комбинация для лечения и профилактики поведенческих, психических, когнитивных и неврологических нарушений при органических заболеваниях цнс

Формула изобретения

1. Комбинация для лечения и/или профилактики проявлений психических, когнитивных, поведенческих и неврологических нарушений при органических заболеваниях ЦНС различного генеза, характеризующаяся тем, что она включает Мелатонин в количестве от 0,01 мг до 50 мг и Мемантин в количестве от 0,01 до 100 мг.

2. Комбинация по п.1, характеризующаяся тем, что она предназначена для введения млекопитающему, в том числе человеку.

3. Комбинация по п.1, характеризующаяся тем, что она представлена в виде таблетки, включая сублингвальные формы, капсулы, лекарственной формы с модифицированным высвобождением, инъекционной формы, свечи, порошка для приготовления напитка, капель, включая капли в нос, трансдермальной, трансбуккальной, аэрозольной формы.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области фармакологии и практической медицины, а именно к комбинированному применению лекарственных препаратов, обладающих нейротропным действием, облегчающим проявления психических, поведенческих, когнитивных расстройств при органическом поражении ЦНС различного генеза.

Известно [«Эндогенно-органические психические заболевания» - Тиганов А.С. (Под. ред.)], что психоорганические расстройства возникают, например, на фоне медленно прогрессирующего клинически «безинсультного» течения болезни, нейродегенеративных заболеваний, токсического повреждения мозга, метаболического повреждения мозга, повреждении мозга вследствие употребления психоактивных веществ или любых других экзогенных симптоматических заболеваний ЦНС или в результате острых нарушений мозгового кровообращения.

Например, на долю психоорганического синдрома, не достигающего степени деменции, сосудистого генеза приходится 25% диагностированных случаев психической патологии, у лиц старше 60 лет, обратившихся в общую поликлинику [Михайлова Н. М., 1996]. У таких больных могут определяться психоорганические расстройства с явлениями торпидности, замедленностью психомоторных реакций, легкими дисмнестическими расстройствами, нарушениями внимания и в значительной мере соответствуют критериям «мягкого когнитивного расстройства» (МКБ-10, рубрика F06.7 «Легкое когнитивное расстройство»).

О наличии органического психосиндрома при сосудистых заболеваниях головного мозга говорят обычно, когда наблюдающиеся изменения личности свидетельствуют о более или менее выраженном снижении ее уровня (утрата более тонких и дифференцированных личностных установок и форм поведения, черты расторможенности низших влечений и т.п.). Кроме того, обнаруживаются дисмнестические расстройства, неточности ориентировки («нарушение внутренних часов»), снижение продуктивности умственной деятельности, критики и уровня суждений, оскуднение и обеднение представлений, снижение объема и четкости восприятия. Во время гипертонических кризов возможны отдельные психотические проявления, рудиментарные галлюцинозы - расцениваемые как преходящие психические расстройства, которые исчезают с понижением уровня артериального давления.

Из перечня расстройств, входящих в органический психосиндром, вытекает близость, если не идентичность, этих состояний с нерезко выраженными, находящимися в начальной стадии своего развития, симптомами деменций.

Выраженность проблемы психических нарушений, в частности, сосудистого генеза во многом предопределяется широкой распространенностью. У лиц старше 45 лет, имеющих в своем анамнезе: гипертоническую болезнь и атеросклероза мозговых сосудов (Кушаковский М.С., 1995; Гогин Е.Е., 1997; Виленский Б.С., 1999; Волков B.C., Поздняков Ю.М., 1999; Мякотных B.C. с соавт., 1999; Кузьменко В.М., 2001; Скворцова В.И. с соавт., 2006; Kaplan N.M., Lieberman E, 1994; Glassman A.H, 1997; Hypertension control, 1997; Gross-Magnat G, 2000; Martin G.M., 2000, и др.). Эти данные подтверждают значительную роль указанных форм патологии, как причину психических нарушений в этом возрасте. Установлено, что в этом случае, присутствуют признаки органических изменений, не достигающих, тем не менее, степени развернутой деменций (Гаврилова С.И. с соавт., 1995; Медведев А.В., 1999; WHO Task Force, 1989; Hachinski V., 1994; Murphy E., Alexopoulos G., 1995, и др.). Такая совокупность и есть понятие "психоорганический синдром" (Штернберг Э.Я., 1983; Тиганов А.С., 1983, 1999; Пивень Б.Н., 1996; Вандыш-Бубко В.В., 2003; Gerts H.J., Kanowski S., 1983; Reisberg В., 1986; Schmage N. et al., 1989; Yanagihara Т., 1991; Holmes С., et al., 1999; Holland A.J., 2000; Wesnes K.A., Harrison J.E., 2003, и др.). В то же время при данном состоянии отмечена типичность сочетания когнитивных нарушений с другими психопатологическими проявлениями, главным образом непсихотическими (Лебедев Б.А., 1988; Михайлова Н.М., 1996; Попов Ю.В., Вид В.Д., 1997; Челышева И.А, 1997; Михайлова Н.М., Кладова А.Ю., 1999; Пивень Б.Н. с соавт., 2006; Finkel S.I., 1996; KurzA, 1998; Lyketsos C.G. etal, 1999, и др./.

Манифестация проявлений психоорганического синдрома, например сосудистого происхождения, в большей части, имеет место в зрелом, пожилом и старческом возрасте (по классификации ВОЗ) /Мельник Е.М., 1990; Тибилова А.У., 1991, и др./. Что предопределяет необходимость рассмотрения соответствующих терапевтических подходов в контексте общих принципов терапии соответствующих нарушений. В этой связи важно заметить, что снижение компенсаторных возможностей у пожилых пациентов способствует их повышенной чувствительности к психотравмирующим и сомато-биологическим воздействиям, которые могут затруднять осуществление лечебного процесса и снижать его результативность (Тибилова А.У., 1990; Тибилова А.У., Мельник Е.М., 1993; Finch E., Kirkwood T, 2000, и др.). В возрасте старше 45 лет подобные воздействия отмечаются достаточно часто. К ним относятся потеря близких с формированием ситуации одиночества, выход на пенсию, снижение физических возможностей, "накопление" хронических соматических заболеваний (Шахматов Н.Ф., 1996; Анисимов В.Н., Соловьев М.В., 1999; Шабалин В.Н., 1999; Victor К., 1987; Eisendrath S.J, 1992; Murphy E.A., 1994; Arking R, 1998, и др.). При этом некоторые варианты соматической патологии не только оказывают прямое биологическое влияние на психическое состояние, но и включают мощный психотравмирующий фактор, поскольку расцениваются пациентами как угроза их физическому здоровью и самой жизни (Крылов В.И. с соавт., 1985; Незнанов Н.Г, 1985; Гнездилов А.В., 2002, и др.).

