применение экстракта листьев гинкго билоба

Формула изобретения

1. Применение экстракта, полученного из листьев Гинкго билоба в качестве средства для лечения и профилактики легкой, умеренной деменции, или от легкой до умеренной деменции, при этом 240 мг экстракта Гинкго билоба вводится перорально один раз в день, причем экстракт содержит от 22 вес.% до 27 вес.% флавонов, от 2,6 вес.% до 3,2 вес.% билобалида и от 2,8 вес.% до 3,4 вес.% гинкголидов А, В и С (в сумме) и максимум 5 мкг/г гинкголиевой кислоты.

2. Применение по п.1, при котором экстракт содержит менее 20 мкг/г 4'-O-метил пиридоксина.

3. Применение по п.2, при котором экстракт содержит менее 10 мкг/г 4'-O-метил пиридоксина.

4. Применение по п.3, при котором экстракт содержит менее 2 мкг/г 4'-O-метил пиридоксина.

5. Применение по п.1, при котором экстракт вводят в форме порошков, гранул, шипучих препаратов, таблеток, драже, капсул или жидких лекарственных форм.

6. Применение по п.5, при котором таблетка покрыта оболочкой.

7. Применение по п.5 или 6, при котором таблетка представляет собой таблетку с быстрым высвобождением активного вещества.

8. Применение по п.1, при котором средство является лекарственным.

9. Применение по п.1, при котором средство представляет собой пищевой продукт.

10. Применение по п.9, при котором пищевой продукт представляет собой диетическую добавку, функциональный/медицинский продукт питания, или диетический продукт.

11. Применение экстракта, полученного из листьев Гинкго билоба, для получения средства для лечения и профилактики легкой, умеренной деменции, или от легкой до умеренной деменции, при этом 240 мг экстракта Гинкго билоба вводится перорально один раз в день, причем экстракт содержит от 22 вес.% до 27 вес.% флавонов, от 2,6 вес.% до 3,2 вес.% билобалида и от 2,8 вес.% до 3,4 вес.% гинкголидов А, В и С (в сумме) и максимум 5 мкг/г гинкголиевой кислоты.

12. Применение по п.11, при котором экстракт содержит менее 20 мкг/г 4'-O-метил пиридоксина.

13. Применение по п.12, при котором экстракт содержит менее 10 мкг/г 4'-O-метил пиридоксина.

14. Применение по п.13, при котором экстракт содержит менее 2 мкг/г 4'-O-метил пиридоксина.

15. Применение по п.11, при котором экстракт используют в форме порошков, гранул, шипучих препаратов, таблеток, драже, капсул или жидких лекарственных форм.

16. Применение по п.15, при котором таблетка покрыта оболочкой.

17. Применение по п.15 или 16, при котором таблетка представляет собой таблетку с быстрым высвобождением активного вещества.

18. Применение по п.11, при котором средство является лекарственным.

19. Применение по п.11, при котором средство представляет собой пищевой продукт.

20. Применение по п.19, при котором пищевой продукт представляет собой диетическую добавку, функциональный/медицинский продукт питания, или диетический продукт.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к применению экстракта листьев Гинкго билоба для получения агента для лечения и профилактики синдрома деменции, на предшествующих и ранних стадиях, при этом экстракт Гинкго билоба вводится в дозе 180-300 мг один раз в день. Другими словами, настоящее изобретение относится к экстракту, полученному из листьев растения Гинкго билоба, представляющему собой лекарственный агент для лечения и профилактики синдрома деменции, а также предшествующих и ранних стадий указанного синдрома, при этом указанный экстракт вводится в дозе 180-300 мг один раз в день.

В течение последних десятилетий экстракты листьев Гинкго билоба используется в качестве лекарственных средств. В настоящее время они обычно используются для лечения различных типов деменции и купирования ее симптомов, а также для лечения заболеваний центральных и периферических сосудов. Активными ингредиентами, обусловливающими эффективность данных экстрактов, являются терпен-лактоны (гинкголиды A, B, C и билобалид), а также гликозиды флавоноидов (кверцетин, кемпферол и изорамнетин).

Большинство экстрактов Гинкго для фармацевтического использования стандартизированы по содержанию активных соединений: от 22,0 вес % до 27 вес % гликозидов флавоноидов, от 5,0 вес % до 7,0 вес% терпен-лактонов и 5 мкг/г гинкголиевых кислот максимум; с соотношением лекарство:экстракт 35-67 к 1. Специфический экстракт EGb761®, содержащийся в препарате Тебонин® удовлетворяет указанным требованиям.

