составы, содержащие клонидин в разлагаемом полимере

Формула изобретения

1. Имплантируемое депо лекарственного средства для уменьшения, предотвращения или лечения боли у нуждающегося в этом пациента, содержащее клонидин в количестве от 1 мас.% до 15 мас.% депо лекарственного средства и, по меньшей мере, один биоразлагаемый полимер, причем указанное депо лекарственного средства обладает поверхностью, обеспечивающей высвобождение пиковой дозы клонидина в количестве от 5 мас.% до 20 мас.% от общего количества клонидина в указанном депо в течение 24 ч и высвобождение эффективного количества клонидина в течение периода продолжительностью, по меньшей мере, три дня, указанный полимер обладает характеристической вязкостью от 0,45 дл/г до 0,55 дл/г и содержит поли(D,L-лактид), а указанный клонидин содержит гидрохлорид клонидина.

2. Имплантируемое депо лекарственного средства по п.1, в котором клонидин составляет от 5 мас.% до 15 мас.% депо лекарственного средства.

3. Имплантируемое депо лекарственного средства по п.1, в котором указанный, по меньшей мере, один биоразлагаемый полимер составляет, по меньшей мере, 70 мас.% депо лекарственного средства.

4. Имплантируемое депо лекарственного средства по п.1, в котором масса, по крайней мере, одного биоразлагаемого полимера составляет, по меньшей мере, 90 мас.% депо лекарственного средства.

5. Имплантируемое депо лекарственного средства по п.1, в котором депо высвобождает: (i) болюсную дозу клонидина в участок под кожей; (ii) эффективное количество клонидина в течение периода продолжительностью, по меньшей мере, пятьдесят дней.

6. Имплантируемое депо лекарственного средства для уменьшения, предотвращения и лечения боли у нуждающегося в этом пациента, содержащее клонидин в количестве от 1 мас.% до 15 мас.% депо лекарственного средства и, по меньшей мере, один биоразлагаемый полимер, при этом указанный, по меньшей мере, один биоразлагаемый полимер содержит поли(D,L-лактид), обладает характеристической вязкостью от 0,45 дл/г до 0,55 дл/г, указанное депо обладает поверхностью, обеспечивающей высвобождение пиковой дозы клонидина в количестве от 5 мас.% до 20 мас.% от общего количества клонидина в указанном депо в течение 24 ч, а указанный клонидин содержит гидрохлорид клонидина.

7. Способ лечения острой боли, включающий имплантацию депо лекарственного средства в организм для уменьшения, предотвращения или лечения боли, причем указанное депо лекарственного средства содержит клонидин в количестве от 1 мас.% до 15 мас.% депо и, по меньшей мере, один биоразлагаемый полимер, при этом указанный, по меньшей мере, один биоразлагаемый полимер содержит поли(D,L-лактид), обладает характеристической вязкостью от 0,45 дл/г до 0,55 дл/г, указанное депо обладает поверхностью, обеспечивающей высвобождение пиковой дозы клонидина в количестве от 5 мас.% до 20 мас.% от общего количества клонидина в указанном депо в течение 24 ч, а указанный клонидин содержит гидрохлорид клонидина.

8. Способ по п.7, в котором клонидин составляет от приблизительно 5 мас.% до приблизительно 15 мас.% депо.

9. Способ по п.7, в котором по меньшей мере один биоразлагаемый полимер составляет по меньшей мере 90 мас.% депо.

Описание изобретения к патенту

Данная заявка испрашивает приоритет по дате подачи заявки на патент США № 12/420197 от 8 апреля 2009 г.под названием «Clonidine Formulations in a Biodegradable Polymer Carrier» («Составы, содержащие клонидин в биоразлагаемом полимере») и предварительной заявки на патент США № 61/046201 от 21 апреля 2008 г.под названием «Clonidine Formulations in a Biodegradable Polymer Carrier» («Составы, содержащие клонидин в биоразлагаемом полимере»). Описания указанных заявок полностью в данное описание посредством ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Боль обычно возникает при механическом, термическом, химическом и других вредных воздействиях на свободные нервные окончания болевых рецепторов. Болевые рецепторы передают сигналы по афферентным нейронам в центральную нервную систему и далее в головной мозг. Ощущение боли может сопровождаться любым числом проблем, которые включают, но не ограничиваются перечисленными: снижение функций, снижение подвижности, нарушение сна и снижение качества жизни.

Причинами возникновения боли могут быть воспаление, травма, инфекция, напряжение мышц, невропатическое событие или синдром, повреждения, которые могут быть результатом хирургического вмешательства или нежелательного физического, химического или термического воздействия, а также заражения биологическим агентом. При повреждении ткани начинают выделять множество эндогенных веществ, вызывающих боль, например брадикинин или гистамин. Вещества, вызывающие болевые ощущения, могут связываться с рецепторами чувствительных нервных окончаний, что вызывает индукцию афферентных болевых сигналов. После активации первичных афферентных сенсорных нейронов может происходить активация проецирующих нейронов. Эти нейроны передают сигнал боли по спинно-таламическому пути к высшим отделам центральной нервной системы.

Одним из известных классов лекарственных средств для лечения боли являются опиоиды. Данный класс веществ широко признан как наиболее эффективный тип лекарственных средств для контроля, к примеру, послеоперационных болей. К сожалению, поскольку опиоиды требуют системного введения, значительную обеспокоенность вызывают сопровождающие их применение побочные эффекты, такие как слабость, угнетение дыхательной системы, запоры и такие психотропные эффекты, как седативный эффект и эйфория, препятствующие выздоровлению и восстановлению подвижности. Поэтому врачи обычно ограничивают период введения опиоидов первыми двадцатью четырьмя часами после хирургического вмешательства. Таким образом, было бы предпочтительным использовать ненаркотические лекарственные препараты, которые обеспечивают непосредственный и локализованный контроль болевых ощущений в участке хирургического вмешательства.

Клонидин представляет собой лекарственное средство, широко известное в медицине как антигипертензивное средство, являющееся агонистом альфа-2-адреноцепторов и агонистом рецепторов нервной системы. В целом, клонидин, также называемый 2,6-дихлор-N-2-имидазолидинилденбензамином (C₉H ₉Cl₂N₃), может быть представлен следующей химической структурой:

Однако до настоящего времени данное соединение не имело широкого применения в качестве эффективного болеутоляющего средства. Таким образом, существует необходимость в разработке его эффективных составов для применения по указанному назначению.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предложены составы и способы с использованием клонидина или фармацевтически приемлемых солей клонидина, которые применяют для лечения боли или воспаления. Данные соединения и способы могут быть использованы, к примеру, для лечения болей, вызванных межпозвоночными грыжами (т.н. ишиалгия), спондилезом, стенозом, остеоартритом, запястно-предплюсневым туннельным синдромом, тендинитом, заболеванием височно-нижнечелюстного сустава и болями в спине, связанными со смещением дисков, болями в суставах и болей, сопровождающих хирургическое вмешательство или возникающих после него.

Согласно одному из вариантов осуществления предложен лекарственный состав, содержащий: клонидин, причем массовая доля клонидина составляет от приблизительно 0,1% до приблизительно 30% общей массы состава, и по меньшей мере один биоразлагаемый полимер. Фармацевтическая композиция, например, может быть частью депо лекарственного средства. Депо лекарственного средства может (i) состоять из одного клонидина (или одной или более фармацевтически приемлемых солей клонидина) и биоразлагаемого полимера (полимеров); или (ii) состоять по существу из клонидина (или одной или более фармацевтически приемлемых солей клонидина) и биоразлагаемого полимера (полимеров); или (hi) содержать клонидин (или одну или более фармацевтически приемлемых солей клонидина), биоразлагаемого полимера (полимеров) и один или более активных компонентов, поверхностно-активных веществ, наполнителей или других компонентов или их комбинаций. В случае, когда в составе присутствуют другие активные ингредиенты, поверхностно-активные вещества, наполнители или другие компоненты или их комбинации, в некоторых вариантах вопложения указанные другие соединения или комбинации составляют менее 50% масс., менее 40% масс., менее 30% масс., менее 20% масс., менее 19% масс., менее 18% масс., менее 17% масс., менее 16% масс., менее 15% масс., менее 14% масс., менее 13% масс., менее 12% масс., менее 11% масс., менее 10% масс., менее 9% масс., менее 8% масс., менее 7% масс., менее 6% масс., менее 5% масс., менее 4% масс., менее 3% масс., менее 2% масс., менее 1% масс. или менее 0,5% масс..

Согласно другому варианту осуществления, предложен лекарственный состав, содержащий клонидин, причем клонидин присутствует в виде гидрохлорида, составляет от приблизительно 0,1% до приблизительно 30% масс. состава, и по меньшей мере один биоразлагаемый полимер, причем по меньшей мере один биоразлагаемый полимер представляет собой поли(лактид-со-гликолид) сополимер молочной и гликолевой кислот или поли(ортоэфир) или их комбинации, причем указанный по меньшей мере один биоразлагаемый полимер составляет по меньшей мере 70% масс. данного состава.

Согласно другому варианту осуществления, предложено имплантируемое депо лекарственного средства для уменьшения, предотвращения или лечения боли у нуждающегося в этом пациента, причем имплантируемое депо лекарственного средства содержит клонидин в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 30% масс. состава и по меньшей мере один биоразлагаемый полимер.

Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение включает имплантируемое депо лекарственного средства для уменьшения, предотвращения или лечения боли у нуждающегося в этом пациента, причем указанное имплантируемое депо лекарственного средства содержит гидрохлорид клонидина в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 20% масс. депо лекарственного средства и по меньшей мере один биоразлагаемый полимер, и при этом указанный по меньшей мере один биоразлагаемый полимер представляет собой поли(лактид-со-гликолид) или сополимер молочной и гликолевой вислот или поли(ортоэфир) или их комбинации, и этот по меньшей мере один биоразлагаемый полимер составляет по меньшей мере 80% от массы данного состава.

Согласно другому варианту осуществления изобретение включает депо лекарственного средства для уменьшения, предотвращения или лечения боли у нуждающегося в этом пациента, причем имплантируемое депо лекарственного средства содержит гидрохлорид клонидина в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 20%масс.депо лекарственного средства и по меньшей мере один биоразлагаемый полимер, при этом указанный по меньшей мере один биоразлагаемый полимер представляет собой поли(лактид-со-гликолид) (или сополимер молочной и гликолевой кислот) или поли(ортоэфир), D-лактид, D,L-лактид, L-лактид, D,L-лактид-капролактон и D,L-лактид-со-гликолид-со-капролактон.

Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение включает способ лечения острой боли, который включает в себя имплантацию в организм депо лекарственного средства для уменьшения, предотвращения или лечения боли, причем указанное депо лекарственного средства содержит клонидин в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 30% масс. депо лекарственного средства и по меньшей мере один биоразлагаемый полимер.

Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение включает способ лечения острой боли, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей клонидин и по меньшей мере один биоразлагаемый полимер, причем клонидина составляет от приблизительно 0,1% до приблизительно 30% масс. депо лекарственного средства.

Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение включает имплантируемое депо лекарственного средства для уменьшения, предотвращения или лечения глаукомы у нуждающихся в этом пациентов, причем указанное депо лекарственного средства содержит клонидин в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 30% масс. депо лекарственного средства и по меньшей мере один биоразлагаемый полимер, причем данное депо лекарственного средства обеспечивает высвобождение клонидина в течение периода времени от по меньшей мере трех дней до одного и более месяцев.

Дополнительные признаки и преимущества различных вариантов будут раскрыты частично в описании, приведенном ниже, и частично будут очевидны из этого описания, а также могут быть выявлены при практическом осуществлении указанных вариантов. Задачи и другие преимущества различных вариантов могут быть реализованы и достигнуты с использованием элементов и сочетаний, указанных особо в описании и формуле изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВВ

Частично, другие аспекты, признаки, преимущества и полезные свойства вариантов осуществления, станут очевидны после ознакомления со следующем описанием, прилагаемой формулой изобретения и сопутствующими графическими материалами, где:

Фигура 1 иллюстрирует варианты обычного расположения источников боли у пациента и мест, куда можно локально вводить депо лекарственного средства, содержащее клонидин.

На Фигуре 2 схематично изображен вид позвоночника сзади с указанием мест локального введения депо лекарственного средства.

Фигура 3 представляет собой график изменения задержки отдергивания лапы при термическом воздействии, выраженной в процентах от фонового уровня для следующих вариантов введенич: клонидин 0,02 мг/кг/день подкожно, 100 DL 7E контроль, 5% CL-HCL, CL 5%, CL 8%, 1 CL 7%, РОЕ контроль и РОЕ CL-основание, на 7-ой день, на 14-ый день, на 21-ый день, на 28-ой день, 35-ый день, 42-ой день, 49-ый день, 56-ой день, и 63-ий день, где CL-HCL-гидрохлорид клонидина, РОЕ-поли(ортоэфир), CL-основание - клонидин в форме основания.

Фигура 4 представляет собой график изменения механических порогов в виде процентной доли от фонового уровня для следующих вариантов введения: клонидин 0,02 мг/кг в день подкожно, 100 DL 7E контроль, 5% CL-HCL, CL 5%, CL 8%, CL 7%, РОЕ контроль и РОЕ CL-основание, на 8-ой день, на 15-ый день, на 21-ый день, на 22-ой день, 29-ый день, 36-ой день, 43-ий день, 50-ый день, 57-ой и 64-й день.

Фигура 5 представляет собой график высвобождения клонидина in vitro из гранул с тремя дозами в виде процентной доли высвобождения.

Фигура 6 представляет собой график расчетного ежедневного высвобождения клонидина in vitro из гранул с тремя дозами в микрограммах.

Фигура 7 представляет собой график высвобождения гидрохлорида клонидина для различных вариантов составов относительно суммарного высвобождения клонидина в процентах.

Фигура 8 представляет собой графическое изображение профиля суммарного высвобождения in vitro для некоторых составов клонидина.

Фигура 9 представляет собой графическое изображение профиля суммарного высвобождения для некоторых составов облученного гидрохлорида клонидина.

Фигура 10 представляет собой графическое изображение некоторых расчетных количеств клонидина, высвобождающихся ежедневно из гранул с дозами 2/3/4.

Фигура 11 представляет собой графическое представление некоторых расчетных количеств клонидина, высвобождающихся ежедневно из гранул с некоторыми тремя дозами.

Фигура 12 представляет собой графическое представление профиля суммарного высвобождения клонидина in vitro из некоторых коаксиальных составов.

Фигура 13 представляет собой графическое представление профиля суммарного высвобождения из некоторых составов облученного клонидина.

Фигура 14 представляет собой графическое представление расчетного высвобождения клонидина в день из некоторых составов в виде гранул в трех дозах.

Фигура 15 представляет собой графическое представление суммарного процента высвобождения клонидина из некоторых составов.

Фигура 16 представляет собой графическое представление количества высвободившегося клонидина в микрограммах из некоторых составов с дозами 3/4/5 в форме гранул.

Фигура 17 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного высвобождения клонидина из некоторых составов.

Фигура 18 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного высвобождения клонидина из некоторых составов.

Фигура 19 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного высвобождения клонидина из некоторых составов.

Фигура 20 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного высвобождения клонидина из одного состава.

Фигура 21 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного высвобождения клонидина из некоторых составов.

Фигура 22 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного высвобождения клонидина из некоторых составов.

Фигура 23 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного высвобождения клонидина из некоторых составов.

Фигура 24 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного вымывания клонидина из некоторых составов.

Фигура 25 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного вымывания клонидина из некоторых составов.

Фигура 26 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного вымывания клонидина из некоторых составов.

Фигура 27 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного вымывания клонидина из одного состава.

Фигура 28 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного высвобождения клонидина из одного состава.

Фигура 29 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного элюирования клонидина для некоторых составов.

Фигура 30 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного элюирования клонидина для некоторых составов.

Фигура 31 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного элюирования клонидина для одного состава.

Фигура 32 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного высвобождения клонидина для некоторых составов.

Фигура 33 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного высвобождения клонидина для одного состава.

Фигура 34 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного высвобождения клонидина из одного состава.

Следует понимать, что все рисунки представлены не в масштабе. Кроме того, соотношения между объектами на рисунке могут не соответствовать масштабу, а в действительности, могут иметь обратное отношение к размеру. Рисунки представлены для обеспечения понимания и ясности структуры каждого показанного объекта, и поэтому некоторые элементы могут быть непропорционально увеличены, чтобы проиллюстрировать специфичные особенности структуры.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В рамках данного описания и формулы изобретения все числа, выражающие количество компонентов, процентные доли или соотношения материалов, условия реакции, или другие численные значения, используемые в описании или формуле изобретения, следует понимать во всех случаях, когда не указано иное, как включающие термин «приблизительно». Соответственно, если не указано иное, численные значения параметров, указанные в данном описании и приложенной формуле изобретения, являются приблизительными и могут изменяться в зависимости от необходимых свойств, которые рассчитывают получить в соответствии с настоящим изобретением. По крайней мере, и не в качестве ограничения применения доктрины эквивалентов к объему защиты, каждый численный параметр, следует понимать по меньшей мере в свете указанных дл него значащих разрядов с применением обычных методик округления.

Несмотря на то, что численные значения параметров и их диапазоны, определяющие объем защиты настоящего изобретения, являются приблизительными; численные значения, указанные в конкретных примерах, приведены со всей возможной точностью. Любое численное значение, однако, по своей природе обязательно содержит некоторые ошибки в пределах стандартного отклонения результатов измерений. Кроме того, следует понимать, что все рассматриваемые в настоящем описании диапазоны следует понимать как включающие все значения и все подмножества значений, входящие в них. Например, диапазон "от 1 до 10" включает в себя все подмножества значений от минимального значения 1 (включительно) до максимального значения 10 (включительно), то есть любые подмножества, имеющие минимальное значение большее или равное 1, а максимальное значение меньшее или равное 10, например, от 5,5 до 10.

Определения

Следует подчеркнуть, что термины, используемые в данном описании или формуле изобретения в единственном числе, также включают и формы данных понятий во множественном числе, если однозначно не указано об ограничении одним обозначаемым предметом. Таким образом, например, понятие «депо лекарственного средства» включает один, два, три или более деполекарственного средства.

«Депо лекарственного средства» представляет собой композицию, в составе которой клонидин вводят в организм. Таким образом, депо лекарственного средства может включать физическую структуру, обеспечивающую имплантацию и удерживание в нужном месте (например, в межпозвоночном пространстве, в позвоночном канале, в ткани пациента, в частности, в месте локализации хронической боли или вблизи него и т.д.). Депо лекарственного средства может также включать само лекарственное средство. Используемый в настоящем описании термин «лекарственное средство», главным образом, относится к любому веществу, изменяющему физиологию пациента. Термин «лекарственное средство» может использоваться в качестве разнозначного термина с терминами «терапевтический агент», «терапевтически эффективное количество», «активный фармацевтический ингредиент», или АФИ (API). Очевидно, что если не указано другое, «состав лекарственного средства» может содержать один или большее количество терапевтических агентов, причем примеры таких комбинаций терапевтических агентов включают комбинацию из двух или более лекарственных средств. Лекарственное средство обеспечивает градиент концентрации терапевтического агента для доставки к необходимой области. В различных вариантах осуществления изобретения, депо лекарственного средства обеспечивает оптимальный градиент концентраций лекарственного средства или терапевтического агента на расстоянии от приблизительно 0,01 см до приблизительно 5 см от участка введения и содержит клонидин. Депо лекарственного средства может также включать насос или гранулы.

