комплексное соединение самонамагничивающегося металла с саленом

Формула изобретения

1. Комплексное соединение самонамагничивающегося металла с саленом, представляемое следующими формулами (I) или (II)



M представляет собой Fe, Cr, Mn, Co, Ni, Mo, Ru, Rh, Pd, W, Re, Os, Ir или Pt, и a-f и Y представляют собой соответственно водород или -NHR₃-, -NHCOR₃ при условии, что a-f и Y одновременно не являются водородом,

где -R₃, представляет собой лекарственную молекулу, причем R₃ обладает переносом заряда, эквивалентного менее чем 0,5 электрона (е);



М представляет собой Fe, Y, a, c, d, f, g, i, j, l представляют собой соответственно водород; b и k представляют собой -NH₂, h и e представляют собой -NHR₃ -, где -R₃ представляет собой таксол (паклитаксел), или

М представляет собой Fe, Y, a, c, d, f, g, i, j, l представляют собой соответственно водород; b, e, h и k представляют собой -NHR₃-, где -R₃ представляет собой гемфиброзил.

2. Комплексное соединение самонамагничивающегося металла с саленом по п.1, в котором R₃ состоит из любого из соединений со следующими формулами от (1) до (27):



(1) Ибупрофенпиконол, аналгезирующее/противовоспалительное средство на основе фенилпропионовой кислоты



(2) Мефенаминовая кислота, противовоспалительное средство на основе антраниловой кислоты



(3) Антигиперлипидемическое лекарственное средство



(4) Антибактериальное средство



(5) Флуорохром (Родамин)



(6) Гормон (Эстроген)





(8) Таксол (Паклитаксел)



(9) Аминокислога (Глицин)



(10) Аминокислота (Аланин)



(11) Аминокислота (Аргинин)



(12) Аминокислота (Аспарагин)



(13) Аминокислота (Аспарагиновая кислота)



(14) Аминокислота (Цистеин)



(15) Аминокислота (Глутаминовая кислота)



(16) Аминокислота (Гистидин)



(17) Аминокислот (Изолейцин)



(18) Аминокислота (Лейцин)



(19) Аминокислота (Лизин)



(20) Аминокислота (Метионин)



(21) Аминокислота (Фенилаланин)



(22) Аминокислота (Пролин)



(23) Аминокислота (Серин)



(24) Аминокислота (Треонин)



(25) Аминокислота (Триптофан)



(26) Аминокислота (Тирозин)



(27) Аминокислота (Валин).

3. Местный анестетик, содержащий комплексное соединение самонамагничивающегося металла с саленом согласно п.1 или 2, в котором R₃ составлено из любого из заместителей следующих формул (28)-(38), включая метальную группу, и в котором водород отщеплен от соединения, обладающего переносом заряда, эквивалентным менее чем 0,5 электрона (е):



(28) Общее название: Лидокаин



(29) Общее название: Этил аминобензоат



(30) Общее название: Оксибупрокаин гидрохлорид



(31) Общее название: Оксетазаин



(32) Общее название: Дибукаин



(33) Общее название: Этил п-пиперидиноацетиламинобензоат



(34) Общее название: Прокаин



(35) Общее название: Мепивакаин



(36) Общее название: Диэтиламиноэтил п-бутиламинобензоат гидрохлорид



(37) Общее название: Бупивакаин гидрохлорид



(38) Общее название: Ропивакаин гидрохлорид гидрат.

4. Антибластомное лекарственное средство, содержащее комплексное соединение самонамагничивающегося металла с саленом по п.1 или 2, в котором R₃ представляет собой любое из соединений следующих формул (39)-(103), при условии, что в соединении (83) связывающей является цианогруппа (-CN):



(39) Общее название: Ифосфамид, антибластомное лекарственное средство на основе алкила



(40) Общее название: Циклофосфамид, антибластомное лекарственное средство на основе алкила



(41) Общее название: Дакарбазин, антибластомное лекарственное средство на основе алкила



(42) Общее название: Бусульфан, антибластомное лекарственное средство на основе алкила



(43) Общее название: Мелфалан, антибластомное лекарственное средство на основе алкила



(44) Общее название: Ранимустин, антибластомное лекарственное средство на основе алкила



(45) Общее название: Эстрамустин натрий фосфат, антибластомное лекарственное средство на основе алкила



(46) Общее название: Нимустин гидрохлорид, антибластомное лекарственное средство на основе алкила



(47) Общее название: Эноцитабин, антиметаболическое антибластомное лекарственное средство



(48) Общее название: Капецитабин, антиметаболическое антибластомное лекарственное средство



(49) Общее название: Камофур, антиметаболическое антибластомное лекарственное средство



(50) Общее название: Гимерацил, антиметаболическое антибластомное лекарственное средство



(51) Общее название: Отерацил калия, антиметаболическое антибластомное лекарственное средство



(52) Общее название: Цитарабин, антиметаболическое антибластомное лекарственное средство



(53) Общее название: Цитарабин осфосфат, антиметаболическое антибластомное лекарственное средство



(54) Общее название: Тегафур, антиметаболическое антибластомное лекарственное средство



(55) Общее название: Доксифлуридин, антиметаболическое антибластомное лекарственное средство



(56) Общее название: Гидроксикарбамид, антиметаболическое антибластомное лекарственное средство



(57) Общее название: Фторурацил, антиметаболическое антибластомное лекарственное средство



(58) Общее название: Меркаптопурин гидрат, антиметаболическое антибластомное лекарственное средство



(59) Общее название: Флюдарабин фосфат, антиметаболическое антибластомное лекарственное средство



(60) Общее название: Гемцитабин гидрохлорид, антиметаболическое антибластомное лекарственное средство



(61) Общее название: Актиномицин D, антибластомный антибиотик



(62) Общее название: Акларубицин гидрохлорид, антибластомный антибиотик



(63) Общее название: Идарубицин гидрохлорид, антибластомный антибиотик



(64) Общее название: Эпирубицин гидрохлорид, антибластомный антибиотик

Часть, относящаяся к хромофору:



Часть, относящаяся к апопротеину:



R¹ и R² отличаются друг от друга и представляют соответственно:



то же самое применимо к R'¹ и R'²

А¹=H или NH₄

A², A³=H, или NH₄, или C₄H₉

(A², A ³ никогда оба не будут представлять собой C₄ H₉)

m+n: среднее составляет приблизительно 5,5

(65) Общее название: Зиностатин стималамер, антибластомный антибиотик



(66) Общее название: Даунорубицин гидрохлорид, антибластомный антибиотик



(67) Общее название: Доксорубицин гидрохлорид, антибластомный антибиотик





(68) Общее название: Блеомицин гидрохлорид, антибластомный антибиотик



(69) Общее название: Пепломицин гидрохлорид, антибластомный антибиотик



(70) Общее название: Митомицин С, антибластомный антибиотик



(71) Общее название: Амрубицин гидрохлорид, антибластомный антибиотик



(72) Общее название: Пирарубицин гидрохлорид, антибластомный антибиотик



(73) Общее название: Пирарубицин гидрохлорид, антибластомный антибиотик



(74) Общее название: Доцетаксел гидрат, антимикротубулиновое средство



(75) Общее название: Винкристин сульфат, антимикротубулиновое средство



(76) Общее название: Винбластин сульфат, антимикротубулиновое средство



(77) Общее название: Винорелбин дитартрат, антимикротубулиновое средство



(78) Общее название: Виндесин сульфат, антимикротубулиновое средство



(79) Общее название: Оксалинлатин, платина-содержащее лекарственное средство



(80) Общее название: Карбоплатин, платина-содержащее лекарственное средство



(81) Общее название: Цисплатин, платина-содержащее лекарственное средство



(82) Общее название: Недаплатин, платина-содержащее лекарственное средство



(83) Общее название: Анастрозол, аналог гормона



(84) Общее название: Афема, аналог гормона



(85) Общее название: Эксеместан, аналог гормона



(86) Общее название: Торемифен цитрат, аналог гормона



(87) Общее название: Торемифен цитрат, аналог гормона



(88) Общее название: Бикалютамид, аналог гормона



(89) Общее название: Флутамид, аналог гормона



(90) Общее название: Мепитиостан, аналог гормона



(91) Общее название: Эстрамустин натрий фосфат, аналог гормона



(92) Общее название: Медроксипрогестерон ацетат, аналог гормона



(93) Общее название: Тамибаротен, лекарственное средство как молекулярная мишень



(94) Общее название: Гефитиниб, лекарственное средство как молекулярная мишень



(95) Общее название: Третиноин, лекарственное средство как молекулярная мишень



(96) Общее название: Иматиниб мезилат, лекарственное средство как молекулярная мишень



(97) Общее название: Этопозид, ингибитор топоизомеразы



(98) Общее название: Собузоксан, ингибитор топоизомеразы



(99) Общее название: Иринотекан гидрохлорид, ингибитор топоизомеразы



(100) Общее название: Ногитекан гидрохлорид, ингибитор топоизомеразы



(101) Общее название: Убенимекс, неспецифический активатор иммунного ответа



(102) Общее название: Сизофиран, неспецифический активатор иммунного ответа



(103) Общее название: Лентинан, неспецифический активатор иммунного ответа.

