соединения, представляющие собой стиролильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств

Изобретение относится к новым стирольным производным, имеющим структурную формулу (А) в виде геометрических изомеров или таутомеров, и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения могут быть использованы для лечения офтальмического заболевания или расстройства у субъекта, которые могут представлять собой возрастную дегенерацию желтого пятна или макулярную дистрофию Штаргардта. В структурной формуле (А)

,

R¹ представляет собой водород; R² представляет собой водород или C_1-C ₆алкил; R³, R⁴, R⁵ и R ⁶ являются одинаковыми или разными и независимо представляют собой водород, галоген, C_1-C₆алкил или -OR¹²; R⁷ представляет собой водород или C_1-C₆алкил; R⁸ представляет собой водород; R⁹ представляет собой водород, C _1-6алкил или -C(=O)R¹³; R¹⁰ представляет собой водород или C_1-C₆алкил; Z представляет собой W-Y, где W представляет собой -C(R¹⁴)(R ¹⁵)-; Y представляет собой -C(R¹⁶)(R¹⁷ )-; каждый R¹² независимо представляет собой водород или C_1-C₆алкил; каждый R¹³ независимо представляет собой C_1-C₆алкил; R¹⁴ и R¹⁵ являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода, фторо, метила, этила, трифторметила, -OН, -OСН₃ или -NH₂; или R¹⁴ и R ¹⁵ вместе образуют оксо; R¹⁶ и R¹⁷ являются одинаковыми или разными и независимо представляют собой водород, галоген, C_1-C₆алкил или -OR ¹². Значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 14 табл., 143 пр.

Формула изобретения

1. Соединение, имеющее структуру формулы (А):

,

в виде отдельного E- или Z-геометрического изомера или смеси E- и Z-геометрических изомеров, в виде таутомера или смеси таутомеров, в виде стереоизомера или в виде фармацевтически приемлемой соли, где

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород или C₁-C₆алкил;

R³, R ⁴, R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или разными и независимо представляют собой водород, галоген, C ₁-C₆алкил или -OR¹²;

R ⁷ представляет собой водород или C₁-C₆ алкил;

R⁸ представляет собой водород;

R⁹ представляет собой водород, C₁-C ₆алкил, или -C(=O)R¹³;

R¹⁰ представляет собой водород или C₁-C₆алкил;

Z представляет собой W-Y, где

W представляет собой -C(R¹⁴)(R¹⁵)-;

Y представляет собой -C(R¹⁶)(R¹⁷)-;

каждый R¹² независимо представляет собой водород или C₁-C ₆алкил;

каждый R¹³ независимо представляет собой C₁-C₆алкил;

R¹⁴ и R¹⁵ являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода, фторо, метила, этила, трифторметила, -OH, -OCH₃ или -NH₂; или R¹⁴ и R ¹⁵ вместе образуют оксо;

R¹⁶ и R ¹⁷ являются одинаковыми или разными и независимо представляют собой водород, галоген, C₁-C₆алкил или -OR¹²; или R¹⁶ и R¹⁷ вместе образуют оксо; или

возможно, R¹⁴ и R¹⁶ вместе образуют прямую связь, обеспечивая образование двойной связи, соединяющей W и Y; или возможно, R¹⁴ и R ¹⁶ вместе образуют прямую связь, и R¹⁵ и R ¹⁷ вместе образуют прямую связь, обеспечивая образование тройной связи, соединяющей W и Y; и

R¹¹ выбран из:

а) C₁-C₆алкила;

б) фенила, замещенного C₁-C₆алкилом, -OR ¹², -O(CH₂)_mOCH₃, где m равен 1-6, C₂-C₆алкенилом, C₂ -C₆алкинилом, галогеном, фторC₁-C₆ алкилом, фенилом, -SCH₃ или C₆-C₁₀ арилC₁-C₆алкилом;

в) нафтенила, возможно замещенного C₁-C₆алкилом, галогеном или -OR¹²; или

г) карбоциклила, выбранного из насыщенного или частично насыщенного C₅-C₇ циклоалкила, возможно замещенного C₁-C₆ алкилом, -OR¹², C₂-C₆алкенилом, C₂-C₆алкинилом, галогено, фторC₁ -C₆алкилом или C₆-C₁₀арилC ₁-C₆алкилом;

при условии, что R ¹¹ не представляет собой 3,4,5-три-метоксифенил.