Понятие «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» означает такое количество лекарственного средства, при введении которого достигают изменения биологической активности, такого как, например, ингибирование воспаления, уменьшение или облегчение (снижение выраженности) боли или спазма, улучшение состояние за счет расслабления мышц и т.д. Вводимая пациенту доза может быть однократной или многократной, в зависимости от множества факторов, включающих фармакокинетические свойства вводимого лекарства, пути введения, состояния пациента и его характеристик (пол, возраст, масса тела, состояние здоровья, размер и т.д.), степень выраженности симптомов, сопутствующее лечение, частоту применения и желаемый эффект. В некоторых вариантах состав предназначен для немедленного высвобождения, в других вариантах - для замедленного высвобождения. В некоторых других вариантах препарат включает один или несколько слоев для немедленного высвобождения и один или несколько слоев - для замедленного.

Термин «депо» включает капсулы, микросферы, микрочастицы, микрокапсулы, частицы из микроволокон, наносферы, наночастицы, покрытия, матрицы, таблетки, гранулы, эмульсии, липосомы, мицеллы, гели или другие фармацевтические композиции для доставки или их комбинации, но не ограничен перечисленными. Подходящими материалами для депо являются идеально фармацевтически приемлемые биоразлагаемые и/или биоабсорбируемые материалы, предпочтительно, разрешенные FDA (Агентство по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США) или материалы GRAS (признанные полностью безопасными). Данные материалы могут быть полимерными или неполимерными, а также иметь синтетическое или природное происхождение, также могут быть использованы материалы с комбинациями данных признаков.

Термин «биоразлагаемый» означает, что все депо лекарственного средства или его части разлагаются со временем под действием ферментов, в результате гидролиза и/или других аналогичных механизмов в организме человека. В различных вариантах осуществления изобретения, термин «биоразлагаемый» означает, что депо (например, микрочастица, микросфера и т.п.) может разрушаться или разлагаться в организме с образованием нетоксичных компонентов после или в процессе высвобождения терапевтического агента. Термин «подвергающийся биоэрозии» подразумевает, что депо будет размываться или разлагаться со временем по меньшей мере частично за счет контакта с веществами, находящимися в окружающей ткани, жидкости или за счет действия клеток. Термин «биоабсорбируемый» подразумевает, что депо разрушается или абсорбируется (всасывается) в организме человека, например в клетке или ткани. Понятие «биосовместимый» означает, что депо не вызывает существенного раздражения или некроза тканей в месте локализации в ткани-мишени.

В некоторых вариантах осуществления изобретения депо лекарственного средства имеет поры, что обеспечивает высвобождение лекарственного средства из депо. Депо лекарственного средства обеспечивает проникновение жидкости в депо, где она замещает лекарственное средство. Однако инфильтрация клеток в депо ограничена размером пор депо. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления, депо не функционирует в качестве каркаса, удерживающего ткань, что обеспечивает рост тканей. Скорее, депо лекарственного средства будет использоваться исключительно для доставки лекарственного средства. В некоторых вариантах размер пор депо лекарственного средства составляет менее 250-500 микрон. Такой размер пор препятствует инфильтрации клеток в депо лекарственного средства прикреплению опорных клеток. Таким образом, в данном варианте осуществления, будет происходить вымывание лекарственного препарата из депо при попадании в депо жидкости, но в то же время оно будет предотвращать попадание клеток внутрь. В некоторых вариантах осуществления, подразумевающих присутствие небольшого количества пор или их отсутствие, препарат выходит из депо под действием ферментов, в результате гидролиза и/или других аналогичных механизмов в организме человека.

Фразы «замедленное высвобождение» или «медленное высвобождение» (также это относится к пролонгированному освобождению или контролируемому высвобождению) используется в настоящем описании по отношению к одному терапевтическому агенту или большему количеству терапевтических агентов, вводимых в организм человека или других млекопитающих, которые непрерывно или постоянно высвобождают поток одного или более терапевтических агентов на протяжении определенного периода времени при терапевтическом уровне, необходимом для достижения требуемого терапевтического эффекта на протяжении определенного периода времени. Указание на непрерывный или постоянный поток высвобождения охватывает высвобождение, происходящее в результате биоразложения депо лекарственного средства in vivo или матрицы или компонента, или за счет метаболической трансформации или растворения терапевтического(их) агента(ов) или конъюгатов терапевтического(их) агента(ов).

Словосочетание «немедленное высвобождение» используется в настоящем описании по отношению к одному или большему количеству терапевтических агентов, вводимых в организм и которым позволяют раствориться или всосаться в участке, куда его/их вводят, без задержки или пролонгирования растворения или всасывания лекарственного средства.

Данные два типа составов (замедленного и немедленного высвобождения) можно комбинировать. Составы с замедленным и немедленным высвобождением могут находиться в одном или большем количестве одинаковых депо. В различных вариантах осуществления изобретения, составы с замедленным высвобождением и немедленным высвобождением могут быть частями разных депо. Например, препараты клонидина с болюсным или немедленным высвобождением могут быть помещены в целевой участок или около него и составы с замедленным высвобождением могут также помещены в тот же участок или около него. Таким образом, даже после того, как болюс стал полностью доступен, состав с замедленным высвобождением будет продолжать выделять активный ингредиент в нужную ткань.

В различных вариантах осуществления изобретения депо лекарственного средства может быть предназначено для того, чтобы обеспечить первичную ударную дозу терапевтического агента в течение первых двадцати четырех - семидесяти двух часов после имплантации. «Начальная ударная доза», или «ударное действие», или «болюсная доза» относится к высвобождению терапевтических агентов из депо в течение первых двадцать четырех - семидесяти двух часов от того момента, когда депо приходит в контакт с водной жидкостью (например, в синовиальной жидкостью, церебральной спинномозговой жидкостью и т.д.). Считают, что «ударное действие» обусловлено усиленным высвобождением терапевтического агента из депо. В альтернативных вариантах осуществления настоящего изобретения депо (например, гель) предназначено для предотвращения или уменьшения этого первоначального ударного действия (например, за счет нанесения внешнего полимерного покрытия на депо).

Термин «лечение» заболевания или состояния относится к исполнению протокола, который может включать введение одного или более лекарственных средств пациенту (человеку или другому млекопитающему) для снижения выраженности снятия признаков или симптомов заболевания или состояния. Облегчение может осуществлять до возникновения признаков или симптомов заболевания или состояния или после возникновения признаков или симптомов. Таким образом, лечение включает профилактику или предотвращение заболевания или нежелательного состояния. Кроме того, понятие «лечение» не подразумевает обязательного полного устранения признаков или симптомов или полного выздоровления и отдельно включает протоколы, которые оказывают на пациента лишь незначительное действие. «Уменьшение боли и/или воспаления» включает снижение боли и/или воспаления и не подразумевает полного устранения боли и/или признаков или симптомов воспаления и не требует полного выздоровления. В различных вариантах осуществления изобретения уменьшение боли и/или воспаления включает даже незначительное уменьшение боли и/или воспаления. В качестве примера, применение клонидина в эффективной дозировке может быть использовано для предотвращения, лечения или смягчения симптомов боли и/или воспаления при различных заболеваниях или состояниях. Такие заболевания/состояния могут включать заболевания челюстно-лицевого отдела, бурсит, тендинит, хронические воспалительные заболевания, в том числе, но не ограничиваясь перечисленными, аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, остеоартроз, инсулинозависимый сахарный диабет (диабет I типа), системная красная волчанка и псориаз, иммунные патологии инфекционной природы, например, вызванные гельминтами (например, лейшманиоз) и некоторыми вирусными инфекциями, включая ВИЧ, и бактериальными инфекциями, в том числе болезнь Лайма, туберкулез и лепроматозная проказа, отторжение трансплантата ткани, реакция трансплантат против хозяина и атопические состояния, такие как астма и аллергия, в том числе аллергический ринит, желудочно-кишечные аллергии, в том числе пищевые аллергии, эозинофилия, конъюнктивит или клубочковый нефрит.

Одним из хронических состояний является ишиалгия. В целом, ишиалгия является примером болей, которые могут переходить из острой формы к невропатической боли. Ишиалгия относится к боли, связанной с воспалением седалищного нерва, который идет от нижней части спинного мозга (поясничная область), вниз по задней поверхности голени и стопы. Ишиалгия обычно начинается с грыж межпозвоночных дисков. Грыжа межпозвоночного диска приводит к локальной активации иммунной системы. Грыжа межпозвоночного диска может также привести к повреждению нервных корешков за счет сдавливания или компрессии, что приводит к дополнительной активации иммунной системы в этой области. В различных вариантах осуществления изобретения клонидин может быть использован для уменьшения, лечения или предотвращения ишиалгической боли и/или воспаления за счет локального введения в один или несколько целевых участков тканей (например, нервные корешки, ганглий заднего корешка, очаги боли, в позвоночника или вблизи него и т.д.).

В некоторых вариантах осуществления изобретения депо лекарственного средства можно использовать для лечения одного или нескольких участков тканей, которые связаны с состояниями/заболеваниями, такими как, например, ревматоидный артрит, остеоартроз, ишиалгия, кистевой туннельный синдром, боли в пояснице, боль нижних конечностей, боль верхних конечностей, рак, боль в ткани и боль, связанная с травмой или восстановлением шейных, грудных и/или поясничных позвонков или межпозвонковых дисков, мышц плечевого пояса, синовиального соединения суставов, височно-нижнечелюстного сустава, сухожилий, связок, мышц, хирургически поврежденной области или области разреза и т.п.

В некоторых вариантах осуществления изобретения депо клонидина могут быть использованы для лечения глаукомы. Глаукома представляет собой состояние глаза, при котором внутриглазное давление (ВГД) увеличивается до аномального уровня. Увеличение ВГД обычно происходит в результате повышения давления жидкости в стекловидном теле глаза. Повышение внутриглазного давления вызывает развитие оптической нейропатии, а именно, вызывает гибель некоторых клеток сетчатки глаза, что приводит к сокращению поля зрения и возможной слепоте при отсутствии лечения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения депо лекарственного средства может быть имплантировано внутрь или около глаза или глазной ткани таким образом, что депо обеспечивает контакт с жидкостью стекловидного тела или вожной влаги глаза и высвобождение лекарственного средства (например, клонидина) из депо на протяжении лечения глаукомы. Примеры ткани глаза для имплантации депо лекарственного средства включают, в частности, передняя камера глаза, склера, стенка склеры, роговица, шлеммов канал, трабекулярная сеть или другие ткани внутри глаза. В некоторых вариантах депо лекарственного средства может быть также имплантировано под веко, что обеспечивает высвобождение клонидина для лечения глаукомы путем снижения или стабилизации ВГД. Высвобождение лекарственного средства из депо может происходить в течение одного или большего количества месяцев.

Термин «имплантируемый» в настоящем описании обозначает биосовместимый объект (например, депо лекарственного средства), сохраняющий потенциал для успешного размещения в теле млекопитающего. Выражение «имплантируемый объект (приспособление)» и подобные выражения в настоящем описании относятся к объекту, имплантируемому хирургическим путем, путем инъекции или другими приемлемыми способами, которое выполняет свою основную функцию за счет присутствия или проявления механических свойств.

Понятие «локализованная» доставка включает такую доставку, при которой один или большее количество лекарственных средств располагают в ткани, например, в корешках нервов нервной системы или в область мозга или в непосредственной близости (в пределах приблизительно 0,1 см или предпочтительно до приблизительно 10 см, например). Доза лекарственного средства, доставленного локально (местно) из депо лекарственного средства может быть, например, на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% или 99,9% меньше, чем доза состава, вводимого перорально или посредством инъекции. В свою очередь системные побочные эффекты, такие как, например, повышение уровня трансаминазы печени, гепатит, печеночная недостаточность, миопатия, запоры и т.д., могут быть сокращены или ликвидированы.

Термин «млекопитающие» относится к представителям класса млекопитающих, включая, но не ограничиваясь перечисленными: человека, других приматов (таких как шимпанзе, человекообразных, обезьян, орангутанов и обезьян), крыс, мышей, кошек, собак, коров, лошадей и т.д.

Словосочетание «лекарственное средство для управления болью» включает один или более терапевтических агентов, которые вводят для предотвращения, облегчения или полного устранения боли. Такие средства включают противовоспалительные агенты, миорелаксанты, анальгетики, анестетики, наркотики и другие, а также их комбинации.

Словосочетание «профиль скорости высвобождения» обозначает процентную долю активного ингредиента, высвобождаемого в единицу времени, например, мкг/ч, мкг/день, по 10% в день в течение 10 дней и т.п. Специалистам средней квалификации известно, что профиль скорости может быть линейным, но не обязательно. В качестве примера, не ограничивающего объем изобретения, может быть рассмотрено депо лекарственного средства в виде лентообразного волокна, которое высвобождает клонидин в течение определенного периода времени (см. рисунки 5-34).

Термин «твердый» относится к твердому материалу, в то время как термин "полутвердый" означает, что материал имеет некоторую степень гибкости, что позволяет депо изгибаться и принимать форму, соответствующую требованиям окружающих тканей.

«Система направленной доставки» обеспечивает доставку одного или большего количества депо лекарственных средств, гелей или депо, диспергированных в геле, содержащих некоторое количество терапевтического агента, который может быть расположен в целевой области или около нее в соответствии с необходимостью для лечения боли, воспаления или других заболеваний или состояний.

Аббревиатура DLG (ДЛГ) обозначает поли(D,L-лактид-со-гликолид).

Аббревиатура DL обозначает поли(D,L-лактид).

Аббревиатура LG обозначает поли(L-лактид-со-гликолид).

Аббревиатура CL обозначает поликапролактон.

Аббревиатура DLCL обозначает поли(D,L-лактид-со-капролактон).

Аббревиатура LCL обозначает поли(L-лактид-со-капролактон).

Аббревиатура G (ПГА) обозначает полигликолид.

Аббревиатура PEG (ПЭГ) обозначает полиэтиленгликоль.

Аббревиатура PLGA (ПЛГА) обозначает поли(лактид-со-гликолид), также известный как поли(молочная-со-гликолевая кислота). Данные понятия равноценны.

Аббревиатура PLA (ПЛА) обозначает полилактид.

Аббревиатура РОЕ (ПОЭ) обозначает поли(ортоэфир).

Ниже приведены подробные описания некоторых вариантов осуществления изобретения, примеры которых проиллюстрированы сопровождающими рисунками. Следует понимать, что описание изобретения в совокупности с иллюстрируемыми вариантами не ограничивает объема изобретения. Наоборот, изобретение охватывает все возможные альтернативные варианты, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в изобретение в соответствии с формулой изобретения.

Клонидин

При упоминании термина «клонидин», если иное не указано или не следует из контекста, имеются в виду также и фармацевтически приемлемые клонидина. Одной из хорошо известных коммерчески доступных солей клонидина является его гидрохлорид. Некоторые другие примеры потенциально фармацевтически приемлемых солей включают использование тех солеобразующих кислот и оснований, которые существенно не повышают токсичность соединения, таких как, соли щелочных металлов, магний, калий и аммоний, соли минеральных кислот, таких как йодоводородная, бромоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, а также соли органических кислот, таких как винная, уксусная, лимонная, яблочная, бензойная, гликолевая, глюконовая, гулоновая, янтарная, арилсульфоновые, например, и-толуолсульфоновая, кислоты и т.п.

Кроме того, когда речь идет о клонидине, активный компонент может быть не только в форме соли, но также и в форме основания (например, свободного основания). В различных вариантах осуществления изобретения, если компонент имеет форму основания, он может быть соединен с полимерами в условиях, при которых не происходит сильного разложения полимера, которое можно наблюдать при нагревании или взаимодействии с растворителем, которое может произойти в случаях поли(лактид-ко-гликолида) (ПЛГА) или полилактида (ПЛА). В приведенном примере, не ограничивающим объем изобретения, при получении состава клонидина с поли(ортоэфирами) может быть предпочтительным использовать клонидин в форме основания. Напротив, при получении состава из клонидина и ПЛГ, может быть предпочтительным использовать клонидин в форме гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления изобретения клонидин может быть заключен во внутренний полимерный слой, а затем покрыт тем же или другим полимером.

Клонидин или его фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы в сочетании с миорелаксантом. Типичные миорелаксанты включают (в качестве примера, но не ограничиваются перечисленными): алкурония хлорид, атракурия бесилат, баклофен, карбамат, карболоний, карисопродол, хлорфенезин, хлорзоксазон, циклобензаприн, дантролен, декаметония бромид, фазадиний, галламина триэтиодид, гексафлуорений, меладразин, мефенезин, метаксалон, метокарбамол, метокурина иодид, панкуроний, придинола мезилат, стирамат, суксаметоний, суксетоний (suxethonium), тиоколхикозид, тизанидин, толперизон, тубокурарин, векуроний, или их сочетания.

Депо лекарственного средства может включать также и другие терапевтические агенты в дополнение к клонидину. Указанные терапевтические агенты, в различных вариантах осуществления изобретения, блокируют транскрипцию или трансляцию фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) или других белков воспалительного каскада. Приемлемые терапевтические агенты включают, но не ограничиваются перечисленными: антагонисты интегрина, антагонисты альфа-4 бета-7 интегрина, ингибиторы клеточной адгезии, антагонисты интерферона гамма, агонисты/антагонисты (BMS-188667) белков-продуктов слияния антигена 4 цитотоксических Т-лимфоцитов и антител (CTLA4-Ig), антагонисты лиганда CD40, гуманизированные моноклональные антитела к интерлейкину-6 (MRA, тоцилизумаб, Chugai), моноклональные антитела к белку семейства группы высокоподвижных белков (HMGB-1) (Critical Therapeutics Inc.), антитела к рецептору интерлейкина-2 (даклизумаб, базиликсимаб), антитела к интерлейкину-8 (АВХ), рекомбинантный человеческий интерлейкин-10, или HuMax IL-15 (антитела к интерлейкину-15).

Другие приемлемые терапевтические агенты включают ингибиторы интерлейкина-1 (ИЛ-1), такие как Kineret® (анакинра), который является рекомбинантной негликозилированной формой антагониста рецептора ИЛ-1 человека, или AMG 108, который является моноклональным антителом, блокирующим действие ИЛ-1. Терапевтические агенты также включают возбуждающие аминокислоты, такие как глутамат и аспартат, антагонисты или ингибиторы связывания глутамата с рецепторами http://www.multitran.ru/c/m.exe?a=110&t=4180567 1 2&sc=165N-метил-D-аспартата (НМДА), рецепторами альфа-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовой кислоты (АМПК) и/или рецепторами каината. Антагонисты рецептора ИЛ-1, талидомид (ингибитор выделения ФНО-альфа), аналоги талидомида (которые уменьшают производство ФНО-альфа макрофагами), костный морфогенетический белок (КМБ) типа 2 и КМБ-4 (ингибиторы каспазы 8, активатора ФНО-альфа), хинаприл (ингибитор ангиотензина II, который активирует ФНО-альфа), интерфероны, такие как интерлейкин-11 (который модулирует экспрессию рецептора ФНО-альфа), и ауринтрикарбоновая кислота (которая ингибирует ФНО-альфа), также могут быть полезны в качестве терапевтических средств для уменьшения воспаления. Кроме того, предполагается, что там, где это предпочтительно, вышеперечисленные средства могут быть использованы в пегилированной форме. Примеры других терапевтических средств включают ингибиторы ядерного фактора каппа В (NF-kB), такие как глюкокортикоиды, антиоксиданты, такие как дитиокарбамат, и другие соединения, такие как, например, сульфасалазин.