5. Антибластомное лекарственное средство, содержащее комплексное соединение самонамагничивающегося металла с саленом, согласно п.1 или 2, в котором R₃ состоит из любого из соединений следующих формул (104)-(109):



(104) (Торговое название: Лейпрорелин; Общее название: Лейпрорелин ацетат, противоопухолевое лекарственное средство)



(105) (Торговое название: Метотрексат; Общее название: Метотрексат, противоопухолевое лекарственное средство)



(106) (Торговое название: Новантрон; Общее название: Митоксантрон гидрохлорид, противоопухолевое лекарственное средство)



(107) (Торговое название: Фотофрин; Общее название: Порфимер натрий, противоопухолевое лекарственное средство)



(108) (Торговое название: Фотофрин; Общее название: Порфимер натрий, противоопухолевое лекарственное средство)



(109) (Торговое название: Милотарг; Общее название: Гемтузумаб озогамицин, противоопухолевое лекарственное средство).

6. Молекула комплекса металла, придающего свойства самонамагничиваемости, с саленом, в котором, по меньшей мере, одно из 1-8 положений в следующем соединении III связано через -NH- или -NHCO- с соединением, которое обладает переносом заряда, эквивалентного менее чем 0,5 электрона (е) и выбрано из пп.2-5 и придает ему магнитные свойства



М представляет собой Fe, Cr, Mn, Co, Ni, Mo, Ru, Rh, Pd, W, Re, Os, Ir или Pt.

7. Молекула комплекса металла, придающего свойства самонамагничиваемости, с саленом, в котором, по меньшей мере, одно из 1-8 положений и, по меньшей мере, одно из 9-16 положений в следующем соединении IV связаны через -NH- или -NHCO- с соединением, которое обладает переносом заряда, эквивалентного менее чем 0,5 электрона (е) и выбрано из пп.2-5 и придаст ему магнитные свойства



M представляет собой Fe, Cr, Mn, Co, Ni, Mo, Ru, Rh, Pd, W, Re, Os, Ir или Pt.

8. Промежуточное соединение, полученное из следующего соединения, для изготовления комплекса с магнитным металлом



один из R₁, R₂ является водородом и другой является -COX (X представляет собой -OH или атом галогена).

9. Способ изготовления магнитного вещества, включающий взаимодействие лекарственных молекул через амидную группу с соединением III в положении(ях) 2 и/или 5



M представляет собой Fe, Cr, Mn, Co, Ni, Mo, Ru, Rh, Pd, W, Re, Os, Ir или Pt.

10. Способ изготовления магнитного вещества, включающий взаимодействие лекарственных молекул через амидную группу с соединением IV в положениях 5 и 10, или в положениях 2 и 13, или в положениях 2, 5, 10 и 13



M представляет собой Fe, Cr, Mn, Co, Ni, Mo, Ru, Rh, Pd, W, Re, Os, Ir или Pt.

11. Способ изготовления самонамагничивающегося соединения, в котором лекарственная молекула структуры (X) реагирует с



с получением



и это соединение далее реагирует с этилендиамином с получением



или



и это соединение далее реагирует с галогенидом металла с получением



или

, где

М представляет собой Fe, Cr, Mn, Co, Ni, Mo, Ru, Rh, Pd, W, Re, Os, Ir или Pt.

12. Способ по п.11, в котором X-C(O)Z (Z: атом галогена) реагирует с



с получением

13. Способ изготовления самонамагничивающегося соединения, в котором этилендиамин реагирует с



с получением



и это соединение реагирует с лекарственной молекулой, обладающей лекарственной структурой (X), и далее реагирует с галогенидом металла с получением



или



где М представляет собой Fe, Cr, Mn, Co, Mi, Mo, Ru, Rh, Pd, W, Re, Os, Ir, Pt.

14. Способ по п.13, в котором



реагирует с X-O-C(O)-Y (Y представляет собой п-нитробензол).

15. Способ изготовления самонамагничивающегося соединения, в котором



реагирует с лекарственной молекулой структуры (X) с получением



и это соединение реагирует с этилендиамином с получением



или



и это соединение реагирует с галогенидом металла с получением



где М представляет собой Fe, Cr, Mn, Co, Ni, Mo, Ru, Rh, Pd, W, Re, Os, Ir, Pt.

16. Способ по п.15, в котором



реагирует с X-O-C(O)-Y (Y представляет собой п-нитробензол) с получением

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к комплексному соединению самонамагничивающегося металла с саленом, обладающим способностью к самонамагничиванию.

ПРЕДЫДУЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Вообще говоря, лекарственное средство вводят в живое тело, и оно достигает пораженного болезнью места и обеспечивает терапевтическое действие путем локального проявления фармакологического эффекта в пораженном болезнью месте, но никакого медицинского лечения не будет выполнено, если лекарственное средство достигнет иных тканей (то есть нормальных тканей), а не места, пораженного болезнью.

Соответственно, важным является то, как эффективно доставить лекарственное средство к месту, пораженному болезнью. Методика доставки лекарственного средства к месту, пораженному болезнью, называется доставкой лекарственных средств, и это представляет собой область, в которой в последние годы активно проводится научно-исследовательская работа. У упомянутой выше доставки лекарственных средств существуют, по меньшей мере, два преимущества. Одно преимущество заключается в том, что в тканях, пораженных заболеванием, можно достичь достаточно высокой концентрации лекарственного средства. Фармакологический эффект будет оказывать действие, пока концентрация лекарственного средства в месте, пораженном болезнью, находится на заданном уровне или выше, и нельзя ожидать терапевтического эффекта при низких концентрациях.

Второе преимущество состоит в том, что лекарственное средство доставляется только в ткани, пораженные болезнью, тем самым возможно предотвратить побочные эффекты по отношению к нормальным тканям.

Этот вид доставки лекарственных средств проявляет наибольший эффект в качестве противоопухолевого средства при лечении рака. Поскольку большинство противоопухолевых средств подавляет клеточный рост активно делящихся раковых клеток, они также ингибируют клеточный рост нормальных тканей с активным клеточным делением, таких как костный мозг, корни волос, внутренняя поверхность желудочно-кишечного тракта и т.п.

Таким образом, онкологический больной, которому назначают противоопухолевое средство, подвержен побочным эффектам, таким как анемия, выпадение волос и рвота. Поскольку эти побочные эффекты тяжело переносятся пациентом, необходимо ограничивать дозу, и возникает проблема, заключающаяся в том, что невозможно в достаточной мере достичь фармакологического действия противоопухолевого средства.

Среди этих антибластомных средств, антибластомное средство на основе алкилов представляет собой общее обозначение противоопухолевого средства со способностью к связыванию алкильной группы (-СН₂ -СН₂-) с полинуклеотидным белком и т.п., который алкилирует ДНК, для того чтобы заингибировать репликацию ДНК и, тем самым, вызвать смерть клетки. Эффект работает независимо от клеточного цикла и также воздействует на клетки в G₀ периоде, и оказывает сильное влияние на активно растущие клетки, и непосредственно влияет на костный мозг, внутреннюю поверхность желудочно-кишечного тракта, половые клетки, корни волос и т.п.

Кроме того, антиметаболическое антибластомное лекарственное средство представляет собой соединение со структурой, которая аналогична метаболиту процесса полинуклеотидного или белкового синтеза, которое влияет на клетки подавлением синтеза полинуклеотидов и оказывает специфическое воздействие на митотические клетки.

Кроме того, антибластомный антибиотик представляет собой химическое вещество, которое продуцируется микроорганизмами, обеспечивает эффекты подавления синтеза ДНК, разрыва спирали ДНК и т.п., и проявляет противоопухолевую активность.

Кроме того, антимикротубулиновое средство обладает противоопухолевым эффектом путем прямого воздействия на микротрубочку, которая играет важную роль в поддержании нормальных функций клеток путем формирования веретена в ходе клеточного деления или организации или транспортировки внутриклеточных органелл. Ингибитор микротрубочек воздействует на клетки и нервные клетки с активным клеточным делением.