2. Соединение по п.1, где R¹¹ представляет собой:

фенил, замещенный C₁-C₆алкилом, -OR ¹², -O(CH₂)_mOCH₃, где m равен 1-6, C₂-C₆алкенилом, C₂ -C₆алкинилом, галогеном, фторC₁-C₆ алкилом, фенилом, -SCH₃ или C₆-C₁₀ арилC₁-C₆алкилом;

нафтенил, возможно замещенный C₁-C₆алкилом, галогеном или -OR¹²; или

карбоциклил, выбранный из насыщенного или частично насыщенного C₅-₇циклоалкила, возможно замещенного C_1-C₆алкилом, -OR ¹², C₂-C₆алкенилом, C₂ -C₆алкинилом, галогено, фторC₁-C₆ алкилом или C₆-C₁₀арилC₁-C ₆алкилом.

3. Соединение по п.2, имеющее структуру формулы (Д):

,

в виде отдельного E- или Z-геометрического изомера или смеси E- и Z-геометрических изомеров, в виде таутомера или смеси таутомеров, в виде стереоизомера или в виде фармацевтически приемлемой соли, где

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород или C₁-C₆алкил;

R³, R ⁴, R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или разными и независимо представляют собой водород, галоген, -OR ¹² или C₁-C₆алкил;

R ⁷ представляет собой водород или C₁-C₆ алкил;

R⁸ представляет собой водород;

каждый R¹² независимо представляет собой водород или C₁-C₆алкил;

R¹⁴ и R ¹⁵ являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода, фторо, метила, этила, трифторметила, -OH, -OCH ₃ или -NH₂; или R¹⁴ и R¹⁵ вместе образуют оксо;

R¹⁶ и R¹⁷ являются одинаковыми или разными и независимо представляют собой водород, галоген, C₁-C₆алкил или -OR ¹²; или R¹⁶ и R¹⁷ вместе образуют оксо;

t равен 0, 1, 2 или 3; и

каждый R²⁰ является одинаковым или разным и независимо представляет собой C₁-C₆алкил, -OR¹², C₂ -C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, галогено, фторC₁-C₆алкил, фенил, -SCH₃ или C₆-C₁₀арилC₁-C₆ алкил.

4. Соединение по п.2, где R¹¹ представляет собой нафтенил, замещенный -OR¹², где R¹² представляет собой водород или C₁-C₆алкил.

5. Соединение по п.2, где R¹¹ представляет собой карбоциклил, выбранный из насыщенного или частично насыщенного C₅-C₇циклоалкила.

6. Соединение по п.5, где R¹¹ представляет собой 5-, 6- или 7-членный циклоалкенил.

7. Соединение по п.6, имеющее структуру формулы (Ж):



в виде отдельного E- или Z-геометрического изомера или смеси E- и Z-геометрических изомеров, в виде таутомера или смеси таутомеров, в виде стереоизомера или в виде фармацевтически приемлемой соли, где

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород или C₁-C₆алкил;

R³, R ⁴, R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или разными и независимо представляют собой водород, галоген, -OR ¹² или C₁-C₆алкил;

R ⁷ представляет собой водород или C₁-C₆ алкил;

R⁸ представляет собой водород;

R⁹ представляет собой водород, C₁-C ₆алкил или -C(=O)R¹³;

R¹⁰ представляет собой водород или C₁-C₆алкил;

каждый R¹² независимо представляет собой водород или C₁-C₆алкил;