В Rote List (список лекарственных препаратов, принятый в Германии, Интернет-издание 2007 г) представлено 28 записей для активного агента Гинкго и всего 54 различных продукта. Из указанных продуктов 34 представляют собой монопродукты, содержащие экстракт листьев, а оставшиеся 20 являются гомеопатическими лекарственными средствами, содержащими растворы или разведения, приготовленные по стандартам, существующим для гомеопатических препаратов. Из всех лекарственных форм, включающих экстракт листьев Гинкго, большая часть представлена таблетками, покрытыми оболочкой, однако указано одно драже и девять жидких форм (капли). Таблетки, покрытые оболочкой, содержат 40, 50, 60, 80 или 120 мг экстракта, полученного из листьев Гинкго билоба.

Комиссия Е представляет собой автономную научную комиссию, образованную немецким Федеральным Ведомством по вопросам народного здравоохранения (BGA, от нем. Bundesgesundheitsamt), в наши дни Федеральным Институтом оценки рисков для лекарственных средств и медицинских препаратов (BfArM от нем. Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte). С 1980 по 1994 гг. основной задачей Комиссии Е был сбор, разработка и оценка материала, как научного, так и эмпирического медицинского материала, относительно нужных и нежелательных эффектов препаратов на основе лекарственных растений. Существующие монографии и в наши дни являются ценным материалом и основой для новых и пострегистрационных утверждений препаратов на основе лекарственных растений.

Соответствующая монография, изданная Комиссией Е и касающаяся использования экстрактов листьев Гинкго билоба, опубликованная государственным центральным органом печати Nr. 133 19/07/1994, рекомендует применение сухого экстракта при деменции в общей дневной дозе 120-240 мг, разделенной на два или три приема. Все продукты удовлетворяют указанным рекомендациям, за исключением Гинкго-120-интенс (Ginkgo-120-intens), таблеток, покрытых оболочкой, содержащих 120 мг экстракта для приема 1-2 раза в день.

При использовании экстракта по другим показаниям, за исключением деменции, рекомендованы более низкие дозировки.

Результат лечения деменции лекарственными препаратами не всегда является удовлетворительным по причине низкой комплаентности пациентов, касающейся приема препаратов. Известно, что вероятность безотказного приема препаратов уменьшается с увеличением количества требуемых приемов лекарственного препарата. Соответственно одной целью при разработке новых лекарственных средств является снижение количества дневных доз и разработка препарата, содержащего дневную дозу, которую необходимо принимать ежедневно в одно и то же время, что будет способствовать оптимальной комплаентности пациентов. Аналогично, необходимость принимать лекарство несколько раз в день увеличивает риск того, что несколько приемов будет пропущено пациентом, а это, в свою очередь, приведет к снижению эффективности препарата. Это особенно важно при лечении синдрома деменции, который характеризуется нарушениями памяти и внимания, сниженной способностью к самообслуживанию и существенным ухудшением качества жизни.

Разработка лекарственных средств, содержащих дневную дозу для однократного приема, существенно ограничивается фармакокинетикой многих лекарственных средств, которые короткое время циркулируют в кровотоке и имеют небольшой период полувыведения. Соответственно для поддержания эффективной концентрации лекарства требуется несколько приемов в день. Это также относится к экстрактам листьев Гинкго; соответствующие клинические исследования (Рис.1) показывают, что через 12 часов после приема препарата в крови определяются очень низкие концентрации эффективных соединений - билобалида, гинкголида A (GA) и гинкголида В (GB).

На Рис.1 представлена концентрация билобалида, гинкголида A (GA) и гинкголида B (GB) в плазме крови человека относительно временной шкалы, при приеме одной таблетки, содержащей 120 мг экстракта Гинкго, сразу после приема и через 12 часов. Представленные величины являются средними показателями для 12 человек. Вводимая доза эквивалентна максимальной дневной дозе, рекомендованной в указанной выше монографии.

Таким образом, целью настоящего изобретения является улучшить существующие способы лечения синдрома деменции с помощью препаратов на основе экстракта Гинкго.