Поскольку имеется тенденция к увеличению срока жизни (т.н. срока дожития), улучшения медицинского обслуживания, увеличение информационной нагрузки и других, в том, числе стрессовых ситуаций, актуальность проблемы психоорганичекого синдрома нарастает.

Отдельную проблему представляет рациональное проведение фармакотерапии с учетом возраста пациентов. В этом плане, наряду со значимостью соблюдения общих принципов применения медикаментозных средств в терапии, существенные особенности имеет и лечение больных позднего возраста специализированными средствами для коррекции как возрастных изменений, так когнитивных функций. Причем расширение круга препаратов нового поколения во многом должно решить проблему безопасного проведения психофармакотерапии этих возрастных групп.

Основным клиническим проявлением психоорганического синдрома наряду с расстройством памяти, внимания, астении, является специфическое расстройство цикла «сон-бодрствование», со снижением уровня бодрствования днем и расстройством ночного сна. Такое расстройство ритма является фактором как самостоятельно ухудшающим функционирование больного, так и усугубляющим другие симптомы заболевания.

Известна клиническая эффективность мелатонина в отношении нормализации циркадных ритмов, а именно восстановление качество ночного сна без нежелательного влияния на уровень бодрствования днем (Итоги и перспективы изучения физиологических, патогенетических и фармакологических эффектов мелатонина, Каладзе Н.Н., Соболева Е.М., Скоромная Н.Н., Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, г.Симферополь, 2 (23) 2010 / Теоретична медицина)

В экспериментах на животных и наблюдение за терапией пожилых людей, как в норме, так и при различных формах церебральной патологии, включая сосудистого характера, мелатонин улучшает процессы памяти, зрительного и слухового восприятия, концентрация внимания. Данными фактами определяются лечебные возможности мелатонина в качестве потенциального ноотропного агента [Арушанян Э.Б. Гормон эпифиза мелатонин - новое ноотропное средство? // Экспер. и клин.фармакол. - 2005. - Т.68. - с.74-79., Арушанян Э.Б. Эпифизарный гормон мелатонин и неврологическая патология // Рус. мед. журн. - 2006. - Т.14. - с.1057-1063.].

Также известна способность 1-аминоалкилцикпогексанов облегчать психические и поведенческие расстройства при психоорганических заболеваниях, что приводит к улучшению уровня повседневного функционирования больных. В частности мемантин и другие 1-аминоалкилциклогексаны доказали свою полезность в снижение различных прогрессивных нейродегенеративных расстройств, таких как деменция у пациентов с умеренной и тяжелой болезнью Альцейгемера, болезнь Паркинсона, и мышечная спастичность что раскрыто в патентах США NN 5,061, 703; 5,614, 560 и 6,034, 134.

«Мелатонин»(МНН) - нейропептид, синтезируется эпифизом, и обладающий уникальным влиянием на организм человека и животных. С помощью «Мелатонин»(МНН)а происходит участие в организации суточного периодизма и в регуляции циклических процессов, выступая посредником между пейсмекерным механизмом супрахиазматических ядер (СХЯ) и периферическими органами. Эпифиз совместно с СХЯ гипоталамуса включен в так называемую систему биологических часов организма, играющих ключевую роль в механизмах «счета внутреннего времени» и старения [Арушанян Э.Б., 2005; Анисимов В.Н., 2007]. По первоначальным данным, основными функциями эпифиза в организме являются: регуляция циркадианных и сезонных ритмов; регуляция репродуктивной функции; антиоксидантная защита и противоопухолевая защита [Анисимов В.Н., 1998, 2003].

По химической структуре «Мелатонин»(МНН) или N-ацетил-5-метокситриптамин является производным биогенного амина серотонина, в свою очередь он, синтезируется из экзогенной аминокислоты триптофана. Известно, что Мелатонин образуется в клетках эпифиза, и далее секретируется в кровь, преимущественно в темное время суток, ночью. Свет, и особенно, в утренние и дневные часы, выработку гормона резко подавляет. Сведения о световой нагрузке эпифиз получает по сложному нервному пути. Диспетчерскую роль в этом пути, играют СХЯ гипоталамуса. Информация от сетчатки через ответвление зрительного нерва попадает в СХЯ, затем эти сигналы нисходят через гипоталамус по проводящим путям вдоль ствола головного мозга в шейный отдел спинного мозга, откуда по симпатическим нервам через отверстия в черепе проникают обратно в головной мозг и, наконец, достигают эпифиза. Ночью и/или в темноте, когда значительная часть нейронов СХЯ находятся в состояние покоя, эти нервные окончания выделяют норадреналин, активирующий в клетках эпифиза, пинеалоцитах синтез ферментов, которые учувствуют в синтезе Мелатонина. Эпифиз здорового взрослого человека за ночь выделяет в кровь около 30 мкг Мелатонина. Яркий свет мгновенно блокирует его синтез. В случае постоянной темноты суточный ритм выброса, поддерживаемый периодической активностью СХЯ, сохраняется. Таким образом, максимальный уровень содержания Мелатонина в эпифизе и в крови человека - в ночные часы, а минимальный - в утренние и дневные. Хотя основным источником Мелатонина, циркулирующего в крови, является эпифиз, как и в случае других эндокринных органов, обнаружен и паракринный синтез Мелатонина практически во всех органах и тканях, таких как: тимусе, желудочно-кишечном тракте, гонадах, соединительной ткани [Reiter R.J.; Райхлин И.М., Кветной И.М.; Huether G.]. Столь высокий уровень дублированию синтеза Мелатонина в организме только подчеркивает его жизненную необходимость для жизнедеятельности человека.

