляет самое большее 1,0 г/л, более предпочтительно самое большее 0,5 г/л, еще более предпочтительно самое большее 0,1 г/л, даже более предпочтительно самое большее 0,05 г/л, наиболее предпочтительно самое большее 0,01 г/л и в частности самое большее 0,005 г/л.

В предпочтительном варианте исполнения лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит фармацевтически эффективное количество фармакологически активного состава (А), которым оправдано применение лекарственной формы как фармацевтического препарата и который является причиной его применения. Фармакологически активные составы (А), которые, в принципе, можно считать составами в лекарственной форме в соответствии с изобретением, являются любыми известными фармацевтическими веществами, где указанные вещества могут присутствовать в лекарственной форме в соответствии с изобретением как таковые, в форме их производных, в частности простых эфиров или сложных эфиров, или в каждом случае в форме соответствующих физиологически приемлемых составов, в частности в форме соответствующих солей или соответствующих сольватов, как рацематы или в форме, обогащенной одним или более стереоизомерами (энантиомерами или диастереомерами).

Лекарственная форма в соответствии с изобретением является подходящей для применения многих фармакологически активных составов (А) в отдельной лекарственной форме. Предпочтительно, лекарственная форма содержит только один отдельный фармакологически активный состав (А).

Количество фармакологически активного состава (А), от общей суммы лекарственной формы, предпочтительно лежит в пределах диапазона от 0,01 до 95 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 80 мас.%, еще более предпочтительно 1,0-70 мас.%, наиболее предпочтительно 5,0-60 мас.% и в частности 10-50 мас.%. В предпочтительном варианте исполнения его количество составляет более чем 20 мас.%,

В предпочтительном варианте исполнения лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит психотропное вещество в качестве фармакологически активного состава (А).

Квалифицированный специалист знает, какие вещества имеют психотропное действие. Вещества, которые влияют на психологические процессы, обычно имеют психотропное действие, то есть они действуют определенно на психологические функции. Вещества с психотропным действием могут, таким образом, влиять на настроение, либо поднимать, либо понижать его. Для целей описания вещества с психотропным действием включают, в частности опиоиды, стимуляторы, транквилизаторы (например, барбитураты и бензодиазепины) и другие наркотики. Вещества с психотропным действием предпочтительно включают вещества, которые, в частности, когда принимаются ненадлежащим образом (в частности с намерением злоупотребления), вызывают ускоренное увеличение уровня активного состава, по сравнению с их надлежащим пероральным применением, давая злоумышленнику желаемый эффект, а именно, "подъем" или "кайф". Указанный подъем также может быть получен, если порошкообразная лекарственная форма пропускают через нос, то есть вдыхается. Вещества с психотропным действием являются предпочтительно веществами, которые (в соответствующей дозе и лекарственной форме, а также когда принимаются соответственно) влияют на человеческую умственную действие и/или сенсорное восприятие таким способом, что они существенно подходят для того, чтобы ими злоупотреблять.

В частности, лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно содержит психотропное вещество, выбранное из группы, состоящей из опиоидов [A07DA, N01AH, N02A, R05DA, R05FA,]; барбитуратов [N01AF, N01AG, N03AA]; производных бензодиазепина [N03AE]; средств для лечения наркотической зависимости [N07BC]; транквилизаторов [N05B]; снотворных средств и седативных средств [N05C]; психостимуляторов, средств для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD) и ноотропов [N06B]; противорвотных средств [А04А], средств против ожирения, за исключением диетических продуктов [А08А]; миорелаксантов центрального действия [М03В]; и антидотов [V03AB]. Аббревиатуры, указанные в квадратных скобках, здесь соответствуют индексу классификационной системы АТС ("Gelbe Liste"), как это применяется ВОЗ для классификации фармацевтических веществ (предпочтительная версия: 2007 или 2008).

Лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно содержит психотропное вещество, выбранное из группы, состоящей из опиоидов, модуляторов ваниллоидных рецепторов, модуляторов серотонина/артеренола/допамина, модуляторов рецепторов ГАМК, антагонистов НМДА рецепторов, блокаторов/модуляторов ионных каналов, каннабиноидов, и других НПВС.

Следующие опиаты, опиоиды, транквилизаторы или другие лекарственные средства являются веществами с психотропным действием, то есть имеют потенциал злоупотребления, и, следовательно, предпочтительно содержатся в лекарственной форме в соответствии с изобретением: алфентанил, аллобарбитал, аллилпродин, альфапродин, алпразолам, амфепрамон, амфетамин, амфетаминил, амобарбитал, анилеридин, апокодеин, аксомадол, веронал, бемидон, бензилморфин, безитрамид, бромазепам, бротизолам, бупренорфин, бутобарбитал, буторфанол, камазепам, карфентанил, катин/D-норпсевдоэфедрин, хлордиазепоксид, клобазам клофеданол, клоназепам, клонитазен, клоразепат, клотиазепам, клоксазолам, кокаин, кодеин, циклобарбитал, циклофан, ципренорфин, делоразепам, дезоморфин, декстроморамид, декстропропоксифен, дезоцин, диампромид, диаморфон, диазепам, дигидрокодеин, дигидроморфин, дигидроморфон, дименоксадол, димефетамол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, дронабинол, эптазоцин, эстазолам, этогептазин, этилметилтиамбутен, этил лофлазепат, этилморфин, этонитазен, эторфин, фенкамфамин, фенетиллин, фенпипрамид, фенпропорекс, фентанил, флудиазепам, флунитразепам, флуразепам, галазепам, галоксазолам, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, гидроксиметилморфинан, кетазолам, кетобемидон, левацетилметадол (LAAM), левометадон, леворфанол, леворгенацилморфан, левоксемацин, лисдексамфетамин димезилат, лофентанил, лопразолам, лоразепам, лорметазепам, мазиндол, медазепам, мефенорекс, меперидин, мепробамат, метапон, мептазинол, метазоцин, метилморфин, метамфетамин, метадон, метаквалон, 3-метилфентанил, 4-метилфентанил, метилфенидат, метилфенобарбитал, метиприлон, метопон, мидазолам, модафинил, морфий, мирофин, набилон, налбуфен, налорфин, нарцеин, никоморфин, ниметазепам, нитразепам, нордазепам, норлеворфанол, норметадон, норморфин, норпипанон, опиум, оксазепам, оксазолам, оксикодон, оксиморфон, Papaver somniferum, папаверетум, пернолин, пентазоцин, пентобарбитал, петидин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, фолкодеин, фенметразин, фенобарбитал, фентермин, пиназепам, пипрадрол, пиритрамид, празепам, профадол, прогептазин, промедол, проперидин, пропоксифен, ремифентанил, секбутабарбитал, секобарбитал, суфентанил, тапентадол, темазепам, тетразепам, тилидин (цис и транс), трамадол, триазолам, винилбитал, N-(1-метил-2-пиперидиноэтил)-N-(2-пиридил)пропионамид, (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)фенол, (1R,2R,4S)-2-(диметиламино)метил-4-(п-фторбензилокси)-1-(м-метоксифенил)циклогексанол, (1R,2R)-3-(2-диметиламинометил-циклогексил)фенол, (1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)фенол, (2R,3R)-1-диметиламино-3(3-метоксифенил)-2-метил-пентан-3-ол, (1RS,3RS,6RS)-6-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-циклогексан-1,3-диол, предпочтительно в качестве рацематов, 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)фенил 2-(4-изобутил-фенил)пропионат, 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)фенил 2-(6-метокси-нафталин-2-ил)пропионат, 3-(2-диметиламинометил-циклогекс-1-энил)-фенил 2-(4-изобутил-фенил)пропионат, 3-(2-диметиламинометил-циклогекс-1-энил)-фенил 2-(6-метокси-нафталин-2-ил)пропионат, (RR-SS)-2-ацетокси-4-трифторметил-бензойной кислоты 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-цикпогексил)-фенильный эфир, (RR-SS)-2-гидрокси-4-трифторметил-бензойной кислоты 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)-фенильный эфир, (RR-SS)-4-хлор-2-гидрокси-бензойной кислоты 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)-фенильный эфир, (RR-SS)-2-гидрокси-4-метил-бензойной кислоты 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)-фенильный эфир, (RR-SS)-2-гидрокси-4-метокси-бензойной кислоты 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)-фенильный эфир, (RR-SS)-2-гидрокси-5-нитро-бензойной кислоты 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)-фенильный эфир, (RR-SS)-2',4'-дифтор-3-гидрокси-бифенил-4-карбоновой кислоты 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)-фенильный эфир, и соответствующие стереоизомерные составы, в каждом случае соответствующие их производные, физиологически приемлемые энантиомеры, стереоизомеры, диастереомеры и рацематы, а также физиологически приемлемые их производные, например простые эфиры, сложные эфиры или амиды, и в каждом случае физиологически приемлемые их составы, в частности их соли и сольваты, например гидрохлориды.

В предпочтительном варианте исполнения лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит опиоид, выбранный из группы, состоящей из DPI-125, M6G (СЕ-04-410), ADL-5859, CR-665, NRP290 и себакоилдиналбуфиновый эфир.

В предпочтительном варианте исполнения лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит один фармакологически активный состав (А) или более фармакологически активных составов (А), выбранных из группы, состоящей из оксиморфона, гидроморфона и морфия.

В другом предпочтительном варианте исполнения фармакологически активный состав (А) выбирается из группы, состоящей из тапентадола, факселадола и аксомадола.

Для целей описания фармакокинетические параметры, которые могут быть определены из концентраций фармакологически активного состава (А) в плазме крови, определяются следующим образом:

Смакc	максимальная измеренная плазменная концентрация активного ингредиента после одного приема (= среднее значение пика плазменного уровня)
Тмакс	период времени от приема активного ингредиента до того, как достигается Смакc
t1/2	период полувыведения
AUC0-	общая площадь под фармакокинетической кривой

Вышеупомянутые параметры в каждом случае установлены как средние значения индивидуальных значений для всех исследованных пациентов/ объектов исследования.

Квалифицированный специалист знает, как можно вычислить фармакокинетические параметры активного ингредиента из измеренных концентраций активного ингредиента в плазме крови. В связи с этим может быть сделана ссылка, например, на Willi Cawello (ред.) Parameters for Compartment-free Pharmacokinetics, Shaker Verlag Aachen (1999).

В предпочтительном варианте исполнения, после предпочтительно перорального применение лекарственной формы в соответствии с изобретением, среднее значение пика плазменного уровня (С_макc) in vivo в среднем достигается по истечении t_макс 4,0±2,5 ч, более предпочтительно по истечении t_макс 4,0±2,0 ч, еще более предпочтительно по истечении t_макс 4,0±1,5 ч, наиболее предпочтительно по истечении t_макс 4,0±1,0 ч и в частности по истечении t_макс 4,0±0,5 ч. В другом предпочтительном варианте исполнения, после предпочтительно перорального применения лекарственной формы в соответствии с изобретением, среднее значение пика плазменного уровня (С_макc) in vivo в среднем достигаается по истечении t_макс 5,0±2,5 ч, более предпочтительно по истечении t_макс 5,0±2,0 ч, еще более предпочтительно по истечении t_макс 5,0±1,5 ч, наиболее предпочтительно по истечении t_макс 5,0±1,0 ч и в частности по истечении t_макс 5,0±0,5 ч. В еще другом предпочтительном варианте исполнения, после предпочтительно перорального применения лекарственной формы в соответствии с изобретением, in vivo среднее значение пика плазменного уровня (С_макc) в среднем достигается по истечении t_макс 6,0±2,5 ч, более предпочтительно по истечении t_макс 6,0±2,0 ч, еще более предпочтительно по истечении t _макс 6,0±1,5 ч, наиболее предпочтительно по истечении t_макс 6,0±1,0 ч и, в частности по истечении t _макс 6,0±0,5 ч.

В предпочтительном варианте исполнения среднее значение для t_1/2 после предпочтительно перорального применения лекарственной формы в соответствии с изобретением in vivo составляет 4,3±2,5 ч, более предпочтительно 4,3±2,0 ч, еще более предпочтительно 4,3±1,5 ч, наиболее предпочтительно 4,3±1,0 ч, и в частности 4,3±0,5 ч. В другом предпочтительном варианте исполнения среднее значение для t_1/2 после предпочтительно перорального применения лекарственной формы в соответствии с изобретением in vivo составляет предпочтительно 5,3±2,5 ч, более предпочтительно 5,3±2,0 ч, еще более предпочтительно 5,3±1,5 ч, наиболее предпочтительно 5,3±1,0 ч, и в частности 5,3±0,5 ч. В еще другом предпочтительном варианте исполнения среднее значение для t_1/2 после предпочтительно перорального применения лекарственной формы в соответствии с изобретением in vivo составляет предпочтительно 6,3±2,5 ч, более предпочтительно 6,3±2,0 ч, еще более предпочтительно 6,3±1,5 ч, наиболее предпочтительно 6,3±1,0 ч, и в частности 6,3±0,5 ч.

В предпочтительном варианте исполнения фармакологически активный состав (А) представляет собой тапентадол или его физиологически приемлемую соль, и после предпочтительно перорального применения лекарственной формы в соответствии с изобретением, in vivo среднее значение для общей области под фармакокинетической кривой AUC_0- составляет 825±600 нг·ч/мл, более предпочтительно 825±500 нг·ч/мл, еще более предпочтительно 825±400 нг·ч/мл, даже более предпочтительно 825±300 нг·ч/мл, наиболее предпочтительно 825±200 нг·ч/мл, и в частности 825±100 нг·ч/мл. В другом предпочтительном варианте исполнения фармакологически активный состав (А) является тапентадолом или его физиологически приемлемой солью, и после предпочтительно перорального применения лекарственной формы в соответствии с изобретением, in vivo среднее значение для общей области под фармакокинетической кривой AUC_0- составляет 1100±600 нг·ч/мл, более предпочтительно 1100±500 нг·ч/мл, еще более предпочтительно 1100±400 нг·ч/мл, даже более предпочтительно 1100±300 нг·ч/мл, наиболее предпочтительно 1100±200 нг·ч/мл, и в частности 1100±100 нг·ч/мл.

В предпочтительном варианте исполнения фармакологически активный состав (А) представляет собой тапентадол или его физиологически приемлемую соль, и после предпочтительно перорального применения лекарственной формы в соответствии с изобретением, in vivo среднее значение С_макc составляет 63±40 нг/мл, более предпочтительно 63±30 нг/мл, еще более предпочтительно 63±20 нг/мл, даже более предпочтительно 63±15 нг/мл, более предпочтительно 63±10 нг/мл и, в частности 63±5 нг/мл. В другом предпочтительном варианте исполнения фармакологически активный состав (А) представляет собой тапентадол или его физиологически приемлемую соль, и после предпочтительно перорального применения лекарственной формы в соответствии с изобретением, in vivo среднее значение С_макc составляет 89±40 нг/мл, более предпочтительно 89±30 нг/мл, еще более предпочтительно 89±20 нг/мл, даже более предпочтительно 89±15 нг/мл, более предпочтительно 89±10 нг/мл и в частности 89±5 нг/мл.

В особенно предпочтительном варианте исполнения фармакологически активный состав (А) представляет собой тапентадол или его физиологически приемлемую солью, и лекарственная форма в соответствии с изобретением является биоэквивалентной к композиции, которая содержит тапентадол или его физиолгически приемлемую соль в дозировке 200 мг и 250 мг, соответственно, и характеризуется следующими фармакокинетическими данными:

Параметр	дозировка 200 мг	дозировка 250 мг
AUC0-	825 нг·ч/мл	1096 нг·ч/мл
Смакc	62,5 нг/мл	89,3 нг/мл
Тмакс	5,00 ч	5,00 ч
t1/2	5,2 ч	5,4 ч

Квалифицированный специалист знает, какие требования должны быть соблюдены для того, чтобы достигнуть биоэквивалентности. В связи с этим можно сослаться, например, на "Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence", EMEA, Лондон, 26 июля 2001 г.(CPMP/EWP/QWP/1401/98); "Guidance for Industry - Bioavailability and Bioequivalence - Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations", FDA, BP, анонсировано в Федеральном Реестре: Том 68, Номер 53/19 марта 2003 г.; и "Guidance for Industry - Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence", FDA, BP, январь 2001.

Как правило, два лекарственных продукта являются биоэквивалентными, если они являются фармацевтически эквивалентными или фармацевтические альтернативными и если их биологическая доступность после применения в той же молярной дозе являются схожими до такой степени, что их действия, и в отношении эффективности и в отношении безопасности, будут, по сути, одинаковыми. Предпочтительно, статистические данные анализируются, с применением ANOVA (дисперсионного анализа), основанного на 90%-ом доверительном интервале. Например, что касается AUC-уровня, 90%-й доверительный интервал для этого уровня соответственной биологической доступности будет лежать в пределах интревала приемки 0,80-1,25, и, что касается С_макс-уровня, 90%-ый доверительный интервал для этого уровня соответственной биологической доступности будет лежать в пределах интревала приемки 0,80-1,25.

В предпочтительном варианте исполнения лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит один фармакологически активный состав (А) или более фармакологически активных составов (А), выбранных из группы, состоящей из 1,1-(3-диметиламино-3-фенилпентаметилеп)-6-фтор-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]индол, в частности его полуцитрат; 1,1-[3-диметиламино-3-(2-тиенил)пентаметилен]-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]индол, в частности его соль лимонной кислоты; и 1,1-[3-диметиламино-3-(2-тиенил)пентаметилен]-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]-6-фтор-индол, в частности его полуцитрат.Указанные составы являются известными, например, из WO 2004/043967 или WO 2005/066183. Соответствующие описания этим включены в качестве ссылки и считаются частью раскрытия.

В предпочтительном варианте исполнения лекарственная форма в соответствии с изобретением не содержит веществ, которые раздражают носовые ходы и/или глотку, то есть веществ, которые, когда их вводят через носовые ходы и/или глотку, вызывают физическую реакцию, которая, либо настолько неприятна для пациента, что он или она не хотят или не могут продолжать прием, например жжение, либо физиологически противодействует приему соответствующей активной композиции, например из-за увеличения носового секрета или чихания. Дополнительными примерами веществ, которые раздражают носовые ходы и/или глотку, являются те, которые вызывают жжение, зуд, желание чихнуть, повышенное формирование секрета или их комбинацию, по крайней мере, двух из указанных стимулов. Соответствующие вещества и их количества, которые традиционно применяются, являются известными квалифицированному специалисту. Некоторые из веществ, которые раздражают носовые ходы и/или глотку, соответственно основаны на одной или более составляющих или одной или более частей растений свежего лекарственного сырья. Соответствующие горячие лекарственные средства вещества известны по существу квалифицированному специалисту, и описаны, например, в "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" профессором. Д-р Hildebert Wagner, 2-ой., исправленное издание, Gustav Fischer Verlag, Штутгарт-Нью-Йорк, 1982, страницы 82 и seq. Соответствующее описание тем самым введено как ссылка и, как считают, является частью раскрытия.

Кроме того, предпочтительно лекарственная форма в соответствии с изобретением не содержит антагонистов фармакологически активного состава (А), предпочтительно никаких антагонистов психотропных веществ, в частности никаких антагонисты опиоидов. Антагонисты, подходящие для данного фармакологически активного состава (А), являются известными квалифицированному специалисту и могут присутствовать как таковые или в форме соответствующих производных, в частности сложных эфиров или простых эфиров, или в каждом случае в форме соответствующих физиологически приемлемых составов, в частности в форме солей или их сольватов. Лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно не содержит антагонистов, выбранных из группы, включающей налоксон, налтрексон, налмефен, налид, налмексон, налорфин или налуфин, в каждом случае дополнительно в форме соответствующего физиологически приемлемого состава, в частности в форме основы, соли или сольвата; и никаких нейролептиков, например состава, выбранного из группы, включающей галоперидол, прометацин, флуфеназин, перфеназин, левомепромазин, тиоридазин, перазин, хлорпромазин, хлорпротиксин, зуклопентиксол, флупентиксол, протипендил, зотепин, бенперидол, пипамперон, мелперон и бромперидол.

Кроме того, предпочтительно лекарственная форма в соответствии с изобретением не содержит рвотного средства. Рвотные средства являются известными квалифицированному специалисту и могут присутствовать как таковые или в форме соответствующих производных, в частности сложных эфиров или простых эфиров, или в каждом случае в форме соответствующих физиологически приемлемых составов, в частности в форме солей или их сольватов. Лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно не содержит рвотного средства на основе одного или более составляющих корня ипекакуаны (таволга), например на основе составляющих эметина, как, например, описано в "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" by Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2-е пересмотренное издание, Gustav Fischer Verlag, Штутгарт, Нью-Йорк, 1982. Соответствующее литературное описание тем самым введено в качестве ссылки и считается частью раскрытия. Лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно также не содержит апоморфин в качестве рвотного средства.

Наконец, лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно также не содержит горького вещества. Горькие вещества и их количества, эффективные для применения, могут быть найдены в US-2003/0064099 A1, соответствующее раскрытие которого должно считаться раскрытием настоящего применения, и тем самым введено в качестве ссылки. Примерами горьких веществ являются ароматические масла, такие как мятное масло, эвкалиптовое масло, масло горького миндаля, ментоловое масло, ароматические вещества фруктовых, ароматические вещества лимонов, апельсинов, лаймов, грейпфрута или их смесей, и/или денатониум бензоат.

Лекарственная форма в соответствии с изобретением соответственно предпочтительно не содержит ни веществ, которые раздражают носовые ходы и/или глотку, ни антагонистов фармакологически активного состава (А), ни рвотных средств, ни горьких веществ.

В предпочтительном варианте исполнения лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит не-психотропное вещество в качестве фармакологически активного состава (А).