Примеры терапевтических агентов, подходящих для использования, также включают, но не ограничиваются перечисленными: противовоспалительное средство, болеутоляющего средство, или индуцирующий остеогенез фактор роста или их сочетания. Противовоспалительные средства включают, но не ограничиваются перечисленными: апазон, целекоксиб, диклофенак, дифлунизал, енольные кислоты (пироксикам, мелоксикам), этодолак, фенаматы (мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота), золото, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, набуметон, напроксен, нимесулид, салицилаты, сульфасалазин [2-гидрокси-5-[4-[С2-пиридиниламино]сульфонил]азо]бензойную кислоту, сулиндак, тепоксалин или толметин; а также антиоксиданты, такие как дитиокарбамат, стероиды, такие как флуоцинолон, кортизол, кортизон, гидрокортизон, флудрокортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, бетаметазон, дексаметазон, беклометазон, флутиказон или их сочетания.

Подходящие анаболические или антикатаболические факторы роста включают, но не ограничиваются перечисленными, КМБ, фактор роста и дифференцировки, минерализирующий белок LIM, морфогенетический белок хрящевого происхождения (CDMP) или клетки-предшественники или их сочетания.

Подходящие болеутоляющие средства включают, но не ограничиваются перечисленными: ацетаминофен, бупивакаин, лидокаин, опиоидные анальгетики, такие как бупренорфин, буторфанол, декстроморамид, дезоцин, декстропропоксифен, диаморфин, фентанил, альфентанил, суфентанил, гидрокодон, гидроморфон, кетобемидон, левометадил, мепиридин, метадон, морфин, нальбуфин, опий, оксикодон, папаверетум, пентазоцин, петидин, феноперидин, пиритрамид, декстропропоксифен, ремифентанил, тилидин, трамадол, кодеин, дигидрокодеин, мептазинол, дезоцин, эптазоцин, флупиртин, амитриптилин, карбамазепин, габапентин, прегабалин или их сочетания.

Клонидин также можно применять в сочетании с неактивными ингредиентами. Указанные неактивные ингредиенты могут иметь многоцелевое назначение, включая доставку, стабилизацию и контроль высвобождения терапевтического средства (средств). Непрерывное высвобождение может быть достигнуто, например, за счет механизма диффузии в растворе, или его можно регулировать посредством постоянного разрушения. Как правило, депо лекарственного средства будет твердым или полутвердым с содержанием биосовместимого материала, который может подвергаться биологическому разложению.

Типовые наполнители, которые могут быть добавлены в состав, содержащий клонидин, в дополнение к биоразлагаемому полимеру, включают, но не ограничиваются перечисленными, MgO (например, 1 масс.%), 5050 DLG 6E (Lakeshore Biomaterials, Birmingham, AL), 5050 DLG 1A (Lakeshore Biomaterials, Birmingham, AL), монометоксипроизводное ПЭГ (mPEG), TBO-Ac, mPEG, Span-65, Span-85, плюроник (pluronic) F127, TBO-Ac, сорбит, циклодекстрин, мальтодекстрин, плюроник (pluronic) F68, CaCl, 5050 DLG-7A (Lakeshore Biomaterials, Birmingham, AL) и их сочетания. В некоторых вариантах осуществления изобретения наполнители составляют от приблизительно 0,001 масс.% до приблизительно 50 масс.% от массы состава. В некоторых вариантах осуществления изобретения массовая доля наполнителей составляет от приблизительно 0,001.% до приблизительно 40% от массы состава. В некоторых вариантах осуществления изобретения массовая доля наполнителей составляет от приблизительно 0,001% до приблизительно 30% от массы состава. В некоторых вариантах осуществления изобретения массовая доля наполнителей составляет от приблизительно 0,001% до приблизительно 20% от массы состава. В некоторых вариантах осуществления изобретения массовая доля наполнителей составляет от приблизительно 0,001% до приблизительно 10% от общей массы состава. В некоторых вариантах осуществления изобретения массовая доля наполнителей составляет от приблизительно 0,001% до приблизительно 50% от общей массы состава. В некоторых вариантах осуществления изобретения массовая доля наполнителей составляет от приблизительно 0,001% до приблизительно 2% от общей массы состава.

В различных вариантах осуществления изобретения, неактивные ингредиенты будут устойчивыми в пределах участка ткани в течение периода времени, равного или превышающего (для биоразлагаемых компонентов) или превышающего (для бионеразлагаемых компонентов) планируемый период доставки лекарства.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, материал депо может иметь температуру плавления или температуру перехода в стеклообразное состояние, близкую или превышающую температуру тела, но более низкую, чем температура разложения или распада терапевтического средства. Однако предопределенное разрушение материала депо также может быть использовано для обеспечения медленного выделения введенного терапевтического агента (агентов). Бионеразлагаемые полимеры включают поливинилхлорид (ПВХ) и полиуретан, но не ограничиваются перечисленными.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, депо лекарственного средства может быть не полностью биоразлагаемым. Например, депо лекарственного средства может включать полиуретан, поликарбамид, полиэфирамид, полиэфир-блок-полиамид (ПЭБА), термопластичный эластомерный олефин, сополиэфир и стироловый термопластичный эластомер, сталь, алюминий, нержавеющую сталь, титан, металлические сплавы с высоким содержанием цветного металла и низкой относительной долей железа, углеродное волокно, стекловолокно, пластмассы, керамику, метакрилаты, поли (N-изопропилакриламид), полиэтиленоксид-полипропиленоксид-полиэтиленоксид (ПЭО-ППО-ПЭО) (плюроники, pluronics) или их сочетания. Как правило, эти виды депо-составов, возможно, потребуется удалять после определенного промежутка времени.

В некоторых случаях может оказаться предпочтительным избегать необходимости удаления депо лекарственного средства после использования. В таких случаях депо может включать биоразлагаемый материал. Существуют многочисленные материалы, доступные для этой цели и имеющие свойство, заключающееся в способности расщепляться или распадаться на составные части в течение длительного периода времени при размещении в ткани-мишени или рядом с ней. В зависимости от химической структуры биоразлагаемого материала, механизм процесса разложения может быть гидролитическим или ферментативным по своей природе, или и тем, и другим. В различных вариантах осуществления изобретения разложение может происходить или на поверхности (гетерогенное, или поверхностное разрушение) или равномерно по всей системе доставки лекарственного депо (гомогенное, или объемное разрушение).

В различных вариантах осуществления изобретения, депо может включать биоэродируемый, биоабсорбируемый и/или биоразлагаемый биополимер, который может обеспечить быстрое высвобождение, или замедленное высвобождение клонидина. Примеры биополимеров, подходящих для замедленного высвобождения, включают, но не ограничиваются перечисленными: поли(альфа-гидроксикислоты), полилактид-со-гликолид (ПЛГ), полилактид (ПЛА), полигликолид (ПГА), конъюгаты полиэтиленгликоля (ПЭГ) и поли(альфа-гидроксикислот), поли(ортоэфиры), полиаспирины, полифосфазены, коллаген, крахмал, прежелатинированный крахмал, гиалуроновая кислота, хитозаны, желатин, альгинаты, альбумин, фибрин, аналоги витамина Е, такие как ацетат альфа-токоферола, сукцинат D-альфа-токоферола, D,L-лактид, или L-лактид, капролактон, декстраны, винилпирролидон, поливиниловый спирт (ПВС), сополимер ПВС и ПЛГ, сополимер полиэтиленгликольтерефталата (ПЭТФ) и полибутилентерефталата (ПБТФ) (polyactive), сополимеры ПЭО-ППО-полиакриловая кислота(ПАК), ПЛГ-ПЭО-ПЛГ, ПЭГ-ПЛГ, ПЛА-ПЛГ, полоксамер 407, трехблочные сополимеры ПЭГ-ПЛГ-ПЭГ, сахарозы ацетат изобутират (SAIB) или их сочетания. Насколько осведомлены специалисты средней квалификации, монометоксипроизводное полиэтиленгликоля (мПЭГ) может быть использовано в качестве пластификатора для ПЛГА, но и другие полимеры/наполнители могут быть использованы для достижения того же эффекта. мПЭГ придает пластичность конечному препарату. В некоторых вариантах осуществления изобретения, эти биополимеры также могут покрывать лекарственное депо, чтобы обеспечить требуемый профиль выделения состава. В некоторых вариантах осуществления изобретения, толщина покрытия может быть тонкой, например, от приблизительно 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50 микрон до более толстых покрытий в 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 микрон, способных задерживать высвобождение лекарственного средства из депо. В некоторых вариантах осуществления изобретения диапазон покрытия депо лекарственного средства колеблется от примерно 5 микрон до примерно 250 микрон или 5 микрон до примерно 200 микрон, чтобы задержать высвобождение лекарственного средства из депо.

В различных вариантах осуществления изобретения, депо лекарственного средства содержит полилактид-со-гликолид (ПЛГ), полилактид (ПЛА), полигликолид (ПГА), D-лактид, D,L-лактид, L-лактид, D,L-лактид-со- -капролактон, D,L-лактид-со-гликолид-со- -капролактон или их комбинацию.

Специалистам в данной области известно, что имплантируемые композиции в форме депо, содержащие смесь полимеров с различными концевыми группами, используют для того, чтобы конечный состав имел более низкий «ударный индекс» (burst index) и контролируемую продолжительность доставки. Например, можно использовать полимеры с кислотуой (например, карбоновой кислотой) и сложноэфирные концевые группы (например, концевые группы в виде метилового или этилового эфиров).

Кроме того, изменение отношения сомономеров различных мономеров, которые образуют полимер (например, соотношение L/G (молочная кислота/гликолевая кислота) или G/CL (гликолевая кислота/поликапролактон) для данного полимера), позволяет получить конечную композицию в форме, имеющую контролируемые ударный индекс и продолжительность доставки. Например, композиция в форме депо, включающая полимер с соотношением L/G 50:50, может иметь короткую продолжительность доставки, начиная от примерно двух дней до примерно одного месяца; композиция в форме депо, включающая полимер с соотношением L/G 65:35, может иметь продолжительность доставки около двух месяцев; композиция в форме депо, включающая полимер с соотношением L/G 75:25 или соотношением L/CL 75:25, может иметь продолжительность доставки от примерно трех месяцев до примерно четырех месяцев; композиция в форме депо, включающая полимер с соотношением L/G 85:15, может иметь продолжительность доставки около пяти месяцев; композиция в форме депо, включающая полимер с соотношением L/CL 25:75 или ПЛА, может иметь продолжительность доставки превышающую или равную шести месяцам; композиция в форме депо, включающая терполимер CL/G/L с долей гликолевой кислоты (G), превышающей 50%, и долей молочной кислоты (L), превышающей 10%, может иметь продолжительность доставки около одного месяца и композиция в форме депо, включающая терполимер CL/G/L с долей гликолевой кислоты (G), не превышающей 50%, и долей молочной кислоты (L), не превышающей 10%, может иметь продолжительность доставки до шести месяцев. В целом, увеличение содержания G относительно содержания CL сокращает продолжительность доставки, в то время как увеличение содержания CL по отношению к содержанию G удлиняет продолжительность доставки. Таким образом, среди прочего, составы депо, имеющие смесь полимеров с различными молекулярными весами, концевыми группами и соотношениями сомономеров, могут быть использованы для создания формы депо, имеющей более низкий показатель разрушения и контролируемую продолжительность доставки.

Депо может дополнительно содержать неактивные материалы, такие как буферные вещества и вещества, регулирующие рН, такие как бикарбонат калия, карбонат калия, гидроксид калия, ацетат натрия, борат натрия, бикарбонат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия или фосфат натрия; модуляторы разложения/высвобождения; вещества, регулирующие выделение лекарства; эмульгаторы; консерванты, такие как бензалкония хлорид, хлорбутанол, фенилмеркурия ацетат и фенилмеркурия нитрат, бисульфат натрия, бисульфит натрия, тиосульфат натрия, тимеросал, метилпарабен, поливиниловый спирт и фенилэтиловый спирт; вещества, регулирующие растворимость; стабилизаторы; и/или модуляторы когезии. Если депо предполагается поместить в область позвоночника, в различных вариантах осуществления изобретения, депо может содержать стерильный материал без консервантов.

Депо может быть различных размеров, форм и конфигураций. Есть несколько факторов, которые могут быть приняты во внимание при определении размера, формы и конфигурации депо лекарственного средства. Например, и размер, и форма могут обуславливать удобство размещения депо лекарственного средства в том месте ткани-мишени, которое выбрано для имплантации или инъекции. Кроме того, форма и размеры системы должны быть выбраны таким образом, чтобы минимизировать или предотвратить перемещение депо лекарственного средства после имплантации или инъекции. В различных вариантах осуществления изобретения депо лекарственного средства может иметь форму шара, цилиндра, такого как стержень или нить, плоской поверхности, такой как диск, пленка или лист (например, лентообразный) и т.п. Гибкость может быть фактором, который необходимо учитывать, чтобы облегчить размещение депо лекарственного средства. В различных вариантах осуществления изобретения депо лекарственного средства может быть разных размеров, например, депо лекарственного средства может быть длиной от приблизительно 0,5 мм до 5 мм и иметь диаметр от приблизительно 0,01 до приблизительно 4 мм. В различных вариантах осуществления изобретения, при уменьшении диаметра увеличивается площадь поверхности депо, вступающей в контакт с жидкостями организма, и, следовательно, выделение лекарственного средства из депо увеличивается. В различных вариантах осуществления изобретения, лекарственное депо может содержать оболочку толщиной от приблизительно 0,005 до 1,0 мм, такую как, например, от 0,05 до 0,75 мм.

В депо лекарственного средства можно вводить радиографические маркеры, что обеспечит возможность разместить депо лекарственного средства точно на участке-мишени пациента. Указанные радиографические маркеры также позволят пользователю отслеживать движение и разложение депо в участке-мишени с течением времени. В этом варианте осуществления изобретения, пользователь может точно разместить депо на месте, используя любой из многочисленных http://www.multitran.m/c/m.exe?a=110&t=2583049_1_2&$с=8диагностических методов визуализации. Такие диагностические методы визуализации включают, например, рентгенологическое исследование или http://www.multitran.ru/c/m.exe?a=110&t=335185_1_2&$с=8рентгеноскопию. Примеры таких радиографических маркеров включают, но не ограничиваются перечисленными:

барий, фосфат кальция, висмут, йод, тантал, вольфрам, и/или металлические гранулы или частицы. В различных вариантах осуществления изобретения, радиографические маркеры могут быть сферической формы или в виде кольца вокруг депо.

Фигура 1 иллюстрирует ряд основных мест в организме пациента, в которых может возникнуть боль и в которые можно вводить клонидин. Следует отметить, что места, показанные на рисунке 1, являются только примерами многих различных мест, в которых может возникнуть боль. Например, облегчение болевых ощущений может потребоваться в коленях 21, бедрах 22, пальцах 23, больших пальцах 24, шее 25, и позвоночнике 26 пациента.

Гель

В различных вариантах осуществления изобретения клонидин вводят в виде геля. Гель может иметь заданную вязкость в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 2000 сантипуаз (сП), от 1 до приблизительно 200 сП или от 1 до приблизительно 100 сП. После введения геля в необходимый участок, вязкость геля увеличивается, и гель имеет модуль упругости (модуль Юнга) в диапазоне от приблизительно 1×-10² дин/см ² (10 Па) до приблизительно 6×10⁵ дин/см ² (6×10⁴ Па) или от 2×10⁴ дин/см² (2×10³ Па) до приблизительно 5×10⁵ дин/см² (5×10⁴ Па) или от 5×10⁴ (5×10 Па) до приблизительно 5×10⁵ дин/см² (5×10⁴ Па).

В одном из вариантов осуществления изобретения депо включает вязкий гель, который содержит клонидин, равномерно распределенный в нем. Гель может быть любого приемлемого типа, которые указаны выше выше, и должен быть достаточно вязким, чтобы препятствовать миграции геля из необходимого участка ткани-мишени после введения; на практике, гель «приклеивается» или прилипает к необходимой области ткани. Гель может, например, затвердевать при контакте с необходимой тканью или после отделения от системы направленной доставки. Система направленной доставки может представлять собой, например, шприц, катетер, иглу, или канюлю или любое другое подходящее устройство. Система направленной доставки может обеспечивать возможность производить инъекцию геля в необходимый участок ткани. Терапевтический агент может быть смешан с гелем заранее, перед введением геля в целевой участок доставки. В некоторых вариантах гель может быть частью двухкомпонентной системы доставки и при смешивании двух компонентов активируется химический процесс с образованием геля, что приводит к прилипанию или приклеиванию к необходимой ткани.

В различных вариантах осуществления изобретения используется гель, который затвердевает или загустевает после доставки. Как правило, затвердевающие составы на основе геля могут иметь предварительно определенный модуль упругости в пределах от приблизительно 1×-10 дин/см (10 Па) до приблизительно 3×10 дин/см (3×10⁴ Па) или от 2×10⁴ дин/см² (2×10 ³ Па) до приблизительно 2×10⁵ дин/см ² (2×10⁴ Па) или от 5×10⁴ дин/см² (5×10³ Па) до приблизительно 1×10⁵ дин/см² (1×10⁴ Па). Гели после затвердевания (после доставки) могут иметь консистенцию резины и модуль упругости в пределах от приблизительно 1х-10 ² дин/см² (10 Па) до приблизительно 2×10 ⁶ дин/см² (2×10⁵ Па) или от 1×10⁵ дин/см² (1×10⁴ Па) до приблизительно 7×10⁵ дин/см² (7×10⁴ Па), или от 2×10⁵ дин/см ² (2×10⁴ Па) до приблизительно 5×10 ⁵ дин/см² (5×10⁴ Па).

В некоторых вариантах осуществления изобретения в случае составов в форме геля, в которые входит полимер, концентрация последнего может оказывать влияние на скорость затвердевания (так, гель с большей концентрацией полимера коагулирует быстрее, чем гель с низкой концентрацией полимера). В различных вариантах, когда гель затвердевает, образующаяся твердая матрица может заполнять нерегулярные поверхности ткани (например, впадины и/или наросты в кости).

Процентное содержание полимера в геле может оказывать влияние на вязкость полимерной композиции. Например, композиция с большей массовой долей полимера, как правило, гуще и имеет большую вязкость по сравнению с композицией с низкой массовой долей полимера. Более вязкая композиция течет медленнее. Таким образом, композиция с меньшей вязкостью является более предпочтительной для некоторых целей. В некоторых вариантах массовая доля полимера в препарате составляет от 20 до 90% от массы состава.