Кроме того, лекарственное средство, содержащее платину, подавляет синтез ДНК путем образования связей внутри цепочек ДНК или между цепочками ДНК или связи ДНК с белком. Цисплатин представляет собой типичное лекарственное средство, но он вызывает значительное повреждение почек и требуется проведение восстановления водного баланса в большом объеме.

Кроме того, антибластомное лекарственное средство на основе аналогов гормонов является эффективным против гормонозависимой опухоли. Женские половые гормоны или противоандрогенные средства применяют против андрогензависимого рака простаты.

Кроме того, молекулярно-направленное лекарственное средство представляет собой терапевтический способ, который ориентирует молекулы в соответствии с молекулярными биологическими свойствами, которые являются уникальными к соответствующим злокачественным опухолям.

Кроме того, ингибитор топоизомеразы представляет собой фермент, который время от времени делает разрезы в ДНК и изменяет сворачивание или разворачивание цепи ДНК. Топоизомераза типа I представляет собой фермент, который делает разрыв в одной спирали кольцевой ДНК, и после перемещения второй спирали, соединяет разорванную спираль, а топоизомераза типа II представляет собой фермент, который разрезает обе спирали двойной спирали кольцевой ДНК, обеспечивая перемещение двойной спирали ДНК, и затем соединяет разорванные спирали.

Помимо этого, неспецифический активатор иммунного ответа подавляет рост раковых клеток путем активации иммунной системы.

Поскольку большинство противоопухолевых средств подавляют клеточный рост активно делящихся раковых клеток, они также ингибируют клеточный рост нормальных тканей с активным клеточным делением, таких как костный мозг, корни волос, внутренняя поверхность желудочно-кишечного тракта и т.п. Таким образом, онкологический больной, которому назначают противоопухолевое средство, подвержен побочным эффектам, таким как анемия, выпадение волос и рвота.

Поскольку эти побочные эффекты тяжело переносятся пациентом, необходимо ограничивать дозу, и возникает проблема, заключающаяся в том, что невозможно в достаточной мере достичь фармакологического действия противоопухолевого средства. Кроме того, в случае худшего варианта сценария, побочные эффекты могут привести к летальному исходу.

Таким образом, доставляя лекарственное средство к месту, пораженному болезнью, при помощи доставки лекарственного средства и проявляя фармакологическое влияние на раковые клетки в концентрированной форме, ожидается, что можно провести более эффективное лечение рака, подавляя, в то же время, побочные эффекты. Аналогичная проблема также присутствует в местной анестезии. Местную анестезию применяют при лечении геморроя, стоматита, пародонтоза, кариеса зубов, удалении зубов и зуда и боли слизистых оболочек или кожи после хирургических операций. Лидокаин (название препарата: ксилокаин) известен как типичный анестетик местного действия. Хотя лидокаин является лучшим по своему мгновенному эффекту, он также обладает антиаритмическим действием.

Более того, при проведении спинномозговой анестезии, если в спинномозговую жидкость в качестве анестезирующего средства впрыскивают лидокаин, он распределяется по спинномозговой жидкости, и, в случае наихудшего варианта сценария, существует возможность критических побочных эффектов при достижении спинного мозга в шейном отделе и угнетения дыхательной функции.

Таким образом, доставляя лекарственное средство к раковым клеткам при помощи доставки лекарственного средства и обеспечивая фармакологическое влияние на раковые клетки в требуемой концентрации, можно провести более эффективное лечение рака, исключая побочные эффекты.

Кроме того, предотвращая распространение местного анестетика при помощи доставки лекарственного средства, можно достичь поддержания медицинского эффекта и ослабления побочных эффектов.

В качестве специфического способа доставки лекарственного средства, например, существует способ, который использует носитель. Согласно этому способу лекарственное средство закрепляют на носителе, который склонен концентрироваться в месте, пораженном болезнью, и лекарственное средство переносится в место, пораженное болезнью.

Магнитное вещество рассматривают в качестве высоковероятного кандидата для использования в качестве носителя, и предлагается способ присоединения носителя, в виде магнитного вещества, к лекарственному средству, и накопление лекарственного средства в месте, пораженном болезнью, на основе магнитного поля (см., например, опубликованную японскую нерассмотренную патентную заявку № 2001-10978).

Тем не менее, когда в качестве носителя используют носитель на основе магнитного вещества, возникают технические проблемы, вызванные тем, что пероральное применение является затруднительным, и молекулы носителя обычно огромны по размеру, и проблемы силы связывания и аффинности между молекулами носителя и лекарственного средства, и практическое применение уже само по себе было затруднительным.

Таким образом, данные изобретатели предлагают местное терапевтическое лекарственное средство, в котором боковая цепь, служащая для придания положительной или отрицательной плотности спинов/зарядов, связана с основным скелетом органического соединения, которое обладает рядом способностей магнитным путем совместно доставляться, в виде одного целого, относительно внешнего магнитного поля. Когда местное терапевтическое лекарственное средство применяют для человека или животного, оно удерживается в зоне, где локально приложено магнитное поле от внешнего по отношению к телу источника магнитного поля, и проявляет свой основной терапевтический эффект в вышеупомянутой зоне (WO2008/001851). В качестве вышеупомянутого лекарственного средства эта публикация описывает комплекс Fe-сален.

Патентный документ 1: японская опубликованная нерассмотренная патентная заявка № 2001-10978

Патентный документ 2: WO2008/001851.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение проверяет, обладает ли ферромагнитными свойствами сален, содержащий металл, отличающийся от железа, и дополнительно проверяется, обладает ли сален, содержащий металл, отличающийся от железа, полезными фармакологическими эффектами, аналогичными комплексу Fe-сален. Таким образом, целью изобретения является обеспечение магнитного вещества, способного проявлять терапевтические эффекты путем химического связывания планируемого лекарственного средства с комплексом Fe-сален и с комплексом салена с металлом, отличающимся от железа, так чтобы снабдить магнитными свойствами саму по себе молекулярную структуру в едином соединении с магнитным веществом, в котором молекулы лекарственного средства и комплекс металла с саленом химически связаны и, соответственно, доставление молекул лекарственного средства к целевому месту, пораженному болезнью, и локализации в месте, пораженном болезнью, путем контролирования магнитного поля, при введении этой молекулярной структуры животному.

Настоящее изобретение характеризуется следующим образом, для того чтобы достичь вышеобозначенной цели.

Настоящее изобретение представляет собой комплексное соединение самонамагничивающегося металла с саленом, представляемое следующей формулой (I) или (II).

М представляет собой Fe, Cr, Mn, Co, Ni, Mo, Ru, Rh, Pd, W, Re, Os, Ir, Pt, Nd, Sm, Eu или Gd, и a-f и Y представляют собой, соответственно, водород (за исключением случая, когда если M представляет собой Fe, тогда a-f и Y все являются водородами), или одним из (A)-(G) ниже.

(R₂ образуется множеством нуклеиновых кислот, состоящих из связанных аденина, гуанина, тимина, цитозина или урацила)

(E) -NHCOH, -NH ₂, -NHR₁ или -NR₁R₂ (R ₁, R₂ являются одинаковыми либо алкилами, либо алканами с числом углерода от 1 до 6)

(F) -NHR ₃-, -NHCOR₃ или -R₃ (R₃ представляет собой заместитель, в котором водород или чувствительная группа, такая как гидроксильная группа, отщеплена и связана)

(G) атом галогена, представляющий собой хлор, бром, фтор или т.п.

Предпочтительно R₃ обладает переносом заряда, эквивалентного менее чем 0,5 электрона (e)

Кроме того, R₃ состоит из любого соединения следующих формул от (1) до (27)

(1) Ибупрофенпиконол, анальгезирующее/противовоспалительное средство на основе фенилпропионовой кислоты

(2) Мефенаминовая кислота, противовоспалительное средство на основе антраниловой кислоты

(3) Антигиперлипидемическое лекарственное средство

(4) Антибактериальное средство

(5) Флуорохром (Родамин)

(6) Гормон (Эстроген)

(7) Гормон (Эстроген)

(8) Таксол (Паклитаксел)

(9) Аминокислота (Глицин)

(10) Аминокислота (Аланин)

(11) Аминокислота (Аргинин)

(12) Аминокислота (Аспарагин)

(13) Аминокислота (Аспарагиновая кислота)

(14) Аминокислота (Цистеин)

(15) Аминокислота (Глутаминовая кислота)

(16) Аминокислота (Гистидин)

(17) Аминокислота (Изолейцин)

(18) Аминокислота (Лейцин)

(19) Аминокислота (Лизин)

(20) Аминокислота (Метионин)

(21) Аминокислота (Фенилаланин)

(22) Аминокислота (Пролин)

(23) Аминокислота (Серин)

(24) Аминокислота (Треонин)

(25) Аминокислота (Триптофан)

(26) Аминокислота (Тирозин)

(27): Аминокислота (Валин)

Настоящее изобретение также представляет собой анестетик, содержащий вышеупомянутое комплексное соединение на основе самонамагничивающегося металла с саленом, в котором R₃ составлено из любого из заместителей следующих формул (28)-(38), включая метильную группу и в которой водород отщеплен от соединения, обладающего переносом заряда, эквивалентным менее чем 0,5 электрона (е).