Особенно предпочтительно лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит фармакологически активный состав (А) или два или более таких составов, которые выбраны из группы, включающей

- средства для лечения и профилактики болезней органов пищеварения и метаболизма [А]; в частности препараты против стомы [А01], средства для лечения и профилактики расстройств, связанных с кислотностью [А02], средства для лечения и профилактики функциональных расстройств желудочнокишечного тракта [А03], антагонисты серотонина 5НТ₃ [А04 а)], антигистаминные препараты [А04 а)В], средства для желчи и лечения печени [А05], слабительные [А06], средства против желудочно-кишечных инфекций [А07А], желудочно-кишечные адсорбенты [А07 В], электролиты с углеводами [А07С], желудочно-кишечные противовоспалительные средства [А07Е], средства против диареи, вызванной микробами [A07F], дижестивы, включая ферменты [А09], лекарственные средства, применяемые при диабете [А10], витамины [АН], минералы [А12], анаболические средства для системного применения [А14] и стимуляторы аппетита [А15];

- средства для лечения и профилактики болезней крови и кроветворных органов [B]; в частности антитромботические средства [В01], кровоостанавливающие средства [В02], препараты против анемии [ВОЗ] и другие гематологические средства [В06];

- средства для лечения и профилактики болезней сердечно-сосудистой системы [C]; в частности средства, стимулирующие сердечную действие [С01], гипотензивные средства [С02], мочегонные средства [С03], периферийные сосудорасширяющие средства [С04], вазопротекторные средства [С05], средства против гипотензии [С06А], антагонисты -адренорецепторов [С07], блокаторы кальциевых каналов [С08], средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему [С09] и средства, снижающие липиды [С10];

- дерматологичиеские средства [D]; в частности фунгициды для системного применения [D01B], средства против псориаза для системного применения [D05B], средства против прыщей для системного применения [D10B],

- средства для лечения и профилактики болезней мочеполовой системы и половые гормоны [Г], в частности средства против инфекций и антисептики для применения в гинекологии [G01], токомиметики [G02A], симпатомиметики для ослабления родовой деятельности [G02CA], ингибиторы пролактина [G02CB], гормональные противозачаточные средства для системного применения [G03] и урологические средства [G04];

- системные гормональные препараты, за исключением половых гормонов и инсулинов [Н], в частности гипофизарные гормоны и гормонах гипоталамуса и их аналоги [Н01], кортикостероиды для системного применения [Н02], препараты для щитовидной железы [НОЗ], гормоны поджелудочной железы [Н04], и средства для регулирования гомеостаза кальция [Н05];

- антиинфекционные средства для системного применения [J], в частности антибиотики для системного применения [J01], антимикотики для системного применения [J02], антимикобактериальные средства [J04], противовирусные препараты для системного применения [J05], антисыворотки и иммуноглобулины [J06], и вакцины [J07]);

- противоопухолевые и иммуномодулирующие средства [L] (в частности противоопухолевые средства [L01], средства для эндокринной терапии [L02], иммуностимуляторы [L03] и иммунодепрессивные средства [L04];

- средства для лечения и профилактики болезней мышечно-скелетной системы [М.]; в частности противовоспалительные и антиревматические средства [М01], миорелаксанты периферического действия [М03А], миорелаксанты центрального действия [М03С], противоподагрические препараты [М04] и средства для лечения костных заболеваний [М05];

- средства для лечения и профилактики болезней нервной системы [N]; в частности салициловая кислота и ее производные [N02 b)A], пиразолоны [N02 b)B], анилиды [N02 b)E], алкалоиды спорыньи [N02CA], производные кортикостероида [N02CB], селективные агонисты серотонина-5HT₁ [N02CC], производные гидантоина [N03 а)В], производные оксазолидина [N03 а)С], производные сукцинимида [N03 a)D], производные карбоксамида [N03 a)F], производные жирных кислот [N03 a)G], лекарственные средства против болезни Паркинсона [N04]), антипсихотические средства [N05A], антидепрессанты [N06A], лекарственные средства для лечения слабоумия [N06D], парасимпатомиметики [N07A] и препараты против головокружению [N07C],

- антипаразитические препараты, инсектициды и репелленты [Р]; в частности антипротозойные средства [Р01], глистогонные средства [Р02] и эктопаразитициды, включая скабициды, инсектициды и репелленты [Р03],

- средства для лечения и профилактики болезней дыхательной системы [R]; в частности назальные препараты [R01], препараты для лечения горла [R02], лекарственные средства для обструктивных болезней дыхательных путей [Р03], отхаркивающие средства, за исключением соединений со средствами от кашля [R05C] и антигистаминные препараты для системного применения [R06],

- средства для лечения и профилактики болезней органов чувств [S]; в частности отологические препараты [S02], и

- продукты общей диеты [V06] и радиофармацевтические медицинские препараты [V10].

Аббревиатуры, заключенные в квадратные скобки, соответствуют индексу АТС, как это применяется ВОЗ для классификации фармацевтических веществ (предпочтительная версия: 2007 или 2008).

Лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно содержит один, два или более фармакологически активных состава (А), выбранного из группы, которая содержит 4-аминометилбензойную кислоту, абакавир, абамектин, абциксимаб, абибендан, абрин, акампрозат, акарбоз, ацебутолол, ацеклидин, ацеклофенак, ацедиасульфон, ацеметацин, аценокумарол, ацетазоламид, ацетоуксусная кислота, ацетилдигоксин, ацетиландромедол, ацетилцистеин, -ацетилдигоксин, ацетилгистамин, ацетилсалициловая кислота, ацетилтиохолин, ацикловир, аципимокс, ацитретин, акларубицин, аконитин, акрифлавиний хлорид, акривастин, актиноквинол, ациламинопенициллин, адалимумаб, адапален, адефовир, адефовир дипивоксил, аденозин, аденозин фосфат, аденозин трифосфат, адипиодон, адреналин, аэсцин, агалсидаза альфа, агалсидаза бета, агарициновая кислота, аджмалин, аланин, албендазол, алкуроний, альдеслейкин, альдостерон, алемтузумаб, алендроновая кислота, альфакальцидол, алфузозин, алгелдрат F, алитретиноин, ализаприд, аллантоин F, аллопуринол, аллил изоргоданат, алмазилат F, алмотриптан, -ацетилдигоксин, алпренолол, алпростадил, алтеплаз, алюминия глицинат F, алюминия гидроксид F, алюминия фосфат F, алюминия триформат, амантадин, амбазон, амброксол, амбутоний бромид, муравьиная кислота, амикацин, амидефрин, амидотризоидная кислота, амифостин, амикацин, амилорид, аминоуксусная кислота, аминоглутетимид, аминофиллин, аминоквинурид, амиодарон, амисулприд, амитриптилин, амлодипин, аморолфин, амоксициллин, амфотерицин В, ампициллин, ампренавир, амилметакрезол, амила нитрит, анагрелид, анакинра, анастрозол, анкрод, анистреплаз, антазолин, антитромбин III, апоморфин, апраклонидин, апрепитант, априндин, апротинин, арцитумомаб, аргинин, арипипразол, мышьяка триоксид, артеметер, артикаин, аскорбиновая кислота, аспарагин, L-аспарагиназа, аспарагиновая кислота, атазанавир, атенолол, атомоксетин, аторвастатин, атозибан, атоваквон, атракурий, атракурий безилат, атропин, ауранофин, азапропазон, азатиоприн, азелаиновая кислота, азеластин, азидотимидин, азитромицин, азлоциллин, азтреонам, N2 аланил левоглутамид, парааминосалициловая кислота,

бакампициллин, бацитрацин, баклофен, балзалазид, бамбутерол, баметан, бамипин, барбексаклон, бария сульфат F, барнидипин, базиликсимаб, батроксобин, бекаплермин, беклометазон, бендамустин, бефунолол, бемипарин, бенактизин, беназеприл, бенциклан, бендазак, бендофлуметиазид, бенпроперин, бенсеразид, бензазерид, бензатин, бензатропин, бензбромарон, бензокаин, бензоил пероксид, бензиклан, бензидамин, бензилпенициллин, бензилфенил гликолат, бетакоретен, бетагистидин, бетагистин, бетаметазон, бетанекол, бетаксолол, бетанекол хлорид, бетиатид, бевацизумаб, бексаротен, безафибрат, бибензоний бромид, бикалутамид, бицизат, бифоназол, биматопрост, бипериден, бизопролол, бивалирудин, блеомицин, фактор свертывания крови VII, VIII, IX, X, XIII, борнапин, борнаприн, бортезомиб, бозентан, ботулотоксин типа В, бримонидин, бринзоламид, бривудин, бромгексин, бромокриптин, бромперидол, бромфенирамин, бротизолам, будезонид, будипин, буфексамак, буфломедил, буметанид, буназозин, буфенин, бупивакаин, бупранолол, бупропион, бузерелин, буспирон, бусульфан, буталамин, бутаниликаин, бутенафин, бутетамат, бутинолин, бутизид, бутилскополамин,

5-хлоркарвакрол, ингибитор эстеразы-С1, каберголин, кадексомер-йод, кафедрин, кальципотриол, кальцитонин, кальцитриол, камилофин, кандезартан цилексетил, канреновая кислота, капецитабин, капреомицин, капсаицин, каптоприл, каразолол, карбалдрат F, карбамазепин, карбазалат кальций, карбеноксолон, карбидопа, карбимазол, карбиноксамин, карбоплатин, каргуминовая кислота, кармустин, кароверин, картеолол, карведилол, каспофунгин, цефаклор, цефадроксил, цефалексин, цефалоридин, цефамандол, цефазолин, цефдинир, цефепим, цефетамет-пивотил, цефиксим, цефодизим, цефоперазон, цефотаксим, цефотиам, цефокситин, цефпиром, цефподоксим, цефподоксим-проксетил, цефпрозил, цефтазидим, цефтибутен, цефтизоксим, цефтриаксон, цефуроксим, целекоксиб, целипролол, цертопарин, цетризин, цетримид, цетримоний бромид, цетрореликс, цетуксимаб, цетилпиридиний, хенодеоксихолевая кислота, квинидин, хинин, лимоннокислое железо и лимоннокислый хинин F, хинина таннат F, хлорамбуцил, хлорамфеникол, хлорбутинол, хлоргексидин, хлормидазол, хлорбутанол, хлорохин, хлорксиленол, хлорфенамин, хлорфенезин, хлорфеноксамин, хлорпромазин, хлорпротеаксин, хлорпротиксин, хлорталидон, хлортетрациклин, хлорзоксазон, холин, хондроитин сульфат, хориогонадотропин альфа, хориогонический гонадотропин, хризаробин, химотрипсин, циклезонид, циклетанин, циклопирокс, циклоспорин, цидофовир, циластатин, цилазаприл, циметидин, цинакальцет, цинхокаин, циннаризин, цинолазепам, ципрофлоксацин, цизаприд, цисатракурия безилат, цисплатин, циталопрам, цитиколин, кладрибин, кларитромицин, клавулановая кислота, клемастин, кленбутерол, клиндамицин, клиоквинол, клобетазол, клобетазон, клобутинол, клокортолон, клодроновая кислота, Клофибрат, кломифен, кломипрамин, клоназепам, клонидин, клопамид, клопидогрел, клостебола ацетат, ботулинический клостридий, клотримазол, клоксихин, клозапин, кокарбоксилаза, колхицин, колекальциферол, колезевелам, колестипол, колестирамин, колфосцерила пальмитат, колистин, цинковая примочка для глаз F, кортикорелин, кортикотрофин, кортизон, крезол, кроконазол, хромоглициевая кислота, кротамитон, криофлуоран, кумарин, цианамид, цианокобаламин, циклизин, циклобутирол, циклопентоалат, циклофосфамид, циклосерин, ципрогептадин, ципротерон, цистеин, цитарабин, цитарабин,

2,4-дихлорбензиловый спирт, 2-диэтиламиноэтанол, дакарбазин, даклизумаб, дактиномицин, далфопристин, далтепарин, данапароид, даназол, дантролен, дапипразол, дапсон, дарбепоэтин альфа, дарифенацин, Даунорубицин, деанол, деанолас, декарбазин, дектафлур F, деферипрон, дефероксамин, делаприл, демеклоциклин, денаверин, депреотид, деквалиний, десфлуран, дезипрамин, дезирудин, десланозид, деслоратадин, десменинол, десмопрессин, дезогестрел, дезоксиметазон, деоксирибонуклеаза, детаймиум, дексаметазон, дексхлорфенирамин, дексибупрофен, декскетопрофен, дексразоксан, декстран, декстрометорфан, диацереин, диацетилморфин, дибензепин, диботермин альфа, диклофенак, диклофенамид, диданозин, диенестрол, диеногест, диэтилстилбестрол, дифлоксацин, дифлукортолон, дифлунизал, дигитоксин, дигоксин, дигидралазин, дигидроэргокорнин, дигидроэргокристин, дигидроэргокриптин, дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин, дигидротахистерол, диизопропиламин, дикалия клоразепат, дилтиазем, дименгидринат, димепранол, димеркапрол, диметилсульфоксид, диметинден, двунатриевый селенит, динопрост, динопростон, диосмин, дифенгидрамин, дифеноксилат, дифенилпиралин, дипивефрин, дипрофиллин, дипиридамол, дизопирамид, закись азота, дистигмин, дисульфирам, дитранол, диксиразин, D-норпсевдоэфедрин, кальция добезилат, добутамин, доцетаксел, дофетилид, долазетрон, домперидон, донепезил, допамин, допексамин, дорназа альфа, дорзоламид, дозулепин, доксапрам, доксазозин, доксепин, доксорубицин, доксициклин, доксиламин, дрофенин, дроперидол, дроспиренон, дротрекогин альфа, дулоксетин, дутастерид, дидрогестерон, М,М'-дигидроксиметил мочевина,

эбастин, эконазол, экотиопата йодид, эфализумаб, эфавиренз, эфлорнитин, двойная соль лимоннокислого железа (III) и лимоннокислого аммония F, суперпарамагнитный оксид железа, элкатонин, элетриптан, эмедастин, эмепроний, эмепрония каррагинат, эметин, эмтицитабин, эналаприл, эналаприлат, энфлуран, энфувиртид, эноксацин, эноксапарин, энтакапон, эфедрин, эфедрин рацефедрин, эпинастин, адреналин, эпирубицин, эплеренон, эпоэтин альфа, эпоэтин бета, эпоэтин дельта, эпопростенол, эпразинон, эпрозартан, эптаког альфа, эптифабатид, эптотермин альфа, эрдостеин, эргокальциферол, эргометрин, эрготамид, эртапемен, эритромицин, эсциталопрам, эсмолол, эзомепразол, эстрадиол, эстрамустин, эстриол, эстрон, этакриновая кислота, этамиван, этанерцепт, этакридин, этабутол, этаверин, этинилэстрадиол, этистерол, этосуксимид, этидроновая кислота, этилэфрин, этодолак, этофенамат, этофибрат, этофиллин, этомидат, этоногестрел, этопозид, эторикоксиб, эверолимус, экзаметазим, экземестан, эзетимиб,

3-фтортирозин, фамцикловир, фамотидин, фелбамат, фелбинак, фелодипин, фенбуфен, фендилин, фенофибрат, фенотерол, фентиконазол, фексофенадин, фибриноген, фибринолизин, филграстим, финстерид, флавоксад, флекаинид, флуклоксациллин, флуконазол, флударабин, флудеоксиглюкоза [ ¹⁸F], флудрокортизон, флуфлемановая кислота, флумазенил, флуметазон, флунаризин, флунизолид, флуоцинолон ацетонид, флуоцинонид, флуокортолон, флуофенозин, флуоресцеин-дилаурат, флуоресцеин натрия, фторметолон, фтороурацил, фторфосфорная кислота, фторсилан, флуоксетил, флуоксетин, флупентиксол, флуфеназин, флупиртин, флупредниден, флурбипрофен, флутамид, флутиказон, флутримазол, флувастатин, флувоксамин, фолиевая кислота, фоллитропин альфа, фоллитропин бета, фолиевая кислота, фомепизол, фомивирсен, фондапаринукс, форместан, формотерол, фозампренавир, фоскарнет, фостестрол, фосфомицин, фозиноприл, фосфенитоин, фотемустин, фрамицетин, фрамицетин, фроватриптан, фулвестрант, фуросемид, фузафунгин, фусидовая кислота, фитиновая кислота,

габапентин, гадобеновая кислота, гадобутрол, гадодиамид, гадопентетовая кислота, гадотеридол, гадотеровая кислота, гадотеровая кислота-меглумин, гадоксетовая кислота, галантомин, галлопамил, ганцикловир, ганиреликс, гатифлоксацин, гемцитабин, гемфлиброзил, гентамицин, гепефрин, гестоден, глатирамер, глибенкламид, глиборнурид, гликлазид, глимепиридин, глипизид, гликвидон, глизоксепид, глюкагон, глутамин, глутаминовая кислота, гликопирроний, гликопиррония бромид, глицирретиновая кислота, гонадорелин, гозерелин, грамицидин, гранизетрон, грепафлоксацин, гризеофульвин, г-строфантин, гваякол, гуанетидин, гуанфацин,

¹³С мочевина, 4-гидроксимасляная кислота, галцинонид, галофантрин, галометазон, галоперидол, галотан, гем, гематопорфирин, гепарин, вакцина против гепатита Б, гептаминол, гексобарбитал, гексобендин, гексопреналин, гистамин, гистидин, гоматропин, гомофеназин, альбумин человека, гиалуронидаза, гидралазин, гидрастинин, гидрохинон, гидрохлоротиазид, гидрокортизон, гидроталцит F, гидроксокобаламин, гидроксикарбамид, гидроксихлорquine, гидроксисine, гидроксиlamine, гидроксиprogэфироnе, гидроксиzine, гимекромон,

ибандроновая кислота, ибопамин, ибритумомаб тиуксетан, ибупрофен, ибутилид, идарубицин, ифосфамид, илопрост, иматиниб, иматиниб мезилат, имидаприл, имиглуцераза, имипенем, имипрамин, имиквимод, иммуноцианин, инданазолин, индапамид, индинавир, хлорид индия [¹¹¹ln], индобуфен, индометацин, индорамин, инфликсимаб, инозин, инсулин, инсулин аспарт, инсулин детемир, инсулин гларгин, инсулин глулизин, инсулин лиспро, интерферон альфа, интерферон альфа 2 b), интерферон альфакон-1, интерферон бета, интерферон бета 1 а), интерферон бета 1 b), интерферон гамма, йобитридол, йод, йодамид, йодиксанол, йофлупан [¹²³ I], йогексол, йомепрол, йопамидол, йопентол, йопромид, йозаркол, йотролан, йотроксиновая кислота, йоверсол, йоксагловая кислота, йокситаламовая кислота, ипатропий, ирбезартан, иринотекан, иринотекан, изепамицин, изоаминил, изоконазол, изофлуран, изолеуцин, изониазид, изоникотиновая кислота, isoprenaline, изосорбид, изоспаглумовая кислота, изотретиноин, изоксаприн, исрадипин, итраконазол,

йозамицин,

калия перманганат, каллидиногеназа, канамицин, каваин, кебузон, кетамин, кетоконазол, кетопрофен, кеторолак, кетотифен, коллагеназа, креозот,

лабеталол, лацидипин, лактитол, ламивудин, ламотригин, ланреотид, ланзопразол, ларонидаза, латанопрост, лефлуномид, ленограстим, лепирудин, лерканидипин, летрозол, лейцин, лейпрорелин, леваллорфан, левамизол, леветирацетам, левобунолол, левобупивакаин, левокарбастин, левоцетризин, леводопа, левофлоксацин, кальция левофолинат, левомепромазин, левометадил, левоноргестрел, левопропилгекседрин, левозимендан, левотироксин, лидокаин, линкомицин, линдан, линезолид, лиотиронин, лизиноприл, лизурид, лобелин, лодоксамид, лофепрамин, ломефлоксаци, ломустин, лоназолак, лоперамид, лопинавир, лоратадин, лоразепам оксид, лорноксикам, лозартан, лотепреднол, ловастатин, лумефантрин, лутропин альфа, лимециклин, линестренол, липрессин, лизин,

магалдрат F, магния пидолат, магния L-аспартат, мангафодипир, манидипин, мапротилин, мебендазол, мебеверин, меклофеноксат, меклоксамин, меклозин, медрогестон, медроксипрогестерон, мефенамовая кислота, мефлоквин, мегестрол, мелагатран, мелитрацен, мелперол, мелперон, мелфалан, мемантин, менадион, мепакрин, мепартрицин, мефенитоин, мепиндолол, мепивакаин, мепирамин, меквинол, меркаптамин, меркаптопурин, меропенем, мезалазин, месна, местеролон, мезуксимид, метаклазепам, метамизол, метамфетамин, метенолон, метенолон ацетат, метформин, метантелин, метазоламид, метенамин, метионин, метогекситал, метотрексат, 5-метоксипсорален, 8-метоксипсорален, 5-аминолевулинат метил, метилбенактизия бромид, метилдопа, метилэргометрин, метилпреднизолон, метилрозанилин, метилтестостерон, метилтиония хлорид, метизергид, метилдигоксин, метипранолол, метоклопрамид, метопролол, метиксен, метронидазол, мексилетин, мезлоциллин, миансерин, миконазол, мидодрин, мифепристон, миглитол, миглустат, милнаципран, милринон, милтефозин, миноциклин, миноксидил, миртазапин, мизопростол, митобронитол, митомицин, митотан, митоксантрон, мивакурия хлорид, мивакуроний, мизоластин, моклобемид, моэксиприл, молграмостим, молсидомин, мометазон, монохлоруксусная кислота, монтелукаст, мороктоког альфа, моксаверин, моксифлоксацин, моксонидин, мупироцин, микофенолата мофетил,