В различных вариантах осуществления изобретения молекулярную массу геля можно менять многими известными специалистам способами. Выбор способа изменения молекулярной массы, как правило, определяется составом геля (например, полимерные или неполимерный). Например, в различных вариантах, когда гель состоит из одного или более полимеров, степень полимеризации можно контролировать за счет изменения количества инициаторов полимеров (например, пероксида бензоила), органических растворителей или активатора (например, N,N-диметил-n-толуидина (ДМПТ)), сшивающих агентов, полимеризующих агентов, объединения агентов передачи цепи или блокирующих групп и/или времени реакции.

Приемлемые для получения геля полимеры могут быть растворимыми в органическом растворителе. Растворимость полимера варьирует в зависимости от кристалличности, гидрофобности, водородных связей и молекулярной массы полимера. Полимеры с низкой молекулярной массой, как правило, лучше растворяются в органическом растворителе, по сравнению с высокомолекулярными полимерами. Полимерный гель, содержащий высокомолекулярные полимеры имеет большую склонность к коагуляции или затвердеванию, чем полимерная композиция, содержащая полимер с низкой молекулярной массой. Полимерный гель на основе высокомолекулярных полимеров также имеет большую вязкость растворов по сравнению с гелем, содержащим полимер с низкой молекулярной массой. В различных вариантах молекулярная масса полимера может иметь широкий диапазон значений. В среднем молекулярная масса полимера может быть от приблизительно 1000 до приблизительно 10000000 или от 1000 до приблизительно 1000000, или от приблизительно 5000 до приблизительно 500000, или от приблизительно 10000 до приблизительно 100000, или от приблизительно 20000 до приблизительно 50000.

В том случае, когда необходимо, чтобы гель был текучим, его вязкость может варьировать от низкой (близкой вязкости воды) до высокой (близкой к вязкости пасты) в зависимости от молекулярной массы и концентрации полимера в геле. Вязкость геля можно менять таким образом, чтобы обеспечить возможность введения полимерной композиции может быть нанесена в ткани пациента любым удобным способом, например, втиранием, закапыванием, в виде инъекций или намазыванием. Вязкость геля определяет способ применения данной композиции.

В различных вариантах осуществления изобретения гель отличается характеристической вязкостью в децилитрах/грамм (дл/г), которая является мерой молекулярной массы геля, и временем его разложения (например, гель с высокой характеристической вязкостью имеет более высокую молекулярную массу и может иметь более длительный период разложения). Как правило, если полимеры состоят из одинаковых компонентов, но имеют разную молекулярным массу, гель с большей молекулярной массой образует более прочную матрицу и эта матрица требует большего времени для разложения. В противоположность этому, гель с полимером, имеющим низкую молекулярную массу, разлагается быстрее и образует менее прочную матрицу. В различных вариантах осуществления изобретения гель имеет молекулярную массу в соответствии с представленной характеристической вязкостью: от приблизительно 0,10 дл/г до приблизительно 1,2 дл/г или от приблизительно 0,10 дл/г до приблизительно 0,40 дл/г. Другие диапазоны характеристической вязкости включают, но не ограничены перечисленными: от приблизительно 0,05 дл/г до приблизительно 0,15 дл/г, от приблизительно 0,10 дл/г до приблизительно 0,20 дл/г, от приблизительно 0,15 дл/г до приблизительно 0,25 дл/г, от приблизительно 0,20 дл/г до приблизительно 0,30 дл/г, от приблизительно 0,25 дл/г до приблизительно 0,35 дл/г, от приблизительно 0,30 дл/г до приблизительно 0,35 дл/г, от приблизительно 0,35 дл/г до приблизительно 0,45 дл/г, от приблизительно 0,40 дл/г до приблизительно 0,45 дл/г, от приблизительно 0,45 дл/г до приблизительно 0,50 дл/г, от приблизительно 0,50 дл/г до приблизительно 0,70 дл/г, от приблизительно 0,60 дл/г до приблизительно 0,80 дл/г, от приблизительно 0,70 дл/г до приблизительно 0,90 дл/г, от приблизительно 0,80 дл/г до приблизительно 1,00 дл/г.

В некоторых вариантах, если полимерные материалы имеют различный химический состав (например, высокомолекулярный поли(D,L-лактид-со-гликолид) ДЛГ 5050 и низкомолекулярный поли(D,L-лактид)), высокомолекулярный полимер может быстрее разлагаться, чем низкомолекулярный.

В различных вариантах гель может иметь вязкость от приблизительно 300 до приблизительно 5000 сантипуаз (сП). В других вариантах вязкость геля может быть от приблизительно 5 сП до приблизительно 300 сП, от приблизительно 10 сП до приблизительно 50 сП, от приблизительно 15 сП до приблизительно 75 сП при комнатной температуре. Гель может (но не обязательно) включать компонент, повышающий вязкость, такой как, например: гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и их соли, Карбопол, поли(гидроксиэтилметакрилат), поли(метоксиэтилметакрилат), поли(метоксиэтоксиэтилметакрилат), поли(метилметакрилат) (РММА), метилметакрилат (ММА), желатин, поливиниловые спирты, пропиленгликоль, монометоксипроизводное полиэтиленгликоля (мПЭГ), полиэтиленгликоль ПЭГ 200, ПЭГ 300, ПЭГ 400, ПЭГ 500, ПЭГ 600, ПЭГ 700, ПЭГ 800, ПЭГ 900, ПЭГ 1000, ПЭГ 1450, ПЭГ 3350, ПЭГ 4500, ПЭГ 8000 или их сочетания.

В различных вариантах в качестве геля используют гидрогель, полученный из высокомолекулярных биосовместимых высокоэластичных полимеров синтетического или натурального происхождения. Необходимым свойством, которым должен обладать гидрогель, является способность быстро реагировать на механические стрессы в организме человека, особенно на повреждения и нагрузки.

Гидрогели, полученные из натуральных источников, являются особенно привлекательными, ввиду их наибольшей биологической совместимости при применении in vivo. В качестве подходящих гидрогелей могут быть использованы натуральные гидрогели, такие как, например, желатин, коллаген, шелк, эластин, фибрин или полимеры-производные полисахаридов, такие как агароза, хитозан, гель глюкоманнана, гиалуроновой кислоты, полисахаридов, например, поперечно связанных карбоксилсодержащих полисахаридов и их сочетания. Синтетические гидрогели включают, но не ограничены полученными из таких веществ как: поливиниловый спирт, акриламиды, такие как полиакриловая кислота и поли(акрилонитрил-акриловая кислота), полиуретаны, полиэтиленгликоль (например, ПЭГ 3350, ПЭГ 4500, ПЭГ 8000), силикон, полиолефины, такие как полиизобутилен и полиизопропен, сополимеры силикона и полиуретана, неопрена, нитрила, вулканизированная резина, поли(N-винил-2-пирролидон), акрилаты, такие как поли(2-гидроксиэтилметакрилат) и сополимеры акрилатов с N-винилпирролидоном, N-виниллактамами, полиакрилонитрилом или их сочетания. Вещества, составляющие гидрогель, при необходимости могут быть дополнительно сшиты для придания большей прочности. Примеры различных типов полиуретанов включают термопластичные или термостойкие полиуретаны, алифатические или ароматические полиуретаны, полиэфируретан, поликарбонатуретан или силиконполиэфируретан или их комбинации.

В различных вариантах осуществления изобретения вместо непосредственного примешивания в гель терапевтического агента, в геле диспергируют микросферы, содержащие клонидин. В одном из вариантов микросферы обеспечивают замедленное высвобождение клонидина. В другом варианте биоразлагаемый гель предохраняет микросферы от высвобождения клонидина, таким образом, клонидин не высвобождается из микросферы, пока последние не выйдут из геля. Например, гель может быть нанесен около целевого участка ткани (например, нервного корешка). В геле может быть диспергировано большое количество микросфер, содержащих необходимый терапевтический агент. Некоторые из этих микросфер разлагаются, как только выделяются из геля, высвобождая, таким образом, клонидин.

Микросферы, во многом подобные жидкости, могут сравнительно быстно, в зависимости от типа окружающих тканей, диспергироваться и, соответственно, выделять клонидин. В некоторых ситуациях это может быть необходимо, в некоторых - может быть более целесообразным сохранить клонидин в жестко ограниченной и четко определенной целевой области. Настоящее изобретение также предполагает использование липких гелей для ограничения области распространения терапевтического агента. Такие гели можно вводить, например, в междисковое пространство, в позвоночный канал или в окружающие ткани.

Доставка лекарственного средства

Для специалиста очевидно, что депо лекарственного средства может быть доставлено к целевому участку с помощью "канюли" или "иглы", которые могут быть частью устройства для доставки лекарственных средств, например шприца, «пистолета» для доставки лекарственных средств или любого медицинского устройства, подходящего для введения лекарства к органу-мишени или анатомической области. Канюля или игла в устройстве для доставки лекарственных средств, разработана таким образом, минимально травмировать пациента, физически и психологически.

Канюли или иглы включают в себя трубки, которые могут быть сделаны из материалов, таких как, например, полиуретан, поликарбамид, полиэфирамид, полиэфирблокамид, термопластичный эластомерный олефин, сополиэфир, стироловый термопластичный эластомер, сталь, алюминий, нержавеющая сталь, титан, металлические сплавы с высоким содержанием цветных металлов и низкой относительной долей железа, углеродное волокно, стекловолокно, пластик, керамика или их комбинации. Канюля или игла может дополнительно включать в себя одну или несколько сужающихся частей. В различных вариантах осуществления изобретения канюля или игла может иметь скос. Канюля или игла также может иметь наконечник анатомической формы для точного введения пациенту в зависимости от места имплантации. Примеры наконечников включают наконечники Trephine, Coumand, Veress, Huber, Seldinger, Chiba, Francine, Bias, Crawford, изогнутые наконечники, наконечники Hustead, Lancet или Tuohey. В различных вариантах осуществления изобретения канюля или игла может быть также бескерновой и иметь защитный футляр для предотвращения нежелательного укола иглой.

Размеры канюли или иглы, помимо прочего, будут зависеть от места имплантации. Например, ширина эпидурального пространства составляет всего лишь около 3-5 мм для грудной области и около 5-7 мм для поясничной области. Таким образом, игла или канюля, в некоторых вариантах, может быть предназначена для этих конкретных областей. В различных вариантах канюля или игла может вводится с использованием трансфораминального доступа в спинномозговой канал, например, вдоль воспаленного нервного корешка, таким образом депо лекарственного средства вводится в эту область для лечения. Как правило, трансфораминальный доступ включает достижение межпозвонкового пространства через позвоночное отверстие.

Длина игл или канюль может составлять, например, но не ограничивается перечисленным: от приблизительно 50 до приблизительно 150 мм, например, около 65 мм для эпидурального ввода детям, около 85 мм для обычных взрослых пациентов и около 110 мм для взрослых пациентов, страдающих ожирением. Толщина канюли или иглы будет также зависеть от места введения. В различных вариантах толщина бывает примерно от приблизительно 0,05 мм до приблизительно 1,655 мм, но не ограничивается этим диапазоном. Диаметр канюли или иглы может быть самым большим, самым маленьким или между ними для введения в тело человека или тело животного. Самый большой диаметр - это, как правило, 14 размер, тогда как самый маленький диаметр - это 22 размер. В различных вариантах осуществления изобретения размер иглы или канюли составляет от 18 до 22 размера.

В различных вариантах осуществления изобретения, таких как депо лекарственного средства и/или гель, канюля или игла содержит дозу рентгенографических меток, которые показывают местоположение участка под кожей (или около), для того чтобы пользователь мог точно внести депо лекарственного средства в этот участок или область около него, используя любой из многочисленных диагностических методов визуализации. Так диагностические методы визуализации включают, например, рентгенографию или флюороскопию. Примеры таких рентгенографических меток, включают, но не ограничиваются перечисленными: барий, висмут, тантал, вольфрам, йод, кальций и/или металлические шарики и частицы.

В некоторых вариантах осуществления изобретения игла или канюля может включать прозрачную или полупросвечивающую часть, которая может быть визуализирована с помощью ультразвука, флюороскопии и рентгенографии или другими методами визуализации. В различных вариантах осуществления изобретения прозрачная или полупросвечивающая часть может включать рентгеноконтрастное вещество или чувствительную к ультразвуку поверхность, которые усиливают контраст иглы или канюли относительно отсутствия вещества или поверхности.

Депо лекарственного средства и/или медицинское устройство для введения лекарственного средства может быть стерилизовано. В различных вариантах осуществления изобретения один или несколько компонентов депо лекарственного средства и/или медицинского устройства для введения лекарственного средства стерилизуются радиацией на этапе терминальной стерилизации в окончательной упаковке. Терминальная стерилизация продукта обеспечивает большую уверенность в стерильности по сравнению такими способами, как асептический способ, который требует, чтобы каждый компонент продукта был стерилизован отдельно и окончательная упаковка собиралась в стерильной среде

Как правило, в различных вариантах осуществления изобретения на этапе терминальной стерилизации используют гамма-излучение, при этом используют ионизирующая энергия гамма-лучей, глубоко проникающих в устройство. Гамма-лучи проявляют высокую эффективность в отношении уничтожения микроорганизмов, они не оставляют следов, а их энергия недостаточна для придания устройству радиоактивности. Гамма-лучами можно обрабатывать упакованное устройство, гамма-стерилизация не требует условий высокого давления или вакуума, таким образом, упаковка и другие ингредиенты не повреждаются. Кроме того, гамма-излучение устраняет потребность в проницаемых упаковочных материалах.

В различных вариантах осуществления изобретения для одной или нескольких частей устройства может быть использовано электронно-лучевое (e-beam) излучение. Электронно-лучевое излучение заключает в себе форму ионизирующей энергии, которая отличается в основном низким проникновением и высокой мощностью дозы. Электронно-лучевое облучение похоже на гамма-обработку в том аспекте, что оно изменяет различные химические и молекулярные связи при контакте, включая репродуктивные клетки микроорганизмов. Лучи, производимые для электронно-лучевой стерилизации, сфокусированы, потоки электронов с высоким зарядом генерируют путем ускорения и преобразования электричества. Электроннолучевая стерилизация может быть использована, например, когда лекарственное депо заключено в гель.

Для стерилизации депо и/или одной или нескольких частей устройства могут также использоваться и другие способы, в том числе газовую стерилизацию, например, стерилизация оксидом этилена или паровая стерилизация.

В различных вариантах осуществления изобретения набор может включать в себя дополнительные части наряду с депо и/или медицинским устройством, которые в комбинации используют для введения депо лекарственного средства. Набор может содержать устройство для депо лекарственного средства в первом отсеке. Во втором отсеке может находиться емкость с депо и любыми другими инструментами, необходимыми для направленной доставки лекарственного средства. Третий отсек может содержать перчатки, салфетки, повязки на рану и другие вспомогательные материалы для поддержания стерильности процесса введения, а также инструкцию. Четвертый отсек может содержать дополнительные канюли и/или иглы. Пятый отсек может содержать вещество для рентгенографической визуализации. Каждый инструмент может быть отдельно упакован в пластиковый мешок и стерилизован излучением. Обложка набора может содержать иллюстрацию метода имплантации и чистое пластиковое покрытие над отсеками для сохранения стерильности.

В некоторых вариантах реализации изобретения предложен способ доставки терапевтического агента в некоторый участок тела пациента, данный способ включает введение канюли в необходимый участок ткани-мишени или вблизи него и имплантацию депо лекарственного средства в необходимый участок под кожей пациента и втирание, закапывание, впрыскивание или заливку геля в участке-мишени, для того чтобы удержать или прикрепить депо лекарственного средства к участку-мишени. Таким обозом, уменьшается или исключается нежелательная миграция депо лекарственного средства из необходимого участка-мишени.

В различных вариантах осуществления изобретения, для доставки геля с распределенным в нем лекарственным депо, к необходимому участку, сначала канюля или игла должна пройти сквозь кожу и мягкие ткани к ткани-мишени и ввести гель около необходимого участка-мишени. В тех вариантах, когда депо лекарственного средства отелен от геля, сначала канюля или игла должна пройти сквозь кожу и мягкие ткани к месту инъекции, и один или более базовых слоев геля введены к участку-мишени. После введения одного или нескольких базовых слоев геля, депо лекарственного средства может быть имплантирован на или в базовый(ые) слой(и), для того чтобы гель удерживал депо на месте или снизил миграцию. В случае необходимости, следующий слой или слои геля могут быть нанесены на депо-препарат, чтобы окружить его и затем удерживать на месте. В качестве альтернативы, депо лекарственного средства может быть имплантировано первым, а гель размещен вокруг него, таким образом чтобы удержать его на месте. При использовании геля, может быть достигнута точная и аккуратная имплантация депо лекарственного средства с минимальной физической и психологической травмой для пациента. Гель также устраняет необходимость пришивать лекарственное депо к целевому сайту, тем самым уменьшая физическую и психологическую травму для пациента.

В различных вариантах осуществления изобретения, когда необходимый участок-мишень находится в области позвоночника, порция жидкости (например, спинномозговой жидкости и т.д.) сначала может быть извлечена канюлей или иглой из участка-мишени, и затем введено депо (например, установлено, залито по каплям, инъецировано или имплантировано и т.д.). Участок-мишень будет регидратировать (например, снова наполняться жидкостью), и эта водная среда вызовет высвобождение лекарственного средства из депо.

Один из характерных примеров осуществления изобретения изображен на рисунке 2, который иллюстрирует депо, подходящее для использования при лечении спастичности (например, управление нейропатической болью) и/или состояния (например, ишиалгия). На рисунке 2 схематично изображен вид сзади позвоночника 30 и участок, где депо лекарственного средства может быть введено с использованием канюли или иглы под кожу 34 к участку позвоночника 32 (например, межпозвоночный диск, спинномозговой канал, мягкие ткани, окружающие позвоночник, нервный корешок и т.д.), и один или более депо-составов 28 и 32 доставляют к различным участкам вдоль позвоночника. Таким образом, когда нужно имплантировать несколько депо лекарственного средства, их имплантируют таким образом, чтобы оптимизировать расположение, точное расстояние и распределение лекарственного средства.

Несмотря на то, что выше показан и описан участок позвоночника, депо лекарственного средства может быть доставлено к любому участку под кожей, включая, но не ограничиваясь этим по меньшей мере один мускул, связку, сухожилие, хрящ, спинной диск, спинномозговой канал, около нервного корешка или позвоночный канал.

В некоторых вариантах осуществления изобретения предпочтительно вводить совместно клонидин с антагонистом, чтобы избежать нежелательных эффектов, например понижения кровяного давления, которое может быть вызвано клонидином. Характерные антагонисты, включают, но не ограничиваются перечисленными: фентоламин, йохимбин, толазолин и пипероксан. Кроме того, соединения типа 5-флуородеоксиуридин (FUDR) и 3,4-дегидропролин также могут быть включены. Эти соединения могут предотвращать или уменьшать глиальные или фибробластические рубцы, связанные с некоторыми типами хирургического вмешательства.