Несмотря на то что указанный экстракт имеет короткий период полувыведения, в настоящее время показано, что важные параметры (такие как "улучшение качества жизни" и "существенное общее улучшение очевидное для наблюдателей"), которые измеряются во время оценки эффективности препаратов для лечения деменции, и которые являются наиболее важными показателями клинической значимости и эффективности лечения, улучшаются существенно больше при однократном приеме таблетки с дозой 240 мг, чем при приеме таблетки с дозой 120 мг дважды в день. Как показано в примерах, эффект достигается при введении одной таблетки, покрытой оболочкой, с дозой 240 мг EGb 761® один раз в день, при этом такой же эффект не удается получить при использовании других лекарственных форм, например, при разделении суточной дозы на два приема - по 120 мг. Таким образом доказано, что покрытая оболочкой таблетка, содержащая 240 мг EGb 716® при пероральном приеме один раз в день, имеет существенное независимое терапевтическое преимущество перед другими лекарственными формами.

Соответственно объектом настоящего изобретения является применение экстракта листьев Гинкго билоба для создания агента для лечения и профилактики синдрома деменции, на предшествующих и ранних стадиях, при этом экстракт Гинкго билоба вводится в дозе 180-300 мг, предпочтительно, в дозе 220-260 мг, еще более предпочтительно, в дозе 240 мг один раз в день. Указанный агент может представлять собой лекарственное средство или пищевой продукт, например, функциональный/медицинский продукт питания, диетический продукт или новый продукт.

Другими словами, настоящее изобретение относится к экстракту, полученному из листьев растения Гинкго билоба, для создания агента, предназначенного для лечения и профилактики синдрома деменции, а также предшествующих и ранних стадий указанного синдрома, при этом указанный экстракт вводится в дозе 180-300 мг, предпочтительно, в дозе 220-260 мг, еще более предпочтительно, в дозе 240 мг один раз в день. Указанный агент может представлять собой лекарственное средство или пищевой продукт, например, функциональный/медицинский продукт питания, диетический продукт или новый продукт.

Кроме того, объектом настоящего изобретения является применение экстракта листьев Гинкго билоба в качестве пищевого продукта, например, пищевой добавки, функционального/медицинского пищевого продукта, диетического продукта или нового продукта, для лечения синдрома деменции, его ранних и предшествующих стадий, при этом указанный экстракт Гинкго вводится в дозе 180-330 мг, предпочтительно, в дозе 220-260 мг, еще более предпочтительно, в дозе 240 мг один раз в день.

Синдром деменции (также обозначаемый термином деменция) определяется как приобретенное нарушение памяти и одной или нескольких когнитивных функций до такой степени, что каждодневные действия и/или социальные взаимоотношения существенно страдают. Помимо нарушений со стороны памяти, синдром деменции характеризуется такими симптомами, как снижение концентрации внимания, депрессивные расстройства, головокружения, жужжание в ушах и головные боли. Основными причинами синдрома деменции считаются первичная нейродегенерация при болезни Альйгеймера и сосудистые нарушения (поражение сосудов головного мозга). Соответственно, наиболее распространенными формами являются болезнь Альцгеймера (также обозначаемая как первичная дегенеративная деменция по типу Альцгеймера), сосудистая деменция (например, полиинфарктная деменция) и смешанные формы. При помощи чувствительных тестов можно распознать деменцию на ранних и даже предшествующих стадиях; полученные данные не удовлетворяют международным критериям постановки диагноза деменции, но позволяют обнаружить существующие нарушения когнитивных функций. Это характеризуется как умеренные когнитивные нарушения (MCl, от англ. Mild Cognitive Impairment) или когнитивные нарушения, которые еще не являются деменцией (CIND). Симптоматический комплекс, обусловленный возрастом и характерный для предшествующих стадий деменции, включает различные комбинации двух или нескольких симптомов: субъективные жалобы на нарушение памяти, субъективное признание нарушений со стороны других когнитивных функций и поведения (например, внимания, концентрации, способности к вербальной экспрессии, способности и готовности решать поставленные задачи, способность к пространственному мышлению, планирования, концептуального мышления и осуществление каких-либо комплексных действий и т.д.), объективное нарушение памяти, объективное нарушение когнитивных функций и поведения (например, внимания, концентрации, способности к вербальной экспрессии, способности и готовности решать поставленные задачи, способность к пространственному мышлению, планирования, концептуального мышления и осуществление каких-либо комплексных действий и т.д.), депрессивные расстройства, тревожность, апатия, дефицит мотиваций, равнодушие, раздражительность, эмоциональное возбуждение, нарушения сна, нарушения суточных ритмов.