(28) Общее название: Лидокаин

(29) Общее название: Этил аминобензоат

(30) Общее название: Оксибупрокаин гидрохлорид

(31) Общее название: Оксетазаин

(32) Общее название: Дибукаин

(33) Общее название: Этил п-пиперидиноацетиламинобензоат

(34) Общее название: Прокаин

(35) Общее название: Мепивакаин

(36) Общее название: Диэтиламиноэтил п-бутиламинобензоат гидрохлорид

(37) Общее название: Бупивакаин гидрохлорид

(38) Общее название: Ропивакаин гидрохлорид гидрат

Настоящее изобретение также представляет собой антибластомное лекарственное средство, содержащее вышеупомянутое комплексное соединение самонамагничивающегося металла с саленом, в котором R₃ представляет собой любое из соединений следующих формул (39)-(103), которое образовано путем соединения базового остова соединения с вышеупомянутыми формулами I или II с частью связывающей группы, образованной на основе отсоединения водорода (при условии, однако, что в соединении (83) связывающей является циано группа (-CN))

(39) Общее название: Ифосфамид, антибластомное лекарственное средство на основе алкила

(40) Общее название: Циклофосфамид, антибластомное лекарственное средство на основе алкила

(41) Общее название: Дакарбазин, антибластомное лекарственное средство на основе алкила

(42) Общее название: Бусульфан, антибластомное лекарственное средство на основе алкила

(43) Общее название: Мелфалан, антибластомное лекарственное средство на основе алкила

(44) Общее название: Ранимустин, антибластомное лекарственное средство на основе алкила

(45) Общее название: Эстрамустин, натрий фосфат, антибластомное лекарственное средство на основе алкила

(46) Общее название: Нимустин гидрохлорид, антибластомное лекарственное средство на основе алкила

(47) Общее название: Эноцитабин, антиметаболическое антибластомное лекарственное средство

(48) Общее название: Капецитабин, антиметаболическое антибластомное лекарственное средство

(49) Общее название: Камофур, антиметаболическое антибластомное лекарственное средство

(50) Общее название: Гимерацил, антиметаболическое антибластомное лекарственное средство

(51) Общее название: Отерацил калия, антиметаболическое антибластомное лекарственное средство

(52) Общее название: Цитарабин, антиметаболическое антибластомное лекарственное средство

(53) Общее название: Цитарабин осфосфат, антиметаболическое антибластомное лекарственное средство

(54) Общее название: Тегафур, антиметаболическое антибластомное лекарственное средство

(55) Общее название: Доксифлуридин, антиметаболическое антибластомное лекарственное средство

(56) Общее название: Гидроксикарбамид, антиметаболическое антибластомное лекарственное средство

(57) Общее название: Фторурацил, антиметаболическое антибластомное лекарственное средство

(58) Общее название: Меркаптопурин гидрат, антиметаболическое антибластомное лекарственное средство

(59) Общее название: Флюдарабин фосфат, антиметаболическое антибластомное лекарственное средство

(60) Общее название: Гемцитабин гидрохлорид, антиметаболическое антибластомное лекарственное средство

(61) Общее название: Актиномицин D, антибластомный антибиотик

(62) Общее название: Акларубицин гидрохлорид, антибластомный антибиотик

(63) Общее название: Идарубицин гидрохлорид, антибластомный антибиотик

(64) Общее название: Эпирубицин гидрохлорид, антибластомный антибиотик

Часть, относящаяся к хромофору:

Часть, относящаяся к апопротеину:

R¹ и R² отличаются друг от друга и представляют, соответственно:

То же самое применимо к R' ¹ и R'²

А¹=H или NH₄

А², A³ =H, или NH₄, или C₄H₉

(A², A³ никогда оба не будут представлять собой С₄Н₉)

m+n: среднее составляет приблизительно 5,5

(65) Общее название: Зиностатин стималамер, антибластомный антибиотик

(66) Общее название: Даунорубицин гидрохлорид, антибластомный антибиотик

(67) Общее название: Доксорубицин гидрохлорид, антибластомный антибиотик

(68) Общее название: Блеомицин гидрохлорид, антибластомный антибиотик

(69) Общее название: Пепломицин гидрохлорид, антибластомный антибиотик

(70) Общее название: Митомицин С, антибластомный антибиотик

(71) Общее название: Амрубицин гидрохлорид, антибластомный антибиотик

(72) Общее название: Пирарубицин гидрохлорид, антибластомный антибиотик

(73) Общее название: Пирарубицин гидрохлорид, антибластомный антибиотик

(74) Общее название: Доцетаксел гидрат, антимикротубулиновое средство

(75) Общее название: Винкристин сульфат, антимикротубулиновое средство

(76) Общее название: Винбластин сульфат, антимикротубулиновое средство

(77) Общее название: Винорелбин дитартрат, антимикротубулиновое средство

(78) Общее название: Виндесин сульфат, антимикротубулиновое средство

(79) Общее название: Оксалиплатин, платина-содержащее лекарственное средство

(80) Общее название: Карбоплатин, платина-содержащее лекарственное средство

(81) Общее название: Цисплатин, платина-содержащее лекарственное средство

(82) Общее название: Недаплатин, платина-содержащее лекарственное средство

(83) Общее название: Анастрозол, аналог гормона

(84) Общее название: Афема, аналог гормона

(85) Общее название: Экземестан, аналог гормона

(86) Общее название: Торемифен цитрат, аналог гормона

(87) Общее название: Торемифен цитрат, аналог гормона

(88) Общее название: Бикалутамид, аналог гормона

(89) Общее название: Флутамид, аналог гормона

(90) Общее название: Мепитиостан, аналог гормона

(91) Общее название: Эстрамустин натрий фосфат, аналог гормона

(92) Общее название: Медроксипрогестерон ацетат, аналог гормона

(93) Общее название: Тамибаротен, лекарственное средство как молекулярная мишень

(94) Общее название: Гефитиниб, лекарственное средство как молекулярная мишень

(95) Общее название: Третиноин, лекарственное средство как молекулярная мишень

(96) Общее название: Иматиниб мезилат, лекарственное средство как молекулярная мишень

(97) Общее название: Этопозид, ингибитор топоизомеразы

(98) Общее название: Собузоксан, ингибитор топоизомеразы

(99) Общее название: Иринотекан гидрохлорид, ингибитор топоизомеразы

(100) Общее название: Ногитекан гидрохлорид, ингибитор топоизомеразы

(101) Общее название: Убенимекс, неспецифический активатор иммунного ответа

(102) Общее название: Сизофиран, неспецифический активатор иммунного ответа

(103) Общее название: Лентинан, неспецифический активатор иммунного ответа.

Настоящее изобретение также представляет собой антибластомное лекарственное средство, содержащее комплексное соединение самонамагничивающегося металла с саленом, согласно пункту 1 формулы изобретения или пункту 2 формулы изобретения, в котором R₃ состоит из любого из соединений следующих формул (104)-(109).

(104) (Торговое название: Лейпрорелин; Общее название: Лейпрорелин ацетат, противоопухолевое лекарственное средство)

(105) (Торговое название: Метотрексат; Общее название: Метотрексат, противоопухолевое лекарственное средство)

(106) (Торговое название: Новантрон; Общее название: Митоксантрон гидрохлорид, противоопухолевое лекарственное средство)

(107) (Торговое название: Фотофрин; Общее название: Порфимер натрий, противоопухолевое лекарственное средство)

(108) (Торговое название: Фотофрин; Общее название: Порфимер натрий, противоопухолевое лекарственное средство)

(109) (Торговое название: Милотарг; Общее название: Гемтузумаб озогамицин, противоопухолевое лекарственное средство)

Настоящее изобретение также представляет собой молекулу комплекса металла, придающего магнитные свойства, с саленом, в котором, по меньшей мере, одно из 1-8 положений в следующем соединении III связано с другим соединением и придает магнитные свойства другому соединению.