Помимо циркадного/ритморганизующего эффекта, Мелатонин имеет и ряд других, установленных свойств, а именно, выраженное антиоксидантное и иммуномодулирующие действие. Ряд авторы полагают, что эпифиз посредством Мелатонина, осуществляя контроль над эндокринной, нервной и иммунной системами, интегрирует системный ответ на неблагоприятные факторы, действуя на резистентность организма, хотя это утверждение спорно, т.к. в свою очередь Мелатонин подвержен более высокой регуляции. Мелатонин напрямую, самостоятельно связывает свободные радикалы кислорода, при этом одновременно запускает естественную систему антиоксидантной защиты через активацию СОД и каталазы. В качестве антиоксиданта Мелатонин действует генерализовано, т.к. способен проникать через все биологические барьеры.

В исследованиях in vitro было выявлено, что Мелатонин обладает значительно большей антиоксидантной активностью в плане прерывания процессов перекисного окисления липидов и инактивации активных свободных радикалов -ОН и ROO-, чем известные антиокси-данты [Reiter et al., 1995].

Установлено, что Мелатонин играет существенную роль в иммунорегуляции [Кветной И.М.]. По исследованиям, он способен оказывать двоякое влияние на функцию иммунной системы. Так, на фоне ее предварительного угнетения наблюдается отчетливая стимуляция, а повторное введение низких доз Мелатонина животным ослабляет нарушенную продукцию антител и в тоже время повышает противовирусную устойчивость. При ситуации исходной гиперактивности иммунной системы, Мелатонин, дозозависимым образом, тормозит образование ряда цитокинов в ответ на введение фитогема-глютинина, подавляет функцию активированных макрофагов и Т-хелперов.

Как предполагается, в основе мелатониновой иммунокоррекции лежит непосредственное воздействие через специфические рецепторы на функцию клеток лимфоидных органов и клеточных элементов крови. Есть данные свидетельствующие об опосредованном эффекте через регуляцию опиоидных механизмов и модификацию выработки кортикостероидов корой надпочечников.

Мелатонин регуляторно влияет на жировой и углеводный обмен. Он способен нормализовать процесс окисления липидов, уменьшая, таким образом, в том числе, вероятность развития атеросклероза, влияет на гормональную регуляцию артериального давления (АД), понижает выброс АКТГ, продукцию норадреналина, вазопрессина и ренина [Слепушкин В.Д., 1990; Долгов Г.В., 2004].

Количество Мелатонина изменяется в течение всей жизни человека. Секреция гормона начинается на 3-м месяце развития ребенка, и его концентрация достигает максимума в первые годы жизни (не позднее 5 лет). До периода половой зрелости синтез Мелатонина остается на постоянном и высоком уровне, после этого его продукция резко падает и продолжает уменьшаться еще 5 лет. После этого изменений в образовании Мелатонина не происходит до 40-45 лет, после чего его количество начинает неуклонно снижаться, что совпадает по времени с наступлением менопаузы, и этот процесс продолжается до конца жизни человека.

За последние десятилетия накоплен фактический материал, свидетельствующий о том, что Мелатонин, обладает совокупностью многочисленных эффектов, которые вероятно, можно оценить, как положительное влияние на биологическое функционирование млекопитающего организма. И не только в состояние функционального равновесия и здоровья, но и при развитии и фактическом наличии патологических состояний.

Ряд публикаций, характеризуют Мелатонин, как терапевтического агента для коррекции и/или стабилизации различных патологических состояний. «Внутривенное введение мелатонина уменьшает внутримозговой клеточный воспалительный возникший вследствие преходящей (транзиторной) фокальной ишемии головного мозга у крыс.» [J Pineal Res. 2007 Apr; 42(3):297-309], демонстрирует способность Мелатонина тормозить клеточное воспаление псоле церебральной ишемии и оказывает плюрипотентное воздействие. «Доклинические оценки фармакокинетики и безопасности мелатонина в пропиленгликоле для внутривенного введения» [J Pineal Res. 2006 Nov; 41(4):337-43], Мелатонин в пропиленгликоле заметно повышает плазменные уровни мелатонина без серьезной токсических эффектов. «Мелатонин уменьшает высвобождение серотонина в мозге, артериальное давление и частоту сердечных сокращений у крыс» [Pharmacology. 1993 Aug; 47(2): 91-7.]. «Мелатонин улучшает мозговое кровообращение при предельно допустимых нарушениях у крыс» [Am J Physiol. 1998 Jul; 275 (1 Pt 2):H139-44.]. «Мелатонин увеличивает тонус артерий мягкой мозговой оболочки и уменьшает нижний границу авторегуляции церебрального кровотока» [Fundam Clin Pharmacol. 2001 Aug; 15(4): 233-8.]. «Эффекты мелатонина на артериолы мягких мозговых оболочек у крысы в естественных условиях» [Br. J Pharmacol. 1999 Aug; 127(7); 1666-70.]. «PET (Positron emission tomography) и плазменные фармакокинетические исследования после болюсного внутривенного введения мелатонина в организме человека» [Int J Rad AppI Instrum В. 1991; 18(3):357-62.] - Результаты подтвердили, что мелатонин легко проникает через гематоэнцефалический барьер. «Отсроченная терапия мелатонином повышает электрофизиологическое восстановления после транзиторной фокальной ишемии головного мозга у крыс» [J Pineal Res. 2004 Jan; 36(1):33-42.]. «Мелатонин смягчает повреждения серого и белого вещества в мышиной модели при транзиторной фокальной ишемии головного мозга» [J Pineal Res. 2005 Jan; 38(1):42-52]. «Мелатонин уменьшается нейро-сосудистое окислительное/нитратзависимое (нитрозативный) повреждения и защищает от преждевременной проницаемости гематоэнцефалического барьера после транзиторной фокальной ишемии головного мозга у мышей» [J Pineal Res. 2006 Sep; 41(2):175-82]. «Мелатонин уменьшает распространение гибели нейронов после средней степени фокальной ишемии у мышей путем ингибирования каспазы-3 и подходит в качестве дополнительной терапии лечения тканевых активаторов плазминогена» [J Pineal Res. 2004 Аpr; 36(3):171-6]. «Мелатонин улучшает состояние при неврологических повреждениях и нейрофизиологическом дефиците в экспериментальных моделях инсульта» [Ann N Y Acad Sci. 2003 May; 993:35-47; discussion 48-53].