надифлоксацин, надролона деканотат, надропарин кальция, нафтидрофурил, нафтифин, налбуфин, налид, налмефен, налмексон, налоксон, налтрексон, налуфин, нафазолин, 2-нафтол, напроксен, наратриптан, наратриптан, натеглинид, натрия ауротиомалат, натрия фенилбутират, натрия фторид, натрия гиалуронат, натрия йодид [¹³¹I], натрия молибдат [⁹⁹ Мо], фенилбутират натрия, н-бутил-п-аминобензоат, N-бутилскополамин бромид, небиволол, недокромил, нефазодон, нефопам, нелфинавир, неомицин, неостигмин, неостигмина метилсульфат, нетилмицин, невирапин, н-гептил-2-фенил глицинат, никардипин, ницерголин, ницетамид, никлозамин, никобоксил, никорандил, никотин, никотинальдегид, никотинамид, никотин резинат, никотиновая кислота, никотиновой кислоты эфир, никотиниловый спирт, нифедипин, нифлумовая кислота, нифурател, нилвадипин, нимезулид, нимодипин, ниморазол, нимустин, низолдипин, нитизинон, нитрендипин, оксид азота, нитрофурантоин, нитроглицерин, низатидин, N-метилэфедрин, нонаког альфа, нонивамид, норадреналин, норелгестромин, артеренол, норэтистерон, норфенефрин, норфлоксацин, норгестимат, норгестрел, нортриптилин, носкапин, нистатин, обидоксим хлорид, октафторпропан, октоког альфа, октодрин, октеотид, отансетрон, офлоксацин, олафлур F, оланзапин, олмесатран медоксомил, олопатадин, олсалазин, омепразол, омоконазол, ондансетрон, опипрамол, пероральная противохолерная вакцина, орципреналин, орлистат, орнипрессин, орфенадрин, озелтамивир, остеогенный протеин-1: ВМР-7, оксапрозин, оксатомид, оксакарбазепин, окседрин тартрат, оксетакаин, оксиконазол, оксилофрин, окситропий, 2-оксо-3-метилбутировая кислота, 2-оксо-3-метилвариановая кислота, 2-оксо-3-фенилпропионовая кислота, 2-оксо-4-метилвариановая кислота, окспренолол, оксибупрокаин, оксибупрокаин, оксибутинин, оксибутинин, оксифедрин, оксиметазолин, окситетрациклин, окситоцин,

паклитаксел, палинавир, паливизумаб, палоносетрон, памидроновая кислота, панкуроний, пантопразол, папаверин, парацетамол, паральдегид, парекоксиб, парикальцитол, парнапарин, паромомицин, пароксетин, пефлоксацин, пегфилграстим, пегинтерферон альфа, пегвисомант, пеметрексед, пенбутолол, пенцикловир, пенфлуридол, пеницилламин, бенперидол, пентаэритритила тетранитрат, пентамидин, пентетразол, пентетреотид, натрия пентозана полисульфат, пентоксифиллин, пентоксиверин, перазин, перхлорная кислота, перфленапент, перфлизопент, перфлутрен, перголид, периндоприл, перфеназин, фенацетин, фенамазид, феназон, феназопиридин, фенирамин, фенол, фенолфталеин, феноксибензамин, феноксиметилпенициллин, фенпрокоумон, фентоламин, фенилаланин, фенилбутазон, фенилэфрин, фенилпропаноламин, фенилтолоксамин, фенитоин, флороглуцинол, фоледрин, фталилсульфатиазол, физостигмин, фитоменадион, фитостерол, пикриновая кислота, пилокарпин, пимекролим, пимозид, пинаверия бромид, пиндолол, пиоглитазон, пипамперон, пипазелат, пипекурония бромид, пипемидовая кислота, пипензолат, пиперациллин, пипрингидринат, пирацетам, пирарубицин, пирбутерол, пирензепин, пиритрамид, пироксикам, пивмециллинам, пизотифен, подофиллотоксин, полидоканол, поликарбофил, полиэстрадиол фосфат, полимиксин В, полимиксин-В, полистиролсульфокислота, порфимер, праймалин, праймалия битартрат, прамипексол, пранопрофен, прастерон, правастатин, празепам, празосин, предникарбат, преднизолон, преднизон, прегабалин, проглуметацин, придинол, прилокаин, примаквин, примидон, притипендил, прокаин, прокаинамид, прокарбазил, прокарбазин, проциклидин, прогестерон, проглуметацин, проглумид, прогуанил, пролин, прометазин, пропацетамол, пропафенон, пропанолол, пропициллин, пропиверин, пропофол, пропранолол, пропилтиоурацил, пропифеназон, протамин, протамина сульфат, протеин С, протипендил, протромбин, протионамид, протирелин, проксиметакаин, проксифиллин, псевдоэфедрин, Пульмонал, пирантел, пиразинамид, пиридостигмин, пиридостигмина бромид, пиридоксин, 3-пиридилметанол, пириметамин, пиритион цинка, пиритинол, пирогаллол, пирвиний, пирвиния эмбонат,

хлорамид ртути, кветиапин, квинаголид, квинаприл, квинупристин,

рабепразол, рацефедрин, рацекадотрил, ралоксифен, ралтитрексед, рамиприл, ранитидин, разагилин, расбуриказа, раубазин, ребоксетин, репаглинид, репротерол, резерпин, резорцинол, ретеплаза, ретинол, ревипарин, рибавирин, рибофлавин, рифабутин, рифампицин, рифамицин, рифаксимин, рилменидин, рилузол, римексолон, ризедроновая кислота, рисперидон, ритонавир, ритуксимаб, ривастигмин, ризатриптан, рокурония бромид, рофекоксиб, ропинирол, ропивакаин, ропивакаин, розиглитазон, красный ртути сульфид F, роксатидин, рокситромицин,

салбутамол, салициловая кислота, салметерол, азотная кислота, азотистая кислота, салверин, самария [¹⁵³ Sm] лексидронам, саквинавир, гексафторид серы, скополамин, селегилин, селена сульфид, серии, серморелин, сертаконазол, сертиндол, сертралин, севеламер, севофлуран, сибутрамин, серебра хлорид F, силденафил, силибинин, симвастатин, сиролимус, раствор формальдегида, солифенацин, соматостатин, соматропин, соталол, спаглуминовая кислота, спартеин, спектиномицин, спирамицин, спираприл, спиронолактон, ставудин, стрептодорназа, стрептокиназа, стрептомицин, стронция ранелат, стронция хлорид, стрихнин, сукралфат F, сулбактам, сулезомаб, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфадиметоксин, сульфагуанидин, сульфамеразин, сульфаметоксазол, сульфаметоксидиазин, сульфаметрол, сульфаниламид, сульфазалазин, сульфатиазол, сульфизомидин, сулиндак, сулодексид, серы гексафторид, сульпирид, сульпростон, сульфамициллин, сультиам, суматриптан, суксаметоний,

такалцитол, такролим, тадалафил, тамоксифен, тамсулозин, тазонермин, тауролидин, тазаротен, тазобактам, тегафур, тейкопланин, телитромицин, телмизартан, темопорфин, темозоломид, тенектеплаза, тенипозид, тенофовир, тенофовир дизопроксил, теноксикам, теразосин, тербинафин, тербуталин, терфенадин, терипаратид, теризидон, терлипрессин, тестостерон, тестостерона пропионат, тестостерона ундеканоат, тетракаин, тетракозактид, тетрациклин, тетрафторборат-1+, тетрофосмин, тетризолин, хлорид таллия [²⁰¹Tl], теобромин, теодреналин, теодреналин, теофиллин, тиамазол, тиамин, тиэтилперазин, тиоколхикозид, тиопентал, тиоридазин, тиотепа, треонин, тромбин, тромбокиназа, тимол, тиротропин альфа, тиагабин, тианептин, тиаприд, тиболон, тиклопидин, тилудроновая кислота, тимолол, тинзапарин, тиоконазол, тиогуанин, тиотропия бромид, тирилазад, тирофибан, тизопурин, тизамидин, тизанидин, тобрамицин, токаинид, толазолин, толбутамид, толкапон, толфенаминовая кислота, толметин, толперизон, толтеродин, топирамат, топотекан, тораземид, торемифен, трамазолин, трандолаприл, транексамовая кислота, транилципромин, трапидил, трастузумаб, травопрост, тразодон, третиноин, триамцинолон, триамцинолон ацетонид, триамтерен, трихлоруксусная кислота, триэтилперазин, трифторперазин, трифлупромазин, тригексифенидил, тримебутин, тримекаин, тримегестон, триметазидин, триметоприм, тримипрамин, трипеленнамин, трипролидин, трипторелин, тритоквалин, трофосфамид, тромантадин, трометамол, тропикамид, тропизетрон, троспий, триптофан, тубокурарин-хлорид, тулобутерол,тилоксапол,тирозин, тиротрицин,

унопростон, урапид, урапидил, урокиназа, урсодеоксихолевая кислота,

валацикловир, валдекоксиб, валганцикловир, валин, вальпроевая кислота, валсартан, ванкомицин, варденафил, векуроний, векуроний бромид, венлафаксин, верапамил, вертепорфин, вигабатрин, вилоксазин, винбластин, винкамин, винкристин, виндезин, винорелбин, винпоцетин, виквидил, вориконазол, вотумумаб,

перекись водорода,

ксантинола никотинат, ксимелагатран, ксипамид, ксилометазолин,

йохимбин, иттрия⁹⁰Y хлорид,

залцитабин, залеплон, занамивир, зидовудин, цинка ацетат дигидрат, цинка хлорид, лимоннокислый цинк, цинка сульфат, зипразидон, зофеноприл, золедроновая кислота, золмитриптан, золпидем, золпидема тартрат, зонизамид, зопиклон, зотепин, зуклопантексол, и зуклопентиксол.

Вышеуказанные составы выражены в основном в их международных непантетованных наименованиях (МНН) и являются известными квалифицированному специалисту. Более детальную информацию можно найти, например, в публикациях Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) Международные Непантетованные Названия (МНН) для Фармацевтических Веществ.

В предпочтительном варианте исполнения лекарственная форма является цельной.

Лекарственная форма в соответствии с изобретением характеризуется сравнительно равномерным распределением фармакологически активного состава (А). Предпочтительно, содержание фармакологически активного состава (А) в двух частях лекарственной формы, имеющих объем 1,0 мм³ каждая, отличается друг от друга не более чем на ±10%, более предпочтительно, не более чем более чем на ±7,5%, еще более предпочтительно не более чем на ±5,0%, наиболее предпочтительно не более чем на ±2,5%, и в частности не более чем на ±1,0%, Когда лекарственная форма является покрытой оболочкой, указанные две части лекарственной формы, имеющие объем 1,0 мм³ каждая, являются предпочтительно частями сердцевины таблетки, то есть не содержат материал покрытия.

Предпочтительно, все компоненты лекарственной формы в соответствии с изобретением имеют сравнительно равномерное распределение внутри лекарственной формы. Предпочтительно, содержание каждого компонента в двух частях лекарственной формы, имеющих объем 1,0 мм³ каждая, отличается друг от друга не более чем на ±10%, более предпочтительно не более чем более чем на ±7,5%, еще более предпочтительно не более чем на ±5,0%, наиболее предпочтительно не более чем на ±2,5%, и в частности не более чем на ±1,0%. Когда лекарственная форма является покрытой оболочкой, указанные две части лекарственной формы, имеющие объем 1,0 мм³ каждая, являются предпочтительно частями сердцевины таблетки, то есть не содержат материал покрытия.

Предпочтительно, лекарственная форма в соответствии с изобретением приспособлена для перорального применения. Однако является также возможным прием лекарственной форме посредством различных способов применения и, таким образом, в альтернативном варианте лекарственная форма может быть приспособлена для буккального, лингвального, ректального или влагалищного применения. Имплантаты также являются возможным применением.

В предпочтительном варианте исполнения лекарственная форма в соответствии с изобретением приспособлена для применения один раз в день. В другом предпочтительном варианте исполнения лекарственная форма в соответствии с изобретением приспособлена для применения дважды в день. Во еще другом предпочтительном варианте исполнения лекарственная форма в соответствии с изобретением приспособлена для применения трижды в день.

Для целей описания, указание "дважды в день" означает равные промежутки времени, то есть, каждые 12 часов, или различные промежутки времени, например, 8 и 16 часов или 10 и 14 часов между индивидуальными применениями.

Для целей описания, указание "трижды в день" означает равные промежутки времени, то есть, каждые 8 часов, или различные промежутки времени, например, 6, 6 и 12 часов; или 7, 7 и 10 часов, между индивидуальными применениями.

Предпочтительно, лекарственная форма в соответствии с изобретением имеет, по крайней мере, частично отсроченное высвобождение фармакологически активных составов (А).

Отсроченное высвобождение в соответствии с изобретением понимается предпочтительно как схема высвобождения, в которой фармакологически активный состав (А) высвобождается в течение относительно длительного периода с пониженной частотой потребления с целью продленного терапевтического действия. Указанное, в частности, достигается с помощью перорального приема. Выражение ", по крайней мере, частично отсроченное высвобождение" охватывает в соответствии с изобретением любые лекарственные формы, которые обеспечивают замедленное высвобождение фармакологически активных составов (А), содержащихся там. Предпочтительно лекарственные формы включают покрытые оболочкой или непокрытые оболочкой лекарственные формы, которые изготовляются при помощи специальных вспомогательных веществ, при помощи определенных процессов или посредством комбинации двух возможных опций для того, чтобы целенаправленно изменить схему высвобождения или место высвобождения.

В случае лекарственных форм в соответствии с изобретением схема времени высвобождения может быть модифицирована, например, следующим образом: продленное высвобождение, повторное высвобождение, пролонгированное высвобождение и замедленное высвобождение.

Для целей описания "продленное высвобождение" предпочтительно означает продукт, в котором высвобождение активной композиции отсрочено на определенное время задержки, после которого высвобождение становится беспрепятственным. Для целей описания "повторное высвобождение" предпочтительно означает продукт, в котором первая порция активной композиции высвобождается сначала, и сопровождается, по крайней мере, одной следующей порцией активной композиции, которая высвобождается впоследствии. Для целей описания "пролонгированное высвобождение" предпочтительно означает продукт, в котором скорость высвобождения активного состава из композиции после применения является уменьшенной для того, чтобы поддержать терапевтическое действие, уменьшить токсическое действие, или для некоторых других терапевтических целей. Для целей описания "замедленное высвобождение" предпочтительно означает то, что лекарственный препарат составлен таким образом, чтобы высвобождение в теле пациента осуществляется постоянно, на протяжении длительного периода времени, в результате чего снижается частота приема лекарственного средства. Для получения более детальной информации может быть сделана ссылка, например, на I.Н. Bauer, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6-е издание, WVG Штутгарт, 1999; и Европейскую Фармакопею.

Лекарственная форма в соответствии с изобретением может содержать один или более фармакологически активных состава (А), по крайней мере, отчасти в дополнительной форме отстроченного высвобождения, где отсроченное высвобождение может быть достигнуто при помощи традиционных материалов и процессов, которые являются известными квалифицированному специалисту, например, при помощи заключения вещества в матрицу отстроченного высвобождения, или при помощи применения одного или более покрытий, которые способствуют отстроченному высвобождению. Однако высвобождение вещества должно контролироваться так, чтобы добавление материалов, способствующих отстроченному высвобождению, не понижало требуемый предел прочности на разрыв. Контролируемое высвобождение лекарственной формы в соответствии с изобретением предпочтительно достигается посредством заключения вещества в матрицу. Компонент (С) может служить в качестве такой матрицы. Вспомогательные вещества, действующие как материалы матрицы, принимается высвобождением. Материалами матрицы могут быть, например, гидрофильные, гель-образующие материалы, из которых высвобождение происходит главным образом посредством диффузии, или гидрофобными материалами, из которых высвобождение происходит главным образом посредством диффузии из пор в матрице.

Предпочтительно, схема высвобождения в значительной степени контролируется с помощью матрицы, предпочтительно посредством заключения компонента (А) в матрицу, содержащую компонент (С), и дополнительно, другие материалы матрицы. Предпочтительно, схема высвобождения не является осмотической системой. Предпочтительно, кинетика высвобождения не составляет нулевого порядка.

Предпочтительно, в физиологических условиях лекарственная форма в соответствии с изобретением высвобождает по истечении 30 минут 0,1-75%, по истечении 240 минут 0,5-95%, по истечении 480 минут 1,0-100% и по истечении 720 минут 2,5-100% фармакологически активного состава (А). Дополнительные предпочтительные схемы высвобождения R₁-R5 приведены в таблице здесь ниже [все данные в мас.% высвобожденного фармакологически активного состава (А)]:

время	R1	R2	R3	R4	R5
60 мин	0-30	0-50	0-50	15-25	20-50
120 мин	0-40	0-75	0-75	25-40	40-75
240 мин	3-55	3-95	10-95	40-70	60-95

время	R1	R2	R3	R4	R5
480 мин	10-65	10-100	35-100	60-90	80-100
720 мин	20-75	20-100	55-100	70-100	90-100
960 мин	30-88	30-100	70-100	>80
1440 мин	50-100	50-100	>90
2160 мин	>80	>80

Предпочтительно, в условиях in vitro, лекарственная форма высвобождает по истечении 0,5 ч 1,0-35 мас.%, по истечении 1 ч 5,0-45 мас.%, по истечении 2 ч 10-60 мас.%, по истечении 4 ч, по крайней мере, 15 мас.%, по истечении 6 ч, по крайней мере, 20 мас.%, по истечении 8 ч, по крайней мере, 25 мас.% и по истечении 12 ч, по крайней мере, 30 мас.% фармакологически активного состава (А), вначале содержащегося в лекарственной форме.

Подходящие условия in vitro являются известными квалифицированному специалисту. В этом отношении можно сослаться, например, на Европейскую Фармакопею и на экспериментальную часть данного описания. Предпочтительно, схема высвобождения измеряется при следующих условиях: прибор с лопастью для проведения теста оснащенный лотком, скорость вращения 50 об/мин, 37±5°С, 900 мл воспроизводимая интестинальная жидкость со значением рН 6.8 (фосфатный буфер). В предпочтительном варианте исполнения, вращательная скорость лопасти увеличена до 100 об/мин.

Предпочтительные схемы высвобождения R₆-R₁₁ фармакологически активного состава (А), содержащегося в лекарственной форме, приведены в следующей таблице:

[вес, %]	R 6	R7	R8	R9	R10	R11
после 30 мин	16,3±7,5	16,3±5,0	16,3±2,5	15,8±7,5	15,8±5,0	15,8±2,5
после 60 мин	27,5±7,5	25,0±5,0	25,0±2,5	24,3±7,5	24,3±5,0	24,3±2,5
после 90 мин	32,1±7,5	32,1±5,0	32,1±2,5	31,2±7,5	31,2±5,0	31,2±2,5
после 120 мин	38,2±7,5	38,2±5,0	38,2±2,5	37,4±7,5	37,4±5,0	37,4±2,5
после 150 мин	43,4±7,5	43,4±5,0	43,4±2,5	42,7±7,5	42,7±5,0	42,7±2,5
после 180 мин	48,2±7,5	48,2±5,0	48,2±2,5	47,6±7,5	47,6±5,0	47,6±2,5

[вес, %]	R 6	R7	R8	R9	R10	R11
после 210 мин	52,7±7,5	52,7±5,0	52,7±2,5	52,2±7,5	52,2±5,0	52,2±2,5
после 240 мин	56,8±7,5	56,8±5,0	56,8±2,5	56,5±7,5	56,5±5,0	56,5±2,5
после 270 мин	60,7±7,5	60,7±5,0	60,7±2,5	60,4±7,5	60,4±5,0	60,4±2,5
после 300 мин	64,5±7,5	64,5±5,0	64,5±2,5	64,2±7,5	64,2±5,0	64,2±2,5
после 330 мин	67,9±7,5	67,9±5,0	67,9±2,5	67,7±7,5	67,7±5,0	67,7±2,5
после 360 мин	71,1±7,5	71,1±5,0	71,1±2,5	71,0±7,5	71,0±5,0	71,0±2,5
после 390 мин	74,2±7,5	74,2±5,0	74,2±2,5	74,0±7,5	74,0±5,0	74,0±2,5
после 420 мин	77,0±7,5	77,0±5,0	77,0±2,5	76,9±7,5	76,9±5,0	76,9±2,5
после 450 мин	79,5±7,5	79,5±5,0	79,5±2,5	79,5±7,5	79,5±5,0	79,5±2,5
после 480 мин	81,9±7,5	81,9±5,0	81,9±2,5	82,0±7,5	82,0±5,0	82,0±2,5
после 510 мин	84,2±7,5	84,2±5,0	84,2±2,5	84,2±7,5	84,2±5,0	84,2±2,5
после 540 мин	86,3±7,5	86,3±5,0	86,3±2,5	86,3±7,5	86,3±5,0	86,3±2,5
после 570 мин	88,3±7,5	88,3±5,0	88,3±2,5	88,1±7,5	88,1±5,0	88,1±2,5
после 600 мин	90,1±7,5	90,1±5,0	90,1±2,5	89,8±7,5	89,8±5,0	89,8±2,5
после 630 мин	91,9±7,5	91,9±5,0	91,9±2,5	91,4±7,5	91,4±5,0	91,4±2,5
после 660 мин	93,3±7,5	93,3±5,0	93,3±2,5	92,7±7,5	92,7±5,0	92,7±2,5
после 690 мин	94,3±7,5	94,3±5,0	94,3±2,5	94,0±7,5	94,0±5,0	94,0±2,5
после 720 мин	95,8±7,5	95,8±5,0	95,8±2,5	95,1±7,5	95,1±5,0	95,1±2,5

Предпочтительно, особенности высвобождения лекарственной формы в соответствии с изобретением, в основном, являются независимыми от значения рН среды высвобождения, то есть предпочтительно схема высвобождения в искусственном кишечном соке, по сути, соответствует схеме высвобождения в искусственном желудочном соке. Предпочтительно, в любой заданный момент времени, схемы высвобождения отклоняются друг от друга не более чем на 20%, более предпочтительно не более чем на 15%, еще более предпочтительно не более чем на 10%, даже более предпочтительно не более чем на 7,5%, наиболее предпочтительно не более чем на 5,0% и в частности не более чем на 2,5%.