Препарат на основе клонидина в соответствии с настоящим изобретением, может быть использован в качестве лекарственного средства в форме лекарственных форм. Формы могут включать в себя подходящий фармацевтический носитель, который может быть твердым или жидким, органическим или неорганическим, а также могут быть изготовлены в форме, подходящей для парентерального или другого введения. Специалисты средней квалификации осведомлены, что носители могут представлять собой, без ограничения: физиологический раствор, желатин, лактозу, крахмал, стеариновую кислоту, стеарат магния, сикариловый спирт, тальк, растительное масло, бензиловый спирт, камеди, воска, пропиленгликоль, полиалкиленгликоль и другие известные носители для лекарственных средств.

Парентеральное введение может дополнительно включать, например, инфузионный насос, который вводит фармацевтическую композицию (например, болеутоляющее и противовоспалительное соединение) через катетер около позвоночника или одного или более воспаленного сустава, имплантируемый мини-насос, который может быть помещен в участок-мишень или около него, имплантируемое устройство с регулируемым высвобождением лекарства, или систему с замедленным высвобождением лекарства, которые могут высвобождать определенные количества статина в час или болюсными дозами. Один из примеров подходящего для использования насоса является насос the SynchroMed® (Medtronic, Minneapolis, Minnesota). Этот насос имеет три герметичных камеры. Одна камера содержит электронный модуль и батарею. Вторая содержит перистальтический насос и резервуар для лекарства. Третья содержит инертный газ, который создает давление, необходимое для проталкивания фармацевтической композиции в перистальтический насос. Чтобы заполнить насос, фармацевтическая композиция впрыскивается в одноразовый резервуар через отверстие для наполнения резервуара. Инертный газ создает давление в резервуаре, и давление проталкивает фармацевтическую композицию через фильтр в камеру насоса. Фармацевтическая композиция перекачивается устройством из камеры насоса в катетер, который направляет ее к участку-мишени. Скорость доставки фармацевтической композиции контролируется микропроцессором. Это позволяет использовать насос для доставки одинаковых или разных количеств фармацевтической композиции непрерывно, ежеминутно, в определенное время или через определенные промежутки времени.

Другой вариант осуществления изобретения относится к способу лечения млекопитающих, страдающих от боли, включающий введение терапевтически эффективного количества клонидина в необходимый участок-мишень под кожей. Клонидин (или фармацевтически приемлемая его соль) можно, например, вводить локально в необходимый участок ткани в форме депо лекарственного средства.

Клонидин в различных модификациях может быть инкапсулирован в различные формы упаковки (депо), вид которых зависит от способа и формы доставки в организм (например: микрочастицы, микрогранулы, микрокапсулы и/или микроволокна).

В некоторых вариантах осуществления предложен способ изготовления имплантируемого депо лекарственного препарата. Способ может включать в себя объединение полимера, совместимого с живыми тканями, и дозы клонидина (или фармацевтически допустимой соли указанного соединения), необходимой для достижения лечебного эффекта, для создания имлантируемого депо лекарственного средства.

В некоторых вариантах осуществления, клонидин подходит для парентерального введения. Здесь термин «парентеральный» обозначает путь введения, минующий ЖКТ, и включающий, например, внутривенное, внутримышечное, непрерывное и дробное введение, внутрибрюшинное, надчревное, подкожное введение, введение в ходе операции, введение в полость позвоночного канала, в позвоночные диски и междисковое пространство, эпидуральное, периспинальное, внутрисуставное введение или комбинации вышеперечисленных методов введения. В некоторых вариантах осуществления использоваиспользуют интратекальное введение, что подразумевает введение состава в спинномозговой канал (пространство, окружающее спинной мозг). Также, препарат может быть введен в мышцу или другую ткань.

В некоторых вариантах осуществления депо, содержащее клонидин, может состоять из биосовместимого полимера и терапевтически эффективной дозы клонидина или фармацевтически приемлемой соли вещества.

Существуют разные технологии получения по крайней мере части депо лекарственных средств, состоящих из биосвместимого полимера (полимеров), лекарственного средства (средств) и дополнительных материалов. Эти технологии включают в себя способы обработки растворов и/или термопластических материалов. В случаях, когда используют технологии обработки растворов, обычно выбирают систему растворителей, которая содержит один или несколько типов растворителей. Такие системы растворителей, как правило, проявляют хорошие растворяющие свойства по отношению по крайней мере к одному из важных компонентов, например, к биосовместимому полимеру и/или к терапевтическому агенту. Определенные типы растворителей, составляющие такие системы, могут быть выбраны также и по другим параметрам, в том числе по скорости высыхания и поверхностному натяжению.

Технологии обработки растворов включают в себя следующие способы: формование окунанием в раствор, нанесение покрытия центрифугированием, нанесение покрытия на ленту, нанесение раствора распылением, методы погружения, методы, включающие покрытие путем механического нанесения суспензий, в т.ч. воздушно-суспензионный метод, капельно-струйный и электростатический методы. В случае необходимости технологии наподобие тех, что перечислены выше, могут повторяться или комбинироваться для получения депо и достижения требуемой скорости выпуска продукта и требуемой толщины оболочки.

В некоторых вариантах осуществления раствор, содержащий растворитель и биосовместимый полимер объединяют и помещают в специальную форму требуемого вида и размера. Таким способом могут быть получены полимерные участки, включающие барьерные слои, слои, предназначенные для смазки, и т.д. При желании раствор также может содержать один или несколько следующих компонентов: клонидин и другие лечебные агенты, а также дополнительные добавки, такие как радиографические агенты и проч. в растворенной или диспергированной форме. Это приводит к образованию полимерного матричного участка, содержащего эти вещества после удаления растворителя. В других модификациях лекарственной формы раствор, содержащий растворитель с растворенным или диспергированным лечебным средством, наносится на уже имеющийся полимерный участок, который может быть создан путем применения самых различных методик (в т.ч. методик обработки растворов и термопластических материалов). После этого лечебное средство впитывается в полимерный участок.

Методы обработки термопластических материалов для создания депо или частей депол включают методы формования (например, литьевое формование, центробежное формование и т.д.), методы экструзии (например, экструзия, совместная экструзия, многослойная экструзия и т.д.) и отливку.

Согласно другим вариантам осуществления, обработка термопластических материалов на одной или нескольких стадиях включает комбинацию полимеров, совместимых с живой тканью, и одного или нескольких перечисленных ниже компонентов: клонидин, различные варианты терапевтических средств, радиографические агенты и так далее. Затем из полученной смеси изготавливают имплантируемое депо лекарственного средства. Процессы смешения компонентов и изготовления депо могут быть проведены при помощи любых стандартных устройств, используемых для такого рода целей.

Во время обработки термопластических материалов есть вероятность разрушения лекарственных средств, например, вследствие воздействия повышенных температур и/или механического сдвига, связанных с такого рода производством. Например, клонидин может подвергнуться частичной деградации под воздействием стандартных условий обработки термопластических материалов. Вследствие этого, чаще всего обработка происходит при измененных условиях, что предотвращает существенную деградацию терапевтического агента (агентов). Несмотря на то, что некоторая деградация может быть неизбежна во время обработки термопластических материалов, чаще всего степень деградации удается свести к 10% и менее. Условия процесса обработки термопластических материалов, которые возможно контролировать для избегания существенной деградации терапевтического агента (агентов), включают температуру, применяемый градиент скорости сдвига, применяемый градиент напряжения сдвига, продолжительность нахождения смеси, содержащей терапевтический агент, в условиях воздействия и способ смешивания полимерного материала и терапевтического агента (агентов).

Соответственно, смешивание или объединение биосовместимого полимера, и терапевтического агента (агентов), а также любых других дополнительных добавок, с получением по существу степени однородной смеси, таким образом, может быть осуществлено при помощи любых приборов, известных в производстве и используемых в данной области для смешивания полимерных материалов с добавками.

Там, где используются термопластические материалы, полимерный расплав может быть получен посредством нагревания биосовместимого полимера, к которому для получения смеси могут быть добавлены различные вещества (например, терапевтический агент (агенты), пассивные ингредиенты и т.д.). Обычно этого достигают путем применения техники механического сдвига к смеси биосвместимых полимерови добавок к ним. Устройства, в которых возможно такое смешивание (полимеров, совместимых с живой тканью, и добавок к ним), включают одночервячные экструдеры, двухчервячные экструдеры, смесители Бенбери, высокоскоростные смесители, котлы Росса и другие.

При необходимости (в частности, чтобы предотвратить существенное разрушение терапевтического агента) биосовместимые полимеры и различные добавки могут быть соединены еще до конечных процессов смешивания и формования термопластических материалов.

Например, в некоторых вариантах осуществления биосовместимый полимер заранее объединяют с радиографическим агентом (например, рентгеноконтрастным агентом) в таких температурных условиях и условиях механического сдвига, результатом воздействия которых стало бы существенное разрушение лечебного средства, если бы оно там присутствовалл. Этот заранее совмещенный материал затем смешивается с лечебным препаратом при условиях более низкой температуры и меньшего механического сдвига, а из получающейся смеси формируется депо клонидина. В другой модификации лекарственной формы, напротив, биосовместимый полимер может быть смешан с терапевтическим агентом при условиях более низкой температуры и меньшего механического сдвига. Затем этот смешанный заранее материал объединяют, например, с рентгеноконтрастным агентом, также в условиях пониженной температуры и меньшего механического сдвига, и из получающейся смеси формируют депо лекарственного средства.

Условия, которые используют для получения смеси полимера, совместимого с живыми тканями, терапевтического агента и других добавок зависят от совокупности факторов, например, от конкретных типов полимера (полимеров) и добавки (добавок), а также от типа смешивающего устройства.

Например, различные биосовместимые полимеры обычно размягчают для того, чтобы облегчить смешивание при различных температурах. Так, в случаях, когда для изготовления депо используют полимеры PLGA (сополимер молочной и гликолевой кислот) и PLA (полимер молочной кислоты), рентгеноконтрастный агент (например, основной углекислый висмут) и терапевтический агент, подверженный деградации под воздействием высокой температуры и/или механического сдвига (например, клонидин), В некоторых вариантах осуществления PLGA и PLA могут быть предварительно смешаны с рентгеноконтрастным агентом при температурах, например, от 150 до 170°С. Затем терапевтический агент добавляют к предварительно подготовленной смеси и подвергают дальнейшей термопластической обработке при значительно более мягких температурных условиях и условиях механического сдвига, чем обычно при использовании соединений PLGA и PLA. Например, в случаях, когда используют экструдеры, температура корпуса и расход обычно регулируют так, чтобы свести к минимуму сдвиг и таким образом предотвратить существенную деградацию терапевтического агента (агентов). Так, терапевтический агент и заранее приготовленная смесь могут быть смешаны/объединены с использованием двухчервячного экструдера при довольно низких температурах (например, 100-105°С) и существенно сниженном расходе (например, менее 30% от полной производительности, что обычно соответствует расходу менее 200 см³/мин). Следует отметить, что такая температура обработки значительно меньше температуры плавления клонидина, так как обработка при более высоких температурах приведет к существенному разрушению лекарственного средства. Далее следует отметить, что в некоторых вариантах осуществления, обработку осуществляют при температуре меньшей, чем температура плавления всех биологически активных составляющих смеси, в том числе и терапевтического агента. После приготовления полученному в результате депо придают нужную форму, также в условиях пониженной температуры и ослабленного механического сдвига.

Согласно другим вариантам осуществления, биоразлагаемые полимеры и один или несколько лечебных агентов предварительно смешивают с использованием других (не термопластических) технологий. Например, биосовместимый полимер можно растворять в системе растворителей, содержащей один или несколько видов растворителей. Любой нужный агент (например, рентгеноконтрастный, терапевтический агент или оба) также можно растворить или диспергировать в системе растворителей. Затем растворитель удаляют из полученного раствора/дисперсии, и происходит формирование твердого материала. Получившийся твердый материал затем можно гранулировать для проведения дальнейшей обработки термопластических материалов (например, экструзии), если это необходимо.

В других случаях, терапевтический агент растворяют/диспергируют в системе растворителей, после чего объединяют с заранее созданным депо лекарственного средства то есть либо наносят терапевтический агент на поверхность депо, либо помещают его внутрь депо. (Депо лекарственного средства может быть получено при использовании разнообразных методов, в том числе способов обработки растворов и термопластических материалов. Дополнительно, депо может содержать разнообразные добавки, в т.ч. рентгеноконтрастные агенты и/или агенты, увеличивающие вязкость.) Как говорилось выше, полученный твердый продукт затем можно гранулировать для проведения дальнейшей обработки.

Чаще всего процесс экструзии используют для получения депо лекарственных средств из биосовместимых полимеров терапевтических агентов и рентгеноконтрастных агентов. Также может применяться совмещенная экструзия - это процесс формовки, который можно использовать для изготовления депо лекарственных средств, состоящих из одних и тех же или различных слоев или участков (например, структура, включающая один или несколько полимерных матричных слоев или участков, проницаемых для жидкостей, для обеспечения мгновенного или пролонгированного высвобождения лекарственного средства). Многозональные депо также могут быть получены при помощи других методов изготовления и формования, в том числе формования посредством совместного или последовательного введения.

В некоторых вариантах осуществления, депо, получаемое методом обработки термопластических материалов (например, гранулу), подвергаюет охлаждению. В качестве примеров процессов охлаждения можно привести охлаждение воздухом и/или погружение в емкость для охлаждения. В некоторых вариантах осуществления, для охлаждения формованного депо используется водяная ванна. Тем не менее, в случаях, когда используют такой водорастворимый лекарственный агент как клонидин, время погружения должно быть сведено к минимуму, чтобы избежать ненужной потери части лекарственного агента.

В некоторых вариантах осуществления, немедленное удаление воды или другой жидкости при помощи струи воздуха комнатной или более высокой температуры также предотвращает рекристаллизацию лекарственного средства на поверхности депо, таким образом контролируя или сводя к минимуму риск первичного выброса большой дозы лекарства или «болюсного введения» после имплантации, если, конечно, это не тот эффект, которого требуется достичь.

В некоторых вариантах осуществления, депо лекарственного средства может быть изготовлено путем смешивания лекарственного средства с полимером или распыления полимера на поверхность лекарственного средства и последующего придания депо требуемой формы. В разных модификациях лекарственной формы, клонидин смешивается с полимерами PLGA или PEG550 или орошается ими, а получающееся депо формируется при помощи экструзии и высушивается.

В различных вариантах осуществления изобретения лекарственный препарат содержит: клонидин, массовая доля которого составляет от приблизительно 0,1% до приблизительно 30% от массы состава, и по меньшей мере один биоразлагаемый полимер. В некоторых вариантах лекарственный состав содержит клонидин в количестве от приблизительно 3 масс.% до приблизительно 20 масс.%, от приблизительно 3 масс.% до приблизительно 18 масс.%, от приблизительно 5 масс.% до приблизительно 15 масс.% или от приблизительно 7,5 масс.% до приблизительно 12,5 масс.% состава. В примере, где используют 5-15% содержание клонидина, соотношение молей клонидина и полимера должно составлять приблизительно 16-53 при использовании полимера примерно 80 кДальтон, имеющего соотношение, равное 267 г/моль. В другом примере с использованием 5-15% основания клонидина в композиции, мольное соотношение основания клонидина к полимеру будет составлять приблизительно 18-61 при молярной массе 230 г/моль.

В различных вариантах осуществления изобретения, депо лекарственного средства содержит по меньшей мере один биоразлагаемый материал, массовая доля которого составляет приблизительно 99,5%, 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%,, 89%, 88%, 87%, 86%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81%, 80%, 79%, 78%, 76%, 75%, 74%, 73%, 72%, 71%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 35%, 25%, 20%, 15%, 10% или 5% от массы депо, а оставшаяся часть представлена активными и/или неактивными фармацевтическими ингредиентами.

В некоторых вариантах, указанный по меньшей мере один биоразлагаемый полимер, содержит поли(лактид-со-гликолид) (ПЛГА) или поли(ортоэфир) или их комбинации. Указанный поли(лактид-со-гликолид) может включать смесь полигликолида (ПГА) и полилактида, в некоторых вариантах в данной смеси содержание полилактида больше содержания полигликолида. В различных вариантах осуществления изобретения имеется соотношение 100% полилактида и 0% полигликолида; 95% полилактида и 5% полигликолида; 90% полилактида и 10% полигликолида, 85% полилактида и 15% полигликолида; 80% полилактида и 20% полигликолида; 75% полилактида и 25% полигликолида; 70% полилактида и 30% полигликолида; 65% полилактида и 35% полигликолида; 60% полилактида и 40% полигликолида; 55% полилактида и 45% полигликолида; 40% полилактида и 60% полигликолида; 35% полилактида и 65% полигликолида; 30% полилактида и 70% полигликолида; 25% полилактида и 75% полигликолида; 20% полилактида и 80% полигликолида; 15% полилактида и 85% полигликолида; 10% полилактида и 90% полигликолида; 5% полилактида и 95% полигликолида; 0% полилактида и 100% полигликолида.

В различных вариантах, включающих как полилактид, так и полигликолид, присутствует по меньшей мере 95% полилактида; по меньшей мере 90% полилактида; по меньшей мере 85% полилактида; по меньшей мере 80% полилактида; по меньшей мере 75% полилактида; по меньшей мере 70% полилактида; по меньшей мере 65% полилактида; по меньшей мере 60% полилактида; по меньшей мере 55% полилактида; по меньшей мере 50% полилактида; по меньшей мере 45% полилактида; по меньшей мере 40% полилактида; по меньшей мере 35% полилактида; по меньшей мере 30% полилактида; по меньшей мере 25% полилактида; по меньшей мере 20% полилактида; по меньшей мере 15% полилактида; по меньшей мере 10% полилактида; по меньшей мере 5% полилактида; а оставшуюся часть биополимера составляет полигликолид.

В различных вариантах размер частиц лекарственного средства (например, клонидина) составляет приблизительно от 5 до 30 микрометров, однако в различных вариантах данная величина находится в пределах приблизительно от 1 до 250 микрон. В различных вариантах массовая доля биоразлагаемого полимера составляет по меньшей мере 50% по меньшей мере 60% по меньшей мере 70% по меньшей мере 80% от массы состава по меньшей мере 85% от массы состава по меньшей мере 90% от массы состава по меньшей мере 95% от массы состава или по меньшей мере 97% от массы состава. В некоторых вариантах по меньшей мере один биоразлагаемый полимер и клонидин - единственные ингредиенты лекарственного состава.

В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере 75% частиц имеет размер от приблизительно 10 микрометров до приблизительно 200 микрометров. В некоторых вариантах по меньшей мере 85% частиц имеет размер от приблизительно 10 микрометров до приблизительно 200 микрометров. В некоторых вариантах по меньшей мере 95% частиц имеет размер от приблизительно 10 микрометров до приблизительно 200 микрометров. В некоторых вариантах по меньшей мере все частицы имеют размер от приблизительно 10 микрометров до приблизительно 200 микрометров.