Из всего приведенного выше, как отражение, более чем многочисленных статей по терапевтической активности Мелатонина, вероятно, сделать прогноз, что Мелатонин, обладает выраженной терапевтической активностью. При этом являясь эндогенно присутствующим веществом у млекопитающего организма, Мелатонин является регулирующим агентом, с эволюционно действующими механизмами его эндогенной утилизации. Что означает, что его терапевтическая широта, находится в весьма удовлетворительном диапазоне, для клинического применения.

Из известных и клинически применяемых эффектов Мелатонина, являются нарушение сна «Расстройства сна и принципы его коррекции» [Вакуленко Л.А. // НМТ. - 2001 - № 6 - С.36-37.], «The use of melatonin for the treatment of insomnia» [Zisapel N. // Biol. Signals Recept. - 1999. - V.8, № 1-2. - P.84-89.]. Также, по данным многочисленных исследований, Мелатонин оказывает положительный, регуляторный эффект, при различных стресс-состояниях, «Effects of melatonin on vascular reactivity, catecholamine levels, and blood pressure in healthy men» [Arangino S. etal. // Am. J. Cardiol., - 1999. - V.83, № 9. - P.1417-1419. Avery D. Guidelines for prescribing melatonin // Ann. Med. - 1998. - V.30, № 1. - P.122-130.], «Pineal gland buffers initial stress-induced ACTH burst» [Milin J., Demajo M, Milin R. // Acta boil. lugosl. - 1998. - V.24, № 2. - P.171-176.], «The human pineal gland respond to stress-induced sympathetic activation in the second half of the dark phase: preliminary evidence» [Monteleone P., Maj M., Franza F. et al. // J. Neural Transmission - General Section. - 1993. - V.92, № 1. - P.25-32.], "A review of the evidence supporting melatonin's role as an antioxidant» [Reiter R.J. et al. // J. Pineal. Res. - 1995. - V. 18, № 1. - P.1-11.]. Это сон регулирующее свойство также отражено в патентах США N4600723 и N5242941.

Также Мелатонин обладает обладающим ингибирующей овуляцию активностью (Chu и др. Endocrinology, 75, 238× (1964)), и активностью в отношении МСГ-7 клеток рака груди человека (Blask и др. J. Neural, Transm. /Supp/, 21, 433 (1986)), и применяется для лечения рака груди у млекопитающих (Black и др. Neuroendocrinol Lett, 9 (2) 63 (1987)).

Описана нейропротективная активность мелатонина, проявляющая себя значимо лишь при ночном приеме препарата. Важными звеньями механизма нейропротективной активности является способность гормона эпифиза снижать последствия оксидантного стресса и корректировать сердечно-сосудистые нарушения, коморбидные органическому поражению ЦНС (Pei Z., Pang S.F., Cheung T.F Administration of melatonin after onset of ischemia reduces the volume of cerebral infarction in a rat middle cerebral artery occlusion stroke model // Stroke - 2003. - V.32 - p.770-775).

Эффекты мемантина не связаны со временем приема лекарства, в силу вторичных для лечебного эффекта препарата обстоятельств, препарат рекомендуют назначать в первой половине суток - днем. Собственно механизм лечебного действия AM связывают с облегчением последствий эксайт токсичности, формирующейся при органическом поражении ЦНС.

Мелатонин продается под различными торговыми марками, как в моно составе, так и в комбинации с витаминами. Известны такие торговые марки, как «Melaxen», «Melatonex», «NightRest», «Sleeping Beauty», «Melatrol», еще больше предлагается, под названием «Melatonin».

Известны, патент РФ № 2268737 «Способ лечения атопического дерматита», путем назначения Мелатонина в дозировке 3 мг., в 21.00, курсом 21 день; патент РФ № 2428183 «Применения мелатонина в качестве адаптогена»; патент РФ № 2418586 «Способ коррекции нарушений в репродуктивных органах, путем введения мелатонина»; патент РФ № 2394571 «Способ лечения таких воспалительных заболеваний кишечника, путем введения мелатонина за 40 минут до сна»: патент РФ № 2336890 «Составы содержащие мелатонин, glingo biloba и биотин», раскрывается состав для стимулирования роста волос; патент РФ № 2294741 «Способ лечения больных ишемической болезнью сердца», применение мелатонина на фоне стандартной терапии; заявка РФ № 2008150624 (заявка РСТ US 373.06.2007 20070521) «Лечение депрессивных расстройств»; заявка РФ № 2009141713 (заявка РСТ US 100.06.2008 20080411) «Защитные композиции от ишемии/реперфузии», где упоминается в комбинации мелатонин; заявка РФ № 2009137472 «Таблетка мелатонина и способы изготовления и применения», содержащая мелатонин в растворенном состоянии, ассоциирован с фармацевтически приемлемым носителем; заявка РФ № 97113435 «Способ лечения наркомании».

Мемантин - NMDA-антагонист, оказывает нейропротективное, антиспастическое, противопаркинсоническое действия. Тормозит глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, оказывает нейромодулирующее действие. Способствует нормализации психической активности, улучшает память, повышает способность к концентрации внимания, коррекции двигательных нарушений.

Известны многочисленные патенты, например патент РФ № 2336062 «Способ лечения миопическом астигматизме», где назначают нейропротектор Мемантин по 1 таблетке 1 раз в день 2 недели; патент РФ № 2326660 «Пероральный лекарственный препарат мемантин (варианты) и способ его получения (варианты)»; заявка РФ № 2009124922 «Фармацевтическая композиция мемантина»; заявка РФ № 2009103658 «Фармацевтическая композиция мемантина», содержащая гранулированный мемантин; заявка РФ № 2007140348 «Способы и композиции для лечения заболеваний ЦНС»; заявка РФ № 2007139712 «Композиция содержащая средство против деменции»; ЕА 012036 «Мемантин для лечения расстройств поведения детского возраста»; ЕА 011446 «Препаративные формы оральных лекарственных форм мемантина с модифицированным высвобождением»; ЕА 013474 «Композиция в виде гранул с модифицированным и немедленным высвобождением мемантина» и др.