Предпочтительно, лекарственная форма в соответствии с изобретением показывает однородную схему высвобождения. Предпочтительно, схема высвобождения фармакологически активного состава (А) является одинаковой между лекарственными формами (то есть, когда сравнивают лекарственные формы, полученные при помощи того же самого процесса) (см. Фигуру 22) и/или одинаковой в пределах одной лекарственной формы (то есть, когда сравнивают части той же самой лекарственной формы). Предпочтительно, когда сравнивают два образца, имеющего каждый массу предпочтительно 500 мг, то общее количество высвобожденной активной композиции для любого заданного момента времени измерения отличается не более чем на 20%, более предпочтительно не более чем на 15%, еще более предпочтительно не более чем на 10%, еще более предпочтительно не более чем на 7,5%, наиболее предпочтительно не более чем на 5,0% и в частности не более чем на 2,5%.

Предпочтительно, вся внешняя поверхность лекарственные формы, предпочтительно таблетка, в соответствии с изобретением является проницаемой для воды и для компонента (А), то есть, предпочтительно свойства поверхности, которые характеризуются проникаемостью воды, являются одинаковыми повсюду. Это означает, что предпочтительно, лекарственная форма, предпочтительно таблетка, частично является не покрытой материалом, имеющим свойства барьера, который препятствует проникновению воды в участок поверхности, соответственно.

Предпочтительно, схема высвобождения лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением является стабильной в течение хранения, предпочтительно в течение хранения при повышенной температуре, например при температуре 37°C, в течение 3 месяцев в запечатанных контейнерах. В этом отношении "стабильный" означает, что, сравнение первоначальной схемы высвобождения со схемой высвобождения после хранения на любой момент времени показывает, что схемы высвобождения отличаются друг от друга не более чем на 20%, более предпочтительно не более чем на 15%, еще более предпочтительно не более чем на 10%, даже более предпочтительно не более чем на 7,5%, наиболее предпочтительно не более чем на 5,0% и в частности не более чем на 2,5% (сравни Фигуру 24).

Неожиданно было выявлено, что, изменяя внешнюю форму лекарственной формы, можно увеличить срок ее хранения, например, стабильность характеристик схемы высвобождения, по сравнению с традиционными лекарственными формами, имеющими подобную схему высвобождения перед хранением.

Предпочтительно, лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит, по крайней мере, один полимер (С), который для целей описания также указан как "компонент (С)". Предпочтительно, лекарственная форма содержит, по крайней мере, один синтетический, полусинтетический или природный полимер (С), который значительно способствует повышению предела прочности на разрыв (сопротивлению разрушения) лекарственной формы. Для целей описания "полусинтетический" означает продукт, который был получен путем химических действий над веществами природного происхождения.

Предпочтительно, механические свойства лекарственной формы в соответствии с изобретением, в частности ее предел прочности на разрыв, существенным образом основаны на наличии полимера (С), хотя просто его присутствие не является достаточным для того, чтобы достичь указанных свойств. Полезные свойства лекарственной формы в соответствии с изобретением, в частности также ее механические свойства, не могут быть достигнуты автоматически, а именно просто путем обработки фармакологически активного состава (А), полимера (С), и дополнительно других наполнителей с применением традиционных способов для изготовления лекарственных форм. Фактически, обычно для изготовления должны быть выбраны подходящие устройства, и должны быть подобраны важные параметры обработки, в частности давление/сила, температура и время. Таким образом, даже если применятся традиционные устройства, то условия технологического процесса обычно должны быть подобраны для того, чтобы получить необходимые критерии.

Предпочтительно полимер (С) является растворимым в воде. Предпочтительно полимер (С) является, в основном, неразветвленным.

Полимер (С) может содержать единственный вид полимера, который имеет определенную среднюю молекулярный вес, или смесь (композицию) различных полимеров, то есть два, три, четыре или пять полимеров, например, полимеры одинаковой химической природы, но с разной средней молекулярной массой, полимеры различной химической природы, но с одинаковой средней молекулярной массой, или полимеры как разной химической природы, так и с разной молекулярной массой.

Единственной полимер или композиция полимеров могут быть выбраны из группы, содержащей полиалкиленоксид, предпочтительно полиметиленоксид, полиэтиленоксид, полипропиленоксид; полиэтилен, полипропилен, поливинилхлорид, поликарбонат, полистирен, поливинилпирролидон, поли(алк)акрилат, поли(жирные гид рокси кислоты), такие как, например, поли(3-гидроксибутират-ко-3-гидроксивалерат) (Biopol ^®), поли(гидроксивалериановая кислота); поликапролактон, поливиниловый спирт, полиэфирамид, полиэтиленсукцинат, полилактон, полигликолид, полиуретан, полиамид, полилактид, полиацеталь (например, полисахариды дополнительно с модифицированными боковыми цепями), полилактид/гликолид, полилактон, полигликолид, полиортоэфир, полиангидрид, блокполимеры полиэтиленгликоля и полибутилентерефталата (Polyactive^®), полиангидрид (Polifeprosan), их сополимеры, их блоксополимеры, и смеси, по крайней мере, двух из указанных полимеров, или других полимеров с вышеуказанными характеристиками.

Предпочтительно полимер (С) содержит полиалкиленоксид, более предпочтительно полиэтиленоксид, полипропиленоксид, этиленоксид-пропиленоксид сополимеризат, который может быть, например, статистическим сополимером, чередующимся сополимером или блоксополимером, или смесью любых из вышеуказанных.

Особенно предпочтительными являются полимеры с высоким молекулярным весом, предпочтительно со среднемассовой молекулярной массой (M_w) или средневязкостной молекулярной массой (М ), по крайней мере, 0,1·10⁶ г/моль, по крайней мере, 0,2·10⁶ г/моль, по крайней мере, 0,5·10⁶ г/моль, по крайней мере, 1,0·10 ⁶ г/моль, по крайней мере, 2,5·10⁶ г/моль, по крайней мере, 5,0·10⁶ г/моль, по крайней мере, 7,5·10⁶ г/моль или, по крайней мере, 10·10 ⁶ г/моль, предпочтительно 1,0·10⁶ г/моль - 15·10⁶ г/моль. Подходящие способы для определения M_w или М являются известными квалифицированному специалисту. Предпочтительно, М определяют с применением реологических измерений и M_w определяют с применением гель-проникающей хроматографии (ГПХ) в подходящих фазах.

Предпочтительно, степень дисперсности молекулярного веса M_w/M полимера (С) лежит в пределах диапазона 2,5±2,0, более предпочтительно 2,5±1,5, еще более предпочтительно 2,5±1,0, даже более предпочтительно 2,5±0,8, наиболее предпочтительно 2,5±0,6, и в частности 2,5±0,4.

Предпочтительно, при температуре 25°C полимеры имеют вязкость 4500-17600 сП, измеренную в 5 мас.% водного раствора, с применением вискозиметра модели RVF Brookfield (стержень № 2 / вращательная скорость 2 об/мин), 400-4000 сП, измеренную в 2 мас.% водного раствора, с применением указанного вискозиметра (стержень № 1 или 3 / вращательная скорость 10 об/мин) или 1650-10000 сП, измеренную в 1 мас.% водного раствора, с применением указанного вискозиметра (стержень № 2 / вращательная скорость 2 об/мин).

Наиболее предпочтительными являются термопластические полиалкиленоксиды, имеющие среднемассовый молекулярный вес (M_w) или средневязкостной молекулярный вес (М ), по крайней мере, 0,2·10⁶ г/моль, более предпочтительно, по крайней мере, 0,3·10⁶ г/моль, еще более предпочтительно, по крайней мере, 0,4·10 ⁶ г/моль, даже более предпочтительно, по крайней мере, 0,5·10⁶ г/моль, наиболее предпочтительно, по крайней мере, 1,0·10⁶ г/моль и в частности, предпочтительны пределы диапазона от 1,0·10⁶ до 15·10 ⁶ г/моль, например полиэтиленоксиды, полипропиленоксиды или их (блок-)сополимеры.

В предпочтительном варианте исполнения в соответствии с изобретением полимер(С)содержит

- полиалкиленоксид, имеющий среднемассовый молекулярный вес (M_w) или средневязкостной молекулярный вес (М ), по крайней мере, 0,2·10⁶ г/моль

в комбинации с

- по крайней мере, одним дополнительным полимером, предпочтительно, но не обязательно также имеющим среднемассовый молекулярный вес (M_w) или средневязкостной молекулярный вес (М ), по крайней мере, 0,2·10⁶ г/моль, выбранным из группы, которая включает полиэтилен, полипропилен, поливинилхлорид, поликарбонат, полистирен, полиакрилат, поли(жирные гидроксикислоты), поликапролактон, поливиниловый спирт, полиэфирамид, полиэтиленсукцинат, полилактон, полигликолид, полиуретан, поливинилпирролидон, полиамид, полилактид, полилактид/гликолид, полилактон, полигликолид, полиортоэфир, полиангидрид, блокполимеры полиэтиленгликоля и полибутилентерефталата, полиангидрид, полиацеталь, эфиров целлюлозы, эфиры целлюлозы и их сополимеры. В частности, сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы являются предпочтительными, например метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, и подобные.

В предпочтительном варианте исполнения указанные дополнительные полимер не являются ни полиалкиленоксидом, ни полиалкиленгликолем. Тем не менее, лекарственная форма может содержать полиалкиленгликоль, например в качестве пластификатор, но тогда, лекарственная форма предпочтительно является троичной смесью полимеров: компонент (С) + дополнительный полимер + пластификатор.

В особенно предпочтительном варианте исполнения указанные дополнительные полимеры являются гидрофильньным сложным эфиром целлюлозы или простым эфиром целлюлозы, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозой, предпочтительно имеющим среднюю вязкость 100000±50000 мПа с, более предпочтительно 100000±20000 мПа с.

Предпочтительно, содержание указанного дополнительного полимера составляет 0,5-25 мас.%, более предпочтительно 1,0-20 мас.%, еще более предпочтительно 2,0-17,5 мас.%, даже более предпочтительно 3,0-15 вес, % и наиболее предпочтительно 4,0-12,5 мас.% и в частности 5,0-10 мас.%, от общей массы полиалкиленоксида.

В предпочтительном варианте исполнения сравнительное массовое соотношение указанного полиалкиленоксида дополнительного полимер лежит в пределах диапазона от 20:1 до 1:20, более предпочтительно 10:1-1:10, еще более предпочтительно 7:1-1:5, даже более предпочтительно 5:1-1:1, наиболее предпочтительно 4:1-1,5:1 ив частности 3:1-2:1.

Предпочтительно, содержание указанного дополнительного полимера составляет 0,5-25 мас.%, более предпочтительно 1,0-20 мас.%, еще более предпочтительно 2,0-22,5 мас.%, даже более предпочтительно 3,0-20 мас.% и наиболее предпочтительно 4,0-17,5 мас.% и в частности 5,0-15 мас.% от общей массы лекарственной формы.

Не желая быть связанным с какой-нибудь теорией, полагают, что дополнительный полимер может служить дополнительным материалом матрицы, который обеспечивает минимальное ретардирующее действие на высвобождение фармакологически активного состава (А), даже если молекулярные цепи полиалкиленоксида были частично повреждены в ходе изготовления лекарственной формы, например при экструзии, уменьшая, таким образом, средний молекулярный вес.Кроме того, полагают, что дополнительный полимер способствует стабильности хранения лекарственной формы, особенно в отношении стабильности ее схемы высвобождения.

Физиологически приемлемые, гидрофобные материалы, которые являются известными квалифицированному специалисту, могут применяться как дополнительные материалы матрицы. Полимеры, особенно предпочтительно простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы и/или акриловые смолы предпочтительно применятся в качестве гидрофильных материалов матрицы. Этил целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, поли(мет)акриловая кислота и/или их производные, такие как соли, амиды или их эфиры очень особенно предпочтительно применятся в качестве материалов матрицы. Материалы матрицы, изготовленные из гидрофобных материалов, таких как гидрофобные полимеры, воски, жиры, длинноцепочные жирные кислоты, жирные спирты или их соответствующие сложные эфиры или простые эфиры или их смеси, также являются предпочтительными. Моно - или диглицериды жирных кислот С12-С30 и/или жирных спиртов С12-С30 и/или восков или их смесей особенно предпочтительно применятся в качестве гидрофобных материалов. В качестве материалов матрицы также возможно применять смеси вышеуказанных гидрофильных и гидрофобных материалов.

Предпочтительно, полное содержание полимера (С) составляет предпочтительно, по крайней мере, 5 мас.%, по крайней мере, 10 мас.%, по крайней мере, 15 мас.% или, по крайней мере, 20 мас.%, более предпочтительно, по крайней мере, 30 мас.%, еще более предпочтительно, по крайней мере, 40 мас.%, наиболее предпочтительно, по крайней мере, 50 мас.% и в частности, по крайней мере, 60 мас.%, от общей массы лекарственной формы. В предпочтительном варианте исполнения содержание полимера (С) лежит в пределах диапазона от приблизительно 20 до приблизительно 49 мас.% от общей массы лекарственной формы.

В предпочтительном варианте исполнения полное содержание полимера (С) лежит в пределах диапазона 25±20 мас.%, более предпочтительно 25±15 мас.%, наиболее предпочтительно 25±10 мас.%, и в частности 25±5 мас.%. В другом предпочтительном варианте исполнения полное содержание полимера (С) лежит в пределах диапазона 35±20 мас.%, более предпочтительно 35±15 мас.%, наиболее предпочтительно 35±10 мас.%, и в частности 35±5 мас.%. Во еще другом предпочтительном варианте исполнения полное содержание полимера (С) лежит в пределах диапазона 45±20 мас.%, более предпочтительно 45±15 мас.%, наиболее предпочтительно 45±10 мас.%, и в частности 45±5 мас.%. В еще одном предпочтительном варианте исполнения полное содержание полимера (С) лежит в пределах диапазона 55±20 мас.%, более предпочтительно 55±15 мас.%, наиболее предпочтительно 55±10 мас.%, и в частности 55±5 мас.%. В дополнительном предпочтительном варианте исполнения полное содержание полимера (С) лежит в пределах диапазона 65±20 мас.%, более предпочтительно 65±15 мас.%, наиболее предпочтительно 65±10 мас.%, и в частности 65±5 мас.%. В еще дальнейшем предпочтительном варианте исполнения, полное содержание полимера (С) лежит в пределах диапазона 75±20 мас.%, более предпочтительно 75±15 мас.%, наиболее предпочтительно 75±10 мас.%, и в частности 75±5 мас.%.

В предпочтительном варианте исполнения полимер (С) равномерно распределен в лекарственной форме в соответствии с изобретением. Предпочтительно, полимер (С) формирует матрицу, в которую включен фармакологически активный состав (А). В особенно предпочтительном варианте исполнения фармакологически активный состав (А) и полимер (С) настолько в большой степени равномерно распределены в лекарственной форме, что лекарственная форма не содержит частей, где-либо присутствует фармакологически активный состав (А) в отсутствии полимера (С), либо присутствует полимер (С) в отсутствии фармакологически активного состава(А).

Когда лекарственная форма является покрытой оболочкой, полимер (С) предпочтительно является равномерно распределенным в сердцевине лекарственной формы, то есть пленочная оболочка, предпочтительно не содержит полимер (С). Тем не менее, пленочная оболочка, конечно, также может содержать один или более полимеров, которые, однако, предпочтительно отличаются от полимера (С), который содержится в сердцевине.

Предпочтительно, лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит покрытие, предпочтительно пленочную оболочку. Подходящие материалы покрытия являются известными квалифицированному специалисту. Подходящие материалы покрытия являются коммерчески доступными, например, под торговыми марками Opadry^® и Eudragit ^®.

Примеры подходящих материалов включают сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы, такие как метилцеллюлоза (МЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), натрийкарбоксиметилцеллюлоза (Na-КМЦ), этилцеллюлоза (ЭЦ), ацетатфталат целлюлозы (ЦАФ), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦФ); поли(мет)акрилаты, такие как сополимеры аминоалкилметакрилата, сополимеры этилакрилата и метилметакрилата, сополимеры метилметакрилата и метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата и метакриловой кислоты; винилполимеры, такие как поливинилпирролидон, поливинилацетатфталат, поливиниловый спирт, поливинилацетат; и природные вещества, образующие пленку, такие как шеллак.

В особенно предпочтительном варианте исполнения покрытие является растворимым в воде. Предпочтительно, покрытие основано на поливиновом спирте, таком как поливиновый спирт, частично гидролизованный, и дополнительно может содержать полиэтиленгликоль, такой как макроголь 3350, и/или пигменты.

Покрытие лекарственной формы может увеличить ее срок хранения.

Покрытие может быть устойчивым к желудочному соку и растворяться как функциональный показатель кислотности окружающей среды высвобождения. Посредством указанного покрытия является возможным обеспечение того, что лекарственная форма в соответствии с изобретением проходит нерастворенной через желудок, и активная композиция высвобождается только в кишечнике. Покрытие, которое является устойчивым к желудочному соку предпочтительно растворяется со значение рН, лежащим в пределах между 5 и 7.5. Соответствующие материалы и способы для отсроченного высвобождения активных составов и для применения покрытий, которые являются устойчивыми к желудочному соку, являются известными квалифицированному специалисту, например, из "Coated Pharmaceutical dosage forms - Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials" by Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P.Osterwald, Rothgang, Gerhart, 1st edition, 1998, Medpharm Scientific Publishers.

Неожиданно было выявлено, что лекарственные формы могут быть легко покрыты пленкой, не смотря на то, что внешняя форма лекарственных форм может отличаться от традиционных лекарственных форм. Например, когда лекарственные формы в соответствии с изобретением сформованы при помощи Н-пресса, квалифицированный специалист знает, что когда распыляют материал покрытия на лекарственную форму в соответствующих устройствах, то их скрепляют или штабелируют и происходит соединение лекарственных форм друг с другом. Такая штабелирование и слипание лекарственных форм могут ухудшить процесс нанесения покрытия и, следовательно, качество пленки. Однако неожиданно было выявлено, что даже лекарственные формы, имеющие неправильные формы, могут быть гладко покрыты.

В особенно предпочтительном варианте исполнения,

- лекарственная форма является термоформированной, предпочтительно с помощью экструзии; и/или

- часть поверхности лекарственной формы является выпуклой, другая часть ее поверхности является вогнутой; и/или

- фармакологически активный состав (А) представляет собой психотропное вещество, предпочтительно болеутоляющее, более предпочтительно препарат, выбранный из группы, состоящей из опиоидов, стимуляторов, транквилизаторов (например, барбитураты и бензодиазепины) и другие лекарственные средства; и/или

- содержание фармакологически активного состава (А) составляет, по крайней мере, 0,5 мас.% от общей массе лекарственной формы; и/или

- полимер (С) представляет собой полиалкиленоксид, имеющей среднемассовый молекулярный вес, по крайней мере, 200000 г/моль, предпочтительно, по крайней мере, 500000 г/моль, более предпочтительно, лежащий в пределах диапазона от 1000 000 до 10000 000 г/моль; и/или

- содержание полиалкиленоксида составляет, по крайней мере, 15 мас.% от общей массы лекарственной формы; и/или

- опиоид заключен в полиалкиленоксид, то есть, в матрицу, сформированную полиалкиленоксидом; и/или

- лекарственная форма содержит пластификатор, предпочтительно полиэтиленгликоль; и/или

- содержание указанного пластификатора составляет, по крайней мере, 5 мас.% от общей массы лекарственной формы; и/или

- кроме полимера (С), лекарственная форма содержит дополнительный полимер, выбранный из группы, состоящей из простых эфиров целлюлозы, сложных эфиров целлюлозы и акрилатов, предпочтительно ГПМЦ; и/или

- содержание указанного дополнительного полимера составляет, по крайней мере, 1 мас.% от общей массы лекарственной формы; и/или

- лекарственная форма содержит антиокислитель, предпочтительно -токоферол; и/или

- содержание указанного антиокислителя составляет, по крайней мере, 0,05 мас.% от общей массы лекарственной формы; и/или

- лекарственная форма приспособлена к пероральному применению один раз в день или дважды в день; и/или

- лекарственная форма содержит покрытие, предпочтительно пленочную оболочку.

Кроме фармакологически активного состава (А) и полимера (С), лекарственная форма в соответствии с изобретением может содержать дополнительные компоненты, такие как традиционные фармацевтические наполнители.

В предпочтительном варианте исполнения лекарственная форма содержит, по крайней мере, один природный, полусинтетический или синтетический воск (D), который для целей описания также упоминается как "компонент (D)". Предпочтительными восками являются те, которые имеют температуру размягчения, по крайней мере, 50°С, более предпочтительно, по крайней мере, 55°С, еще более предпочтительно, по крайней мере, 60°С, наиболее предпочтительно, по крайней мере, 65°С и в частности, по крайней мере, 70°С.

В частности, предпочтительными являются карнаубский воск и пчелиный воск. Карнаубский воск является очень особенно предпочтительным. Карнаубский воск представляет собой природный воск, который получен из листьев карнаубской пальмы и имеет температуру размягчения, по крайней мере, 80°С. Когда компонент воска дополнительно содержится, то его содержание является достаточно высоким с тем, чтобы достигались желательные механические свойства лекарственной формы.

Вспомогательные вещества (В), которые для дальнейших целей описании также упоминаются как "компонент (В)", которые могут содержаться в лекарственной форме в соответствии с изобретением, представляют собой те известные вспомогательные вещества, которые обычны для формирования твердых лекарственных форм.

Примерами вспомогательных веществ (В) являются пластификаторы, (дополнительные) материалы матрицы, антиокислители и т.п.

Подходящие пластификаторы включают триацетин и полиэтиленгликоль, предпочтительно полиэтиленгликоль с низким молекулярным весом (например, макроголь 6000).