Предпочтительными являются экстракты Гинкго в соответствии с рекомендациями DAB 2003 (Фармакопея Германии) и еще не утвержденной, но уже опубликованной Европейской Фармакопеи 6,1. Экстракты Гинкго билоба, согласно DAB 2003, получают с использованием ацетона 60% (моль/моль) и многостадийного способа экстракции, с соотношением лекарство/экстракт (DEV) 35-67 к 1. Такие экстракты Гинкго характеризуются содержанием флавоноидов, по крайней мере, 22,0%, максимум, 27,0%, терпен-лактонов, по крайней мере, 5,0%, максимум, 7,0% (из которых 2,8-3,4% составляют гинкголиды A, B и C, а 2,6-3,2% - билобалид) и гинколиевой кислоты 5 мкг/г максимум. Согласно Европейской Фармакопее 6.1 экстракты Гинкго получают с использованием органических растворителей и их смесей с водой, при этом соотношение лекарство/экстракт (DEV) точно не устанавливается, а содержание активных компонентов следующее: флавоноиды, по крайней мере, 22,0%, максимум, 27,0%; 2,8-3,4% - гинкголиды A, B и C; 2,6-3,2% - билобалид, 5 мкг/г гинколиевой кислоты максимум. Наиболее предпочтительным является экстракт Гинкго под названием EGb® 761, который производится в соответствии с рекомендациями DAB 2003 с использованием 60% ацетона и многостадийного способа экстракции, с соотношением лекарство/экстракт (DEV) 35-67 к 1. Указанный экстракт Гинкго характеризуется содержанием флавоноидов, по крайней мере, 22,0%, максимум, 27%; терпен-лактонов, по крайней мере, 5,0%, максимум, 7,0% ((из которых 2,8-3,4% составляют гинкголиды A, B и C, а 2,6-3,2% - билобалид) и гинколиевой кислоты 5 мкг/гмаксимум. Таким образом, благодаря указанным свойствам EGb® 761 также соответствует требованиям Европейской Фармакопеи 6.1. Несмотря на то, что это четко не определено в DAB 2003 и Европейской Фармакопее, все представленные процентные соотношения выражены по отношению к весу. Также наиболее предпочтительными являются экстракты Гинкго, описанные в WO 2006/117169, которые помимо всего прочего имеют пониженное содержание бифлавонов и/или 4'-O-метил пиридоксина (<20 мг/м³, предпочтительно, <10 мг/м³ , наиболее предпочтительно, <2 мг/м³). Настоящее изобретение, однако, не ограничивается указанными экстрактами.

Наиболее предпочтительный экстракт Гинкго EGb® может быть получен, например, при помощи способа, описанного в европейском патенте EP 431535 B1, или при помощи дополнительно оптимизированной методики, представленной в заявке WO 2006/117170. Для этого:

(а) высушенные и измельченные листья Гинкго билоба экстрагируют при температуре от 40°C до 60°C с использованием водного раствора ацетона (приблизительно 60 вес.% ацетона),

(б) ацетон удаляют; его максимальное содержание не должно превышать 5 вес.%,

(в) оставшийся концентрированный водный раствор разводят водой до максимального содержания твердых веществ 10 вес %, раствор охлаждают до 12°C и полученный преципитат удаляют,

(г) к оставшемуся водному раствору добавляют сульфат аммония (приблизительно 30 вес %) и полученный раствор экстрагируют метилэтилкетонами или смесью метилэтилкетонов и ацетона (6/4),

(д) полученную органическую фазу концентрируют и полученный концентрат разводят водой и этанолом до получения раствора, который содержит приблизительно 50 вес % воды, приблизительно, 50 вес % этанола и, приблизительно, 10 вес % твердых веществ;

(е) к полученному раствору добавляют водный раствор основного гидроксилацетата и полученный преципитат удаляют,

(ж) оставшийся водный раствор этанола экстрагируют гептаном для дополнительного удаления алкилфенольных соединений,

(з) оставшийся водно-этаноловый раствор концентрируют при пониженном давлении и добавляют приблизительно 20 вес. % сульфата аммония,

(и) полученный раствор экстрагируют смесью метилэтилкетонов и этанола (6/4),

(к) полученную органическую фазу высушивают с 20 вес % сульфата аммония и концентрируют, после чего добавляют этанол до тех пор, пока его содержание не составит 80 вес %. Температуру раствора поддерживают ниже 12°C в течение 2-12 ч, после чего раствор фильтруют,

(л) полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении и высушивают с получением сухого экстракта с содержанием воды менее 5%.