В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере 75% частиц имеет размер от приблизительно 20 микрометров до приблизительно 180 микрометров. В некоторых вариантах по меньшей мере 85% частиц имеет размер от приблизительно 20 микрометров до приблизительно 180 микрометров. В некоторых вариантах по меньшей мере 95% частиц имеет размер от приблизительно 20 микрометров до приблизительно 180 микрометров. В некоторых вариантах по меньшей мере все частицы имеют размер от приблизительно 20 микрометров до приблизительно 180 микрометров.

В некоторых вариантах фармацевтический состав включает: клонидин в форме соли хлороводородной кислоты (гидрохлорида) в количестве от приблизительно 0,1 масс.% до приблизительно 30 масс.% от общей массы состава и по меньшей мере один биоразлагаемый полимер, причем этот по меньшей мере один биоразлагаемый полимер включает поли(лактид-со-гликолид) (или поли(молочную-со-гликолевую кислоту)) или поли(ортоэфир) или их комбинацию, а массовая доля указанного по меньшей мере одного биоразлагаемого полимера составляет по меньшей мере 70 масс.% сы состава.

В некоторых вариантах осуществления изобретение включает лекарственный препарат, содержащий клонидин, причем клонидин представлен смесью гидрохлорида клонидина и основной формы клонидина, массовая доля смеси составляет от приблизительно 0,1% до приблизительно 30% от общей массы состава, и полимер, составляющий по меньшей мере 70% от массы состава. В некоторых вариантах в качестве полимера в данном препарате используют поли(ортоэфир).

В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственный препарат включает депо, содержащее биоразлагаемый поли(ортоэфир). Процесс разложения поли(ортоэфира) может быть гидролитическим или под действием ферментов, также может включать оба механизма. В различных вариантах разложение может происходить как с поверхности депо лекарственного средства (гетерогенная или поверхностная эрозия) или равномерно из всей депо-системы доставки лекарства (гомогенная или объемная эрозия). Поли(ортоэфир) может быть приобретен в компании А.Р. Pharma, hie. (Redwood City, CA) или получен посредством реакции бис(кетенацеталя), такого как 3,9-диэтилиден-2,4,8,10-тетраоксоспиро[5,5]ундекан, с приемлемыми комбинациями диола(ов) и/или полиола(ов), таких как 1,4-транс-циклогександиметанол и 1,6-гександиол или посредством любой другой химической реакции, в результате которого образуется полимер, содержащий остатки ортоэфира.

В некоторых вариантах осуществления изобретение включает способы лечения острой боли. Данные способы включают: введение фармацевтической композиции в организм, причем массовая доля фармацевтической композиции составляет от приблизительно 0,1% до приблизительно 30% от общей массы состава, и по меньшей мере один биоразлагаемый полимер. В некоторых вариантах, массовая доля загрузки составляет от приблизительно 1% до приблизительно 25% или от приблизительно 5% до приблизительно 10%. В некоторых вариантах массовая доля загрузки составляет от приблизительно 10% до приблизительно 20%.

В некоторых вариантах осуществления изобретения массовая доля нагрузки клонидином гораздо больше: например по меньшей мере 20% по меньшей мере 30% по меньшей мере 40% по меньшей мере 50% по меньшей мере 60% по меньшей мере 70% по меньшей мере 80% по меньшей мере 90%.

При применении данных лекарственных составов эффективной может быть стратегия триангуляции. Таким образом, множество (как минимум два по меньшей мере три по меньшей мере четыре по меньшей мере пять по меньшей мере шесть по меньшей мере семь и т.д.) депо, содержащих лекарственные средства, могут быть размещены около целевой области ткани (также известной, как источник боли или область источника боли) таким образом, что данная область оказывается внутри площади, обработанной составами, если их количество составляет два, или на площади, периметр которой ограничен применением множества составов.

В некоторых вариантах составы имеют небольшие ограничения в отношении варьирования длины, ширины, диаметра и т.д. Например, некоторые составы могут иметь диаметр 0,50 мм и длину 4 мм. Необходимо отметить, что размер частиц может быть изменен специальными способами, такими как дробление, растирание в ступке, струйная сушка или размол на струйной мельнице.

В различных вариантах осуществления изобретения клонидин высвобождается со скоростью 2-3 мкг в день в течение по меньшей мере трех дней. В некоторых вариантах такая скорость высвобождения сохраняется в течение по меньшей мере десяти, дней по меньшей мере пятнадцати дней, по меньшей мере двадцати пяти дней, по меньшей мере пятидесяти дней, по меньшей мере девяноста дней, по меньшей мере ста дней, по меньшей мере ста тридцати пяти дней, по меньшей мере ста пятидесяти дней, по меньшей мере ста восемьдесяти дней. Для осуществления некоторых вариантов, человеку в или около целевой области ткани имплантируют 300-425 мкг клонидина в виде состава с биополимером. Если клонидин имплантируют в несколько мест, как это имеет место при триангуляции в некоторых вариантах осуществления, общее количество клонидина на каждый участок представляет собой некоторую долю от общих 300-425 микрограммов. Например, можно имплантировать однократную дозу в размере 324 микрограммов в один участок или две отдельные дозы по 162 микрограмма в два участка или три отдельные дозы по 108 микрограммов в три участка, триангулирующих необходимую область ткани. Важно ограничить общую дозу лекарственного средства до количества, не оказывающего вредное воздействие на организм. Однако в некоторых вариантах, несмотря на то, что в каждом участке количество лекарственного средства меньше общей дозы, которая может использоваться при однократном применении, необходимо учитывать тот факт, что на каждом участке имеется независимый профиль высвобождения, поэтому концентрация биополимера и вещества должны быть соответствующим образом скорректированы, для того чтобы замедленное высвобождение происходило в течение достаточного времени.

Дозировка может быть в пределах от приблизительно 0,0005 мкг/день до приблизительно 960 мкг/день. Дополнительные дозировки клонидина составляют от приблизительно 0,0005 мкг/день до приблизительно 900 мкг/день, от приблизительно 0,0005 мкг/день до приблизительно 500 мкг/день, от приблизительно 0,0005 мкг/день до приблизительно 250 мкг/день, от приблизительно 0,0005 мкг/день до приблизительно 100 мкг/день, от приблизительно 0,0005 мкг/день до приблизительно 75 мкг/день, от приблизительно 0,001 мкг/день до приблизительно 70 мкг/день, от приблизительно 0,001 мкг/день до приблизительно 65 мкг/день, от приблизительно 0,001 мкг/день до приблизительно 60 мкг/день, от приблизительно 0,001 мкг/день до приблизительно 55 мкг/день, от приблизительно 0,001 мкг/день до приблизительно 50 мкг/день, от приблизительно 0,001 мкг/день до приблизительно 50 мкг/день, от приблизительно 0,001 мкг/день до приблизительно 45 мкг/день, от приблизительно 0,001 мкг/день до приблизительно 40 мкг/день, от приблизительно 0,001 мкг/день до приблизительно 35 мкг/день, от приблизительно 0,0025 мкг/день до приблизительно 30 мкг/день, от приблизительно 0,0025 мкг/день до приблизительно 25 мкг/день, от приблизительно 0,0025 мкг/день до приблизительно 20 мкг/день, от приблизительно 0,0025 мкг/день до приблизительно 15 мкг/день, от приблизительно 0,0025 мкг/день до приблизительно 10 мкг/день, от приблизительно 0,0025 мкг/день до приблизительно 5 мкг/день, от приблизительно 0,0025 мкг/день до приблизительно 2,5 мкг/день. В другом варианте осуществления изобретения дозировка клонидина находится в пределах от приблизительно 0,005 мкг/день до приблизительно 15 мкг/день. В другом варианте дозировка клонидина находится в пределах от приблизительно 0,005 мкг/день до приблизительно 10 мкг/день. В другом варианте дозировка клонидина находится в пределах от приблизительно 0,005 мкг/день до приблизительно 5 мкг/день. В другом варианте дозировка клонидина находится в пределах от приблизительно 0,005 мкг/день до приблизительно 2,5 мкг/день. В некоторых вариантах количество клонидина находится в диапазоне от 40 до 600 мкг/день. В некоторых вариантах количество клонидина находится в диапазоне от 200 до 400 мкг/день.

В некоторых вариантах терапевтически эффективная доза (например, доза клонидина) и профиль скорости высвобождения являются достаточными для уменьшения воспаления и/или боли в течение по меньшей мере одного дня, например, в течение 1-90 дней, 1-10 дней, 1-3 дня, 3-7 дней, 3-12 дней; 3-14 дней, 7-10 дней, 7-14 дней, 7-21 дней, 7-30 дней, 7-50 дней, 7-90 дней, 7-140 дней, 14-140 дней, 3-135 дней, 3-180 дней, или от 3 дней до 6 месяцев, один год или дольше.

В некоторых вариантах депо клонидина приспособлено для болюсной дозы или усиленной дозы в течение 1, 2 или 3 дней после имплантации для лечения боли и/или воспаления, обеспечивая быстрое высвобождение клонидина.

В некоторых вариантах депо клонидина вводят парентерально, например, в виде инъекции. В некоторых вариантах данная инъекция является интратекальной и относится к инъекции в спинномозговой канал (интратекальное пространство вокруг спинного мозга). Инъекцию можно также осуществлять внутримышечно или в другие ткани. В других вариантах депо клонидина вводится пациенту путем размещения в открытой полости во время хирургической операции.

В некоторых вариантах депо лекарственного средства включает: (i) один слой или большее количество слоев немедленного высвобождения, способных высвобождать от приблизительно 5% до приблизительно 20% клонидина или его фармацевтически приемлемых солей от общего количества клонидина или фармацевтически приемлемой соли, содержащегося в депо, за первый период, составляющий до 48 часов и (ii) один более слоев замедленного высвобождения, способных высвобождать от приблизительно 21% до приблизительно 99% клонидина или его фармацевтически приемлемой соли от общего количества клонидина или его фармацевтически приемлемой соли, содержащегося в депо-препарате, за последующий период, составляющий от 3 до 90 дней, 150 дней, 180 дней или от 6 месяцев до 1 года.

В некоторых вариантах осуществления изобретения депо лекарственного средства содержит клонидин или гидрохлорид клонидина и полимер, причем полимер представляет собой еще один из различных вариантов: поли(лактид-со-гликолид) (ПЛГА), полилактид (ПЛА), полигликолид (ПГА), D-лактид, D,L-лактид, L-лактид, D,L-лактид-со- -капролактон, D,L-лактид-со-гликолид-со- -капролактон или их комбинации.

В одном из примеров режима дозирования, крысам вводили клонидин в биоразлагаемом полимере для обеспечения замедленного высвобождения клонидина в количестве 0,240 мкг/день в течение 135 дней. Общее количество клонидина, высвободившееся на этот период времени, составит приблизительно 32,4 мкг. В другой примере режима дозирования, человеку вводили клонидин в биоразлагаемом полимере для поддержания замедленного высвобождения на уровне 2,4 мкг/день в течение 135 дней. Суммарное количество клонидина, высвободившееся за этот период, составит приблизительно 324 мкг.

При использовании совокупности гранул, их число рассчитывается на основе количества лекарственного средства, загруженного в гранулы соответствующего размера (то есть диаметром 0,5 ммх4 мм длиной) и необходимого количества состава (например, приблизительно 325 мкг клонидина (3 гранулы)). В некоторых вариантах осуществления изобретения полимер высвобождает болюсное количество вещества в течение первых нескольких (~5) дней, после чего выпадает и высвобождает 2,5 мг/день в течение 135 дней. Примерный состав состава: 5% (масс.) клонидина, 100 поли(D,L-лактид) DL 5E (Lakeshore Biomaterials, Birmingham, AL).

В некоторых вариантах полимерные депо, в соответствии с настоящим изобретением, позволяют обеспечить эффективность активного компонента, эквивалентную достигаемой при подкожных инъекциях при введении увеличенного более чем в 2,5 раза количества лекарственного средства.

Приведенное описание изобретения может стать более понятным из следующих ссылок на соответствующие примеры, которые являются пояснительными и не ограничивают объема притязаний настоящего изобретения, если ограничение не указано специально.

ПРИМЕРЫ

Примеры, приведенные ниже, показывают некоторые особенно предпочтительные результаты, где первоначальное высвобождение (ударную дозу) не слишком велико (то есть не превышает 7% от общего объема инкапсулированного лекарственного состава в течение первых пяти дней) и ежедневная доза составляет примерно 2,4 мг/день ± 0,5 мг/день в течение 135 дней. См., например. Фигуры 12, 13, 14, и 19. Представленные ниже фигуры демонстрируют, что нагрузка лекарственным средством в количестве от 5% масс до 8% масс позволяет получить предпочтительные результаты.

Модель небвропатической боли двухмесячного хронического повреждения сдавливанием (ХПС) использовали для оценки различных составов кортикостероидов, флюоцинолона, инкапсулированных в биоразрушаемые полимеры, в сравнении с флюоцинолоном, вводимым подкожно (ПК, SC). Для различных составов, представленных ниже в Таблице 5, была проведена оценка уменьшения связанных с болью видов поведения. Время задержки между стимулом и реакцией при отдергивании лапы под действием температуры было сравнивали с фоновым значением 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, и 64 дней после хирургического вмешательства, в то время как механический порог оценивали через 8, 15, 22, 29, 36,43,50, 57 и 64 дней после хирургического вмешательства. Гистограммы, на которых представлены результаты этих тестов, представлены на Фигурах с 3 по 4.

Фигура 3 является графическим представлением времени задержки между стимулом и реакцией отдергивания лапы под действием температуры в процентах от фонового значения для следующих случаев: подкожное введение клонидина 0,02 мг/кг/день. контроль 100 DL 7E, 5% K-HCL, 5% К, 8% К, 7% 1 К, стандарт РОЕ и РОЕ К-С - через 7 дней, 14 дней, 21 дня, 28 дней, 35 дней, 42 дней, 49 дней, 56 дней и 63 дней. Аббревиатура «K-HCL» соответствует гидрохлориду клонидина, «РОЕ» -полиортоэфиру. «К-С» соответствует клонидину в его стандартной форме. У участвовавших в эксперименте животных наблюдали понижение болевого порога под действием составов, содержащие клонидин.

Фиг.4 является графическим представлением механического порога в процентах от базовой лини для следующих случаев: подкожное введение клонидина 0,02 мг/кг/день, контроль 100 DL 7E, 5% K-HCL, 5% К, 8% К, 7% 1 К, стандарт РОЕ и РОЕ К-С - через 8 дней, 15 дней, 22 дней, 29 дней, 36 дней, 43 дней, 50 дней, 57 дней и 64 дней. У участвовавших в эксперименте животных наблюдали понижение болевого порога под действием составов, содержащие клонидин.

In Vitro

In Vitro изучение вымывания осуществляли при 37°С в фосфатном буферном растворе (ФБР рН 7,4).Вкратце: предварительно взвешенные палочки (n=3) опустили в 5 мл свежеприготовленного ФБР. Через регулярные промежутки времени отбирали пробы ФБР для анализа и осуществляли замену на 5 мл свежего ФБР. ФБР, в котором должно было происходить высвобождение, анализировали на предмет содержания клонидина методом УФ спектроскопии.

ПРИМЕР 1: тестирование состава

Авторами настоящего изобретения было приготовлено несколько составов, в которых варьировали тип полимеров, лекарственное средство, наполнитель (включая составы в которых наполнитель отсутствовал), размер гранул и способ обработки. Описания составов представлены ниже в Таблице 1, Таблице 2 и Таблице 3. С данными составами был проведен ряд тестов, включая тесты на in vitro высвобождение, в которых измеряли количество выделенных микрограмм, а также суммарный процент высвобождения клонидина. Результаты этих тестов представлены на Фигурах с 5 по 36.

Фиг.5 является графическим представлением результатов исследования суммарного высвобождения выраженного в процентах для стерилизованных составов с гидрохлоридом клонидина, предназначенных для изучения in vivo эффективности, упомянутого на Фигурах 3 и 4. На Фигуре5 представлены результаты для составов (первые три в Таблице 3), содержащих 8,1%масс клонидина, остальную часть которых составляет 100 DL 5E (характеристическая вязкость 100 DL составляла 0,45-0,55 и имеет концевые эфирные группы) или 7,2%масс клонидина, остальное - 100 DL 7E (характеристическая вязкость 100 DL составляла 0,60-0,80 и имеет концевые эфирные группы), или 5%масс клонидина, остальное - 100 DL 5E (характеристическая вязкость 100 DL составляла 0,45-0,55 и имеет концевые эфирные группы). Высвобождение лекарственного состава для составов с высоким содержанием лекарственного средства было самым высоким и по истечении 70 дней суммарное высвобождение составляло 45% и 80%. Наиболее продолжительным было высвобождение лекарственного средства из составов с 5% лекарственной нагрузкой, основанного на клонидина. В последнем случае через 160 дней суммарное высвобождение составляло 95% от массы лекарственного средства.

Фиг.6 является графическим представлением in vitro исследований высвобождения, выраженного в процентах, в течение суток для стерилизованных составов с клонидином согласно Фигуре 5 (первые три в Таблице 3) и их среднего суммарного суточного высвобождения для трех составов, выраженное в микрограммах в день. Каждое депо лекарственного средства обладает эффектом ударного высвобождения, при котором высвобождение клонидина составляет более 50 мкг в течение первых суток. Расчеты основаны на имплантации 3 гранул (что в первом приближении соответствует человеческой дозе клонидина). Размер гранул лежит в пределах от 0,5 мм до примерно 1 мм в диаметре и 3-4 мм в длину. Такие маленькие размеры позволяют поместить их на иглу. Высвобождение лекарственного состава из составов с более высоким его содержанием является самым быстрым - в течении 70 дней, при этом доза высвобожденного лекарственного состава после первых 30 дней составляла примерно от 5 мкг до примерно 0,1 мкг/день. Высвобождение лекарственного препарат из составов с наиболее низким содержанием лекарственного состав с содержанием клонидина примерно 5% было наиболее медленным, время высвобождения составляло примерно 160 дней, при этом скорость высвобождения через примерно 30 дней была соответственно в пределах примерно от 5 мкг до 0,1 мкг/день. Ожидаемая суточная составляла была 2.4 мкг/сут., высвобождение лекарственного средства из составов с 5% содержанием клонидина было наиболее близким к желаемому.

In Vitro изучение высвобождения производили при 37°С в фосфатном буферном растворе (ФБР рН 7,4).Короткое описание - предварительно взвешенные палочки (n=3) опустили в 5 мл ФБР. Через равные промежутки времени отбирали пробы для анализа ФБР и заменяли его 5 мл свежеприготовленного ФБР. ФБР, в котором должно было происходить высвобождение, анализировали на предмет содержания клонидина при помощи УФ спектроскопии.