каждый R¹³ независимо представляет собой C₁-C₆алкил;

R¹⁴ и R¹⁵ являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода, фторо, метила, этила, трифторметила, -OH, -OCH₃ или -NH₂; или R¹⁴ и R¹⁵ вместе образуют оксо;

R¹⁶ и R¹⁷ являются одинаковыми или разными и независимо представляют собой водород, галоген, C₁ -C₆алкил или -OR¹²; или R¹⁶ и R¹⁷ вместе образуют оксо;

возможно, R ¹⁴ и R¹⁶ вместе образуют прямую связь, обеспечивая образование двойной связи, соединяющей W и Y; или R¹⁴ и R¹⁶ вместе образуют прямую связь, и R¹⁵ и R¹⁷ вместе образуют прямую связь, обеспечивая образование тройной связи, соединяющей W и Y;

p равен 0, 1, 2 или 3; и

каждый R²¹ является одинаковым или разным по отношению к каждому и независимо представляет собой C ₁-C₆алкил, -OR¹², C₂-C ₆алкенил, C₂-C₆алкинил, галогено, фторC₁-C₆алкил или C₆-C ₁₀арилC₁-C₆алкил.

8. Соединение по п.7, где каждый из R⁹ и R¹⁰ представляет собой водород.

9. Соединение по п.8, где

каждый из R¹ и R² представляет собой водород;

p равен 0, 1, 2 или 3;

каждый R²¹ независимо представляет собой C₁-C₆алкил, галогено или фторC₁-C₆алкил; и

каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо представляет собой водород, C₁-C₆алкил, галогено или -OR¹².

10. Соединение по п.7, где R⁹ представляет собой C₁-C₆алкил, и R¹⁰ представляет собой водород.

11. Соединение по п.10, где

каждый из R¹ и R² представляет собой водород;

p равен 0, 1, 2 или 3;

каждый R²¹ независимо представляет собой C ₁-C₆алкил, галогено или фторC₁-C ₆алкил; и

каждый из R³, R⁴ , R⁵ и R⁶ независимо представляет собой водород, C₁-C₆алкил, галогено или -OR ¹².

12. Соединение по п.7, где

R⁷ представляет собой водород или C₁-C₆алкил;

R⁸ представляет собой водород;

каждый из R¹⁶ и R¹⁷ независимо представляет собой водород, галоген, C₁-C₆алкил или -OR ¹², где R¹² независимо представляет собой водород или C₁-C₆алкил; и R¹⁴ и R ¹⁵ вместе образуют оксо.

13. Соединение по п.2, где R¹¹ представляет собой C₁-C₆ алкил и каждый из R⁹ и R¹⁰ представляет собой водород.

14. Соединение, выбранное из:

(E)-3-(3-(2,6-диметилстирил)фенил)пропан-1-амина;

(Z)-3-(3-(2,6-диметилстирил)фенил)пропан-1-амина;

(E)-3-(3-(2-метилстирил)фенил)пропан-1-амина;

(Z)-3-(3-(2-метилстирил)фенил)пропан-1-амина;

(E)-3-(3-(2,6-диметилстирил)-2-метилфенил)пропан-1-амина;

(Z)-3-(3-(2,6-диметилстирил)-2-метилфенил)пропан-1-амина;

(E/Z)-3-(3-(2-этил-6-метилстирил)фенил)пропан-1-амина;

(E/Z)-3-(3-(2,5-диметилстирил)фенил)пропан-1-амина;

(E/Z)-3-(3-(2,4-диметилстирил)фенил)пропан-1-амина;

(E)-3-(3-(2,4,6-триметилстирил)фенил)пропан-1-амина;

(E/Z)-3-(3-(2-этилстирил)фенил)пропан-1-амина;

(E/Z)-3-(3-(2-этинилстирил)фенил)пропан-1-амина;

(E/Z)-3-(3-(3,4-диметилстирил)фенил)пропан-1-амина;