Материалами матрицы являются вспомогательные вещества, которые влияют на высвобождение активной композиции, предпочтительно гидрофобные или гидрофильные, предпочтительно гидрофильные полимеры, очень особенно предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлоза, и/или антиокислители. Полимеры, особенно предпочтительно простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы и/или акриловые смолы предпочтительно содержатся в качестве гидрофильного материала матрицы. Этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, поли(мет)акриловая кислота и/или их производных, такие как сополимеры, соли, амиды или их эфиры очень особенно предпочтительно содержатся в качестве материала матрицы.

Подходящими антиокислителями являются аскорбиновая кислота, бутил гидроксианизол (БГА), бутилгидрокситолуэн (БГТ), соли аскорбиновой кислоты, монотиоглицерол, фосфористая кислота, витамин С, витамин Е и их производных, кониферилбензоат, нордигидрогуаяровая кислота, эфиры галловой кислоты, натрия бисульфит, особенно предпочтительно бутилгидрокситолуэн или бутилгидроксианизол и - токоферол. Антиокислитель предпочтительно применяется в количестве 0,01-10 мас.%, предпочтительно 0,03-5 мас.% от общей массы лекарственной формы.

Предпочтительные составы X₁-Х₄ лекарственной формы в соответствии с изобретением приведены в таблице здесь ниже:

мас.%	X1	Х2	Х3	Х4
компонент (А)	26,5±25	26,5±20	26,5±15	26,5±13
полиалкиленоксид (напр. ПЭО)	46,5±25	46,5±17	46,5±12	46,5±10
сложный эфир целлюлозы или эфир (напр. ГПМЦ)	14±7	14±5	14±2,5	14±0,5
пластификатор (напр. ПЭГ)	12,5±10	12,5±7	12,5±5	12,5±3
антиокислитель (напр. -токоферол)	0,125±0,12	0,125±0,1	0,125±0,05	0,125±0,03

Лекарственная форма в соответствии с изобретением может быть изготовлена различными способами, которые более детально пояснены ниже; настоящее изобретение также относится к фармацевтическим лекарственным формам, которые могут быть изготовлены посредством любого из способов, описанных здесь ниже:

В общем, способ изготовления лекарственной формы в соответствии с изобретением предпочтительно включает следующие стадии:

(a) смешивание компонентов (А), (С), дополнительно (В) и/или (D);

(b) дополнительно предварительное формирование смеси, полученной из стадии (а), предпочтительно с применением нагрева и/или силы к смеси, полученной из стадии (а), величина применяемого нагрева предпочтительно не является достаточным для того, чтобы нагреть компонент (С) до его температуры размягчения;

(c) упрочнение смеси, с применением нагрева и силы, является возможным дополнять процесс нагревом во время и/или перед применением силы и величина применяемого нагрева является достаточной для того, чтобы нагреть компонент (С), по крайней мере, до его температуры размягчения;

(d) дополнительно разделение упрочненной смеси;

(e) дополнительно формирование лекарственной формы; и

(f) дополнительно покрытие пленочной оболочкой.

Нагрев может обеспечиваться непосредственно или при помощи ультразвука. Сила может быть применена, и/или лекарственная форма может быть сформирована, например, непосредственно таблетированием или при помощи подходящего экструдера, в частности посредством шнекового экструдера, оборудованного двумя шнеками (двухшнековый экструдер) или посредством планетарного экструдера.

Формирование лекарственной формы в соответствии с изобретением имеет особое значение. Конечная форма лекарственной формы может быть обеспечена либо во время упрочнения смеси, с применением нагрева и силы (стадия (с)), либо в последующей стадии (стадия (е)). В обоих случаях, смесь всех компонентов находится предпочтительно в пластифицированном состоянии, то есть предпочтительно, формирование выполняется при температуре, по крайней мере, выше температуры размягчения компонента (С).

Формирование лекарственной формы может выполняться, например, при помощи таблеточного пресса, содержащего матрицу и пуансон соответствующей формы. Предпочтительно, пуансон является Н-пуансоном, таким образом, поперечное сечение лекарственной формы принимает форму Н.

Предпочтительными являются, в частности, следующие варианты способа:

Вариант способа 1:

В этом варианте исполнения лекарственную форму в соответствии с изобретением предпочтительно изготавливают без применения экструдера, предпочтительно, смешивая компоненты (А), (С), дополнительно (В) и/или (D) и, дополнительно после гранулирования, формуют полученную смесь при помощи применения силы для того, чтобы получить лекарственную форму, при этом предварительно и/или одновременно полученную смесь нагревают.

Указанные нагрев и применение силы для изготовления лекарственной формы производят без применения экструдера.

Компоненты (А), (С), дополнительно (В) и/или (D) смешивают в миксере, который является известным квалифицированному специалисту. Миксер может, например, быть роликовым миксером, качающимся миксером, миксером со сдвиговыми усилиями или миксером принудительного действия.

Полученную смесь предпочтительно непосредственно формируют в лекарственную форму в соответствии с изобретением посредством применения силы с предварительным и/или одновременным нагреванием. Смесь, например, быть сформована в таблетки при помощи непосредственного таблетирования. При непосредственном таблетировании с предыдущим нагреванием, материал, который будет прессоваться, нагревают сразу перед таблетированием, по крайней мере, до температуры размягчения компонента (С), предпочтительно до его температуры плавления, и затем прессуют.В случае непосредственного таблетирования с одновременным применением нагрева, смесь, которая будет прессоваться, нагревают, по крайней мере, до температуры размягчения полимерного компонента (С) при помощи оборудования таблетирования, то есть нижним пуансоном, верхним пуансоном и матрицей, и таким образом прессуют.

Указанный способ также может считаться как способ спекания, и лекарственная форма, полученная таким образом, может считаться спеченной лекарственной формой. В этом отношении, спекание означает отвердевание кристаллического, гранулированного или порошкообразного материала, путем совместного роста кристаллитов при нагревании, соответственно. Совместный рост может иметь место, например, посредством диффузии (реакция твердых компонентов). Спеченную структуру может быть проанализирована способами, которые являются известными в уровне техники, например, (электронной) микроскопией. Поскольку лекарственная форма содержит несколько компонентов, способ спекания предпочтительно является так называемым "спекание сплава", где один из участвующих компонентов плавит, увлажняет и покрывает ранее расплавившиеся компоненты. Остывая, расплавленный компонент (снова) твердеет.В предпочтительном варианте исполнения компонент (С) является компонентом, который плавится, в то время как другие компоненты при данных условиях не плавятся. Тем не менее, другие компоненты могут - но не должны -, по крайней мере, частично растворяться в расплавленном компоненте (С).

Посредством такого способа, с применением оборудования таблетирования с нижним пуансоном, верхним пуансоном и матрицей, например, порошковая смесь всех компонентов может быть спрессована при температуре, например, 80°С, давлении, вызванного силой, например, 2 кН или 4 кН, которые поддерживаются в течение, например, 15 секунд.

Полученная смесь компонентов (А), (С), дополнительно (В) и/или (D) также может сначала гранулироваться и затем, с применением предварительного и/или одновременного нагревания, быть сформированной в лекарственную форму в соответствии с изобретением посредством применения силы.

Гранулирование может выполняться в известных грануляторах посредством влажной грануляции или гранулирования из расплава.

Каждая из вышеупомянутых стадий способа, в частности стадия нагрева и одновременное или последующее применение силы для формирования лекарственной формы в соответствии с изобретением проходят без применения экструдера.

Вариант способа 2:

В этом варианте способа лекарственную форму в соответствии с изобретением изготавливают посредством термоформирования с помощью экструдера, предпочтительно без какого-либо заметного последующего обесцвечивания экстру дата.

Для того, чтобы определить степень обесцвечивания вследствие указанного термоформирования, цвет смеси стартовых компонентов, из которых состоит лекарственная форма, сначала определяют без добавления дающего цвет компонента, такого, например, как красящий пигмент или природный цветной компонент (например, а-токоферол). Затем указанный состав термоформируется в соответствии с изобретением, где все стадии способа, включая охлаждение экструдата, выполняются в инертном газе. Для сравнения тот же состав производят тем же способом, но без атмосферы инертного газа. Определяют цвет лекарственной формы, произведенной в соответствии с изобретением из стартового состава, и лекарственной формы, произведенной для сравнения. Определение выполняют с помощью "Munsell Book of Color" компании Munsell Color Company Балтимор, Мэриленд, США, издание 1966. Если цвет лекарственной формы, термоформированной в соответствии с изобретением, имеет цвет с идентификационным номером 9.5, или, самое большее цвет с идентификационным номером 5Y 9/1, то термоформирование классифицируют как "без обесцвечивания". Если лекарственная форма имеет цвет с идентификационным номером 5Y 9/2 или больше, как определено в соответствии с Munsell Book of Color, термоформирование классифицируется как "с обесцвечиванием".

Удивительно, но лекарственные формы в соответствии с изобретением не показывают обесцвечивания, проклассифицированного в соответствии с вышеуказанной классификацией, если весь способ изготовления лекарственной формы выполняют в инертном газе, предпочтительно под атмосферой азота при помощи экструдера для термоформирования.

Этот вариант изготовления лекарственных форм в соответствии с изобретением отличается тем, что

z) компоненты (А), (С), дополнительно (В) и/или (D) смешивают,

у) полученную смесь нагревают в экструдере, по крайней мере, до температуры размягчения компонента (С) и выдавливают через отверстие выхода экструдера с применением силы,

х) все еще пластичный экструдат разделяют и формуют в лекарственную форму или

w) охлажденный и дополнительно повторно нагретый разделенный экструдат формируют в лекарственную форму,

где стадии способа у) и х) и дополнительные стадии способа z), и w) выполняют в инертном газе, предпочтительно в атмосфере азота.

Смешивание компонентов в соответствии со стадией способа z) также может проводиться в экструдере.

Компоненты (А), (С), дополнительно (В) и/или (D) также могут быть смешаны в миксере, который является известным квалифицированному специалисту. Миксер может, например, быть роликовым миксером, качающимся миксером, миксером со сдвиговыми усилиями или миксером принудительного действия.

Прежде, чем смешать с оставшимися компонентами, компонент (С) и/или (D) предпочтительно смешивают с антиокислителем в соответствии с изобретением. Указанное действие может быть выполнено путем смешивания указанных двух компонентов, (С) и антиокислителя, предпочтительно посредством растворения или суспендирования антиокислителя в очень изменчивом растворителе и равномерного смешивания указанного раствора или суспензии с компонентом (С) и дополнительным компонентом (D), и удалением растворителя при помощи сушки, предпочтительно в инертном газе.

Предпочтительно, разогретую смесь, которая была нагрета в экструдере, по крайней мере, до температуры размягчения компонента (С), выдавливают из экструдера сквозь матрицу, по крайней мере, с одним отверстием.

Способ в соответствии с изобретением требует применения подходящих экструдеров, предпочтительно шнековых экструдеров. Шнековые экструдеры, которые оборудованы двумя шнеками (двухшнековые экструдеры), в частности являются предпочтительными.

Предпочтительно, экструзию выполняют так, чтобы растяжение непрерывной заготовки вследствие экструзии составило не более чем 50%, то есть когда применяют матрицу с отверстием, которое имеет диаметр, например, 6 мм, то экструдированная непрерывная заготовка должны иметь диаметр не более чем 9 мм. Более предпочтительно, растяжение непрерывной заготовки составляет не более чем 40%, еще более предпочтительно не более чем 35%, наиболее предпочтительно не более чем 30% и в частности не более чем 25%. Неожиданно было выявлено, что, если экструдированый материал в экструдере поддается механическому напряжению, превышающему определенный предел, то происходит существенное растяжение непрерывной заготовки, что, в свою очередь, приводит к нежелательным нарушениям свойств экструдированной непрерывной заготовки, в частности ее механических свойств.

Предпочтительно, экструзию выполняют в отсутствии воды, то есть, не добавляют никакой воды. Однако, следы воды (например, вызванные атмосферной влажностью) могут присутствовать.

Предпочтительно экструдер содержит, по крайней мере, две температурные зоны, с нагревом смеси, по крайней мере, до температуры размягчения компонента (С), который выполняется в первой зоне, которая расположена внизу от зоны загрузки и, дополнительно, зоны смешивания. Расход смеси составляет предпочтительно от 2,0 кг до 8,0 кг/час.

После нагревания, по крайней мере, до температуры размягчения компонента (С), разогретую смесь перемещают при помощи шнеков, дополнительно гомогенизируют, прессуют или трамбуют таким образом, чтобы сразу же перед тем, как появиться из матрицы экструдера, смесь показывала минимальное давление 5 бар, предпочтительно, по крайней мере, 7,5 бар, более предпочтительно, по крайней мере, 10 бар, еще более предпочтительно, по крайней мере, 12,5 бар, даже более предпочтительно, по крайней мере, 15 бар, наиболее предпочтительно, по крайней мере, 17,5 бар и, в частности, по крайней мере, 20 бар, и выдавливается через матрицу как непрерывная заготовка или непрерывные заготовки, в зависимости от числа отверстий, которые включает матрица.

В предпочтительном варианте исполнения давление экструзионной головки лежит в пределах диапазона от 25 до 85 бар. Давление экструзионной головки может быть отрегулировано, среди прочего, посредством формы матрицы, температурного режима и скорости экструзии.

Форма матрицы или форма отверстий выбираются свободно. Матрица или отверстия могут соответственно иметь круглое, продолговатое или овальное поперечное сечение, где круглое поперечное сечение предпочтительно имеет диаметр 0,1 мм - 15 мм, и продолговатое поперечное сечение предпочтительно имеет максимальную продольную длину 21 мм и поперечную длину 10 мм. Предпочтительно, матрица или отверстия имеют круглое поперечное сечение. Кожух экструдера, применяемого в соответствии с изобретением, может нагреваться или охлаждаться. Соответствующий температурный контроль, то есть нагрев или охлаждение, осуществляется таким образом, чтобы смесь, которая будет выдавливаться, имела, по крайней мере, среднюю температуру (температура продукта), отвечающую температуре смягчения компонента (С), и не повышалась выше температуры, при которой фармакологически активный состав (А), который обрабатывается, может быть поврежден. Предпочтительно, температура смеси, которая будет выдавлена, оставляет ниже 180°С, предпочтительно ниже 150°С, но, по крайней мере, доходит до температуры размягчения компонента (С). Типичными температурами экструзии являются 120°С и 130°С.

В предпочтительном варианте исполнения вращающий момент экструдера лежит в пределах диапазона от 25 до 55 Н/м. Вращающий момент экструдера может быть отрегулирован, среди прочего, посредством формы матрицы, температурного режима и скорости экструзии.

После экструзии расплава и дополнительного охлаждения экструдированной непрерывной заготовки или экструдированных непрерывных заготовок, экструдаты предпочтительно разделяют.Указанное разделение предпочтительно может быть выполнено посредством нарезания экструдатов посредством револьверных или вращающихся ножей, водобойных режущих аппаратов, проволоки, лезвий или с помощью лазерных режущих аппаратов.

Атмосфера инертного газа не является необходимой для промежуточного или окончательного хранения дополнительно разделенного экструдата или конечной формы лекарственной формы в соответствии с изобретением.

Разделенный экструдат может быть гранулирован при помощи традиционных способов или спрессован в таблетки для придания конечной формы лекарственной форме. Однако также является возможным не разделять экструдированные непрерывные заготовки и, при помощи каландров с противоположным вращением, включающих противоположные прорези в их внешнем рукаве, формировать их в конечную форму, предпочтительно таблетку, и разделять их традиционными способами.

Если дополнительно разделенный экструдат не был сразу же формуют в конечную форму, а вместо этого охлажден для хранения, то после периода хранения в атмосфере инертного газа, предпочтительно в атмосфере азота, для изготовления лекарственной формы из хранившегося экструдата должно быть обеспечено и поддержано нагревание, вплоть до пластификации, для того, чтобы произвести формовку.

Применение силы в экструдере по отношению, по крайней мере, к пластифицированной смеси регулируется посредством контроля вращательной скорости двигающего устройства экструдера и его формы и регулирования размеров выходного отверстия, таким образом, давление, необходимое для выдавливания пластифицированной смеси, нагнетается в экструдер, предпочтительно сразу же перед экструзией. Параметры экструзии, которые, для каждой отдельной композиции, необходимы для того, чтобы придать лекарственной форме сопротивление к разрушению, составляющее, по крайней мере, 400 Н, предпочтительно, по крайней мере, 500 Н, могут быть установлены посредством простых предварительных испытаний.

Например, экструзия может выполняться посредством шнекового экструдера с двумя экструдерами типа Micro 27 GL 40 D (Leistritz, Nurnberg, Германия), диаметр шнека 27 мм. Могут применяться шнеки, имеющие внецентровые концы. Может применяться подогреваемая матрица с круглым отверстием, имеющим диаметр 8 мм, Весь процесс экструзии должен быть выполнен в атмосфере азота. Параметры экструзии могут быть отрегулированы, например, до следующих значений: вращательная скорость шнеков: 100 ед./мин; расход: 4 кг/ч; температура продукта: 125°С; и температура кожуха: 120°С.

Вариант способа 3:

В этом варианте способа для изготовления лекарственной формы в соответствии с изобретением к смеси компонентов применена энергия посредством обработки ультразвуком.

Вначале изготавливают гомогенную смесь, по крайней мере, компонента (А) и компонента (С) (= связующее вещество). В указанную смесь также могут быть включены дополнительно вспомогательные вещества, такие как, например, наполнители, пластификаторы, добавки, понижающие трение или красители. Предпочтительно в качестве пластификатора применяется полиэтиленгликоль низким молекулярным весом.

Смешивание может выполняться с помощью традиционных миксеров. Примерами подходящих миксеров являются роликовые миксеры, которые также являются известными как реверсивные, барабанные и или ротационные миксеры, контейнерные миксеры, барабанные смесители (круглые барабанные миксеры или миксеры реверсом) или качающиеся миксеры, миксеры со сдвиговыми усилиями, миксером принудительного действия, мешалки с лемешными стержнями, месители с планетарной передачей, Z месители, сигма месители, гидравлические миксеры или миксеры высокой интенсивности перемешивания.

Выбор подходящего миксера определяется, среди прочего, текучестью и когезионной способностью материала, подлежащего смешиванию.

После этого смесь подвергают формованию. Предпочтительно смесь формуют во время или после обработки ультразвуком, предпочтительно посредством прессования.

В частности, является предпочтительным, чтобы во время обработки ультразвуком существовал непосредственный контакт между смесью и сонотродом ультразвукового устройства.

Во время обработки ультразвуком должна поддерживаться частота 1 кГц - 2 МГц, предпочтительно 15-40 кГц. Обработка ультразвуком должна выполняться до тех пор, пока произойдет смягчение полимера (С). Предпочтительно, указанное достигается в течение нескольких секунд, особенно предпочтительно в пределах 0,1-5 секунд, предпочтительно 0,5-3 секунд.

Обработка ультразвуком и применение силы обеспечивают равномерную передачу энергии, вызывая, таким образом, быстрое и равномерное спекание смеси. В результате получают лекарственные формы, которые имеют сопротивление разрушению, по крайней мере, 400 Н, предпочтительно, по крайней мере, 500 Н, и, соответственно, не могут быть раздроблены.

До выполнения формовки, после операции смешивания смесь может быть програнулировна, после чего полученные гранулы формуют в лекарственную форму с помощью обработки ультразвуком и применения силы.

Гранулирование может выполняться в машинах и аппаратах, которые являются известными квалифицированному специалисту.

Если гранулирование выполняют как влажное гранулирование, в качестве жидкости гранулирования могут применяться вода или водные растворы, такие как, например этанол/вода или изопрапанол/вода.

Смесь или гранулы, произведенные таким образом, также могут быть подвергнуты экструзии расплава для последующего формования, где смесь превращается в расплав посредством обработки ультразвуком и подвержения приложения силы, после чего ее выдавливают через матрицу. Непрерывные заготовки или непрерывная заготовка, полученные таким образом, могут быть разделены на части желательной длины, с применением известных аппаратов. Сформованные продукты, разделенные таким образом, кроме того, могут быть дополнительно преобразованы в конечную форму с помощью обработки ультразвуком и применения силы.

Окончательное формование для получения лекарственной формы предпочтительно производят с применением силы в соответствующих пресс-формах.

Вышеописанные сформованные продукты также могут быть изготовлены при помощи способа каландрования посредством первоначальной пластификации смеси или гранул, полученных из смеси, путем обработки ультразвуком и применения силы, и выдавливания через соответствующую матрицу экструдера. Указанные экструдаты затем формуют в конечную форму, пропуская между двух формовочных валков с противоположным вращением, предпочтительно с применением силы.

Как уже упоминалось, формовку для получения конечной формы лекарственной формы при применении смеси, содержащей фармакологически активный состав (А) и полимер (С), производят предпочтительно в порошкообразном виде при помощи прямого прессования с применением силы, где обработка ультразвуком указанной смеси производится до или во время применения силы. Сила представляет собой самое большее силу, которая традиционно применяется для того, чтобы формовать лекарственные формы, такие как таблетки, или для прессования гранул в соответствующую конечную форму.

Таблетки, произведенные в соответствии с изобретением, также могут быть многослойными таблетками.

В многослойных таблетках, по крайней мере, слой, который содержит фармакологически активный состав (А), должен быть обработан ультразвуком и подвержен применению силы.

Соответствующее необходимое применение силы также может применяться к смеси при помощи валков экструдера или валков каландра. Формование лекарственных форм предпочтительно производится прямым прессованием порошкообразной смеси компонентов лекарственной формы или соответствующих гранул, полученных из смеси, где обработка ультразвуком предпочтительно производится во время или перед формованием. Такое воздействие продолжается до тех пор, пока полимер (С) не станет мягким, что обычно достигается меньше, чем через 1 секунду и самое большее, через 5 секунд.