Несмотря на многочисленные работы, подтверждающие полезность использования указанных препаратов в клинической практике ведения больных с органическими поражениями ЦНС различного генеза, попытки разработать более эффективные средства и способы лечения больных с подобными нарушениями в связи с ростом заболеваний, сопровождающихся целым комплексом нарушений. В частности были предприняты попытки создания комбинаций препаратов.

Известны патенты: ЕА 007632 «Комбинация NMDA-антагониста и ингибиторов ацетилхолинэстеразы для лечения болезни Альцгеймера»; ЕА 008863 «Комбинированная терапия с использованием производных 1-аминоциклогексана и ингибиторов ацетилхолинэстеразы»; ЕА 009668 «IFN-бета в отдельности или в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения болезни Альцгеймера и нарушений, связанных с деменцией»; ЕА 010430 «Сочетание антагониста NMDA-рецептора и селективного ингибитора обратного захвата серотонина для лечения депрессии и других психических расстройств».

Однако указанные комбинации эффективны при конкретных патологиях цнс.

Задача изобретения - создание эффективного комбинированного средства, облегчающего проявления психических, поведенческих, когнитивных расстройств при органическом поражении ЦНС различного генеза.

Задача решается комбинацией, которая обеспечивает достижение синергетического терапевтического эффекта при одновременном прием двух терапевтических агентов, а именно препарата мемантина - модулятора глютоматергической системы, и препарата мелатонина - основного гормона эпифиза, регулятора суточных ритмов.

Предлагаемая комбинация содержит в терапевтически эффективных дозах Мелатонин (МММ) и Мемантин (МНН), что позволяет обеспечить такой технический результат как значительное повышение терапевтического эффекта от совместного применения и улучшение качество жизни. При этом достигается синергетический эффект, который позволяет не только одновременно достигать нескольких эффектов, но значительно усилить их проявление, как то: повысить умственную и физическую работоспособность, психоэмоциональную устойчивость, скорректировать нарушения ритма сна и бодрствования у больных с органическими заболеваниями ЦНС различного генеза.

Использование Мелатонина с Мемантином в сочетанием применении обеспечивает высокий уровень комплаентности, необходимый для достижения такой синергии. При этом исключается ряд побочных эффектов, возможных при монотерапии данными препаратами, такими как головная боль, гипертензия.

Терапевтически эффективным является содержание компонентов в мг:

Мелатонин в количестве от 0,01 мг до 50 мг и Мемантин в количестве от 0,01 до 100 мг. Предпочтительное соотношение от 1:4 до 1:20.

Комбинация может применяться от 1 до 5 раз в сутки. Комбинация может быть представлена в виде таблетки, включая сублингвальные формы, капсулы, лекарственной формы с модифицированным высвобождением, инъекционной формы, свечи, порошка для приготовления напитка, капель, включая капли в нос, трансдермальной, трансбуккальной, аэрозольной формы.

При этом оба компонента могут быть включены в единую лекарственную форму либо использованы в виде набора отдельных препаративных форм.

Примеры составов;

1. Состав таблеток в мг:

Мемантин 100

Мелатонин 5

Лактоза 70

Микрокристаллическая

целлюлоза 24,75

Крахмал 26

Повидон 12,5

Кроскармелоза 9,75

Стеарат кальция 2

2. Состав капель, мг/мл

Мемантин 10

Мелатонин 0,5

Сорбат калия 20

Маннит 5

Вода - остальное

Исследование фармакологической активности

Для подтверждения синергии эффектов, были проведены несколько опытов на животных моделях.

Для этого брали активные вещества Мелатонини 3 мг/Мемантин 10 мг; Мелатонини 5 мг/Мемантин 20 мг; Мелатонини 10 мг/Мемантин 20 мг, и переводили дозировки, рекомендуемые для человека, адаптированные для мыши, по формуле «(активное вещество/70(ср. масса человека))×7». Для этого указанные композиции растворяли в 5 мл раствора и в соответствии с приведенной формулой, вводили животным внутрибрюшинно, один раз в день, в течение 5-ти дней.

Действие композиций на факторы обучения и памяти исследовали на белых нелинейных мышах-самцах, массой 20 +/-4 гр., используя условную реакцию пассивного избегания (УРПИ) электросудорожного шока (ЭСШ) (Я. Буреш и соавт., 1991; К.М. Дюмаев и соавт., 1995).

В качестве амнезирующего воздействия применили электросудорожный шок (ЭСШ), параметры электрического тока: 50 Гц, 50 мА, 0,3 с., который наносили мышам с помощью электродов в виде клипс, фиксируемых на ушных раковинах, транспиннеально, сразу после обучения УРПИ («Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», 2000). У животных контрольной группы вызывали псевдоэлектросудорожный шок: накладывали пиннеальные электроды для нанесения ЭСШ без подачи электрического тока. Тестирование мышей на сохранение УРПИ производили через определенные промежутки времени после ЭСШ.

Тест УРПИ является основной моделью для оценки влияния веществ на формирование и воспроизведение кратковременной памяти в норме и в условиях его нарушения, искусственная амнезия. И УРПИ наиболее информативный из применяемых сегодня методов оценки эффективности веществ с влиянием на ЦНС млекопитающих («Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», 2000). Выработку УРПИ (условный рефлекс пассивного избегания в темной, светлой камере) у мышей производили на основе электрокожного подкрепления по методу Cumin et al. (1982) с учетом рекомендаций Mondadori et al. (1990). Установка для мышей Lafayette Instrument Co., США представляла собой камеру черного цвета с электродным полом и белой пластиковой платформой, которую располагали на полу в центре камеры. Мышей, по одному помещали на пластиковую платформу. Животные спускаются/спрыгивают с платформы на электродный пол, где они получают удар электрическим током, т.н. наказание. Электрический ток подавали, поле того как животное опиралось всеми четырьмя лапами. Естественной реакцией животного является возвращение на бестоковую или же безопасную платформу. После нескольких минут обучения, в среднем около 5 мин., у мышей вырабатывалась УРПИ и они оставались на безопасной платформе. Тесты на запоминание УРПИ проводили через последовательные промежутки времени после амнезирующего воздействия. В случае, когда животное спускалось/спрыгивало на платформу в течение 1 мин, у него отмечали ретроградную амнезию навыка пассивного избегания. Изучение композиций проводились в сравнении с Мелатонином 5 мг (моноприменение) и Мемантином 10 мг (моноприменение), в соответствии с вышеприведенной формулой адаптирования к животным моделям.