Для получения наиболее предпочтительных экстрактов Гинкго согласно WO 2006/117169 с пониженным содержанием бифлавонов и/или 4'-O-метил пиридоксина, например, раствор, образующийся на этапе (к) представленной выше реакции, если это необходимо, дополнительно разводят водным этанолом, фильтрут на абсорбирующей смоле и/или ионно-обменной установке, где задерживаются нужные соединения и высушивают при пониженном давлении до сухого экстракта с содержанием воды менее 5%. Удаление бифлавонов и/или 4'-O-метил пиридоксина не приводит к существенному уменьшению содержания эффективных компонентов.

Экстракты Гинкго, подходящие для использования в соответствии с настоящим изобретением, могут вводиться предпочтительно перорально в форме порошков, гранул, шипучих препаратов, таблеток, драже, капсул или жидких лекарственных форм. Для получения таблеток, экстракт смешивают с подходящим фармацевтически приемлемым наполнителем, таким, как лактоза, целлюлоза, диоксид кремния, кроскармеллоза и стеарат магния, затем прессуют в таблетку, которую, если это необходимо, покрывают подходящей оболочкой, например, изготовленной из гидроксиметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля, красителей (например, диоксида титана) и талька. Экстракты Гинкго, подходящие для использования в соответствии с настоящим изобретением, могут быть также помещены в капсулы, при необходимости с использованием наполнителей, таких, как уплотнители; регуляторы высвобождения и т.п.

При использовании таблеток предпочтительными являются таблетки, покрытые оболочкой. Кроме того, предпочтительными являются такие лекарственные формы, из которых происходит быстрое высвобождение экстракта и которые в Европейской Фармакопее 6,0 обозначаются термином "лекарственные формы с типичным высвобождением".

Наиболее предпочтительные варианты настоящего изобретения включают:

Применение экстракта, полученного из листьев Гинкго билоба, для создания агента, или использование самого экстракта Гинкго билоба в качестве агента для лечения и профилактики синдрома деменции, его ранних и предшествующих стадий, при этом указанный экстракт вводится перорально в дозе от 180 до 300 мг, предпочтительно, один раз в день, при этом указанный экстракт содержит от 22,0 вес % до 27,0 вес % флавоноидов, от 2,6 вес % до 3,2 вес % билобалида и от 2,8 вес % до 3,4 вес % гинкголидов A, B и C (в сумме). Предпочтительно, заявленный экстракт содержит максимум 5 мкг/г гинкголиевой кислоты. Кроме того, указанный экстракт предпочтительно содержит менее 20 мкг/г, наиболее предпочтительно, менее 10 мкг/г и еще более предпочтительно менее 2 мкг/г 4'-O-метил пиридоксина.

Экстракт, имеющий композицию, представленную выше, вводится перорально один раз в день, предпочтительно в дозе от 180 до 300 мг, еще более предпочтительно в дозе от 220 до 260 мг и наиболее предпочтительно в дозе 240 мг.

Наиболее предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает применение экстракта листьев Гинкго билоба для создания агента, или самого экстракта листьев Гинкго билоба в качестве агента для лечения или профилактики синдрома деменции, его ранних и предшествующих стадий, при этом экстракт Гинкго вводится перорально один раз в день в дозе 240 мг и экстракт Гинкго представляет собой известный экстракт EGb 761®. Синдром деменции, предпочтительно, представлен слабой или умеренной деменцией.

Примеры

Экстракт обозначаемый EGb 761® представляет собой специфический экстракт лаборатории Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG, полученный из листьев Ginkgo biloba в соответствии с руководством, утвержденным Фармакопеей Германии (DAB). Он содержит от 22,0 вес % до 27,0 вес % флавоноидов, от 5,0 вес.% до 7,0 вес% терпен-лактонов (из которых от 2,6 вес % до 3,2 вес % составляет билобалид, и от 2,8 вес % до 3,4 вес % - гинкголиды А, В и С) и максимум 5 мкг/г гинкголиевой кислоты. Указанные концентрации определены согласно DAB, флавоноиды представлены кверцетином, кемпферолом и изорамнетином, их концентрация рассчитывается после кислого гидролиза, они обозначаются общим термином гликозиды флавоноидов.