М представляет собой Fe, Cr, Mn, Co, Ni, Mo, Ru, Rh, Pd, W, Re, Os, Ir, Pt, Nd, Sm, Eu или Gd.

Настоящее изобретение также представляет собой молекулу комплекса металла, придающего магнитные свойства, с саленом, в котором, по меньшей мере, одно из 1-8 положений и, по меньшей мере, одно из 9-16 положений в следующем соединении IV связаны с другим соединением и придают магнитные свойства другому соединению.

М представляет собой Fe, Cr, Mn, Co, Ni, Mo, Ru, Rh, Pd, W, Re, Os, Ir, Pt, Nd, Sm, Eu или Gd.

Настоящее изобретение также представляет собой промежуточное соединение, полученное из следующего соединения, для изготовления комплекса с магнитным металлом.

R₁ и R₂ являются, соответственно, водородом или один из них является водородом и другой является -COX (X представляет собой -OH или атом галогена).

Настоящее изобретение также представляет собой способ изготовления магнитного вещества, полученного путем связывания лекарственных молекул через амидную группу в положении(ях) 2 и/или 5 в следующем соединении III.

М представляет собой Fe, Cr, Mn, Co, Ni, Mo, Ru, Rh, Pd, W, Re, Os, Ir, Pt, Nd, Sm, Eu или Gd.

Настоящее изобретение также представляет собой способ изготовления магнитного вещества, полученного путем связывания лекарственных молекул через амидную группу в положениях 5 и 10 или в положениях 2 и 13 или в положениях 2, 5, 10 и 13 в следующем соединении IV.

М представляет собой Fe, Cr, Mn, Co, Ni, Mo, Ru, Rh, Pd, W, Re, Os, Ir, Pt, Nd, Sm, Eu или Gd.

Настоящее изобретение также представляет собой способ изготовления самонамагничивающегося соединения, в котором лекарственная молекула структуры (X) реагирует с

с получением

и упомянутое выше соединение далее реагирует с этилендиамином с получением

или

и упомянутое выше соединение далее реагирует с галогенидом металла с получением

или

Настоящее изобретение также представляет собой способ изготовления самонамагничивающегося соединения, в котором этилендиамин реагирует с

с получением

и упомянутое выше соединение реагирует с лекарственной молекулой структуры (Х) и далее реагирует с галогенидом металла с получением

или

Настоящее изобретение также представляет собой способ изготовления самонамагничивающегося соединения, в котором

реагирует с лекарственной молекулой структуры (Х) с получением

и упомянутое выше соединение реагирует с этилендиамином с получением

или

и упомянутое выше соединение реагирует с галогенидом металла с получением

Эффект от изобретения

Согласно настоящему изобретению подтверждено, что сален, содержащий металл, отличающийся от железа, также обладает магнитными свойствами, и также дополнительно подтверждено, что сален, содержащий металл, отличающийся от железа, обладает полезными фармакологическими эффектами, аналогичными комплексу Fe-сален.

Таким образом, стало возможным обеспечение магнитного вещества, способного проявлять терапевтические эффекты путем химического связывания планируемого лекарственного средства с комплексом Fe-сален и с комплексом салена с металлом, отличающимся от железа, так чтобы снабдить магнитными свойствами саму по себе молекулярную структуру в едином соединении с магнитным веществом, в котором молекулы лекарственного средства и комплекс металла с саленом химически связаны и, соответственно, доставление молекул лекарственного средства к целевому месту, пораженному болезнью, и локализации в месте, пораженном болезнью, путем контролирования магнитного поля, при введении этой молекулярной структуры животному.

Краткое описание рисунков

Фиг. 1 представляет собой кривую напряженность магнитного поля - намагничивание при 37ºС (310 К) комплекса Mn-сален.

Фиг. 2 представляет собой кривую напряженность магнитного поля - намагничивание при 37ºС (310 К) комплекса Cr-сален.

Фиг. 3 представляет собой кривую напряженность магнитного поля - намагничивание при 37ºС (310 К) комплекса Co-сален.

Фиг. 4 представляет собой кривую напряженность магнитного поля - намагничивание при 37ºС (310 К) комплекса Fe-сален, комплекса Mn-сален, комплекса Cr-сален и комплекса Co-сален.

Фиг. 5 представляет собой вид сбоку, схематично показывающий состояние, вызываемое стержневым магнитом, приведенным в контакт с колбой с прямоугольными стенками, служащей культуральной средой для клеток клеточной линии крысы L6.

Фиг. 6 представляет собой характеристическую диаграмму, показывающую результаты фотографирования нижней стороны колбы с прямоугольными стенками от одного конца до другого спустя 48 часов и подсчет числа клеток.

Фиг. 7 представляет собой соответствующий вид, показывающий схему прибора для магнитной доставки.

Фиг. 8 представляет собой график результатов измерений МРИ (усиленный Т1 сигнал) почек мыши.

Фиг. 9 представляет собой фотографию, показывающую влияние комплекса салена на рост меланомы у мыши.

Фиг. 10 представляет собой график, показывающий эффект распространения меланомы.

Фиг. 11 показывает результаты гистологического эксперимента.

Фиг. 12 представляет собой график, показывающий повышение температуры при приложении к лекарственному средству переменного магнитного поля.

Фиг. 13 представляет собой график, показывающий ЯМР-пик Mn-салена.

Фиг. 14 представляет собой график, показывающий ЯМР-пик Cr-салена.

Фиг. 15 представляет собой график, показывающий ЯМР-пик Fe-салена.

Фиг. 16 представляет собой график, показывающий ЯМР-пик лиганда салена.

Фиг. 17 представляет собой график, показывающий результаты ЯМР измерений соединения, в котором Паклитаксел (Таксол) связан с Fe-саленом.

Фиг. 18 представляет собой результаты масс-спектрометрии вышеупомянутого соединения.

Фиг. 19 представляет собой график, показывающий результаты ЯМР измерений соединения, в котором агент, понижающий содержание липидов (гемфиброзил), связан с димерным комплексом Fe-сален.

Фиг. 20 представляет собой результаты масс-спектрометрии вышеупомянутого соединения.

Наилучший способ осуществления изобретения

Теперь будут объяснены варианты осуществления настоящего изобретения. Нижеследующие варианты осуществления являются иллюстративными, предназначенными для объяснения настоящего изобретения и не предназначены для ограничения этого изобретения этими вариантами осуществления. Настоящее изобретение можно осуществить различными способами до такой степени, пока они не отклоняются от него.

Сам по себе комплекс магнитного металла по настоящему изобретению обладает фармакологическим эффектом (например, противоопухолевым эффектом) и обладает свойствами химического связывания с другими лекарственными средствами и придания магнитных свойств этим лекарственным средствам.

(Пример 1)

Комплекс металла с саленом по настоящему изобретению можно получить следующим образом.

Смесь 4-нитрофенола (25 г, 0,18 моль), гексаметилентетрамина (25 г, 0,18 моль) и полифосфорной кислоты (200 мл) перемешивали в течение 1 часа при 100ºС. Затем смесь помещали в 500 мл этилацетата и 1 л воды и перемешивали до тех пор, пока смесь полностью не растворялась. В дополнение к этому, в результате дополнительного добавления 400 мл этилацетата к вышеупомянутому раствору, раствор разделялся на 2 фазы. Водную фазу удаляли и оставшееся соединение дважды промывали солевым растворителем, и в результате сушки над безводным MgSO₄ становилось возможным синтезировать 17 г соединения 2 (выход 57%).

Соединение 2 (17 г, 0,10 моль), уксуснокислый ангидрид (200 мл) и H₂SO₄ (небольшое количество) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Полученный раствор смешивали с ледяной водой (2 л) в течение 0,5 часа и проводили гидролиз. Когда полученный раствор фильтровали и сушили на воздухе, то получали порошкообразное вещество белого цвета. В результате перекристаллизации порошка из раствора, содержащего этилацетат, получали 24 г соединения 3 (выход 76%) в виде белых кристаллов.

Смесь углерода (2,4 г), содержащего 10% палладия приводили в соприкосновение с соединением 3 (24 г, 77 ммоль) и метанолом (500 мл) в восстановительной атмосфере водорода в течение ночи при давлении 1,5 атмосферы. После завершения процесса продукт отфильтровывали при помощи фильтра, и становилось возможным синтезировать соединение 4 в виде маслянистого вещества коричневого цвета (21 г).