Подходящим прессом является, например, пневматический пресс Branson WPS, 94 003 A, (Branson Ultraschall, Dietzenbach, Германия), имеющий плоскую поверхность пресса. Подходящим генератором (2000 W) является, например, модель генератора Branson PG-220A, 94 001 (Branson Ultraschall) с сонотродом, имеющим диаметр 12 мм. Может применяться матрица, имеющая диаметр 12 мм, дно матрицы быть образовано нижним пуансоном, имеющим плоскую поверхность пресса и диаметр 12 мм. Подходящими параметры для пластификации являются: частота 20 кГц; амплитуда: 50%; сила: 250 Н. Действие ультразвука и силы посредством сонотрода может быть поддержано в течение, например, 0,5 секунд, и предпочтительно оба действия происходят одновременно.

Вариант способа 4:

В этом варианте способа изготовления лекарственной формы в соответствии с изобретением, компоненты (А), (С), дополнительно (В), такие как антиокислители, пластификаторы и/или задерживающие высвобождение вспомогательные вещества, и дополнительно компонент (D), обрабатывают при помощи планетарного экструдера для получения лекарственной формы в соответствии с изобретением.

Планетарные экструдеры являются известными и подробно описаны, среди прочего, в Handbuch der Kunststoff-Extrusionstechnik I (1989) "Grundlagen" в разделег 1.2 "Klassifizierung von Extrudern", страницы 4-6. Соответствующее описание тем самым введено в качестве ссылки и считается частью раскрытия.

Смесь направляют в зону подачи планетарного экструдера. Нагревают, по крайней мере, до температуры размягчения компонента (С), смесь плавят, и расплав направляют в область центрального шпинделя, то есть зону экструзии, посредством взаимодействия центрального шпинделя 3 и планетарных шпинделей 4, дополнительно гомогенизируют, прессуют или трамбуют и выдавливают через матрицу 8 в качестве непрерывной заготовки или выдавливают в качестве непрерывных заготовок, в зависимости от того, сколько отверстий включает матрица. Форма матрицы или форма отверстий выбираются свободно. Таким образом, матрица или отверстия могут иметь круглое, продолговатое или овальное поперечное сечение, где круглое поперечное сечение предпочтительно имеет диаметр 0,1 мм - 15 мм, и продолговатое поперечное сечение предпочтительно имеет максимальную продольную длину 21 мм и поперечную длину 10 мм. Матрица экструдера также может принимать форму щелевого мундштука. Предпочтительно, матрица или отверстия имеют круглое, овальное или продолговатое поперечное сечение. Как кожух 6 планетарного экструдера, применяемого в соответствии с изобретением, так и центральный шпиндель, могут нагреваться или охлаждаться. Соответствующий температурный контроль, то есть нагрев или охлаждение, осуществляется таким образом, чтобы смесь, которая будет выдавлена через экструдер, имела среднюю температуру, соответствующую температуре смягчения компонента (С) и, не повышалась выше температуры, при которой может быть нанесен вред обрабатываемому компоненту (А). Предпочтительно, температура смеси, которая будет выдавлена, отрегулирована до температуры ниже 180°С, предпочтительно ниже 150°С, но, по крайней мере, до температуры размягчения компонента (С).

После экструзии расплава и дополнительного охлаждения экструдированных непрерывных заготовок или экструдированной непрерывной заготовки, экструдаты разделяют. Предпочтительно указанное разделение может быть выполнено посредством нарезания экструдатов при помощи револьверных или вращающихся ножей, водобойных режущих аппаратов, проволоки, лезвий или с помощью лазерных режущих аппаратов.

Дополнительно после последующего охлаждения разделенных экструдатов, которые предпочтительно имеют форму дисков, они дополнительно повторно формуются в конечную форму лекарственной формы, и при этом они снова могут подвергаться нагреву, в случае необходимости.

Указанная формовка, например в таблетки, может производиться таким образом, что пластичный экструдат формуют посредством прессования с помощью двух валков с противоположным вращением, предпочтительно со взаимно противоположно расположенными прорезями для пластификации в рукаве валка, где конструкция указанных прорезей определяют форму таблетки.

Однако также является возможным формование таблеток из разделенных экструдатов, в каждом случае, дополнительно при помощи нагретой матрицы и, по крайней мере, одного формирующего пуансона. В указанном случае предпочтительно обрабатывают цилиндрические гранулы, полученные после разделение экструдированной непрерывной заготовки. Кроме прессования указанных гранул, или других полученных многочастичных форм, таких как шарики или сфероиды, в таблетки, они также могут быть заключены в капсулы с тем, чтобы применять их в качестве лекарственной формы, изготовленных в соответствии с изобретением.

В дополнительном предпочтительном варианте исполнения экструдированные непрерывные заготовки, выдавленные через множество отверстий в матрице экструдера, после их охлаждения, дополнительно могут быть объединены посредством сплетения или обматывания друг вокруг друга, таким образом, чтобы в результате получился жгут, более толстый, чем отдельно выдавленные непрерывные заготовки. Указанная непрерывная заготовка дополнительно может быть в дальнейшем подвержена воздействию растворителя с подходящим растворителем, или нагреву до температуры размягчения полимера (С), и дополнительно удалению растворителя в соответствии с вышеуказанным разделением и формованием индивидуальной непрерывной заготовки.

В случае необходимости, применяемый планетарный экструдер может включать не только зону экструзии, но также и, по крайней мере, одну дополнительную зону, с тем, чтобы смесь, которая будет выдавливаться, дополнительно также могла быть дегазирована.

Способ в соответствии с изобретением может выполняться в качестве прерывного или непрерывного способа, предпочтительно в качестве непрерывного способа.

Подходящим экструдеромявляется, например, планетарный экструдер типа BCG 10 (LBB Bohle, Ennigerloh, Германия), имеющий четырех планетарных шпинделя и матрицу экструзии с отверстием, имеющим диаметр 8 мм. Подходящей является загрузка 3,0 кг/ч. Экструзия может выполняться, например, на вращательной скорости 28,6 об/мин и температуре продукта приблизительно 88°С.

Вариант способа 5:

Этот вариант изготовления лекарственной формы в соответствии с изобретением выполняют, обрабатывая, по крайней мере, компоненты (А), (С), дополнительно (В), такие как антиокислители, пластификаторы и/или задерживающие высвобождение вспомогательные вещества, и дополнительно компонент (D), с добавлением растворителя для компонента (С), то есть для полимера или полимеров (С), для получения лекарственной формы.

В соответствии с указанным, компоненты (А), (С), дополнительно (В) и/или (D) смешивают и, после добавления растворителя и дополнительно после гранулирования, полученную композиционную смесь формуют для получения лекарственной формы.

Компоненты (А), (С), дополнительно (В) и/или (D) смешивают в миксере, который является известным квалифицированному специалисту. Миксер может быть, например, роликовым миксером, качающимся миксером, миксером со сдвиговыми усилиями или миксером принудительного действия.

Растворитель для полимера (С) добавляют, по крайней мере, в таком количестве, чтобы смесь будет однородно увлажнена.

Растворители, которые являются подходящими для полимера (С), предпочтительно являются водными растворителями, такими как вода, смесь воды и алифатического спирты, предпочтительно C₁-С₆ спирты, сложные эфиры, простые эфиры, углеводороды, особенно предпочтительно дистиллированная вода, короткоцепочные спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, бутанол или водные растворы спиртов.

Предпочтительно растворитель добавляют с перемешиванием. Однородно увлажненный состав затем сушат.Предпочтительно сушку производят при нагревании до температур, которые исключают какое-либо обесцвечивание состава. Указанная температура может быть установлена посредством простого предварительного испытания.

До или после сушки, композиция может быть разделена на меньшие части, которые предпочтительно в каждом случае соответствуют весу стандартной лекарственной формы. Соответствующие высушенные части, затем формуют для того, чтобы получить лекарственную форму.

Предпочтительно, указанного достигают при применении таблетировочных прессов.

Композиционная смесь также может быть увлажнена таким образом, что перед добавлением растворителя композиционная смесь была разделена, предпочтительно в пресс-формах, на меньшие части, диспергирована в жидком диспергаторе с перемешиванием, и затем добавляют растворитель. Компонент (С) является не растворимым в диспергаторе, который должен быть смешиваемым с растворителем.

Подходящими диспергаторами предпочтительно являются гидрофильные растворители, такие как алифатические спирты, кетоны, эфиры. Предпочтительно применяются короткоцепочные спирты.

В альтернативном варианте, композиционная смесь также может быть увлажнена таким образом, что растворитель вводят в композиционную смесь в качестве пены. Указанную пену растворителя предпочтительно изготавливают с помощью миксера с высокой скоростью, предпочтительно с добавлением традиционных стабилизаторов пены. Подходящими стабилизаторами являются, например, гидрофильные полимеры, такие как, например гидроксипропилметилцеллюлоза.

Предпочтительно пену вводят в композиционную смесь также с перемешиванием, в результате предпочтительно получают гранулированные композиции.

До или после разделения на меньшие части, которые предпочтительно соответствуют весу лекарственной формы, гранулированный состав сушат и затем формуют лекарственную форму.

Сушка и формование могут предпочтительно производиться, как описано выше. Способ в соответствии с изобретением также может быть выполнена таким образом, что растворитель добавляют к композиционной смеси в таком количестве, что она получается пластичной.

До или после сушки, которая может производиться, как объяснено выше, такая паста может быть разделена на меньшие части и указанные части сушат, и после последующего деления, в каждом случае, на части, соответствующие весу лекарственной формы, формуют или преобразуют для того, чтобы получить лекарственную форму.

Является возможным сформовать меньшие части в форме непрерывных заготовок, которые могут быть изготовлены с помощью трафарета или устройства для формирования непрерывных заготовок. Высушенные непрерывные заготовки предпочтительно разделяют и формуют для того, чтобы получить лекарственную форму. Указанную формовку предпочтительно производят при помощи таблетировочных прессов, применения формовочных валков или формовочных лент, оборудованных валками.

Также возможно преобразовать пасту в плоскую структуру и штамповать лекарственную форму из нее, как только она будет высушена.

Является полезным обработать паста при помощи экструдера, где, в зависимости от конфигурации экструзии, получают непрерывные заготовки или продукты плоских структур, которые разделяют посредством рубки, резки или штамповки. Разделенные меньшие части могут быть формировать, формовать или штамповать, как описано выше для того, чтобы получить лекарственную форму. Соответствующие устройства являются известными квалифицированному специалисту.

Способ в соответствии с изобретением может выполняться в качестве непрерывного или прерывного способа.

Также возможно добавлять растворитель к композиционной смеси в таком количестве, что, по крайней мере, растворяется компонент полимера (С). Такой раствор или дисперсия / суспензия предпочтительно преобразуются в плоскую структуру, предпочтительно применяют экструдер с плоской матрицей, или раствор выливается на плоскую подложку.

Как указано выше, после сушки, из плоских структур могут быть получены лекарственные формы посредством штамповки или каландрирования. Также является возможным, как это указано выше, преобразовать раствор в непрерывные заготовки и разделить их, предпочтительно после того, как они будут высушены, и формовать их для получения лекарственной формы.

В альтернативном варианте, раствор также может быть разделен на части таким образом, что после сушки каждая из них соответствуют весу лекарственной формы, причем, с помощью пресс-форм, которые уже соответствуют форме лекарственной формы, и предпочтительно применялись для этой цели.

Если раствор разделен на какие-нибудь желательные части, части могут, после сушки, дополнительно объединить снова и формировать, чтобы получить лекарственную форму, например, заключенную в капсулу, или прессовать для того, чтобы сформовать таблетку.

Предпочтительно смешивание композиционных смесей с растворителем осуществляют при температурах 20°C-40°C, где, за исключением сушки, которая удаляет растворитель и дополнительно присутствующий диспергатор, нигде более высокие температуры не применяются. Температура сушки должна быть выбрана ниже температуры деструкции компонентов. После формования лекарственной формы может быть дополнительно осуществлена последующая сушка, соответствующая вышеописанной сушке.

Также возможна комбинация отдельных стадий вышеупомянутых вариантов способов изготовления лекарственной формы в соответствии с изобретением.

Варианты способа 2 и 4, как описано выше, включают экструзия состава, включающего компоненты (А), (С), дополнительно (В) и/или (D). Предпочтительно, экструзию выполняют посредством шнековых экструдеров с двумя шнеками или планетарных экструдеров, в частности двухшнековые экструдеры являются предпочтительными.

Предпочтительно способ изготовления лекарственной формы в соответствии с изобретением выполняют непрерывно. Предпочтительно, способ включает экструзию гомогенной смеси компонентов (А), (С), дополнительно (В) и/или (D). В частности является полезным, если полученный продукт промежуточного звена, например, непрерывная заготовка после экструзии имеет единообразные свойства. Особенно желательными являются однородная плотность, однородное распределение активной композиции, однородные механические свойства, однородная пористость, однородная поверхность, и т.д. Только при указанных обстоятельствах однородность фармакологических свойств, таких как устойчивость схемы высвобождения, может быть обеспечена, и количество брака должно быть низким.

Предпочтительно, способ в соответствии с настоящим изобретением может выполняться с менее чем 25% брака, более предпочтительно менее чем 20%, наиболее предпочтительно менее чем 15%, и в частности менее чем 10% брака, где критериями для отбраковки являются стандарты FDA (Управление по надзору за пищевыми продуктами и медикаментами) в отношении межизменчивости содержания компонента (А), его схемы высвобождения и/или плотности лекарственной формы при сравнении двух лекарственных форм, предпочтительно взятых из той же партии.

Неожиданно было выявлено, что вышеупомянутые свойства могут быть получены посредством двошнековых экструдеров и планетарных экструдеров, в частности двошнековые экструдеры являются предпочтительными.

Кроме того, неожиданно было выявлено, что экструдаты, показывающие подходящую структуру, можно получить посредством планетарных экструдеров и двошнековых экструдеров. Было выявлено, что при подходящих условиях экструдат окружен оболочкой, которая может быть обозначена как "экструзионная корка". Указанная экструзионная корка может быть упомянута как кольцевидная или трубчатая структура, которая формирует окружающую часть экструдата по его продольной оси экструзии так, что наружная поверхность указанной кольцевидной или трубчатой структуры составляет замкнутую оболочку экструдата. Обычно, только передние части экструдата не покрыты указанной экструзионной коркой.

Экструзионная корка окружает сердцевину экструдата в виде кольца или трубы и предпочтительно соединена с ним без разрывов. Экструзионная корка отличается от указанной сердцевины своей структурой. Обычно, экструзионная корка видима невооруженным глазом в поперечном сечении экструдата, дополнительно посредством микроскопа, так как из-за различной структуры материала, составляющего экструзионную корку, и материала, составляющего сердцевину, их оптические свойства также отличаются. Кажется, что во время экструзии материал, составляющий экструзионную корку, был подвержен механическим и тепловым условиям, отличающимся от условий, которым подвергалась сердцевина экструдата. В результате получают неоднородную структуру экструдированных непрерывных заготовок, которые, например, принимает круглую симметрию, когда применяется экструзионная матрица, имеющая круглую форму. Материал, составляющий экструзионную корку и материал, составляющий сердцевину, обычно отличается по своей структуре, предпочтительно, однако, не в отношении их композиции, в частности не в отношении соответствующего содержания компонентов (А), (С), дополнительно (В) и/или (D).

Обычно экструзионная корка покрывает весь экструдат как одно кольцо, независимо от того, какая форма была выбрана для матрицы экструдера. Поэтому, экструдат может принимать круглые, овальные или другие поперечные сечения.

Экструзионная корка предпочтительно характеризуется однообразной толщиной. Предпочтительно, толщина экструзионной корки лежит в пределах диапазона от 0,1 до 4,0 мм, более предпочтительно 0,15-3,5 мм, еще более предпочтительно 0,2-3,0 мм, наиболее предпочтительно 0,2-2,5 мм и в частности 0,2-2,0 мм. В предпочтительном варианте исполнения толщина экструзионной корки в сумме обеих противоположных сторон составляет 0,5-50%, более предпочтительно 1,0-40%, еще более предпочтительно 1,5-35%, наиболее предпочтительно 2,0-30% и в частности 2,5-25% диаметра экструдата.

Когда лекарственные формы в соответствии с изобретением изготовлены посредством способов экструзии, которые приводят к промежуточным продуктам, имеющим экструзионную корку, как описано выше, лекарственные формы, полученные из них, предпочтительно также характеризуются специфической структурой.

В предпочтительном варианте исполнения те области, которые сформовали экструзионную корку в экструдированном промежуточном продукте, все еще видимы невооруженным глазом в поперечном сечении лекарственной формы, дополнительно посредством микроскопа. Обычно это вызвано дальнейшей обработкой экструдата, в частности разделением и/или формованием, при этом поддерживаются различная природа и, таким образом, также различные оптические свойства материала, составляющего экструзионную корку и материала, составляющего сердцевину. В дальнейшем та область лекарственных форм, которая появилась из экструзионной корки в ходе последующей обработки экструдированного промежуточного продукта, будет обозначена как "область корки".

Предпочтительно, лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит область корки и сердцевины, расположенных соответственно. Предпочтительно, область корки связана с сердцевиной без разрывов. Предпочтительно области корки, так же как и сердцевины, по сути, имеют тот же химический состав, то есть, по сути, то же соответствующее содержание компонентов (А), (С), дополнительно (В) и/или (D). Материал, составляющий область корки, имеет структуру, отличающаяся от материала, составляющего сердцевину. Обычно, эта различная структура также выражается их различными оптическими свойствами, так, что область корки и сердцевина видимы невооруженным глазом в поперечном сечении лекарственной формы.

В случае, если лекарственная форма была покрыта, например пленочной оболочкой, то область корки располагается между пленочной оболочкой и сердцевиной.

Так как лекарственная форма в соответствии с изобретением может быть получена по-разному из экструдата, содержащего экструзионную корку (промежуточный продукт), то область корки может иметь различную структуру и размеры внутри лекарственной формы в соответствии с изобретением. Это означает, что область корки частично покрывает поверхность сердцевины, но обычно не всю ее поверхность. Предпочтительно, две противоположные поверхности сердцевины являются не покрытыми, или, по крайней мере, не полностью покрытыми областью корки. Другими словами, предпочтительно область корки имеет два отверстия/разрыва на противоположных поверхностях.

Толщина области корки может быть однородной. Однако также возможно, что в ходе обработки, то есть вследствие последующего формования (например, прессования) экструдата, различные части экструзионной корки расширяются или сжимаются по-разному, таким образом, получают изменению толщины области корки внутри лекарственной формы.

Предпочтительно толщина области корки лежит в пределах диапазона от 0,1 до 4,0 мм, более предпочтительно 0,15-3,5 мм, еще более предпочтительно 0,2-3,0 мм, наиболее предпочтительно 0,2-2,5 мм и в частности 0,2-2,0 мм.

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением включает экструзию смеси компонентов (А), (С), дополнительно (В) и/или (D), предпочтительно посредством планетарного экструдера или двухшнекового экструдера. После экструзии экструдат предпочтительно разделяют, формуют и дополнительно покрывают для того, чтобы получить конечную лекарственную форму.

В предпочтительном варианте исполнения способ в соответствии с изобретением выполняют формирование смеси компонентов (А), (С), дополнительно (В) и/или (D) в пластичном состоянии. Неожиданно было выявлено, что экструзия определенных полимеров (С), особенно полиэтиленоксидов с высоким молекулярным весом, приводит к промежуточным продуктам, демонстрирующим некий вид эффекта памяти: когда разделенные экструдаты формуются при температуре окружающей среды, например посредством прессования, то получают лекарственные формы, которые имеют тенденцию возвращать их оригинальную внешнюю форму после хранения в неблагоприятных условиях, то есть они возвращаются к форме, которую они имели до формования.

Форма лекарственной формы после хранения в неблагоприятных условиях, например при 40°C/75% отн. вл, также может быть непостоянной по другим причинам.

Указанный эффекта памяти значительно ухудшает срок хранения лекарственной формы, поскольку возвращения ее внешней формы приводит к изменению нескольких свойств лекарственной формы. То же самое относится к любым изменениям внешней формы по другим причинам.

Было выявлено, что, например, в зависимости от условий экструзии, может произойти существенное расширение непрерывной заготовки, таким образом, получают увеличению объема экструдата, то есть уменьшения его плотности. Указанное расширение может быть компенсировано последующим прессованием разделенного экструдата при достаточном давлении, таким образом при указанных условиях расширение материала может быть отменено.

Однако, если прессование выполняют при температуре окружающей среды, то эффект памяти сжатого экструдата заставит его разбухать и расширяться после хранения, таким образом, значительно увеличивая объем лекарственной формы.

Неожиданно было выявлено, что такой эффект памяти может быть подавлен, если формование разделенного экструдата выполняют при повышенной температуре, то есть в пластичном состоянии смеси компонентов (А), (С), дополнительно (В) и/или (D). Предпочтительно, формование выполняют при давлении, по крайней мере, 1 кН, более предпочтительно при давлении от 2 кН - 50 кН, например, посредством таблеточного пресса. Предпочтительно, формовку выполняют при температуре, которая предпочтительно становит приблизительно 40°С, более предпочтительно приблизительно 30°С и в частности приблизительно 25°С ниже температурного интервала плавления смеси компонентов (А), (С), дополнительно (В) и/или (D). Температурный интервал плавления данной смеси может быть определет посредством традиционных способов, предпочтительно методом ДСК (например, при помощи моделью 2920 DSC (ТА Instruments, New Castle) и ультравысоко чистого азота в качестве продувочного газа при расходе 150 мл/мин; приблизительном весе образца 10-20 мг, запечатанного в негерметичных алюминиевых тарах; скорости нагрева 10°С/мин).

В предпочтительном варианте исполнения внешняя форма лекарственной формы в соответствии с изобретением существенно не изменяется при хранении, по крайней мере, на протяжении 12 ч, предпочтительно, по крайней мере, на протяжении 24 ч, при температуре 40°С и 75%-ой отн.вл, предпочтительно в открытом контейнере.