Пример по изобретению 1 - Улучшение качества жизни

Качество жизни пациентов исследовалось в рандомизированном, плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании с EGb 761® у пациентов с синдромом деменции (средняя и умеренная деменция) [Scnneider et al. 2005]. В этом исследовании EGb 761® использовался в форме таблеток, покрытых оболочкой, в дозировке 60 мг или 120 мг, соответственно, пациенты получали по две таблетки ежедневно таким образом, чтобы суточная доза составляла 120 мг или 240 мг соответственно. При таком режиме введения ни одна тестируемая доза EGb 761® не оказала существенного влияния на качество жизни пациентов в сравнении с плацебо; качество жизни оценивалось при помощи Прогрессивной Шкалы Ухудшения (PDS, от англ. Progressive Deterioration Scale) [De Jong et al., 1989], утвержденной шкалы для оценки качества жизни, специально разработанной для пациентов с деменцией.

Пример по изобретению 2 - Улучшение качества жизни

При лечении пациентов с синдромом деменции (умеренная или средняя деменция) таблетками, покрытыми оболочкой, с быстрым высвобождением вещества с дозой EGb 761® 240 мг (один раз в день), улучшение качества жизни пациентов, получавших EGb 761®, для начала может быть подтверждено рандомизированным плацебо-контролируемым двойным слепым исследованием. При лечении таблетками, покрытыми оболочкой, содержащими 240 мг EGb 761 ® один раз в день, улучшение качества жизни в ходе рандомизированного лечения наблюдается на 24 неделе, которое манифестирует средним увеличением общего показателя утвержденной Шкалы качества жизни, специально разработанной для больных с деменцией DEMQOL-Proxy [Smith et al. 2005], на 3,38 единиц (s=8,45), при этом в группе, получавшей плацебо, минимальное регистрируемое улучшение составило 1,36 единиц (s=6,62). Разница между двумя лечебными группами оказалась статистически значимой при р=0,004. Если продолжить наблюдение после 24 недель лечения, можно отметить, что эффективность лечения продолжает постепенно увеличиваться в группе, получавшей EGb 761® (1×240 мг), при этом в плацебо-группе отмечается несущественное улучшение, которое связано главным образом с повышенным вниманием к результатам клинических тестов и исчезает во время периода наблюдения по причине прогрессирования заболевания [Walach et al. 2005]. Если рассматривать результаты с учетом количества пациентов, через 24 недели лечения в группе, получавшей EGb 761 (1×240 мг) у 113 (55,9%) пациентов отмечается улучшение качества жизни, против 90 (44,6%) из группы, получавшей плацебо (p<0.05).

Для начала в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании удалось показать, что у пациентов с синдромом деменции (средняя и умеренная деменция) после лечения таблетками, покрытыми оболочкой, EGb 761® с дозой 240 мг 1 раз в день отмечается существенное улучшение качества жизни. Кроме того, отмечалось значимое улучшение качества жизни по сравнению с использованием 2×60 мг или 2×120 мг EGb 761® (сравнительный пример 1).

Сравнительный Пример 2 - Общее улучшение очевидное для сторонних наблюдателей

Общее изменения состояние пациентов также оценивалось независимыми беспристрастными наблюдателями на основе утвержденной Шкалы Общего Клинического Впечатления об Изменении состояния (ADCS-CGIC) для кооперативного исследования болезни Альцгеймера в рандомизированном, плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании с EGb 761® у пациентов с синдромом деменции (средняя и умеренная деменция) [Schneider et al. 2005]. В этом исследовании не было отмечено статистически значимого преимущества лечения EGb 761® в дозировках 2×60 мг и 2×120 мг в день (p=0,2).