Таблица 1
Терапевтический агент (доза) и ЭСШ	Общее число мышей	Число мышей, обучившихся УРПИ (%)
Р-р NaCl изотонический (ложный ЭСШ)	10	8(80)
Р-р NaCl изотонический (контроль) + ЭСШ	10	7(70)
Мелатонин 5 мг + ЭСШ	12	9(75)
Мемантин 10 мг + ЭСШ	11	8(82)
Мелатонин 3 мг/Мемантин 10 мг + ЭСШ	12	11(92)
Мелатонин 5 мг/Мемантин 20 мг + ЭСШ	10	9(90)
Мелатонин 10 мг/Мемантин 20 мг + ЭСШ	11	10(91)

Влияние исследуемых композиций на амнезию у мышей, вызванную электросудорожным шоком (ЭСШ)

Таблица 2
Группа животных	Воспроизведение УРПИ
	сутки после обучения		3 сут после		7 сут после обучения		10 сут после обучения
			обучения
	латентное время захода в темную камеру, с	количество крыс, не вошедших в темную камеру, %	патентное время захода в темную камеру, с	количество крыс, не вошедших в темную камеру, %	латентное время захода в темную камеру, с	количество крыс, не вошедших в темную камеру, %	латентное время захода в темную камеру, с	количество крыс, не вошедших в темную камеру, %
Р-р NaCl	156,0	90	151,1	80	145,2	70	136,7±	60
Изотонический	±24,0		±13,8		±15,5		26,2
(контроль)+
ложный ЭСШ)
Р-р NaCl	77,5	20	79,5	30	83,9	40	87,5	40
Изотонический	±21,3"		±19,4		±26,7		±28,1*
(контроль) + ЭСШ
Мелатонин	108,3	66,7	105,6	58,3	103,3	58,3	103,2	33,3
5 мг + ЭСШ	±21,7		±17,4		±21,2		±20,6
Мемантин	104,6	36,3	109,5	54,5	110,1	63,6	109,8	63,6
10 мг + ЭСШ	±19,2		±22,1		±18,9		±21,1
Мелатонин	111,6	83,3*	112,4	75	115,0	66,7	113,2	75*
3 мг/Мемантин 10	±16,3		±29,2*		±19,8*		±15,1*
мг + ЭСШ
Мелатонин	116,1	80*	121,7	70"	123,0	70*	122,5	60
5 мг/Мемантин 20	±19,7*		±21,3*		±18,9*		±19,8*
мг + ЭСШ
Мелатонин	117,6	81,8**	120,6	72,7	121,3	63,6	120,9	72,7**
10 мг/Мемантин	±19,7**		±20,6**	**	±21,8**		±16,9**
* Достоверность отличий по сравнению с группой контроль + ложный ЭСШ крыс при p<0,05 (t-тест Стьюдента; %)
** Достоверность отличий по сравнению с группой контроль + ЭСШ при p<0,05 (t-тест Стьюдента; %)

Таким образом, что ЭСШ вызывал у большинства мышей ретроградную амнезию навыка пассивного избегания, у 80% животных (p<0,001) через 24 ч наблюдалась амнезия усвоенных навыков. Мелатонин и Мемантин изменяли амнестическое действие. Композиции, содержащая Мемантин и Мелатонин, значимо (p<0,05) ослабляла амнестический эффект. При этом по выраженности действия исследуемых композиций превосходили и Мелатонин, и Мемантин по отдельности.

Также антиамнестическое действие исследуемых композиций на модели амнезии, вызванной скополамином, исследовали на белых нелинейных мышах-самцах массой 20-24 г с применением выработки у животных УРПИ по описанной выше методике. Модель скополаминовой амнезии - это м-холиноблокатор (скополамин) воспроизводили путем введения мышам в/б в дозе 1 мг/кг сразу после обучения УРПИ («Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», 2000). Исследуемые указанные композиции растворяли в 5 мл. раствора и в соответствии с приведенной формулой, вводили животным внутрибрюшинно, один раз в день, в течение 5-ти дней.

Таблица 3
Терапевтический агент (доза) и ЭСШ	Общее число мышей	Число мышей, обучившихся УРПИ (%)
Р-р NaCl изотонический (контроль)	11	90,9
Скополамин (1 мг/кг)	12	58,3
Мелатонин 5 мг + скополамин	11	66,7
Мемантин 10 мг + скополамин	10	70
Мелатонин 3 мг/Мемантин 10 мг + скополамин	12	75
Мелатонин 5 мг/Мемантин 20 мг + скополамин	11	72,7
Мелатонин 10 мг/Мемантин 20 мг + скополамин	11	81,8

Влияние исследуемых композиции на амнезию у мышей, вызванную скополамином

Таблица 4
Группа	Воспроизведение УРПИ
	сутки после обучения		3 сут после		7 сут после обучения		10 сут после обучения
			обучения
	латентное время захода в темнуюкамеру, с	количество крыс, не вошедших в темную камеру, %	латентное время захода в темную камеру, с	количество крыс, не вошедших в темную камеру, %	латентное время захода в темную камеру, с	количес тво крыс, не вошедших в темную камеру, %	латентное время захода в темную камеру, с	количество крыс, не вошедших в темную камеру, %
Р-р NaGl	161,2	90,9	155,1	72,7	151,2	63,8	47,7±	54,5
изотонический	±19,1		±17,6		±21,2		18,5
(контроль)
Скополамин	72,3	25	76,1	33,3	81,2	41,6	84,7	50
	±25,6*		±12,9		±21,4		±22,1
Мелатонин	111,3	58,3	107,4	54,5	105,8	45,4	101,2	36,3
5 мг + скополамин	±15,7		±21,2		±17,4		±20,6
Мемантин	110,8	50	114,4	60	111,1	40	108,6	40
10 мг +	±25,8		±18,2		±21,2		±18,7
скополамин
Мелатонин	108,5	66,6	110,4	66,6	111,0	75	114,7	83,3
3 мг/Мемантин 10	±12,5		±29,2		±14,5		±13,7*
мг + скополамин
Мелатонин	110,1	72,7*	113,7	81,8	115,0	81,8	118,5	63,6
5 мг/Мемантин 20	±16,5		±17,4*		±14,7		±24,5
мг + скополамин
Мелатонин	107,6	63,6	109,5	72,7	114,7	81,8	112,9	81,8,7
10 мг/Мемантин	±24,4		±11,9		±27,6"		±17,2
20 мг + скополамин

Скополамин провоцировал у значительной части животных ретроградную амнезию навыка у 90% животных p<0,001 - через 24 ч наблюдалась амнезия УРПИ. Моноприменение Мелатонина и Мемантина не существенно, но влияло на амнезию полученных навыков.