(E/Z)-3-(3-(2-изопропилстирил)фенил)пропан-1-амина;

(E/Z)-4-(3-(3,5-диметилстирил)фенил)пропан-1-амина;

(E/Z)-4-(3-(2-метоксистирил)фенил)пропан-1-амина;

(E)-3-(3-(2,6-дихлорстирил)фенил)пропан-1-амина;

(E/Z)-3-(3-(2,3-диметилстирил)фенил)пропан-1-амина;

(E)-3-(3-(2,6-диметилстирил)-4-фторфенил)пропан-1-амина;

(E/Z)-3-(3-(2-(трифторметил)стирил)фенил)пропан-1-амина;

(E)-3-(3-(2,6-диметоксистирил)фенил)пропан-1-амина;

(E)-3-(3-(2,6-бис(трифторметил)стирил)фенил)пропан-1-амина;

(E)-3-амино-1-(3-(2,6-дихлорстирил)фенил)пропан-1-ола;

(E)-3-амино-1-(3-(2-хлор-6-метилстирил)фенил)пропан-1-ола;

(E)-2-(3-(3-аминопропил)стирил)фенола;

(E)-3-(5-(2,6-дихлорстирил)-2-метоксифенил)пропан-1-амина;

(R,E)-1-амино-3-(3-(2,6-дихлорстирил)фенил)пропан-2-ола;

(S,E)-1-амино-3-(3-(2,6-дихлорстирил)фенил)пропан-2-ола;

(E/Z)-(3-(3-(2,6-диэтоксистирил)фенил)пропан-1-амина;

(E)-3-(3-(2-этоксистирил)фенил)пропан-1-амина;

(E/Z)-3-(3-(2-изопропоксистирил)фенил)пропан-1-амина;

(E)-3-амино-1-(3-(2,6-дихлорстирил)фенил)пропан-1-она;

(E)-1-амино-3-(3-(2,6-дихлорстирил)фенил)пропан-2-она;

(R,E)-3-амино-1-(3-(2,6-дихлорстирил)фенил)пропан-1-ола;

(S,E)-3-амино-1-(3-(2,6-дихлорстирил)фенил)пропан-1-ола;

(S,E)-3-(3-(2,6-дихлорстирил)фенил)-2-фторпропан-1-амина;

(E)-3-(3-(2,6-дихлорстирил)фенил)-2,2-дифторпропан-1-амина;

(Z)-3-(3-(2-(2-метоксиэтокси)стирил)фенил)-пропан-1-амина;

(E)-3-(3-(3-метоксистирил)фенил)пропан-1-амина;

(Z)-3-(3-(4-хлорстирил)фенил)пропан-1-амина;

(E)-3-(3-(2-(бифенил-2-ил)винил)фенил)пропан-1-амина;

(E)-3-(3-(3-хлорстирил)фенил)пропан-1-амина;

(E)-3-(3-(2-бутоксистирил)фенил)пропан-1-амина;

(E)-3-(3-(4-метоксистирил)фенил)пропан-1-амина;

(Z)-3-(3-(2-пропоксистирил)фенил)пропан-1-амина;

(E)-3-(5-(2-хлор-6-(метилтио)стирил)-2-метоксифенил)пропан-1-амина;

(E)-3-(3-(2-(1-метоксинафталин-2-ил)винил)фенил)пропан-1-амина;

(Z)-3-(3-(2-(нафталин-1-ил)винил)фенил)пропан-1-амина;

(Z)-3-(3-(2-(3-метоксинафталин-2-ил)винил)фенил)пропан-1-амина;

(E/Z)-3-(3-(2-(2-метоксинафталин-1-ил)винил)фенил)пропан-1-амина;

(E)-3-(3-(2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)винил)фенил)пропан-1-амина;

(E)-3-амино-1-(3-(2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)винил)фенил)пропан-1-ола;

(S,E)-3-амино-1-(3-(2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)винил)фенил)пропан-1-ола;