В предпочтительном варианте исполнения объем лекарственной формы в соответствии с изобретением увеличивается не более чем на 20% или 17,5%, более предпочтительно не более чем на 15% или 12,5%, еще более предпочтительно не более чем на 10% или 7,5%, наиболее предпочтительно не более чем на 6,0%, 5,0% или 4,0% и в частности не более чем на 3,0%, 2,0% или 1,0%, при хранении, по крайней мере, на протяжении 12 ч, предпочтительно, по крайней мере, на протяжении 24 ч, при температуре 20°С ниже температурного интервала плавления смеси компонентов (А), (С), дополнительно (В) и/или (D), дополнительно при температуре 40°C и 75%-й отн.вл.

Следующий аспект изобретения относится к упаковке, содержащей лекарственную форму в соответствии с изобретением и поглотителю кислорода. Подходящие упаковки включают блистерные упаковки и бутылки, такие как стеклянные бутылки или бутылки, изготовленные из термопластических полимеров.

Поглотители кислорода и их применение в фармацевтической упаковке являются известными квалифицированному специалисту. В предпочтительном варианте исполнения поглотитель кислорода выбирается из группы, состоящей из катализируемых металлом окисляемых органических полимеров и антиокислителей. Неожиданно было выявлено, что срок хранения лекарственной формы может быть увеличен, если поддерживать содержание кислорода атмосферы внутри упаковки низким. Способы упаковки лекарственных форм и применение подходящих поглотителей кислорода являются известными квалифицированному специалисту. В этом отношении ссылка может быть сделана, например, на D.A. Dean, Pharmaceutical Packaging Technology, Taylor & Francis, 1-е изд.; F.A. Paine и др., Packaging Pharmaceutical and Healthcare Products, Springer, 1-е изд.; и O.G.Piringer и др., Plastic Packaging: Interactions with Food and Pharmaceuticals, Wiley-VCH, 2-е изд.

Лекарственная форма в соответствии с изобретением является подходящей для того, чтобы избежать различных злоупотреблений, в частности

- случайное неправильное употребление (например, неумышленное);

- рекреационное злоупотребление; и

- опытное злоупотребление препарата.

Следующий аспект изобретения относится к применению опиоида для изготовления лекарственной формы, как описано выше, для лечения боли.

Следующий аспект изобретения относится к применению лекарственной формы, как описано выше, для того, чтобы избежать или воспрепятствовать злоупотреблению фармакологически активным составом (А), который там содержится.

Следующий аспект изобретения относится к применению лекарственной формы, как описано выше, для того, чтобы избежать или воспрепятствовать неумышленной передозировке фармакологически активного состава (А), который там содержится.

В этом отношении, изобретение также относится к применению фармакологически активного состава (А), также же описанного выше, и/или синтетического или природного полимера (С), как описано выше, для изготовления лекарственной формы в соответствии с изобретением для профилактики и/или лечения заболевания, таким образом, предотвращая передозировку фармакологически активного состава (А), в частности по причине дробления лекарственной формы механическим действием.

Кроме того, изобретение относится к способом для профилактики и/или лечения заболевания, включающего прием лекарственной формы в соответствии с изобретением, таким образом, предотвращая передозировку фармакологически активного состава (А), в частности по причине дробления лекарственной формы механическим действием. Предпочтительно, механическое действие выбрано из группы, состоящей из разжевывания, измельчения в ступке, дробления, и применения аппаратов для того, чтобы измельчить традиционные лекарственные формы.

Предпочтительные варианты исполнения вариант-1 - вариант-81 в соответствии с изобретением изложены здесь ниже:

вариант-1. Лекарственная форма, предпочтительно таблетка, которая включает, по крайней мере, один фармацевтически активный ингредиент (фармакологически активную композицию), и имеет форму, содержащую продольную ось и две противоположные продольные кромки, поперечную ось, перпендикулярную к продольной оси, и две противоположные поперечные кромки, переднюю поверхность, противоположную заднюю поверхность и окружающий ободок между указанной передней и задней поверхностью, где передняя поверхность и/или задняя поверхность содержит поверхность основания, и где передняя поверхность и/или задняя поверхность содержит, по крайней мере, одну выпуклость, которая простирается выше указанной поверхности основания, указанная, по крайней мере, одна выпуклость, имеющаяся на и/или расположена рядом, по крайней мере, с участком одной или двух продольных кромок и/или на и/или расположена рядом, по крайней мере, с участком одной или двух поперечных кромок и/или как между продольными кромками, так и между поперечными кромками.

вариант-2. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-1, которая является таблеткой, имеющей продолговатую форму.

вариант-3. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-1 или 2, где передняя поверхность и задняя поверхность каждая содержит, по крайней мере, одну выпуклость, по крайней мере, вдоль участка на и/или расположенную рядом с обеими продольными кромками и/или, по крайней мере, вдоль участка на и/или расположенную рядом с обеими поперечными кромками.

вариант-4. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-1 - 3, где указанная передняя поверхность и указанная задняя поверхность содержит, по крайней мере, сплошную по сути выпуклость на и/или рядом, по крайней мере, с двумя третями обеих противоположных продольных кромок.

вариант-5. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-1 - 4, где одна или обе продольные кромки, по сути, являются прямыми вдоль, по крайней мере, основной части их длины и где одна или обе поперечные кромки являются изогнутыми по большей части их длины.

вариант-6. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-1 - 5, где передняя поверхность и/или задняя поверхность содержит, по сути, окружающую выпуклость на и/или расположенную рядом с окружающей кромкой передней поверхности и/или задней поверхности указанной лекарственной формы.

вариант-7. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-1 - 6, где указанная лекарственная форма в своей продолговатой форме содержит на и/или расположенную рядом с основными частями обеих противоположных продольных кромок, в частности, по крайней мере, вдоль двух третей указанных продольных кромок передней поверхности, по крайней мере, одну выпуклость, или где указанная лекарственная форма в своей продолговатой форме содержит, по крайней мере, одну выпуклость на и/или расположенную рядом с основными частями обоих противоположных продольных кромок, в частности, по крайней мере, вдоль двух третей указанных продольных кромок, и передней поверхности и задней поверхности указанной лекарственной формы, или где указанная лекарственная форма содержит в своей продолговатой форме окружающую выпуклость на и/или расположенную рядом с окружающей кромкой передней поверхности указанной лекарственной формы, или где указанная лекарственная форма в своей продолговатой форме содержит окружающую выпуклость на и/или расположенную рядом с окружающей кромкой и передней поверхности и задней поверхности указанной лекарственной формы.

вариант-8. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-7, где указанная лекарственная форма в своей продолговатой форме содержит на основных участках обеих противоположных продольных кромок, в частности, по крайней мере, вдоль двух третей указанных продольных кромок передней поверхности, по крайней мере, одну выпуклость, или где указанная лекарственная форма в своей продолговатой форме содержит, по крайней мере, одну выпуклость на основных участках обеих противоположных продольных кромок, в частности, по крайней мере, вдоль двух третей указанных продольных кромок, и передней поверхности и задней поверхности указанной лекарственной формы, или где указанная лекарственная форма включает в своей продолговатой форме окружающую выпуклость на окружающей кромке передней поверхности указанной лекарственной формы, или где указанная лекарственная форма в своей продолговатой форме содержит окружающую выпуклость на окружающей кромке и передней поверхности и задней поверхности указанной лекарственной формы.

вариант-9. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-7 или 8, где указанная лекарственная форма в своей продолговатой форме содержит расположенную рядом с основными частями обеих противоположных продольных кромок, в частности, по крайней мере, вдоль двух третей указанных продольных кромок передней поверхности, по крайней мере, одну выпуклость, или где указанная лекарственная форма в своей продолговатой форме содержит, по крайней мере, одну выпуклость, расположенную рядом с основными частями обеих противоположных продольных кромок, в частности, по крайней мере, вдоль двух третей указанных продольных кромок, и передней поверхности и задней поверхности указанной лекарственной формы, или где указанная лекарственная форма включает в своей продолговатой форме окружающую выпуклость рядом с окружающей кромкой передней поверхности указанной лекарственной формы, или где указанная лекарственная форма в своей продолговатой форме содержит окружающую выпуклость рядом с окружающей кромкой и передней поверхности и задней поверхности указанной лекарственной формы.

вариант-10. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-7 - 9, где указанная лекарственная форма в своей продолговатой форме содержит окружающую выпуклость рядом с окружающей кромкой и передней поверхности и задней поверхности указанной лекарственной формы.

вариант-11. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-1 - 10, где передняя поверхность и/или задняя поверхность, в частности поверхность основания передней поверхности и/или поверхность основания задней поверхности содержит, в дополнение, по крайней мере, к одной выпуклости на передней поверхности и/или задней поверхности, по крайней мере, одну выемку, в частности между противоположными продольными и/или поперечными выпуклостями.

вариант-12. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-11, где передняя и задняя поверхность содержат, по крайней мере, одну выемку.

вариант-13. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-12, где выемка(и) на передней поверхности и на задней поверхности, по крайней мере, иногда, по крайней мере, частично смещены.

вариант-14. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-12 или 13, где все выемки передней поверхности и все выемки задней поверхности, по крайней мере, частично смещены.

вариант-15. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-12, где, по крайней мере, одна выемку передней поверхности и, по крайней мере, одну выемка задней поверхности расположены так, чтобы они совпадали.

вариант-16. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-15, где все выемки передней поверхности и все выемки задней поверхности расположены так, чтобы они совпадали.

вариант-17. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-11 - 16, где выемки имеют цилиндрическую или кубовидную или кубоидальную форму или форму полусферы.

вариант-18. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-1 - 17, которая включает один или более гидрофильных полимеров.

вариант-19. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-18, где один или более гидрофильных полимеров представляют собой гидроксипропилметилцеллюлозу и/или гидроксипропилцеллюлозу.

вариант-20. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-18 или 19, дополнительно включающая прежелатинизированный крахмал.

вариант-21. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-1 - 20, где продольная длина, в частности продолговатой лекарственной формы не превышает 30 мм.

вариант-22. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-1 - 21, имеющая среднюю толщину по областям основания передней и задней поверхности приблизительно, по крайней мере, 1 мм, и в частности не больше, чем приблизительно 6 мм.

вариант-23. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-1 - 22, где выпуклость простирается перпендикулярно от поверхности основания передней поверхности и/или от поверхности основания задней поверхности в среднем от приблизительно 0,5 мм до приблизительно 2 мм.

вариант-24. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-1 - 23, имеющая длину в продольном направлении в пределах от приблизительно 5 мм до приблизительно 30 мм, в частности в пределах от приблизительно 15 мм до приблизительно 25 мм, ширину в пределах от приблизительно 5 мм до приблизительно 15 мм, в частности в пределах от приблизительно 7 мм до приблизительно 12 мм, и толщину по областям основания в пределах от приблизительно 1 мм до приблизительно 6 мм, в частности в пределах от приблизительно 2 мм до приблизительно 4 мм.

вариант-25. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-1 - 24, дополнительно включающая покрытие, по крайней мере, частично.

вариант-26. Стойкая против злоупотреблений лекарственная форма, которая имеет схему ретардированного высвобождения, для фармацевтического применения в качестве лекарственной формы для перорального применения, включающая, по крайней мере, один фармацевтически активный ингредиент (фармакологически активную композицию), который является потенциальным для злоупотребления, и имеющая форму, содержащую продольную ось и две противоположные продольные кромки, поперечную ось, перпендикулярную к продольной оси, и две противоположные поперечные кромки, переднюю поверхность, противоположную заднюю поверхность и окружающий ободок между указанной передней и задней поверхностью, где передняя поверхность и/или задняя поверхность содержат поверхность основания, и где передняя поверхность и/или задняя поверхность содержит, по крайней мере, одну выпуклость, которая простирается выше указанной поверхности основания, по крайней мере, одна указанная выпуклость, имеющаяся на и/или расположенная рядом, по крайней мере, с участком одной или двух продольных кромок и/или на и/или расположенная рядом, по крайней мере, с участком одной или двух поперечных кромок и и/или как между продольными кромками, так и между поперечными кромками.

вариант-27. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-26, которая является таблеткой, имеющей продолговатую форму.

вариант-28. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-26 или 27, где передняя поверхность и задняя поверхность каждая содержит, по крайней мере, одну выпуклость, по крайней мере, вдоль участка на и/или расположенную рядом с обеими продольными кромками и/или, по крайней мере, вдоль участка на и/или расположенную рядом с обеими поперечными кромками.

вариант-29. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-26 - 28, где указанная передняя поверхность и указанная задняя поверхность содержит, по крайней мере, по сути, сплошную выпуклость на и/или рядом, по крайней мере, с двумя третями обеих противоположных продольных кромок.

вариант-30. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-26 - 29, где одна или обе продольные кромки, по сути, являются прямыми вдоль, по крайней мере, основной части их длины и где одна или обе поперечные кромки являются изогнутыми по большей части их длины.

вариант-31. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-26 - 30, где передняя поверхность и/или задняя поверхность содержит, по сути, окружающую выпуклость на и/или расположенную рядом с окружающей кромкой передней поверхности и/или задней поверхности указанной лекарственной формы.

вариант-32. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-26 - 31, где указанная лекарственная форма в своей продолговатой форме содержит на и/или расположенную рядом с основными частями обеих противоположных продольных кромок, в частности, по крайней мере, вдоль двух третей указанных продольных кромок передней поверхности, по крайней мере, одну выпуклость, или где указанная лекарственная форма в своей продолговатой форме содержит, по крайней мере, одну выпуклость на и/или расположенную рядом с основными частями обеих противоположных продольных кромок, в частности, по крайней мере, вдоль двух третей указанных продольных кромок и передней поверхности и задней поверхности указанной лекарственной формы, или где указанная лекарственная форма включает в своей продолговатой форме окружающую выпуклость на и/или расположенную рядом с окружающей кромкой передней поверхности указанной лекарственной формы, или где указанная лекарственная форма в своей продолговатой форме содержит окружающую выпуклость на и/или расположенную рядом с окружающей кромкой и передней поверхности и задней поверхности указанной лекарственной формы.

вариант-33. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-32, где указанная лекарственная форма в своей продолговатой форме содержит на основных участках обеих противоположных продольных кромок, в частности, по крайней мере, вдоль двух третей указанных продольных кромок передней поверхности, по крайней мере, одна выпуклость, или где указанная лекарственная форма в своей продолговатой форме содержит, по крайней мере, одну выпуклость на основных участках обеих противоположных продольных кромок, в частности, по крайней мере, вдоль двух третей указанных продольных кромок, и передней поверхности и задней поверхности указанной лекарственной формы, или где указанная лекарственная форма включает в своей продолговатой форме окружающую выпуклость на окружающей кромке передней поверхности указанной лекарственной формы, или где указанная лекарственная форма в своей продолговатой форме содержит окружающую выпуклость на окружающей кромке и передней поверхности и задней поверхности указанной лекарственной формы.

вариант-34. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-32, где указанная лекарственная форма в своей продолговатой форме содержит расположенную рядом с основными частями обеих противоположных продольных кромок, в частности, по крайней мере, вдоль двух третей указанных продольных кромок передней поверхности, по крайней мере, одну выпуклость, или где указанная лекарственная форма в своей продолговатой форме содержит, по крайней мере, одну выпуклость, расположенную рядом с основными частями обеих противоположных продольных кромок, в частности, по крайней мере, вдоль двух третей указанных продольных кромок, и передней поверхности и задней поверхности указанной лекарственной формы, или где указанная лекарственная форма включает в своей продолговатой форме окружающую выпуклость рядом с окружающей кромкой передней поверхности указанной лекарственной формы, или где указанная лекарственная форма в своей продолговатой форме содержит окружающую выпуклость рядом с окружающей кромкой и передней поверхности и задней поверхности указанной лекарственной формы.

вариант-35. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-32, где указанная лекарственная форма в своей продолговатой форме содержит окружающую выпуклость рядом с окружающей кромкой и передней поверхности и задней поверхности указанной лекарственной формы.

вариант-36. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-26 - 35, где передняя поверхность и/или задняя поверхность, в частности поверхность основания передней поверхности и/или поверхность основания задней поверхности содержит, в дополнение, по крайней мере, к одной выпуклости на передней поверхности и/или на задней поверхности, по крайней мере, одну выемку, в частности между противоположными продольными и/или поперечными выпуклостями.

вариант-37. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-36, где передняя и задняя поверхность содержат, по крайней мере, одну выемку.

вариант-38. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-37, где выемка(и) в передней поверхности и задней поверхности, по крайней мере, иногда, по крайней мере, частично смещены.

вариант-39. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-37 или 38, где все выемки передней поверхности и все выемки задней поверхности, по крайней мере, частично смещены.

вариант-40. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-36, где, по крайней мере, одна выемка передней поверхности и, по крайней мере, одна выемка задней поверхности расположены так, чтобы они совпадали.

вариант-41. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-40, где все выемки передней поверхности и все выемки задней поверхности расположены так, чтобы они совпадали.

вариант-42. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-36 - 41, где выемки имеют цилиндрическую или кубовидную или кубоидную форму или форму полусферы.

вариант-43. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-26 - 42, включающая полиалкиленоксид.

вариант-44. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-26 - 43, включающая, по крайней мере, одно производное эфира целлюлозы.

вариант-45. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-44, где производное эфира целлюлозы является ГПМЦ.

вариант-46. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-43 - 45, где полиалкиленоксид представляет собой полиэтиленоксид.

вариант-47. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-46, где полиэтиленоксид имеет молекулярный вес в пределах от приблизительно 2000000 до приблизительно 7000000.

вариант-48. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-26 - 47, где лекарственная форма дополнительно включает полиалкиленгликоль.

вариант-49. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-48, где полиалкиленгликоль представляет собой полиэтиленгликоль.

вариант-50. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-26 - 49, где фармацевтически активный ингредиент (фармакологически активная композиция), который является потенциальным для злоупотребления, является уничтожающим боль препаратом, в частности опиоидом или производным опиоида.

вариант-51. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-50, где фармацевтически активный ингредиент (фармакологически активная композиция) представляет собой тапентадол.

вариант-52. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-26 - 51, которая включает, по крайней мере, один фармацевтически активный ингредиент (фармакологически активную композицию), который является потенциальным для злоупотребления, в частности болеутоляющий состав; по крайней мере, один поли(алкиленоксид), в частности поли(этиленоксид); по крайней мере, одно производное эфира целлюлозы, в частности гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ); и, по крайней мере, один полиалкиленгликоль, в частности полиэтиленгликоль; и дополнительно вспомогательное вещество.

вариант-53. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-52, где активный ингредиент, который является потенциальным для злоупотребления, присутствует в количестве, по крайней мере, 5 массовых процентов; поли(алкиленоксид), в частности поли(этиленоксид) присутствует в количестве, по крайней мере, 15 массовых процентов; производное эфира целлюлозы, в частности ГПМЦ, присутствует в количестве, по крайней мере, 5 массовых процентов; и полиалкиленгликоль, в частности полиэтиленгликоль, присутствует в количестве, по крайней мере, 5 массовых процентов.

вариант-54. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-26 - 53, где продольная длина, в частности продолговатой лекарственной форме не превышает 30 мм.

вариант-55. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-26 - 54, имеющая среднюю толщину по областям основания передней и задней поверхности приблизительно, по крайней мере, 1 мм, и в частности не больше, чем приблизительно 6 мм.

вариант-56. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-26 - 55, где выпуклость простирается перпендикулярно от поверхности основания передней поверхности и/или от поверхности основания задней поверхности в среднем от приблизительно 0,5 мм до приблизительно 2 мм.

вариант-57. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-26 - 56, имеющая длину в продольном направлении в пределах от приблизительно 5 мм до приблизительно 30 мм, в частности в пределах от приблизительно 15 мм до приблизительно 25 мм, ширину в пределах от приблизительно 5 мм до приблизительно 15 мм, в частности в пределах от приблизительно 7 мм до приблизительно 12 мм, и толщину по областям основания в пределах от приблизительно 1 мм до приблизительно 6 мм, в частности в пределах от приблизительно 2 мм до приблизительно 4 мм.

вариант-58. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-26 - 57, где указанная лекарственная форма представляет собой монолит, в частности сформованный из экструдированной цельной массы.

вариант-59. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-26 - 58, которую изготовляют из цельной массы, полученной экструзией расплава, посредством прессования с применением матрицы и пуансона.

вариант-60. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-58 или 59, где указанную лекарственную форму получают посредством прессования экструдированного расплава цельной массы, которая показывает температуру окружающей среды.

вариант-61. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-58 - 60, где экструдированную цельную массу нарезают перед прессованием.

вариант-62. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-58 - 61, где экструзию расплава проводят посредством двухшнекового экструдера.

вариант-63. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-1 - 62, дополнительно включающая покрытие, по крайней мере, частично.

вариант-64. Лекарственная форма с контролированным высвобождением фармакологически активного состава (А), содержащегося там, лекарственная форма, имеющая предел прочности на разрыв B₁, по крайней мере, 500 Н в направлении растяжения E₁ и имеющая предел прочности на разрыв B₂ меньше чем 500 N в направлении растяжения Е₂.

вариант-65. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-64, где E₁ является ортогональным к E₂.

вариант-66. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-64 или 65, где E₂ является основным направлением растяжения лекарственной формы.

вариант-67. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-64 - 66, которая обеспечивает фрагменты, когда прикладывают силу выше чем B₂ в направлении растяжения E₂, указанные фрагменты, в свою очередь, имеют предел прочности на разрыв, по крайней мере, 500 Н в любом из их направлений растяжения.

вариант-68. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-67, где объем каждого фрагмента составляет, по крайней мере, 5% объема лекарственной формы.

вариант-69. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-64 - 68, где общая поверхность S лекарственной формы в мм² удовлетворяет следующим требованиям:

где

А представляет собой 4,5 и

W является общей массой лекарственной формы в мг.

вариант-70. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-69, где А представляет собой 6,2.