Композиции, содержащие Мелатонин+Мемантин, значимо ослабляла амнестический эффект в 1,5 раза в разной степени вариации. Композиции, содержащи Мелатонин+Мемантин, превосходили эффекты моноприменение Мелатонин+Мемантин и предотвращала развитие амнезии УРПИ.

Антиамнестическое действие исследуемых композиций на модели амнезии, индуцированное плаванием мышей в холодной воде с вращением колеса до изнеможения. Исследования проводились на белых нелинейных мышах-самцах массой 20-24 г с применением выработки у животных УРПИ, как и в предыдущих исследованиях. Животное, по одному, помещали в заполненную водой емкость размером с вращающимся колесом. Плавание мышей в холодной воде с одновременным вращением колеса до изнеможения производили после обучения УРПИ. Сохранность УРПИ проверяли через периодичные промежутки времени. В качестве ложного имитации плавания мышей в холодной воде помещали животное в клетку с подстилкой из мокрой холодной ваты. Исследуемые вещества и изотонический раствор натрия хлорида (контроль) проводились в сравнении с Мелатонином 5 мг (моноприменение) и Мемантином 10 мг (моноприменение), в соответствии с вышеприведенной формулой адаптирования к животным моделям в/б введением до обучения мышей, один раз в день, в течение 5-ти дней.

Влияние исследуемых композиций на амнестический эффект, вызванный плаванием мышей в холодной воде с одновременным вращением колеса до изнеможения.

Таблица 5
Терапевтический агент (доза) и ЭСШ	Общее число мышей	Число мышей, обучившихся УРПИ (%)
Р-р NaCl изотонический+иммитация плавания в холодной воде (контроль)	10	9
Р-р NaCl изотонический + плавание мышей в холодной воде с одновременным вращением колеса до изнеможения	11	90,9
Мелатонин 5 мг + плавание мышей в холодной воде с одновременным вращением колеса до изнеможения	13	84,6
Мемантин 10 мг + плавание мышей в холодной воде с одновременным вращением колеса до изнеможения	12	91,6
Мелатонин 3 мг/Мемантин 10 мг + плавание мышей в холодной воде с одновременным вращением колеса до изнеможения	13	84,6
Мелатонин 5 мг/Мемантин 20 мг + плавание мышей в холодной воде с одновременным вращением колеса до изнеможения	13	76,9
Мелатонин 10 мг/Мемантин 20 мг + плавание мышей в холодной воде с одновременным вращением колеса до изнеможения	11	90,9

Таблица 6
Группа животных	Воспроизведение УРПИ
	сутки после		3 сут после		7 сут после			10 сут после
	обучения		обучения		обучения			обучения
	латентное время захода в темную камеру, с	количество крыс, не вошедших в темную камеру, %	Латентное время захода в темную камеру, с	количество крыс, не вошедших в темную камеру, %	латентное время захода в темную камеру, с		количество крыс, не вошедших в темную камеру, %	латентное время захода в темную камеру, с	количество крыс, не вошедших в темную камеру, %
Р-р NaCI	152,	90	150,	70	147.		60	145,	60
иэотонический+иммитация	2±13,2		3±Н4		2 123,5			2±18,5
плавания в холодной воде
(контроль)
P-p NaCl изотонический	69,4	36,3	72,5	45,4		74,1	54,5	75,1	54,5
+ плавание мышей в холодной	±27,2		±12,9			±18,3		±12,7
воде с одновременным
вращением колеса до
изнеможения
Мелатонин 5 мг +	109,	61,5	105,4	46,1		104,6	38,5	100,9	30,7
плавание мышей в холодной	3±9,8		±13,5			±15,1		±17,4
воде с одновременным
вращением колеса до
изнеможения
Мемантин 10 мг +	111,3	41,6	115,9	50		117,4	66,6	118,0	66,6
плавание мышей в холодной	±22,3		±16,5			±28,1		±23,3
воде с одновременным
вращением колеса до
изнеможения
Мелатонин 3	114,6	69,2	117,5	76,9		119,2	84,6	120,3	84,6
мг/Мемантин 10 мг + плавание	±23,7		±26,1			±24,2		±23,5
мышей в холодной воде с
одновременным вращением
колеса до изнеможения
Мелатонин 5	115,	76,9	118,4	69,2		119,5	76,9	117,4	61,5
мг/Мемантин 20 мг + плавание	3±18,2		±13,4			±17,8		±19,2
мышей в холодной воде с
одновременным вращением
колеса до изнеможения
Мелатонин 10	116,1	81,8	115,	72,7		117	72,7	113,6	61,5
мг/Мемантин 20 мг + плавание	±18,8		3±16,2			±17,5		±14,1
мышей в холодной воде с
одновременным вращением
колеса до изнеможения

Плавание в холодной воде также вызывало у большей части мышей ретроградную амнезию навыка пассивного избегания. Композиции также показали свою эффективность.

Антиамнестическое действие композиций было также, проведено, на модели амнезии, вызванной острой нормобарической гипоксической гипоксией с гиперкапнией, в т.н. гермокамере, на белых нелинейных мышах-самцах массой 20-24 г с применением выработки у животных УРПИ по методике открытого поля. После обучения УРПИ помещали в гермокамеру на 16-18 мин в зависимости от выраженности симптомов кислородной недостаточности и массы. Данную модель воспроизводили путем помещения мышей, по одному, в стеклянные банки одинакового объема, которые герметично закрывали. По мере потребления кислорода концентрация его в воздухе сосуда и в организме снижалась, а количество углекислого газа, наоборот, возрастало. В результате у животных развивалась острая гипоксическая гипоксия с гиперкапнией. В контрольной группе животных подвергали ложной гипоксии - сажали мышей в стеклянные банки одинакового объема, которые не закрывали. Исследуемые вещества и изотонический раствор натрия хлорида (контроль) проводились в сравнении с Мелатонином 5 мг (моноприменение) и Мемантином 10 мг (моноприменение), в соответствии с вышеприведенной формулой адаптирования к животным моделям в/б введением до обучения мышей, один раз в день, в течение 5-ти дней.