Соединение 4 (21 г, 75 ммоль) и ди(трет-бутил)дикарбонат (18 г, 82 ммоль) перемешивали с дихлорметаном (DCM) (200 мл) в течение ночи в атмосфере азота. Полученный раствор выпаривали в вакууме и после этого растворяли в метаноле (100 мл). Затем добавляли гидроксид натрия (15 г, 374 ммоль) и воду (50 мл) и кипятили с обратным холодильником течение 5 часов.

После этого продукт охлаждали, фильтровали через фильтр, промывали водой и сушили в вакууме, получая, тем самым, соединение коричневого цвета. Полученное соединение дважды подвергали флэш-хроматографии, используя силикагель, получая тем самым 10 г соединения 6 (выход 58%).

Соединение 6 (10 г, 42 ммоль) помещали в 400 мл дегидратированного этанола, нагревали с обратным холодильником, и несколько капель этилендиамина (1,3 г, 21 ммоль) добавляли к 20 мл дегидратированного этанола и перемешивали в течение 0,5 часа. Смешанный раствор охлаждали в сосуде со льдом и перемешивали в течение 15 мин.

После этого продукт промывали 200 мл этанола, фильтровали и сушили в вакууме, что позволяло синтезировать 8,5 г соединения 7 (выход 82%).

Соединение 7 (8,2 г, 16 ммоль) и триэтиламин (22 мл, 160 ммоль) помещали в N,N-диметилформамид (сокращенно ДМФ) (50 мл) и смешивали с раствором, получаемым путем добавления FeCl₃×4H₂O (2,7 г, 16 ммоль) к 10 мл метанола в случае Fe-салена, добавления MnCl₃×4H ₂O (2,7 г, 16 ммоль) в случае Mn-салена и добавления CrCl ₃×4H₂O (2,7 г, 16 ммоль) в случае Cr-салена, в атмосфере азота.

В результате перемешивания продукта при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 мин при 40ºС получали соединение коричневого цвета. Продукт далее сушили в вакууме. Полученное соединение разбавляли в 400 мл дихлорметана, дважды промывали солевым раствором, осушали над Na₂SO₄, сушили в вакууме и получали комплекс металла с саленом.

Полученное соединение перекристаллизовывали в растворе диэтилового эфира и парафина и определяли высокоэффективной жидкостной хроматографией, и получали Mn-сален комплекс (5,7 г, выход 62%), Cr-сален комплекс (5,0 г, выход 54%) и Fe-сален комплекс (5,7 г, выход 62%) с чистотой 95% или выше. Тем временем, соединение 7 (8,2 г, 16 ммоль) и триэтиламин (22 мл, 160 ммоль) помещали в безводный метанол (50 мл) и смешивали с раствором, полученным путем добавления FeCl ₃×4H₂O (2,7 г, 16 ммоль) к 10 мл метанола в случае Fe-салена, добавления MnCl₃×4H₂ O (2,7 г, 16 ммоль) в случае Mn-салена и добавления CrCl ₃×4H₂O (2,7 г, 16 ммоль) в случае Cr-салена, в атмосфере азота.

В результате перемешивания продукта при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 часа получали соединение коричневого цвета. Продукт далее сушили в вакууме. Полученное соединение разбавляли в 400 мл дихлорметана, дважды промывали солевым раствором, осушали над Na₂ SO₄, сушили в вакууме и получали димерное комплексное соединение металла с саленом.

Полученное соединение перекристаллизовывали в растворе диэтилового эфира и парафина и определяли высокоэффективной жидкостной хроматографией, и получали димерный комплекс металла с саленом с чистотой 95% или выше. В результате масс-спектрометрических измерений масса Mn-салена составила m/z (EI-Mass) M + 322,4 (ошибка + 1,17 ед.массы), C ₁₆H₁₄MnN₂O₂ требует m/z 321,23, и масса Cr-салена составила m/z (EI-Mass) M + 318,4 (ошибка + 0,11 ед.массы), C₁₆H₁₄CrN₂ O₂ требует m/z 318,29. Однако комплекс Co-сален был приобретен на фирме Tokyo Chemical Industry (TCI код продукта: S0318, CAS номер: 14167-18-1).

(Пример 2)

В результате измерения при 37°С (310К) кривой напряженность магнитного поля - намагничивание для комплекса Mn-сален, используя MPMS7, производства Quantum Design, наблюдали парамагнитные свойства. Результаты представлены на фиг. 1.

(Пример 3)

В результате измерения при 37°С (310К) кривой напряженность магнитного поля - намагничивание для комплекса Cr-сален, используя MPMS7, производства Quantum Design, наблюдали парамагнитные свойства. Результаты представлены на фиг. 2.

(Пример 4)

В результате измерения при 37°С (310К) кривой напряженность магнитного поля - намагничивание для комплекса Co-сален, используя MPMS7, производства Quantum Design, наблюдали парамагнитные свойства. Результаты представлены на фиг. 3.

(Пример 5)

Суммарные результаты при 37°С (310К) кривых напряженность магнитного поля - намагничивание для комплекса Fe-сален, комплекса Mn-сален, комплекса Cr-сален и комплекса Co-сален представлены на фиг. 4.

По сравнению с Fe-саленом, Co-сален приводит к большему намагничиванию при напряженности магнитного поля 10000 эрстед (1Т(тесла)) или больше. По сравнению с Fe-саленом, Mn-сален приводит к большему намагничиванию при напряженности магнитного поля 30000 эрстед (3Т(тесла)) или больше.

Соответственно, Fe-сален приводит к наибольшему намагничиванию при напряженности магнитного поля 10000 эрстед (1Т(тесла) или меньше, и он пригоден для системы доставки лекарственного средства при помощи магнитного поля, для которой применяют неодимовый постоянный магнит или т.п. Тем не менее, если напряженность магнитного поля составляет 10000 эрстед (1Т(тесла)) или больше, то намагничивание комплекса Co-сален или Mn-сален является наибольшей и оптимальна для системы доставки лекарственного средства при помощи магнитного поля, для которой применяют сверхпроводимый магнит.

(Пример 6)

Соответствующие порошки комплексов металлов с саленом, комплекса Fe-сален, комплекса Mn-сален, комплекса Cr-сален и комплекса Co-сален, полученные по вышеописанному способу, насыпали на культуральную среду в таком количестве, которое позволяло визуально подтверждать перемещение к магниту в состоянии, в котором клетки клеточной линии крысы L6 сливались на 30%, и фотографировали состояние культуральной среды спустя 48 часов.

Фиг. 5 показывает состояние, которое вызывает стержневой магнит при контакте с колбой с прямоугольными стенками, служащей культуральной средой для клеток клеточной линии крысы L6. Затем фотографировали поверхность дна колбы от одного конца до другого спустя 48 часов, и результаты подсчета количества клеток представлены на фиг. 6.

На фиг. 6 вблизи от магнита показана внутренняя часть проецируемой области торцевой части магнита на нижнюю поверхность колбы с прямоугольными стенками, и вдали от магнита показана область, которая находится на стороне, противоположной проекции торцевой части магнита на нижнюю поверхность колбы с прямоугольными стенками. Как показано на фиг. 6, вблизи от магнита комплекс Mn-сален притягивается и концентрация комплекса железа повышается, и очевидно, что число клеток значительно меньше, чем в стороне от магнита из-за ингибирующего влияния комплекса железа на ДНК. Следовательно, лекарственное средство можно концентрировать в месте или в тканях, пораженных болезнью, поскольку индивидуальная мишень действия основана на системе по настоящему изобретению, включающей лекарственное средство с магнитными свойствами и средство для генерации магнитного поля.

Теперь будет описан пример доставки, использующий устройство для доставки. В этом устройстве для доставки, как показано на фиг. 7, пара магнитов 230 и 232, направленных друг на друга в направлении силы притяжения, поддерживаются штативом 234 и зажимом 235, и между магнитов помещена металлическая пластина 236. Помещая металлическую пластину, в частности, железную пластину, между парой магнитов, становится возможным создать сильное магнитное поле, которое является локально равномерным. Это устройство для доставки может вызывать генерируемое магнитное поле, которое может изменяться, путем применения электромагнитов вместо магнитов. Кроме того, предоставляя возможность средству, генерирующему магнитное поле, двигаться в XYZ направлении, средство генерации магнитного поля можно передвинуть к местоположению твердой мишени на столе.