(R,E)-3-амино-1-(3-(2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)винил)фенил)пропан-1-ола;

(E)-2-метил-3-(3-(2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)винил)фенил)пропан-1-амина;

(E)-3-(3-(2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)винил)фенил)бутан-1-амина;

(E)-3-(2-метил-5-(2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)винил)фенил)пропан-1-амина;

(E/Z)-4-амино-2-(3-(2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)винил)фенил)бутан-2-ола;

(E)-3-фтор-3-(3-(2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)винил)фенил)пропан-1-амина;

(E)-4-амино-1,1,1-трифтор-2-(3-(2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)винил)фенил)бутан-2-ола;

(E)-3-амино-2,2-диметил-1-(3-(2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)винил)фенил)пропан-1-ола;

(E)-3-амино-2-метил-1-(3-(2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)винил)фенил)пропан-1-ола;

(E)-1-(3-(2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)винил)фенил)пропан-1,3-диамина;

(E)-4,4,4-трифтор-3-(3-(2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)винил)фенил)бутан-1-амина;

(E)-3-метокси-3-(3-(2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)винил)фенил)пропан-1-амина;

(E)-4-(3-(2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)винил)фенил)бутан-2-амина;

(E)-1-амино-3-(3-(2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)винил)фенил)пропан-2-ола;

(E)-2-(3-(3-(2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)винил)фенил)пропиламино)этанола;

(E)-3-метокси-N-метил-3-(3-(2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)винил)фенил)пропан-1 -амина;

(E)-3-амино-1-(3-(2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)винил)фенил)пропан-1-она;

(E)-3-амино-2,2-диметил-1-(3-(2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)винил)фенил)пропан-1-она;

(E)-3-амино-2-метил-1-(3-(2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)винил)фенил)пропан-1-она;

(E)-3-амино-2-фтор-1-(3-(2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)винил)фенил)пропан-1-она;

(E)-2-(3-(2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)винил)фенокси)этанамина;

(E)-2-амино-N-(3-(2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)винил)фенил)ацетамида;

(E)-3-(3-(2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)винил)фенил)проп-2-ин-1-амина;

(E)-2-фтор-3-(3-((E)-2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)винил)фенил)проп-2-ен-1-амина;

(E)-3-(3-(2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)винил)фенил)проп-2-ин-1-амина;

(E)-2-фтор-3-(3-((E)-2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)винил)фенил)проп-2-ен-1-амина;

(E)-3-(3-(пент-1-енил)фенил)пропан-1-амина;

(E)-3-(3-(гепт-1-енил)фенил)пропан-1-амина;

(E)-3-(3-(нон-4-ен-5-ил)фенил)пропан-1-амина;

(E)-4-(3-(3-аминопропил)фенил)-2-метилбут-3-ен-2-ола;

(Е)-4-(3-(3-аминопропил)стирил)гептан-4-ола;

(E)-1-(3-(3-аминопропил)фенил)гекс-1-ен-3-ола;

(E)-1-(3-(3-аминопропил)фенил)-3-этилпент-1-ен-3-ола;

(E)-3-(3-(3-аминопропил)фенил)проп-2-ен-1-ола;

(E)-3-(3-(3-метоксипроп-1-енил)фенил)пропан-1-амина;

(E)-1-(3-(3-аминопропил)фенил)-3-метилгекс-1-ен-3-ола и

(E)-1-(3-(3-аминопропил)фенил)-3-этилгекс-1-ен-3-ола.

15. Фармацевтическая композиция для лечения офтальмического заболевания или расстройства, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1-14 в эффективном количестве.

16. Фармацевтическая композиция по п.15 для лечения офтальмического заболевания или расстройства у субъекта.

17. Фармацевтическая композиция по п.16, где офтальмическое заболевание или расстройство представляет собой возрастную дегенерацию желтого пятна или макулярную дистрофию Штаргардта.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.