Таблица 1
Кодовый номер	Тип полимера	Содержание лекарственного состава (%масс.)	Формообразующее	Размер гранул (Д×Диам; мм) или описание	Процесс приготовления
13335-60-1	8515 DLG 7E	10	Отсутствует	0.75×0.75	Экструдирование расплава, совысушенное в спрее лекарственное средство/полимер r
13335-60-2	8515DLG7E	10	Отсутствует	0.75×0.75	Экструдирование расплава, высушенное в спрее лекарственное средство
13335-60-3	8515 DLG 7E	10	Отсутствует	0.75×0.75	Экструдирование расплава, молотое вручную лекрарственное средство
13335-60-4	8515DLG7E	10	Отсутствует	0.75×0.75	Экструдирование расплава, молотое вручную лекрарственное средство, высушенный в спрее полимер
13335-60-5	8515DLG7E	10	Отсутствует	0.75×0.75	Экструдирование расплава рециркуляционная линия, молотое вручную лекрарственное средство
Кодовый номер	Тип полимера	Содержание лекарственного состава (%масс.)	Формообразующее	Размер гранул (Д×Диам; мм) или описание	Процесс приготовления
13335-65-1	8515DLG7E	5	Отсутствует	3.0×0.75	Экструдирование расплава, высушенное в спрее лекарственное средство
13335-65-2	8515DLG7E	10	Отсутствует	1.5×0.75	Экструдирование расплава, высушенное в спрее лекарственное средство
13335-65-3	8515DLG7E	20	Отсутствует	0.75×0.75	Экструдирование расплава, высушенное в спрее лекарственное средство
13335-65-4	100DL7E	5	Отсутствует	3.0×0.75	Экструдирование расплава, высушенное в спрее лекарственное средство
13335-65-5	100DL7E	10	Отсутствует	1.5×0.75	Экструдирование расплава, высушенное в спрее лекарственное средство
13335-65-6	100 DL 7E	20	Отсутствует	0.75×0.75	Экструдирование расплава, высушенное в спрее лекарственное средство
13335-97-1	8515DLG7E	7.5	Отсутствует	3.0×0.75	Экструдирование расплава, высушенное в спрее лекарственное средство
13335-97-2	100 DL 7E	5	Отсутствует	3.0×0.75	Экструдирование расплава, высушенное в спрее лекарственное средство
13335-97-3	8515DLG7E	5	10% mPEG	3.0×0.75	Экструдирование расплава, высушенное в спрее лекарственное средство
13335-97-4	100DL7E	5	10% mPEG	3.0×0.75	Экструдирование расплава, высушенное в спрее лекарственное средство
13699-1-1	100 DL 7E	5	Отсутствует	3.0×0.75	Экструдирование расплава, высушенное в спрее лекарственное средство
13699-16-1	8515DLG7E	10	Отсутствует	1.5×0.75	Экструдирование расплава, высушенное в спрее лекарственное средство
13699-16-2	9010DLG7E	10	Отсутствует	1.5×0.75	Экструдирование расплава, высушенное в спрее лекарственное средство
13699-16-3	9010DLG7E	5	Отсутствует	3.0×0.75	Экструдирование расплава, высушенное в спрее лекарственное средство
13699-16-4	8515DLG7E	5	5% mPEG	3.0×0.75	Экструдирование расплава, высушенное в спрее лекарственное средство
13699-16-5	8515DLG7E	5	2.5% mPEG	3.0×0.75	Экструдирование расплава, высушенное в спрее лекарственное средство
13699-20-1	8515DLG7E	5	1% MgO	3.0×0.75	Экструдирование расплава, высушенное в спрее лекарственное средство
Кодовый номер	Тип полимера	Содержание лекарственного состава (%масс.)	Формообразующее	Размер гранул (Д×Диам; мм) или описание	Процесс приготовления
13699-20-4	8515DLG7E	5	Отсутствует	3.0×0.75	Экструдирование расплава, высушенное в спрее лекарственное средство
13699-20-5	100 DL 7E	5	10% 5050 DLF6E	3.0×0.75	Экструдирование расплава, высушенное в спрее лекарственное средство
13699-20-6	100DL7E	5	10% 5050 DLFIA	3.0×0.75	Экструдирование расплава, высушенное в спрее лекарственное средство
13699-20-7	8515DLF Purac	10	Отсутствует	1.5×0.75	Экструдирование расплава, высушенное в спрее лекарственное средство
13699-20-8	8515DLG7E	5	Отсутствует	3.0×0.75	Экструдирование расплава 2Х, высушенное в спрее лекарственное средство
13699-28-1	8515DLr Purac	7.5	Отсутствует	3.0×0.75	Экструдирование расплава, высушенное в спрее лекарственное средство
13699-28-2	8516DLr Purac	12.5	Отсутствует	2.0×0.75	Экструдирование расплава, высушенное в спрее лекарственное средство
13699-28-3	100 DL 7E	5	N/A	3.0×0.75	Экструдирование расплава, высушенное в спрее лекарственное средство
13699-31-1	8515DLG7E	10	Отсутствует	Отсутствует	тепловой пресс, высушенное в спрее лекарственное средство
13699-31-2	8515DLG7E	10	Отсутствует	Отсутствует	тепловой пресс, высушенное в спрее лекарственное средство
13699-31-3	8515DLG7E	10	Отсутствует	Отсутствует	тепловой пресс, высушенное в спрее лекарственное средство
13699-31-4	8515DLG7E	10	Отсутствует	Отсутствует	Экструдирование расплава, высушенное в спрее лекарственное средство
12702-13-4-а	1,6-Utrcfylbjkl/tCHDM	10	Отсутствует	3×3	Экструдирование расплава
12702-13-4-b	75/25 ПЛГК	10	Отсутствует	3×3	Экструдирование расплава
12702-68-12	75/25 ПЛГК	5	mПЕГ	1×1	Экструдирование расплава
12702-68-13	75/25 ПЛГК	5	ТВО-Ас	1×1	Экструдирование расплава
12702-72-1	75/25 ПЛГК	5	mПЕГ	1×1	Экструдирование расплава
12702-80-7	75/25 ПЛГК	10	mПЕГ	0.75×0.75	Экструдирование расплава
12702-80-8	75/25 ПЛГК	15	mПЕГ	0.75×0.75	Экструдирование расплава
13395-3-1	85/15 ПЛГК	10	mПЕГ	0.75×0.75	Экструдирование расплава
13395-3-2	85/15 ПЛГК	15	mПЕГ	0.75×0.75	Экструдирование расплава
Кодовый номер	Тип полимера	Содержание лекарственного состава (%масс.)	Формообразующее	Размер гранул (Д×Диам; мм) или описание	Процесс приготовления
13395-3-3	85/15 ПЛГК	5	mПЭГ	0.75×0.75	Экструдирование расплава
13395-15	85/15 ПЛГК	15	mПЭГ	0.75×0.75	Экструдирование расплава
13395-20-1	85/15 ПЛГК	5	Span-85	0.75×0.75	Экструдирование расплава
13395-20-2	85/15 ПЛГК	5	Pluronic-F127	0.75×0.75	Экструдирование расплава
13395-20-3	85/15 ПЛГК	5	Отсутствует	0.75×0.75	Экструдирование расплава
13395-21-1	D.L-ПЛК	5	mПЭГ	0.75×0.75	Экструдирование расплава
13395-21-2	85/15 ПЛГК	5	ТВО-Ас	0.75×0.75	Экструдирование расплава
13395-24-1	85/15 ПЛГК	5	Span-65	0.75×0.75	Экструдирование расплава
13395-27-1	85/15 ПЛГК	10	Отсутствует	0.75×0.75	Экструдирование расплава
13395-27-2	85/15 ПЛГК	15	Отсутствует	0.75×0.75	Экструдирование расплава
13395-27-3	85/15 ПЛГК	10	Span-65	0.75×0.75	Экструдирование расплава
13395-27-4	85/15 ПЛГК	10	ТВО-Ас	0.75×0.75	Экструдирование расплава
13395-27-5	85/15 ПЛГК	10	Pluronic F127	0.75×0.75	Экструдирование расплава
13395-34-2	D,L-ПЛК	10	Отсутствует	0.75×0.75	Экструдирование расплава
13395-34-3	D,L-ПЛК	10	ТВО-Ас	0.75×0.75	Экструдирование расплава
13395-34-4	D,L-ПЛК	10	mПЭГ	0.75×0.75	Экструдирование расплава
13395-42-1	DL-ПЛК/ PCL	10	Отсутствует	0.75×0.75	Экструдирование расплава
13395-42-2	DL-ПЛК/ PCL	15	Отсутствует	0.75×0.75	Экструдирование расплава

Таблица 2
Кодовый номер	Тип полимера		Содержание лекарственного состава (%масс)	Формообразующее	Размер гранул (Д×Диам; мм) или описание	Процесс приготовления
13335-73-1	РОЕ 58		10	Отсутствует	1.5×0.75	Экструдирование расплава
13335-73-2	РОЕ 58		20	Отсутствует	0.75×0.75	Экструдирование расплава
13335-73-3	РОЕ 60		10	Отсутствует	1.5×0.75	Экструдирование расплава
13335-73-4	РОЕ 60		20	Отсутствует	0.75×0.75	Экструдирование расплава
13699-1-2	РОЕ 58		10	Отсутствует	4-1.5×0.75	Экструдирование расплава
13699-1-3	РОЕ 58		20	Отсутствует	1-0.75×0.75	Экструдирование расплава
12702-23	tCHDM (100)		25	Отсутствует	Микросферы	Двойная эмульсия
12702-26	tCHDM/ DET (70/30)		4.2	Отсутствует	Микросферы	Двойная эмульсия
12702-54	75/25 ПЛГК		20	Отсутствует	Микросферы	Двойная эмульсия
12702-68-9	75/25 ПЛГК		5	mПЕГ	3×3	Экструдирование расплава
Кодовый номер	Тип полимера	Содержание лекарственного состава (%масс)		Формообразующее	Размер гранул (Д×Диам; мм) или описание	Процесс приготовления
12702-68-10	75/25 ПЛГК	5		ТВО-Ас	3×3	Экструдирование расплава
12702-87	75/25 ПЛГК	15		mПЕГ		Машина для литья с перемешиванием
12702-90	85/15 ПЛГК	17		Отсутствует		Машина для литья с перемешиванием
12702-78-1	Polyketal (12833-14-1)	7		Отсутствует	2×3	Экструдирование расплава
13395-14	50/50 ПЛГК (2A)	10		mПЕГ	N/A	Экструдирование расплава
13395-17-1	РОЕ (13166-75)	5		Отсутствует	1.5×1.5	Экструдирование расплава
13395-17-2	РОЕ (13166-77)	5		Отсутствует	1.5×1.5	Экструдирование расплава
13395-47-1	DL-PCL	10		Отсутствует	1.3×1.3	Экструдирование расплава
13395-50	DL-PCL	10		Отсутствует	1.3×1.3	Экструдирование расплава; приготовление в/ растворителя
13395-51	D.L-ПЛК	10		Отсутствует	N/A	Экструдирование расплава

Таблица 3
Кодовый номер	Тип полимера	Содержание лекарственного состава (%масс)	Процесс приготовления
00178-23	100 DL 5E	8.1	Экструдирование расплава, смешивание вручную
00178-15	100 DL 7E	7.2	Экструдирование расплава, смешивание вручную
00178-35	100 DL 5E	5	Экструдирование расплава, смешивание вручную
00178-16	100 DL 7E	10.2	Экструдирование расплава, смешивание вручную
00178-21	8515 DL 7E	7.3	Экструдирование расплава, смешивание вручную
00178-36	100 DL 7E	5	Экструдирование расплава, смешивание вручную
00178-44	100 DL 7E	5.1	Растворение в ледяной уксусной кислоте, пиофильная сушка, Экструдирование расплава
00178-45	100 DL 7E	4.5	Пленка из полимера и лекарственного состава, приготовленная в атмосфере N2, Экструдирование расплава
00178-45-С	100 DL 7E	4.5	Состав 00178-45 с покрытием из EtOAc
00178-63	100 DL 7E	9.4	Экструдирование расплава
00178-08	100 DL 7E	21.4	экструдирование расплава, отсутствие уменьшения размера частиц лекарственного состава
00178-11	100 DL 7E	7.9	Экструдирование расплава, отсутствие уменьшения размера частиц лекарственного состава
00178-12	100 DL 7E	11.7	экструдирование расплава, отсутствие уменьшения размера частиц лекарственного состава
00178-22	8515 DL 7E	8.3	Экструдирование расплава
Кодовый номер	Тип полимера	Содержание пекарственного состава (%масс)	Процесс приготовления
00178-24	100 DL 5E	10.1	экструдирование расплава
00178-23-С	100 DL 5E	8.1	Состав 00178-23 с покрытием из EtOAc
00178-23-РС	100 DL 5E	8.1	Состав 00178-23 с покрытием из раствора полимера
00178-35-С	100 DL 5E	5	Состав 00178-35 с покрытием из EtOAc
00178-36-С	100 DL 7E	5	Состав 00178-36 с покрытием из EtOAc
00178-72	100 DL 7E	4.5	Двойное экструдирование (20% разбавлено до 5%)
00178-73	100 DL 7E	8.7	Двойное экструдирование (20% разбавлено до 10%)
00178-74	6353 DLG 7E	7.3	Экструдирование расплава, смешивание вручную
00178-71	6535 DLG 7E	5.3	Экструдирование расплава, смешивание вручную
00178-75	6535 DLG 7E	3.3	Экструдирование расплава, смешивание вручную
00178-76- R1	ядро 100 DL 7E с покрытием из 100DL 5Е	7.76	коаксиальное экструдирование, 4 различные толщины покрытия
00178-76- R2	ядро 100 DL 7E с покрытием из 100 DL 5Е	6.92	коаксиальное экструдирование, 4 различные толщины покрытия
00178-76-R3	ядро 100 DL 7E с покрытием из 100 DL 5Е	6.76	коаксиальное экструдирование, 4 различные толщины покрытия
00178-76-R4	ядро 100 DL 7E с покрытием из 100 DL 5Е coating	8	коаксиальное экструдирование, 4 различные толщины покрытия
00178-79- R1	ядро 100 DL 5E с покрытием из 100 DL 5E	12.1	коаксиальное экструдирование, тонкое покрытие
00178-80-R1	ядро 100 DL 5E с покрытием из 100 DL 5E	7.54	коаксиальное экструдирование, покрытия различной толщины
00178-80-R3	ядро 100 DL 5E с покрытием из 100 DL 5E	8.9	коаксиальное экструдирование, покрытия различной толщины
00178-80-R4	ядро 100 DL 5E с покрытием из 100 DL 5E	10.0	коаксиальное экструдирование, покрытия различной толщины
00178-77	100 DL 5E	5.2	повторение 178-35 (1.0 мм в диаметре)
00178-78	100 DL 5E	5.1	повторение 178-35 (0.8 мм в диаметре)
00178-81	100 DL 5E	7.2	повторение 178-23
00178-87	100 DL 5E	5.0	(Повторение 178-35 (1.0 мм в диаметре)
00178-90	100 DL 5E	5	Повторение 178-35, механическое перемешивание, экструдирование расплава с одним шнеком(0.8 мм 5 and 1.0 mмм в диаметре)
00178-91-R1	ядро 100 DL 5E с покрытием из 100 DL 5E	3.5	Коаксиальное экструдирование, толстое покрытие
00178-91-R6	ядро 100 DL 5E с покрытием из 100 DL 5E	7.4	Коаксиальное экструдирование, толстое покрытие
00178-93-R3	ядро 100 DL 5E с покрытием из 100 DL 7E	5	Коаксиальное экструдирование, механическое перемешивание, тонкое покрытие
00178-93-R4	ядро 100 DL 5E с	3.8	Коаксиальное экструдирование, механическое
Кодовый номер	Тип полимера	Содержание некарственного состава (%масс)	Процесс приготовления
	покрытием из 100DL 7Е		перемешивание, тонкое покрытие

Сокращения названий полимеров в таблице расшифровываются следующим образом: первое число или числа относятся к мольному проценту соотношению мономеров DL-лактида (например, полилактида) и гликолида (например, полигликолида); последующая аббревиатура, расположенная за первым числом, относится к полимеру(ам) и указывает на полимер; второе число, следующее за последней аббревиатурой названия полимера, относится к IV указатель цели и в десять раз выше среднего значения распределения дл/г.Значение некоторых IV указателей отображены в Таблице 4.

Таблица 4
IV указатель цели	IV распределение
1	0.05-0.15
1.5	0.10-0.20
2	0.15-0.25
2.5	0.20-0.30
3	0.25-0.35
3.5	0.30-0.40
4	0.35-0.45
4.5	0.40-0.50
5	0.45-0.55
6	0.50-0.70
7	0.60-0.80
8	0.70-0.90
9	0.80-1.0

Последняя буква в аббревиатуре полимера указывает на концевую группу. Например «Е» относится к концевой сложноэфирной группе, в то время как «А» относится к концевой кислотной группе.

Например, 100 DL 7Е - это полимер с характеристической вязкостью 0,60-0,80 дл/г. Он содержит 100% поли(DL-лактида) с концевыми сложноэфирными группами. Его можно приобрести в Lakeshore Biomaterials, Birmingham, Алабама, США.

Фиг.7 является графическим представлением высвобождения гидрохлорида клонидина из различных составов (указаны в Таблице 3), измеренного как суммарное высвобождение, выраженное в процентах. На Фигуре7 составы содержат 10% масс клонидина, остаточный 100 DL 7Е (характеристическая вязкость 100 DL была 0,60-0,80 и он содержит концевые сложноэфирные группы) или 7% масс клонидина, остаточный 8515 DLG 7E, или 5% масс клонидина, остаточный 100 DL 7E (характеристическая вязкость 100 DL была 0,60-0,80 и он содержит концевые сложноэфирные группы) (характеристическая вязкость 100 DLF была 0,60-0,80 и он содержит концевые сложноэфирные группы), или 10% масс, остальное - 100 DL 7E (характеристическая вязкость 100 DL была 0,60-0,80 и он содержит концевые сложноэфирные группы) (характеристическая вязкость 100 DLF была 0,60-0,80 и он содержит концевые сложноэфирные группы), и гранулы имеют небольшой диаметр 0,5 мм. Составы с 10% содержанием клонидина демонстрируют наиболее быстрое высвобождение, также потому что они имеют меньший диаметр при увеличенной поверхности, что позволяет обеспечить более быстрое высвобождение лекарственного состава. Эти составы были лучше диспергированны в полимере, на что указывает запись о тонком перемешивании. Составы с 10% содержанием клонидина, которые имели больший диаметр и были хуже диспергированны в полимере, демонстрируют более медленное высвобождение лекарственного средства. Составы с более низким содержанием лекарственного средства, порядка 7% обладают наиболее длительным периодом высвобождения, продолжительностью более 60 дней. Было обнаружено, что обычно увеличение содержания лекарственного состава влечет более быстрое высвобождение лекарственного средство, в то время как пониженное содержание лекарственного средства ведет к более продолжительному высвобождению. Все составы демонстрируют начальное резкое высвобождением в течение 1-2 дней в пределах от 5% до 35% общего высвобождаемого клонидина.