Сравнительный Пример 2 - Общее улучшение очевидное для сторонних наблюдателей

На первом этапе общее явное улучшение в состоянии пациентов с синдромом деменции (средняя и умеренная деменция), получавших 240 мг EGb 761® в форме покрытых таблеток с быстрым высвобождением активного вещества, было очевидно для независимых экспертов, которые не принимали участие в лечении пациентов и не знали результатов медицинского обследования, а просто разговаривали с пациентами и членами их семей. Такую оценку при участии независимых наблюдателей также осуществляли при помощи Шкалы Общего Клинического Впечатления об Изменении состояния (ADCS-CGIC) для кооперативного исследования болезни Альцгеймера. Указанная шкала включает 7 степеней, начиная от "явное улучшение" (оценка по шкале - 1) против "нет изменений" (оценка по шкале 4) до "явное ухудшение" (оценка по шкале - 7). Общее улучшение состояния было отмечено у 109 пациентов (54,0%), получавших EGb 761® (1×240 мг), и только у 52 пациентов (25,7%), получавших плацебо (p>0,0001). С учетом того, что состояние пациентов с деменцией неминуемо будет ухудшаться с течением времени и отсутствие такого ухудшения можно оценивать как успех лечения, среди пациентов, получавших EGb 761® (1×240 мг) было выделено 186 (92,1%) таких случаев, а в группе, получавшей плацебо - 135 человек (66,8%), у которых не было отмечено ухудшения за период лечения в 24 недели (p<0,0001).

В результате лечения EGb 761® в форме покрытых таблеток в дозе 240 мг один раз в день было отмечено статистически значимое изменение общего состояния пациентов, зарегистрированное независимыми сторонними наблюдателями, не принимавшими участия в лечении и не осведомленными о результатах медицинского обследования, в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании. Кроме того, отмечалось значимое изменение общего состояния пациентов по сравнению с использованием 2×60 мг или 2×120 мг EGb 761® (сравнительный пример 2).

Пример 3: Таблетка для перорального приема один раз в день дозировкой 240 мг ("лекарственные формы с типичным высвобождением" согласно Европейской Фармакопее 6,0).

Компонент	Количество мг в одной таблетке
Экстракт листьев Гинкго билоба EGb 761®	240,0
Моногидрат лактозы	160,0
Микрокристаллическая целлюлоза	290,0
Кукурузный крахмал	50,0
Высокодисперсный кремний	10,0
Натриевая кроскармеллоза	40,0
Стеарат магния	10,0
Гипромеллоза	20,0
Макрогол (полиэтиленгликоль)	5,0
Тальк	2,5
Титан диоксид	1,0

Экстракт листьев Гинкго билоба смешивают с лактозой (наполнитель), микрокристаллической целлюлозой (наполнитель/связующий агент), кукурузным крахмалом (связующий агент), кроскармеллозой (разрыхлитель) и высокодисперсным кремнием (активатор потока) перемешивают в один этап в подходящем миксере. Добавляют стеарат магния (любрикант) и быстро перемешивают. Полученную смесь прессуют в ротороной прессорной машине с получением овальных, выпуклых таблеток, имеющих средний вес 800 мг, длину 17 мм и ширину 8 мм.

Гипромеллозу (покрывающий агент) и макрогол (смягчитель) растворяют в очищенной воде, одновременно перемешивая, после чего добавляют тальк (противоадгезивный агент) и диоксид титана (краситель), получившуюся смесь перемешивают. Для набухания и полного растворения полимера, смесь оставляют на 12 часов и затем распыляют на таблетки при помощи специального аппарата для нанесения покрытий. Конечный продукт представляет собой таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета для перорального применения, содержащие 240 мг экстракта листьев Гинкго билоба.

Ссылки

DeJong R, Osterlund OW, Roy GW. Measurement of Quality-of-Life changes in patients with Alzheimer's disease. Clinical Therapeutics 1989:11:545-554. Schneider LS, Olin JT, Doody RS, dark CM, Morris JC, Reisberg B, Schmitt FA, Grundman M, Thomas RG, Ferris SH, and the Alzheimer's Disease Cooperative Study. Validity and Reliability of the Alzheimer's Disease Cooperative Study - Clinical Global Impression of Change. Alzheimer Disease and Associated Disorders 1997;11(suppl2):S22-S32.

Schneider LS, DeKosky ST, Farlow MR, Tariot PN, Hoerr R, Kieser M. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of two doses ofGinkgo biloba extract in dementia of the Alzheimer's type. Current Alzheimer Research 2005:2:541-551.

Smith SC, Lamping DL, Banerjee S, Harwood R, Foley B, Smith P, Cook JC, Murray J, Prince M, Levin E, Mann A, Knapp M. Measurement of health-related quality of life for people with dementia: development of anew instrument (DEMQOL) and an evaluation of current methodology. Health Technology Assessment 2005:9 (10).

Walach H, Sadaghiani С, Dehm С, Bierman D. The therapeutic effect of clinical trials: understanding placebo response rates in clinical trials - A secondary analysis. BMC Medical Research Methodology 2005:5:26.