Помещая твердую ткань в зону магнитного поля, можно сконцентрировать лекарственное средство в этой ткани. Вышеупомянутый комплекс металла (с концентрацией лекарственного средства 5 мг/мл) (15 ммоль)) вводили внутривенно мыши, весящей примерно 30 грамм, и проводили вскрытие брюшной стенки, и помещали мышь на железную пластинку так, чтобы ее правая почка размещалась между парой магнитов.

Используемые магниты были производства фирмы Shin-Etsu Chemical Co., Ltd, продукт номер N50 (неодимовый постоянный магнит), и остаточная магнитная индукция составляла от 1,39 до 1,44 Тл. Здесь магнитное поле, которое прикладывали к правой почке, составляло приблизительно 0,3 (Тл), и магнитное поле, которое прикладывали к левой почке, составляло приблизительно 1/10 часть от этого.

Вместе с левой почкой, и почкой (контрольной), к которой магнитное поле не прикладывали, магнитное поле прикладывали к правой почке мыши, и измеряли соотношение сигнал-шум методом магнито-резонансной томографии спустя 10 минут в режимах Т1 и Т2.

В результате этого, как показано на фиг. 8, было подтверждено, что правая почка (RT) к которой прикладывали магнитное поле, была способна удерживать лекарственное средство внутри ткани по сравнению с левой почкой (LT) и контролем.

Фиг. 9 показывает влияние комплекса салена в отношении роста меланомы у мыши. Меланому формировали in vivo на хвостовом сухожилии мыши путем трансплантации культивированных клеток меланомы (клетки меланомы клона М3).

Комплекс салена вводили парентерально в вену хвостового сухожилия (50 мг/кг), и для локального приложения магнитного поля использовали коммерчески доступный стержневой магнит (630 мТл, цилиндрический неодимовый магнит длиной 150 мм и диаметром 20 мм). Прикладывание магнита выполняли путем приведения его в мягкий контакт с местом формирования меланомы на 3 часа непосредственно после впрыскивания комплекса салена в течение 10-14 дней.

Стержневой магнит прикладывали в течение двухнедельного периода роста к хвостовому сухожилию мыши длиной 150 мм или меньше, так чтобы интенсивность магнитного поля становилась максимальной в месте, где ожидалось распространение меланомы. Спустя двенадцать дней после инъекции комплекса салена оценивали распространение меланомы путем оценки участка, потемневшего от меланомы.

Как показано на фиг. 10, распространение меланомы было наибольшим (100±17,2%) в группе с физраствором, в которой вместо комплекса салена вводили физраствор.

В то же время распространение меланомы постепенно понижалось в группе SC, в которой комплекс салена впрыскивали без применения магнитного поля (63,68±16,3%). В то же время в группе SC+Mag, в которой комплекс салена впрыскивали с применением магнитного поля (n = от 7 до 10), большая часть меланомы исчезала (9,05±3,42%).

Как показано на фиг. 11, гистологические эксперименты проводили, используя антитело anti-Ki-67 и антитело anti-Cyclin D1 в виде проявителей роста опухоли на участке ткани на основе гематоксилин-эозинового красителя и красителя иммунной ткани. В результате распространение опухоли меланомы понижалось в случае (SC) впрыскивания комплекса салена, и было обнаружено, что опухолевое распространение меланомы в большинстве своем исчезало, когда комбинировали прикладывание магнитного поля к комплексу салена.

Более того, когда к лекарственному средству прикладывали переменное магнитное поле с интенсивностью 200 Э (эрстед) и частотой от 50 кГц до 200 кГц, температура лекарственного средства повышалась от 2ºС до 10ºС (Фиг. 12). Когда это распространяли на температуру в ходе внутреннего введения, температура соответствовала температуре от 39ºС до 47ºС, и было подтверждено, что этот диапазон температур способен убивать и ранить раковые клетки.

(Пример 7)

Фиг. 13 показывает ЯМР-пик Mn-салена, Фиг. 14 показывает ЯМР-пик Cr-салена, Фиг. 15 показывает ЯМР-пик Fe-салена и фиг. 16 показывает ЯМР пик лиганда салена. Поскольку Mn-сален, Cr-сален и Fe-сален представляют собой магнитные вещества, сигнал «спин ядра», детектируемый ЯМР, резонирует с сигналом «спин электрона», который возникает в магнитном веществе, то пик становится шире.

Например, Mn-сален, как магнитное вещество, обнаруживает пик 2 м.д. или выше при 3,422 м.д., 3,039 м.д., 2,045 м.д., Cr-сален обнаруживает пик 2 м.д. или выше при 2,716 м.д., 3,149 м.д. и Fe-сален обнаруживает пик 2 м.д. или выше при 2,502 м.д., 3,347 м.д. В то же время лиганд сален, который не является магнитным веществом, не имеет пика с шириной 2 ч/млн или выше.

(Пример 8) Синтез Fe-сален+Паклитаксел (Таксол)

Схема синтеза следующая.

Соединение 1, уксусный ангидрид и H₂SO₄ смешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакцию в ходе смешивания подтверждали ТСХ (тонкослойной хроматографией). После подтверждения деталей и проведения перекристаллизации с этилацетатом (EtOAc)/фосфатидилэтаноламином (P.E.), получали соединение 2. Соединение 2 подтверждали путем измерения молекулярной массы масс-спектрометрией.

Соединение 2 и углерод, содержащий 10% палладия, подвергали гидрированию в течение 2 часов в метаноле (MeOH) в атмосфере водорода. В результате фильтрования полученного соединения получали соединение 3. Соединение 3 подтверждали путем измерения молекулярной массы масс-спектрометрией.

Соединение 3 и ди(трет-бутил)дикарбонат переводили в раствор в дихлорметане (DCM) и перемешивали в течение ночи. После выпаривания и взаимодействия с растворителем в вакууме и удаления прилипшего масла метанолом, добавляли водный раствор NaOH, и полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. После подтверждения деталей неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией с силикагелем до получения соединения 5.

Готовили раствор соединения 5 в EtOH, кипятили с обратным холодильником, и к теплому раствору добавляли несколько капель этилендиамина. После добавления этилендиамина продукт кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 0,5 часа. В результате фильтрования продукта получали соединение 6 в виде лиганда с группой Шиффа в виде тонких желтых игл.

Для получения раствора соединения 6 в дихлорметане (DCM), добавляли раствор, полученный путем добавления соляной кислоты к простому эфиру. Раствор перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре, фильтровали и промывали DCM и простым эфиром до получения соединения 7. Соединение 7 подтверждали ¹H ЯМР.

Несколько капель 4-нитрофенилхлормуравьиной кислоты, растворенной в DCM, добавляли к паклитакселу, растворенному в DCM. Раствор перемешивали в течение 3 часов при -50ºС. После прохождения реакции растворитель выпаривали. В результате очистки полученного твердого вещества флэш-хроматографией с использованием силикагеля, получали соединение С с выходом 68%. Это соединение подтверждали масс-спектрометрически.

Соединение 7 добавляли к раствору, полученному путем добавления соединения 8 и K₂CO ₃ к ДМФ (N,N-диметилформамиду). Смешанный раствор перемешивали в течение 3 часов при -20ºС, и прореагировавший раствор затем фильтровали и концентрировали. Полученное неочищенное вещество растворяли в метаноле и добавляли FeCl₃. После добавления FeCl₃ полученный смешанный раствор опять перемешивали в течение 30 минут.

Полученный раствор выпаривали в вакууме, и получали тем самым твердое неочищенное вещество. Полученное твердое неочищенное вещество перекристаллизовывали, используя смешанный раствор метанола и диэтилового эфира, получая тем самым твердое вещество коричневого цвета. На основании измерений масс-спектрометрии было подтверждено, что оно представляло собой целевое соединение. Фиг. 17 показывает результаты ЯМР измерений. В дополнение к этому, результаты масс-спектрометрии представлены на фиг. 18.

(Пример 9).

Синтез соединения, в котором гиполипидемическое средство (Гемфиброзил) связывали с димерным комплексом Fe-сален.

Стадии 1-4 способа синтеза являются такими же, как для примера 8, после чего последовательно проводят реакцию стадии 6.

Соединение 110-5 растворяли в этиловом спирте (EtOH) и кипятили с обратным холодильником при нагревании, и в ходе кипячения с обратным холодильником добавляли несколько капель этилендиамина. После вышеупомянутого добавления смесь опять кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 0,5 часа. Затем фильтровали и собирали полученный осадок, получая тем самым соединение 110-6 в виде лиганда с оловом в виде тонких желтых игловидных кристаллов с группой Шиффа.