Фиг.8 является графическим представлением общего профиля in vitro высвобождения для некоторых составов, содержащих клонидин и приготовленных различными способами. Депо лекарственного средство сключают полимерное покрытие тз ПЛГ (раствор полимера), жидкое покрытие из этилацетата (EtOAC), ледяной уксусной кислоты (ледяная НоАс) или приготовлены в атмосфере азота и покрыты этилацетатом как указано на легенде. Покрытия могут наноситься по методам известным специалистам в данной области (например, нанесение покрытия напылением, глубокое покрытие и т.д.). Растворители, используемые при нанесении покрытия на депо лекарственного средства, могут быть растворителями известными специалистам в данной области, например, ацетоном, метилхлоридом, хлороформом, EtOAC и т.д. Покрытия обеспечивают высвобождение в течение периода времени от 12 до 35 дней с наиболее быстрым высвобождением (более 100%) для состава, помещенного в атмосферу азота. Наиболее длительное время высвобождения наблюдали для состава с полимерным покрытием и высоким содержанием лекарственного состава клонидина, составляющим 7%, при этом высвобождение лекарственного состава длилось 35 дней.

Фиг.9 является графическим представлением общего профиля высвобождения для некоторых облученных составов, содержащих гидрохлорид клонидина и полученных согласно Таблице 3. Наиболее медленное высвобождение наблюдали для составов с клонидином, которые были подвергнуты двойному экструдированию, причем первая партия была перемешана и затем экструдирована и потом партия была снова перемешана и экструдирована, в результате чего был получен состав двойного экструдирования. В таких составах, в сравнении с составами, которые не были подвергнуты двойному экструдированию, наблюдалось более медленное разложение полимера и высвобождение лекарственного состава, которое примерно составляло 30 дней. Составы, содержащие полимер DLG 7E (характеристическая вязкость 100 DLF составляла 0,60-0,80, полимер имеет концевые сложноэфирные группы) демонстрировали быстрое высвобождение и второй выброс примерно на 30 день.

Фигура 10 является графическим представлением некоторых расчетов суточного высвобождения клонидина для доз, состоящих из 2/3/4 гранул. Наиболее медленное высвобождение наблюдали для составов с клонидином, которые подвергли двойному экструдированию, причем первую партию была перемешивали и затем экструдировалм, после чего партию снова перемешивали и экструдировали с получение депо лекарственного средства двойного экструдирования. В таких составах, в сравнении с составами, которые не были подвергнуты двойному экструдированию, наблюдали боле медленное разложение полимера и высвобождение лекарственного состава, которое составляло примерно 30 дней. Составы, содержащие полимер DLG 7E (характеристическая вязкость 100 DLG составляла 0,60-0,80 и полимер имеет концевые сложноэфирные группы) показали быстрое высвобождение и второй выброс примерно в 30 день. Все составы имеют первичный выброс лекарственного препарат в течение первых суток, составляющий примерно от 10 мкг до примерно 50 мкг при среднем суточном высвобождении примерно от 0,5 мкг до примерно 20 мкг/сутки на протяжение примерно 48 дневного периода времени. Составы, которые не были подвергнуты двойному экструдированию, имеют второй по объему первичный выброс в период с примерно 25 по примерно 35 день, на это указывают большие пики. Эти составы не имели полимерного покрытия на хранилище лекарственного состава и РОЕтому имели большой первичный выброс в пределах от примерно 30 мкг до примерно 50 мкг.

Фигура 11 является графическим представлением расчетного суточного высвобождения клонидина при трех определенных дозах гранул, полученных в соответствии Таблицей 3. Каждая гранула (депо лекарственного средства) включала внутреннее ядро, состоящее из лекарственного средства, а также внешнего покрытия с варьируемой толщиной (толстое покрытие имеет толщину от примерно 50 микрон до примерно 100 микрон, а тонкое покрытие имеет толщину от примерно 5 микрон до примерно ~ 20 микрон). Наиболее тонкое покрытие (примерно 20 микрон) имеет наибольший первичный выброс в пределах от примерно 9 мкг до примерно 14 мкг, что намного меньше соответствующих показателей для депо лекарственных средств без покрытия, представленных на Фигуре 10. Составы на Фигуре 11 были созданы для уменьшения первичного выброса посредством внешнего покрытия. В общем, чем более толстым является покрытие на полимерном ядре лекарственного состава, тем медленнее будет идти высвобождение из депо лекарственного средства.

Фигура 12 является графическим представлением суммарного профиля in vitro высвобождения клонидина из некоторых коаксиальных составов (Таблица 3). Составы, содержащие клонидин в количестве 7,76% масс, 6,92% масс, 6,76% масс или 8,0% масс. Включают ядро из полимера и лекарственного состава без покрытия. В общем, говоря о данных 4 составах, следует отметить, что чем выше содержание лекарственного средства, тем идет его быстрее высвобождение и выше суммарное высвобождение лекарственного состава из депо лекарственного средства. Например, для депо лекарственного средства с 8% его содержанием (наибольшее содержание в данной группе ядер) высвобождение составляет примерно 90% от общего содержания лекарственного средства в депо в течение примерно 70 дней. Во второй группе находятся составы с 12,1% масс, 7,6% масс, 8,9% масс или 10,0% масс содержанием клонидина, имеющие внешнее покрытие ядра полимера и лекарственного состава для снижения скорости высвобождения. Чем выше содержание лекарственного состава, тем тоньше покрытие, а также чем ниже содержание лекарственного состава, тем толще покрытие. Данные результаты показывают, что путем варьирования содержания лекарственного состава и замены полимера с DL 7E (характеристическая вязкость 100 DL составляла 0,60-0,80 и полимер имеет концевые сложноэфирные группы) на DL 5E (характеристическая вязкость 100 DL составляла 0,60-0,80 и полимер имеет концевые сложноэфирные группы) и толщины покрытия (толстое покрытие имеет толщину пот примерно 50 микрон до примерно 100 микрон и тонкое покрытие имеет толщину от примерно 5 микрон до примерно ~ 20 микрон) можно менять профиль высвобождения из депо лекарственного средства, причем составы с более высоким содержанием лекарственного средства (12,1%масс.и 10%масс.) имеют боле высокий % суммарного высвобождения, в то время как составы с более низким содержанием лекарственного средства (8,9% масс и 7,6% масс) имеют более низкий % суммарного высвобождения.

Фигура 13 является графическим представлением суммарного профиля in vitro высвобождения для некоторых облученных составов, содержащих клонидин, приготовленных в соответствии с Таблицей 3. Составы содержат 5%масс. клонидина, и депо лекарственного средства было либо размером 1 мм, либо 0,8 мм. Один состав включал 7% масс лекарственного средства. Ни один состав не включал полимерного покрытия. В целом, чем меньше диаметр гранулы, тем быстрее идет высвобождение лекарственного состава из хранилища, так как меньший диаметр имеет увеличенную поверхность, что может в свою очередь к более высокому % суммарного высвобождения лекарственного состава из его хранилища.

Фигура 14 является графическим представлением суммарного суточного высвобождения клонидина для трех определенных доз гранул с составами в соответствии с Рисунком 13, которые не имели покрытия. Все составы имели высокий первичный выброс в первые сутки в пределах примерно от 28 мкг до примерно 32 мкг при суточном высвобождении в пределах примерно от 0,5 мкг/сутки, до примерно 4 мкг/сутки в течение примерно 75-95 дневного периода. На гранулах не было покрытия, что привело к боле высокому высвобождению лекарственного состава. Все составы имели постоянную скорость высвобождения лекарственного состава после периода первичного выброса.

Фигура 15 является графическим представлением суммарного процента высвобождения клонидина для некоторых составов. Составы, содержащие клонидин в количестве 3,54% масс 7,38% масс, 5,0% масс или 3,8% масс, включали ядро полимера и лекарственного состава, а также полимерное DL покрытие. Полимером для ядра лекарственного состава являлся 100 DL 5E (характеристическая вязкость 100 DL составляла 0,60-0,80 и полимер имеет концевые сложноэфирные группы), в некоторых составах данный полимер использовался также для нанесения покрытия (оболочки) как показано на легенде. В других составах применялия DL 5E (характеристическая вязкость DL составляла 0,45-0,55 и полимер имеет концевые сложноэфирные группы), и полимерное покрытие (оболочка) ядра, как показано на легенде, состояла из DL 7E (характеристическая вязкость DL составляла 0,60-0,80 и полимер имеет концевые сложноэфирные группы). При наиболее тонком покрытии с наиболее высоким содержанием клонидина (7,38% масс клонидина) наблюдали наиболее быстрое высвобождение, а при более толстом покрытии с наиболее низким содержанием лекарственного состава (3,54% клонидина) наблюдали более медленное высвобождение лекарственного состава, при этом в обоих случаях полимер и покрытие состояли из одного и того же полимера - 100 DL 5E (толстое покрытие имеет толщину пот примерно 50 микрон до примерно 100 микрон и тонкое покрытие имеет толщину от примерно 5 микрон до примерно ~20 микрон). Друга группа с содержанием клонидина 5,0% масс и 3,8% масс имела полимерное ядро и DL 7E (оболочка), который замедлял высвобождение. Депо лекарственного средства с боле высоким его содержанием обладало наиболее высокой скоростью высвобождения. В целом, чем выше содержание лекарственного состава, тем выше скорость высвобождения и больше лекарственного состава высвобождается из хранилища также, чем более толстым является покрытие, тем ниже скорость высвобождения лекарственного состава.

На Фигуре 16 изображен график микрограммов клонидина, высвобождаемые из составов в форме 3/4/5 гранул, изображенных на Фигуре Figure 15. Во всех составах ядро покрыто либо покрытием 100 DL 5E, либо покрытием DL 7E. Все составы продемонстрировали пониженное ударное действие по сравнению с гранулами без покрытия в день 1, который составлял приблизительно 3 мкг - 5 мкг, и ежедневное высвобождение от 0.1 мкг до 5 мкг/день на протяжении приблизительно 55-92 дней. Только один состав, который включал высокую лекарственную нагрузку 7.38 масс.% клонидина, продемонстрировал самое быстрое высвобождение на протяжении 25 дней с пиком высвобождения, равным приблизительно 13 мкг. Указанный состав можно применять в случае, когда необходимо быстрое высвобождение. Все остальные составы продемонстрировали непрерывное высвобождение после начального ударного периода в течение 90 дней. При этом высвобождение составляло приблизительно 0.1 мкг/день до приблизительно 3 мкг/день.

Фигура 17 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного высвобождения клонидина из некоторых составов, полученных, как показано в Таблице 1. Состав, содержащий 10 масс.% лекарственную нагрузку клонидином и 8515 DLG 7E, демонстрировали приблизительно 90%суммарное высвобождение лекарственного средства из депо в течение 120 дней, что подходит для лечения многих состояний с хронической болью и/или воспалением.

Фигура 18 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного высвобождения клонидина из некоторых составов, полученных, как показано в Таблице 1. Состав, содержащий 20 масс.% лекарственную нагрузку клонидином и 8515 DLG 7E, демонстрировали приблизительно 90%суммарное высвобождение лекарственного средства из депо в течение 140 дней, что подходит для лечения многих состояний с хронической болью и/или воспалением.

Фигура 19 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного высвобождения клонидина из некоторых составов, полученных, как показано в Таблице 1. Состав, содержащий 7.5 масс.% лекарственную нагрузку клонидином и 8515 DLG 7E, демонстрировали приблизительно 90%суммарное высвобождение лекарственного средства из депо в течение 145 дней, что подходит для лечения многих состояний с хронической болью и/или воспалением.

Фигура 20 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного высвобождения клонидина из одного состава, полученного, как показано в Таблице 1. Состав, содержащий 5 масс.% лекарственную нагрузку клонидином и 100 DL 7E, демонстрировали приблизительно 100%суммарное высвобождение лекарственного средства из депо в течение 175 жней, что подходит для лечения многих состояний с хронической болью и/или воспалением.

Фигура 21 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного высвобождения клонидина из некоторых составов, полученных, как показано в Таблице 1. Состав, содержащий 5 масс.% лекарственную нагрузку клонидином, 8515 DLG 7E и мПЕГ в качестве пластификтора, демонстрировали приблизительно 80%суммарное высвобождение лекарственного средства из депо в течение 150 дней, что подходит для лечения многих состояний с хронической болью и/или воспалением.

Фигура 22 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного высвобождения клонидина из некоторых составов, полученных, как показано в Таблице 1. Состав, содержащий 5 масс.% лекарственную нагрузку клонидином и 8515 DLG 7E, демонстрировал приблизительно 75%суммарное высвобождение лекарственного средства из депо в течение 135 дней, что подходит для лечения многих состояний с хронической болью и/или воспалением.

Фигура 23 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного высвобождения клонидина из некоторых составов, полученных, как показано в Таблице 1. Все составы продемонстрировали 50-75% суммарное высвобождение лекарственного средства из депо в течение 160 дней, что подходит для лечения многих состояний с хронической болью и/или воспалением.

Фигура 24 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного вымывания клонидина из некоторых составов, полученных, как показано в Таблице 1. Все составы продемонстрировали приблизительно 90% суммарное высвобождение лекарственного средства из депо в течение 7 дней. Составы имели меньший размер (0.75 мм × 0.75 мм), при увеличенной площади поверхности для высвобождения по сравнению с депо большего диаметра.

Фигура 25 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного вымывания клонидина из некоторых составов, полученных, как показано в Таблице 1. Все составы продемонстрировали приблизительно 100% суммарное высвобождение лекарственного средства из депо в течение 30 дней.

Фигура 26 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного вымывания клонидина из некоторых составов, полученных, как показано в Таблице 1. Span 85 использовали в качестве пластификатора в одной из композиций. Все составы продемонстрировали 30-50% суммарное высвобождение лекарственного средства из депо в течение50 дней.

Фигура 27 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного вымывания клонидина из одного состава, полученного, как показано в Таблице 1. Состав, содержащий 5 масс.% лекарственную нагрузку клонидином и 8515 демонстрировал приблизительно 100%суммарное высвобождение лекарственного средства из депо в течение 75 дней, что подходит для лечения многих состояний с хронической болью и/или воспалением.

Фигура 28 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного высвобождения клонидина из одного состава, полученных, как показано в Таблице 1. Состав, содержащий 5 масс.% лекарственную нагрузку клонидином, а также 8515 PLGA и Span 65 в качестве пластификаторадемонстрировал приблизительно 65%суммарное высвобождение лекарственного средства из депо в течение 70 дней, что подходит для лечения многих состояний с хронической болью и/или воспалением.

Фигура 29 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного элюирования клонидина для некоторых составов, полученных, как показано в Таблице 1. Все составы продемонстрировали приблизительно 90-110% суммарное высвобождение лекарственного средства из депо в течение 100 дней, за исключением одного, который продемонстрировал 90 суммарное высвобождение лекарственного средства из депо в течение 20 дней.

Фигура 30 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного элюирования клонидина для некоторых составов, полученных, как показано в Таблице 1. Все составы продемонстрировали приблизительно 55-85% суммарное высвобождение лекарственного средства из депо в течение 28 дней.

Фигура 31 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного элюирования клонидина для одного состава, полученного, как показано в Таблице 1. Состав, содержащий 10 масс.% лекарственную нагрузку клонидином и DL-PLA продемонстрировал 45 суммарное высвобождение лекарственного средства из депо в течение 18 дней, что может быть приемлемым для лечения острых состояний с острой болью и/или воспалением.

Фигура 32 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного высвобождения клонидина для некоторых составов, полученных, как показано в Таблице 2. Все составы содержали РОЕ и 10% или 20% лекарственную нагрузку клонидином. Все составы продемонстрировали приблизительно 80-90% суммарное высвобождение лекарственного средства из депо в течение приблизительно35.

Фигура 33 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного высвобождения клонидина для одного состава, полученного, как показано в Таблице 2. Состав, содержащий 10 масс.% лекарственную нагрузку клонидином и РОЕ, продемонстрировали приблизительно 100% суммарное высвобождение лекарственного средства из депо в течение приблизительно 100 дней, что может быть приемлемым для лечения состояний с хронической болью и/или воспалением.

Фигура 34 представляет собой графическое представление процентной доли суммарного высвобождения клонидина из одного состава, полученных, как показано в Таблице 2. продемонстрировали приблизительно 35% суммарное высвобождение лекарственного средства из депо в течение приблизительно23 дней.

Пример 2

Авторы настоящего изобретения оценили эффективность депо клонидин/полимер, рассчитанного на пять месяцев, в модели постоянного повреждения сдавливанием на крысах. Использовали модель Бенетта на животных (Bennett Model, крысы Wistar). Задача: определить, позволяет ли полимерное депо, рассчитанное на вымывание клонидина в течение пяти месяцев, улучшить поведенческие реакции, связанные с болью в модели невропатический боли на крысах.

Дизайн эксперимента: с использованием хромированного кетгута накладывали пять свободных лигатур на расстоянии 1 мм друг от друга вокруг общего седалищного нерва в средней части бедра. Каждое животное получало лечебный или контрольный агент в соответствии с дозировкой, приведенной в Теблице 5.

Таблица 5
Номер группы	Лечение	Доза	Состав	Комментарии
1	Клонидин	0.02 аг/кг SC		Контроль клонидина
2	100DL7E	0%		4 гранулы (3 мм × 0.7 мм)
3	100 DL 7E	5%		клонидин HCl; 4 гранулы (3 мм × 0.7 mm)
4	100 DL 5E	5%		3 гранулы (3 мм × 0.7 мм)
5	100 DL 5E	7%		3 гранулы (3 мм × 0.7 мм)
6	100 DL 7E	7%		3 гранулы (3 мм × 0.7 мм)
7	РОЕ	0%		5 гранулы (1.5 мм × 0.7 мм)
8	РОЕ	10 и 20%		основание клонидина; 5 гранул (1 20% @ 0.7 мм; 4 10% @ 1.мм × 0.7 мм)

Авторы настоящего изобретения проводили описанное исследование в течение 64 дней и использовали следующие два вида анализа: (1) тест Харгргивза (Hargreaves test); (2) и тест фор Фрея (von Frey). Тест термальной гиперальгезии Харгривзапроводили в дни 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56 и 63. Тест механической аллодинии (проводили в дни, следующие за Термальным тестом)» проводили в дни 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57 и 64. Результату указанных тестов показаны на Фигурах 3 и 4 и демонстрируют эффективность клонидина в указанные периоды времени. Результаты иллюстрируют Фигуры 3 и 4.

Поведенческий ответ на боль (измеренный как процент от фона) для термальной гиперальгезии (Фигура 3) указывает на то, что клонидин, вводимый подкожно в дозе 0.02 мг/кг/день обеспечивал значимое снижение поведенческого ответа по сравнению с ненагруженными полимерными депо (Контроль 100 DL 7W или контроль РОЕ) (58% ср. 45%). Все пять полимерных депо, нагруженных клонидином снижали поведенческие реакции на боль по сравнению с ненагруженным депо, однако, в некоторый момент после первоначального выброса лекарственного средства после имплантации, для депо наблюдали падение эффективности. Поведенческий ответ на боль (измеренный как процентная доля от фона) для механической аллодинии указывает на то, клонидин, вводимый подкожно в дозе 0.02 мг/кг/день обеспечивал значимое снижение поведенческого ответа по сравнению с ненагруженными полимерными депо (Контроль 100 DL 7W или контроль РОЕ).

Для специалиста в данной области будут очевидны различные варианты и модификации, которые можно внести в описанные в настоящем документе варианты реализации, не выходя за пределы сущности и объема изобретения. Таким образом, предполагается, что различные варианты реализации охватывают модификации и варианты, находящиеся в пределах объема настоящего изобретения.