вариант-71. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-64 - 70, которая деформируется, когда прикладывают силу в направлении растяжения Е₂ так, что, когда величина силы достигает предела прочности на разрыв В₂, то деформация вызывает тянущие силы, которые приводят к разрушению лекарственные формы.

вариант-72. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-64 - 71, которая в условиях in vitro высвобождает

по истечении 0,5 ч 1,0-35 мас.%,

по истечении 1 ч 5,0-45 мас.%,

по истечении 2 ч 10-60 мас.%,

по истечении 4 ч, по крайней мере, 15 мас.%,

по истечении 6 ч, по крайней мере, 20 мас.%,

по истечении 8 ч, по крайней мере, 25 мас.% и

по истечении 12 ч, по крайней мере, 30 мас.%

из фармакологически активного состава (А), вначале содержащегося в лекарственной форме.

вариант-73. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-64 - 72, которая не является осесимметричной о ее основном направлении растяжения.

вариант-74. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-64 - 73, где максимальное растяжение лекарственные формы, ортогональное к основной плоскости растяжения лекарственные формы, отстоит от центра массы лекарственной формы параллельно указанной основной плоскости растяжения.

вариант-75. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-64 - 74, где часть ее поверхности является выпуклой, другая часть ее поверхности является вогнутой.

вариант-76. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-64 - 75, содержащая полимер (С), имеющий среднемассовый молекулярный вес, по крайней мере, 100000 г моль¹.

вариант-77. Лекарственная форма в соответствии с вариантом-76, где полимер (С) включает полиалкиленоксид.

вариант-78. Лекарственная форма в соответствии с любым из вариантов-64 - 77, где

- часть поверхности лекарственной формы является выпуклой, другая часть ее поверхности является вогнутой; и

- фармакологически активный состав (А) представляет собой психотропное вещество; и

- содержание фармакологически активного состава (А) составляет, по крайней мере, 0,5 мас.% от общей массы лекарственной формы; и

- полимер (С) представляет собой полиалкиленоксид, имеющей среднемассовый молекулярный вес, по крайней мере, 200000 г/моль; и

- содержание полимера (С) составляет, по крайней мере, 15 мас.% от общей массы лекарственной формы; и

- фармакологически активный состав (А) заключен в полимер (С); и

- лекарственная форма приспособлена для перорального применения один раз в день или дважды в день; и

- лекарственная форма является термоформированной.

вариант-79. Применение лекарственной формы в соответствии с любым из вариантов-1 - 25 как лекарственной формы для перорального применения с немедленным высвобождением или ретардированным высвобождением.

вариант-80. Применение лекарственной формы в соответствии с любым из вариантов-26 - 78 как стойкой против злоупотреблений или стойкой к разрыву лекарственной формы для перорального применения с ретардированным высвобождение.

вариант-81. Способ лечения боли у пациента, нуждающегося в таком лечении, указанный способ, включающий введение указанному пациенту для этого эффективного количества лекарственной формы в соответствии с любым из вариантов-1 - 78, где фармацевтически активный ингредиент, фармацевтически активный ингредиент для злоупотребления и фармакологически активный состав (А) каждый выбраны из группы, состоящей из болеутоляющих.

Изобретение объяснено ниже со ссылкой на примеры. Указанные объяснения даны просто посредством примера и не ограничивают главной концепции и объема изобретения.

Пример 1:

Примеры технологии приготовления

А. Примеры технологии приготовления составов с ретардированным высвобождением

Активный ингредиент(ы)	0,01-50% (мас.%)
Вязкий гидрофильный полимер(ы)	0,01-80% (мас.%)
Прежелатинизированный крахмал	5-80% (мас.%)
Фармацевтически приемлемые рецептурные добавки	до 100% (мас.%).
Активный ингредиент(ы)	0,01-50% (мас.%)
Вязкий гидрофильный полимер(ы), содержащий	0.01-80% (мас.%)
гидроксипропилцеллюлозу
Прежелатинизированный крахмал	5-80% (мас.%)
Фармацевтически приемлемые рецептурные добавки	до 100% (мас.%).
Активный ингредиент(ы)	0,01-50% (мас.%)
Вязкий гидрофильный полимер(ы)	0,01-80% (мас.%)
Прежелатинизированный крахмал	5-15% (мас.%)
Фармацевтически приемлемые рецептурные добавки	до 100% (мас.%).
Активный ингредиент(ы)	0,01-50% (мас.%)
Вязкий гидрофильный полимер(ы), содержащий	0,01-80% (мас.%)
гидроксипропилцеллюлозу
Прежелатинизированный крахмал	5-15% (мас.%)
Фармацевтически приемлемые рецептурные добавки	до 100% (мас.%).

Активный ингредиент(ы)	0,01-50% (мас.%)
Вязкий гидрофильный полимер(ы)	0,01-80% (мас.%)
Прежелатинизированный крахмал	5% (мас.%)
Фармацевтически приемлемые рецептурные добавки	до 100% (мас.%).
Активный ингредиент(ы)	0,01-50% (мас.%)
Вязкий гидрофильный полимер(ы), содержащий	0,01-80% (мас.%)
гидроксипропилцеллюлозу
Прежелатинизированный крахмал	5% (мас.%)
Фармацевтически приемлемые рецептурные добавки	до 100% (мас.%).
Активный ингредиент(ы)	0,01-50% (мас.%)
Гидроксипропил целлюлоза	25-62% (мас.%)
Гидроксипропил метилцеллюлоза	0-16% (мас.%)
Прежелатинизированный крахмал	5-15% (мас.%)
Фармацевтически приемлемые рецептурные добавки	до 100% (мас.%).

Вышеупомянутые составы в общем могут быть изготовлены в соответствии со следующим способом:

- (1.а) один или более активных компонентов, Прежелатинизированный крахмал, один или более вязких гидрофильных полимеров и дополнительно некоторые или все фармацевтически приемлемые рецептурные добавки смешивают;

- (1.b) порошковую смесь, подготовленную в соответствии с (1.а), пропускают через пресс, таким образом, получают пластины;

- (1.с) полученные пластины ломают и просеивают, таким образом, получают гранулы;

- (1.d) полученные гранулы дополнительно смешивают со всеми или оставшимися фармацевтически приемлемыми рецептурными добавками, предпочтительно до степени однородности.

В случае, если активный ингредиент(ы) является трудно-водорастворимым, немного водорастворимым, очень немного водорастворимым, практически водонерастворимым или нерастворимым в воде лекарственным веществом или лекарственным веществом, растворимость котрого зависит от рН, в частности щелочным препаратом, то активный ингредиент(ы) в одном варианте исполнения может быть включен в состав с контролируемым высвобождением, в качестве однородной смеси с циклодекстрином или его производными или другим водорастворимым полимером, как описано выше. В указанном случае приготовление настоящего состава с контролированным высвобождением включает дополнительную первую стадия, а именно,

- (2.а) один или более активных ингредиентов и водорастворимый полимер смешивают до однородности;

- (2.b) однородную смесь, приготовленную в соответствии с (2.а), смешивают с прежелатинизированным крахмалом, одним или более вязкими гидрофильными полимерами и дополнительно некоторыми или всеми фармацевтически приемлемыми рецептурными добавками;

- (2.с) порошковую смесь, приготовленную в соответствии с (2.b), пропускают через пресс, таким образом, получают пластины;

- (2.d) полученные пластины ломают и просеивают, таким образом, получают гранулы;

- (2.е) полученные гранулы дополнительно смешивают со всеми или оставшимися фармацевтически приемлемыми рецепурными добавками, предпочтительно до однородности.

В одном варианте исполнения состав, полученный способом, как описано выше, затем может быть спрессован в таблетки в соответствии с изобретением посредством таблетирования в таблеточной машине с пуансонами и матрицами, приспособленными к таблетке изобретения, готовой смеси, полученной вышеописанными способами, то есть смеси, полученной в соответствии с (1.d) или (2.е).

Пресс, упомянутый на стадиях (1.b) или (2.с) вышеописанных способов, является аппаратом где, порошкообразной смесью пропускают между двумя валками, оказывающими давление на порошкообразную смесь. Таким образом, смесь прессуют и формуют пластины или листы. Прессы являются коммерчески доступными, например, от компании Gerteis (Jona, Швейцария), например, пресс Polygran 3W.

Вышеупомянутый общий способ изготовления состава с контролируемым высвобождения, может быть модифицирован квалифицированным специалистом, например, путем добавления определенных компонентов в других стадиях, чем обозначено выше.

Как альтернатива вышеописанному способу изготовления, включающему стадию прессования, вышеупомянутая описанная смесь также может быть таблетирована посредством применения прямого прессования. Когда применяют технологию прямого прессования, то матрицу, или матрицы в форме желательных таблеток изобретения заполняют порошкообразной смесью, имеющей композицию таблетки, и затем штампуют пуансонами, приспособленными к желательной таблетке. Преимущество этого способа таблетирования состоит в том, что обычно требуется меньше стадий. Устройства для прямого прессования для изготовления таблеток являются известными квалифицированному специалисту. Указанные устройства требуют систем механической загрузки всякий раз, когда реологические свойства смеси не подходят для того, чтобы заполнить матрицу или матрицы без механической загрузки.

Пример состава с ретардированным высвобождением в соответствии с изобретением

Цизаприд-(L)-тартрат	52,92 мг
Лактозы моногидрат 200 меш	149,43 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза	220874,1 мг
Гидроксипропилцеллюлоза	228,00 мг
Высушенный в цилиндре
крахмал восковой кукурузы	28,5 мг
Магния стеарат	2,85 мг
Кремния диоксид
коллоидный	5,7 мг
Тальк	28,5 мг

Приготовление вышеуказанной порошковой смеси Цизаприд-(L)-тартрат, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, высушенный в цилиндрической сушилке крахмал восковой кукурузы, лактозу в качестве наполнителя, смешивают в планетарном миксере, и затем прессуют с применением сухого пресса. Брикет разламывают, просеивают и смешивают в планетарном миксере с коллоидным безводным диоксидом кремния. Добавлен магния стеарат и перемешивают.

Вышеупомянутая смесь затем может быть спрессована в таблетку в соответствии с изобретением.

В. Примеры технологии приготовления составов с немедленным высвобождением Смесь 100 г активного ингредиента(ов), 570 г лактозы и 200 г крахмала хорошо смешивают и после того увлажняют рои помощи раствора 5 г натрия додецилсульфата и 10 г поливинилпирролидона (Kollidon-K 90®) в приблизительно 200 мл воды. Влажную порошковую смесь просеивают, сушат и просеивают снова. Затем добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel®) и 15 г гидрогенизированного растительного масла (Sterotex ®). Все хорошо перемешивают.

Вышеупомянутая смесь затем может быть спрессована в таблетки в соответствии с изобретением, выход 10000 таблеток, каждая включающая 10 мг активного ингредиента.

Пример 2

Лекарственные формы изготовляют из следующих составов:

	I-1 (#1)	I-2 (#2)	С-1
тапентадол HCl	291,20	291,20	291,20
ПЭО Св 7 Мрз г/моль	245,00	245,00
ПЭО Св 5 Мрз г/моль			247,70
полиэтиленгликоль 6000	65,10	65,10	65,00
ГПМЦ 100000 мПа·с	98,00	98,00	45,50
-токоферол	0,70	0,70	0,65
СУММА	700,00	700,00	650,00
формат таблетки	9×21 Н0	9×21 Н0	9×21 продолговатая

291,20 мг тапентадола HCl соответствуют 250 мг тапентадола свободной основы.

Общая процедура

Полиэтиленоксид плавят при температуре 90°С и общее количество а-токоферола растворяют в нем. Затем, тапентадол и гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) смешивают в скоростном миксере в течение 5 минут при температуре 70°С. Расплавленный полиэтиленоксид и -токоферол добавляют к смеси капля по капле в течение 10 минут. Полученный таким образом гранулят просеивают на конической просеивательной машине, а затем перемешивают в свободно падающем миксере на протяжении 15 минут. Порошковую смесь гравиметрически добавляют в экструдер. Экструзию выполняют посредством двухшнекового экструдера типа Micro 27 GL 40 D (Leistritz, Nurnberg, Германия), который оборудован нагреваемой круглой матрицей, имеющей диаметр 8 мм.

Были установлены следующие условия экструзии:

Скорость оборотов шнеков:	100 об/мин
Выход:	4 кг/ч
Температура продукта:	120°С
Температура оболочки:	100°С

Горячий экструдат охлаждают на ленточном конвейере, и охлажденную экструдированную заготовку нарезают на части, по 700 мг каждая. Нарезанные части формуют посредством эксцентрикового пресса. Таблетки примеров изобретения I-1 и I-2 формуют посредством Н-пуансона (9*21 Н0, тип 21×9 WR 1.9 с "внутренней выемкой", Notter, Ölbronn-Dürrn, Германия) и таблетки сравнительного примера С-1 формуют посредством традиционного продолговатого пуансона.

Таблетки примеров изобретения I-1 и I-2 имеют следующие размеры (высота основы Н в соответствии с Фигурой 9В); ширина, высота и длина a, b и с в соответствии с Фигурой 10) (среднее значение n=10):

А		9,06	Производители Н0-пуансона дают следующую формулу для площади и объема фигурных таблеток как функций высоты основы (Н):
	a1	3,17
	a2	2,72
	а3	3,17
В		4,52	объем = 94,3+171,6 × Н [мм3]=638.3 мм3
	b1	0,99	площадь = 3,82+52,3 × Н [мм 2]=547.8 мм2
	b2	2,54
	b3	0,99
С		20,49
	c1	3,26
	c2	13,97
	с3	3,26
Н		3,17

Для сравнении, площадь лекарственной формы в соответствии со сравнительным примером С-1, была установлена приблизительно 459 мм² (установлено в соответствии с Eudragit^® Application Guidelines, 10-е издание, 07/2007, Rohm GmbH, Darmstadt, страница 25).

Соотношение лекарственных форм в соответствии с примерами изобретения I-1 и I-2 и в соответствии со сравнительным примером С-1, с условием S W^2/3, получают в итоге в следующей таблице:

	I-1/I-2	С-1
вес W	700 мг	650 мг

	I-1/I-2	C-1
площадь S	548 мм2	459 мм2
S/W	0,783	0,706
А [для r S=A·W2/3]	6,95	6,12

Пример 3

Схема высвобождения таблеток исследована при следующих условиях: прибор с лопастью для проведения теста растворения, оборудованный лотком, 50 об/мин, 37±5°C, 900 мл воспроизводимая интестинальная жидкость со значением рН 6.8 (фосфатный буфер).

Результаты показаны на Фигурах 21-24.

Фигура 21 показывает, что сразу же после изготовления схема высвобождения таблетки в соответствии с примером изобретения 1-2 (Н-форма) сопоставима со схемой высвобождения таблетки в соответствии со сравнительным примером C-1 (продолговатая).

Фигура 22 показывает, что схема высвобождения таблетки в соответствии с примером изобретения I-1 (Н-форма) сопоставима со схемой высвобождения таблетки в соответствии с примером изобретения 1-2 (Н-форма), то есть что различные партии обеспечивают повторяемые результаты.

Фигура 23 показывает, что схема высвобождения таблетки в соответствии со сравнительным примером C-1 (продолговатая) изменились после хранения (40°C, 6 месяцев; 25°C 9 месяцев; и 30°C 9 месяцев, соответственно).

Фигура 24 показывает, что схема высвобождения таблетки в соответствии с примером изобретения I-2 (Н-форма) является устойчивой, то есть не изменяется после хранения (40°C, 6 месяцев; 25°C 9 месяцев; и 30°C 9 месяцев, соответственно).

Указанные экспериментальные результаты показывают, что лекарственные формы в соответствии с изобретением имеют срок хранения в соответствии со схемой высвобождения, который является лучшим, чем срок хранения сравнительных лекарственных форм.

Пример 4

В соответствии с примером 2, лекарственные формы были изготовлены из следующих композиций:

[мг]	С-2	C-3	C-4	I-3	I-4
тапентадол HCl	58,24	116,48	174,72	232,96	291,20
ПЭО Св 7 Мрз г/моль	225,16	187,12	166,83	260,39	245,00
полиэтиленгликоль 6000	60,00	40,00	45,00	65,00	65,10
ГПМЦ 100,000 мПа·с	56,00	56,00	63,00	91,00	98,00
-токоферол	0,60	0,40	0,45	0,65	0,70
СУММА	400	400	450	650	700
формат таблетки	продолговатая 7×17 мм	продолговатая 7×17 мм	продолговатая 7×17 мм	H-форма 9×21 мм	H-форма 9×21 мм

Кроме того, две сравнительные таблетки Н-формы (9×21 мм), содержащие 232,96 мг тапентадола HCI (с-5) и 291,20 мг тапентадол HCI (С-6) были изготовлены без экструзии из традиционных наполнителей, не включающих полиалкиленоксида с высокомолекулярным весом.

Предел прочности на разрыв лекарственных форм измерялся посредством Sotax^® НТ100 на постоянной скорости 120 мм/мин. Таблетка считалась не прошедшей испытания прочности на разрыв, когда во время измерений сила понижалась ниже порогового значения 25% максимальной силы, которая наблюдалась во время измерений, независимо от того, была ли лекарственная форма сломана на отдельные части или нет.

Все значения приведены как средние от 10 измерений (n=10).

Результаты измерений прочности на разрыв приведены здесь ниже в таблице:

	форма	тип тисков	направление в соответствии с	предел прочности на разрыв
С-2	продолговатая	Плоская	Фигура 18В)	>500 Н
С-3	продолговатая	Плоская	Фигура 18В)	>500 Н
С-4	продолговатая	Плоская	Фигура 18В)	>500 Н
С-5	Н-форма	Плоская	Фигура 18В)	188 Н
С-6	Н-форма	Плоская	Фигура 18В)	188 Н
I-3	Н-форма	Плоская	Фигура 18В)	349 Н
I-4	Н-форма	Плоская	Фигура 18В)	399 Н
I-3	Н-форма	выпуклость/выемка	Фигура 20А)	>500 Н
I-4	Н-форма	выпуклость/выемка	Фигура 20А)	>500 Н
I-3	Н-форма	выпуклость/выемка	Фигура 20С)	>500 Н
I-4	Н-форма	выпуклость/выемка	Фигура 20С)	>500 Н

Вышеприведенные данные прочности на разрыв показывают, что лекарственные формы в соответствии с изобретением I-3 и I-4 показывают предел прочности на разрыв более, чем 500 Н (B₁), когда измерения проводят в соответствии с Фигурой 20А) и 20С) (E₁), даже когда зажимные приспособления тестера снабжены выпуклостями и выемками, хотя они показывают предел прочности на разрыв меньше, чем 500 Н (В₂), когда измерения проводятся в соответствии с Фигурой 18 В)(Е₂).

Тем не менее, предел прочности на разрыв (В₂) лекарственных форм в соответствии с изобретением I-3 и I-4, когда измерение производится в соответствии с Фигурой 18В) (E₂), является еще намного выше, чем тех лекарственных форм Н-формы, которые изготовлены из традиционных наполнителей без экструзии (С-5 и С-6).

Коме того еще, сравнительные продолговатые таблетки, имеющие повышенный предел прочности на разрыв, такой как описано в WO 2005/016314 или WO 2005/016313 (С-2, С-3, и С-4), показывают предел прочности на разрыв более, чем 500 Н когда измерение проводят в соответствии с Фигурой 18В). Такие продолговатые таблетки показывают предел прочности на разрыв, по крайней мере, 500 Н в каждом направлении растяжения и таким образом, отличаются от лекарственных форм в соответствии с изобретением.

Пример 5

Таблетки эк200 мг Тапентадола были изготовлены посредством экструзии (3,5 кг/ч) в двух различных формах таблетки. Составы были практически идентичны (минимальное изменение в -токофероле), и имели тот же вес.

Состав таблеток эк200 мг Тапентадола (в мг):

Таблетки	5.1		5.2
Тапентадол HCL	232,96 мг	34,9%	232,96 мг	34.9%
ПЭО Мс 5 Мрз	300,38 мг	45%	300,38 мг	45%
ГПМЦ 100000	66,75 мг	10%	66,76 мг	10%
ПЭГ	66,58 мг	9,975%	66,76 мг	10%
токоферол	0,83 мг	0,125%	0,66 мг	0.1%
вес таблетки	667,5 мг		667,5 мг

Процент высвобождения препарата для Тапентадол эк200 мг исследовали в растворителе на скорости лопасти в 50 об/мин, аппарат USP II, USP буфер со значением рН 6.8:

[%]	5.1 стандартная форма	5.2 Н0 форма
	среднее	Среднее
30 мин	10,8	14,9
120 мин	29,8	34,5
240 мин	44,3	51,3
600 мин	77,3	84,8

Пример 6

Таблетки эк250 мг Тапентадола были изготовлены посредством экструзии (3,5 кг/ч) в различных формах таблетки. Состав показан в следующей таблице.

Состав таблетки эк250 мг Тапентадола (в мг):

Эксперимент	6
Тапентадол HCL	291,20 мг	34.9%
ПЭО Мс 5 Мрз	375,47 мг	45%
ГПМЦ 100000	83,44 мг	10%
ПЭГ	83,44 мг	10%
-токоферол	0,83 мг	0.1%
вес таблетки	834,38 мг

Первый комплект сравнительных таблеток был сформован посредством традиционного продолговатого пуансона, 9×21 мм и второй комплект таблеток изобретения был сформован посредством Н-пуансон (22.6*8.6 Н1, тип CPS Batonett, C7084-1, Elisabeth EPMO, Франция).

Процент высвобождения препарата для Тапентадол эк250 мг исследовали в растворителе на скорости лопасти на 50 об/мин, аппарат USP II, USP буфер со значением рН 6.8:

[%]	стандартная форма (9×21 мм)	Н1-форма
	Среднее	Среднее
30 мин	12,0	14,1
120 мин	29,3	32,2
240 мин	46,2	48,2
600 мин	78,7	79,3