Влияние исследуемых композиций на УРПИ животных в условиях методики открытого поля после острой нормобарической гипоксической гипоксией с гиперкапнией

Таблица 7
Группа животных	Горизонтальная двигательная активность	Вертикальная двигательная активность	Обследование отверстий
		1-е сутки после операции
Р-р NaCl изотонический +ложная гипоксия (контроль)	14,9±5,2	6,2±2,1	4,3±1,3
Р-р NaCl изотонический + гипоксия	6,1±3,1	3,0±1,2	1,5±0,9
Мелатонин 5 мг + гипоксия	6,9±2,3	3,2±1,2	1,7±0,6
Мемантин 10 мг + гипоксия	7,1±2,7	3,7±1,9	2,1±1,1
Мелатонин 3 мг/Мемантин 10 мг + гипоксия	8,5±1,9	4,6±3,1	1,3±2,4
Мелатонин 5 мг/Мемантин 20 мг + гипоксия	8,7±2,1	4,3±2,8	2,3±2,4
Мелатонин 10 мг/Мемантин 20 мг + гипоксия	8,4±1,5	4,2±2,7	2,0±1,6
	3-й сутки после операции
Р-р NaCl изотонический + ложная гипоксия (контроль)	14,1±1,6	5,7±2,1	2,8±1,2
Р-р NaCl изотонический + гипоксия	5,9±1,8	3,1±1,2	1,3±1,0
Мелатонин 5 мг + гипоксия	8,2±1,4*	3,5±0,9	1,9±0,8
Мемантин 10 мг + гипоксия	8,9±4,9	3,3±1,2	2,5±1,1
Мелатонин 3 мг/Мемантин 10 мг + гипоксия	11,7±3,1	4,2±1,7	2,5±0,9
Мелатонин 5 мг/Мемантин 20 мг + гипоксия	12,1±2,5	4,4±1,5	2,9±1,3
Мелатонин 10 мг/Мемантин 20 мг + гипоксия	11,9±3,2	4,5±2,1	2,1±1,4
	7-е сутки после операции
P-p NaCl изотонический + ложная гипоксия (контроль)	13,5±1,9	5,1±2,1	3,4±2,5
P-p NaCl изотонический + гипоксия	7,0±1,6	2,9±2,4	1,9±1,3
Мелатонин 5 мг + гипоксия	8,3±2,8	3,2±1,3	2,4±0,5
Мемантин 10 мг + гипоксия	9,6±3,4	3,7±1,8	3,0±2,7
Мелатонин 3 мг/Мемантин 10 мг + гипоксия	14,2±2,6**	5,1±3,1	3,2±1,4
Мелатонин 5 мг/Мемантин 20 мг + гипоксия	16,1±1,6**	5,3±2,2	3,8±1,7**
Мелатонин 10 мг/Мемантин 20 мг + гипоксия	14,7±2,6	5,3±3,5	2,7±2,4
	10-е сутки после операции
P-p NaCl изотонический + ложная гипоксия (контроль)	13,8±1,2	5,6±1,3	3,5±1,2
P-p NaCl изотонический + гипоксия	6,3±1,5	3,4±2,7	2,0±1,8
Мелатонин 5 мг + гипоксия	8,1±1,7	3,6±2,3	2,6±2,9
Мемантин 10 мг + гипоксия	11,3±1,7*	4,1±2,5	3,2±1,3*
Мелатонин 3 мг/Мемантин 10 мг + гипоксия	18,8±1,9**	5,9±2,7	4,0±2,6**
Мелатонин 5 мг/Мемантин 20 мг + гипоксия	20,1±3,1**	5,9±2,9	4,2±1,1**
Мелатонин 10 мг/Мемантин 20 мг + гипоксия	17,6±3,2*	3,7±1,4	3,2±1,3
*Достоверность отличий по сравнению с группой животных с ложной гипоксией при p<0,05 (t-тест Стьюдента).
**Достоверность отличий по сравнению с гипоксией при p<0,05 (t-тест Стьюдента)

Таким образом, новая комбинация проявляет высокую эффективность выражающуюся в облегчении проявления психических, поведенческих, когнитивных расстройств при органических поражениях ЦНС различного генеза.

Оба препарата обладают способностью через разные патогенетические механизмы снижать интенсивность повреждения нервной ткани различными неблагоприятными факторами. Одновременно формирующаяся фармакодинамическая активность обоих лекарственных средств значимо дополняет механизм действия друг друга, создавая условия, выгодные для оптимальной реализации потенциала лечебного действия при органическом поражении ЦНС.

Комбинация может быть показана при следующих медицинских состояниях, которые сопровождаются клиническими проявлениями органического психосиндрома (и его наиболее существенного компонента - деменции): болезнь Альцгеймера, сосудистая (мультиинфарктная) деменция, алкоголизм, внутричерепные объемные процессы - опухоли, субдуральные гематомы и мозговые абсцессы, аноксия, черепно-мозговая травма, нормотензивная гидроцефалия, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, прогрессирующий супрануклеарный паралич, болезнь Пика, боковой амиотрофический склероз, спиноцеребеллярные дегенерации, офтальмоплегия в сочетании с метахроматической лейкодистрофией (взрослая форма), болезнь Геллервордена-Шпатца, гашишный психоз, поздние стадии, инфекции, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, вирусные энцефалиты, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, нейросифилис, болезнь Бехчета, хронические бактериальные и грибковые менингиты; Дефицитные состояния, синдром Гайе-Вернике-Корсакова-недостаточность тиамина, недостаточность витамина В12, недостаточность фолиевой кислоты, недостаточность витамина В3, пеллагра; Метаболические нарушения, диализная деменция, гипо- и гиперфункция щитовидной железы, тяжелая почечная недостаточность, синдром Кушинга, печеночная недостаточность, болезни паращитовидных желез, системная красная волчанка и другие коллагеновые болезни, сопровождающиеся церебральными васкулитами, рассеянный склероз, болезнь Уиппла.