FeCl₃, растворенный в триэтиламине (TEA), добавляли к продукту (110-6), растворенному в метаноле. После вышеупомянутого добавления полученную смесь дополнительно перемешивали в течение 30 минут. Растворитель выпаривали в вакууме до получения продукта. Полученный продукт перекристаллизовывали из метанола и диэтилового эфира, получая тем самым 1 грамм целевого соединения коричневого цвета. Целевое соединение подтверждали масс-спектрометрически (LC-MS), как соединение, обладающее молекулярной массой 1649. Результаты представлены на фиг. 19.

(Пример 10)

Синтез соединения, в котором гиполипидемическое средство (Гемфиброзил) связывали с комплексом Fe-сален.

Стадии 1-6 способа синтеза являются такими же, как для примера 8, после чего последовательно проводят реакцию стадии 8.

FeCl₃×4Н₂ О добавляли к продукту (110-6). После вышеупомянутого добавления полученную смесь дополнительно перемешивали в течение 30 минут. Растворитель выпаривали в вакууме до получения продукта. Полученный продукт перекристаллизовывали из метанола и диэтилового эфира, получая тем самым 1 грамм целевого соединения коричневого цвета. Целевое соединение подтверждали масс-спектрометрически (LC-MS), как соединение, обладающее молекулярной массой 816. Результаты представлены на фиг. 20.

(Пример 10)

Медицинский эффект соединения, в котором Таксол связан с Fe-саленом

Соединение, в котором Таксол связан с Fe-саленом химической формулы (1), насыпали на культуральную среду в таком количестве, чтобы можно было визуально подтверждать, что такое соединение перемещается за сверхпроводящим магнитом (компактным соленоидным магнитом) с магнитной индукцией 4,7 тесла (Тл), производства Niki Class, в состоянии, в котором клетки клеточной линии крысы L6 сливались на 30%, и фотографировали состояние культуральной среды спустя 48 часов.

Показано состояние, при котором стержневой магнит приведен в соприкосновение с колбой с прямоугольными стенками и культуральной средой с клетками крысы клеточной линии L6. Затем фотографировали поверхность дна колбы от одного конца до другого спустя 48 часов, и подсчитывали количество клеток. Вблизи от магнита соединение, полученное путем связывания Таксола с комплексом Fe-сален, притягивалось, и концентрация вещества повышалась, и очевидно, что число клеток значительно меньше, чем вдали от магнита, за счет эффекта ингибирования ДНК. Следовательно, лекарственное средство можно концентрировать в месте или в тканях, пораженных болезнью, поскольку индивидуальная мишень действия основана на системе по настоящему изобретению, включающей лекарственное средство с магнитными свойствами и средство для генерации магнитного поля.

(Пример 11)

Медицинский эффект соединения, в котором гиполипидемическое средство (Гемфиброзил) связано с Fe-саленом

Гемфиброзил (гиперлипопротеинимическое средство, средство, понижающее уровень холестерина в крови, которое понижает уровень триглицеридов в крови)

Соединение, в котором гиполипидемическое средство (Гемфиброзил) связано с Fe-саленом химической формулы (1), насыпали на культуральную среду в таком количестве, чтобы можно было визуально подтверждать, что такое соединение перемещается за сверхпроводящим магнитом (компактным соленоидным магнитом) с магнитной индукцией 4,7 тесла (Тл), производства Niki Class, в состоянии, в котором клетки клеточной линии крысы L6 сливались на 30%, и фотографировали состояние культуральной среды спустя 48 часов.

Показано состояние, при котором стержневой магнит приведен в соприкосновение с колбой с прямоугольными стенками и культуральной средой с клетками крысы клеточной линии L6. Затем фотографировали поверхность дна колбы от одного конца до другого спустя 48 часов, и подсчитывали количество клеток. Вблизи от магнита соединение, полученное путем связывания гиполипидемического средства (Гемфиброзила) с комплексом Fe-сален, притягивалось, и концентрация вещества повышалась, и очевидно, что число клеток значительно меньше, чем вдали от магнита, за счет эффекта ингибирования ДНК комплексом железа.

Следовательно, лекарственное средство можно концентрировать в месте или в тканях, пораженных болезнью, поскольку индивидуальная мишень действия основана на системе по настоящему изобретению, включающей лекарственное средство с магнитными свойствами и средство для генерации магнитного поля.

(Пример 12)

Медицинский эффект соединения, в котором гиполипидемическое средство (Гемфиброзил) связано с димерным Fe-саленом

Гемфиброзил (гиперлипопротеинимическое средство, средство, понижающее уровень холестерина в крови, которое понижает уровень триглицеридов в крови)

Соединение, в котором гиполипидемическое средство (Гемфиброзил) связано с димерным Fe-саленом химической формулы (1), насыпали на культуральную среду в таком количестве, чтобы можно было визуально подтверждать, что такое соединение перемещается за сверхпроводящим магнитом (компактным соленоидным магнитом) с магнитной индукцией 4,7 тесла (Тл), производства Niki Class, в состоянии, в котором клетки клеточной линии крысы L6 сливались на 30%, и фотографировали состояние культуральной среды спустя 48 часов.

Показано состояние, при котором стержневой магнит приведен в соприкосновение с колбой с прямоугольными стенками и культуральной средой с клетками крысы клеточной линии L6. Затем фотографировали поверхность дна колбы от одного конца до другого спустя 48 часов, и подсчитывали количество клеток. Вблизи от магнита соединение, полученное путем связывания гиполипидемического средства (Гемфиброзила) с димерным Fe-саленом, притягивалось, и концентрация вещества повышалась, и очевидно, что число клеток значительно меньше, чем вдали от магнита, за счет эффекта ингибирования ДНК комплексом железа. Следовательно, лекарственное средство можно концентрировать в месте или в тканях, пораженных болезнью, поскольку индивидуальная мишень действия основана на системе по настоящему изобретению, включающей лекарственное средство с магнитными свойствами и средство для генерации магнитного поля.

(Пример 13)

Перемещение электронов в соединении, связанном с комплексом металла с саленом, можно получить на основании расчета в первом приближении.

Система для реализации компьютерного моделирования включает общеизвестные аппаратные ресурсы в виде компьютера, то есть включает память, арифметическое вычислительное устройство, включающее арифметическую схему, такую как ЧПУ, и средство отображения для вывода арифметических результатов.

Память включает данные для идентификации существующего органического соединения или трехмерной структуры и компьютерную программу для реализации компьютерного моделирования.

Программа способна добавлять, изменять или удалять боковые цепи у соответствующих соединений, связывать определенные заранее боковые цепи, вычислять область повышенной плотности вышеупомянутых спина/заряда и определять спиновую/зарядовую плотность всей структуры. В качестве такой программы можно, например, использовать коммерчески доступный продукт (Dmol3 производства фирмы Accelrys).

Пользователь вводит положение, в которое добавляется боковая цепь в соединение, или выбирает боковую цепь, которую необходимо изменить или удалить, и использует служебную программу памяти и обозначает положения, в которых нужно образовать мостиковые связи в арифметическом вычислительном устройстве. По мере ввода этих величин арифметическое вычислительное устройство вычисляет спиновую/зарядовую плотность и выводит результаты на экран дисплея. Более того, при добавлении пользователем в компьютерную систему данных по структуре существующих соединений, пользователь может получить спиновую/зарядовую плотность известных соединений.

Перенос заряда в тех из них, в которых различные соединения связаны с комплексом металла с саленом, можно получить путем интегрирования нарастающей и спадающей спиновой/зарядовой плотности по трехмерному пространству. Буквы e, b в химической формуле (I) и e, b, k, h или e, h, в химической формуле (II) показывают результаты вычислений переноса заряда в каждой из следующих таблиц. Минус представляет увеличение электронов, в то время как плюс означает уменьшение электронов.

Таблица 1
Комплекс металла с саленом (химическая формула I)	Связываемое соединение
Перенос заряда	Название соединения	Перенос заряда
-0,31	Ибупрофен с химической формулой (1)	+0,31
-0,31	Мефенаминовая кислота с химической формулой (2)	+0,31
-0,32	Пефлоксацин с химической формулой (3)	+0,32
-0,31	Гемфиброзил с химической формулой (4)	+0,31
-0,32	Родамин с химической формулой (5)	+0,32
-0,35	Эстроген с химической формулой (6)	+0,35
-0,35	Эстроген с химической формулой (7)	+0,35
-0,34	Таксол с химической формулой (8)	+0,34
-0,28	Глицин с химической формулой (9)	+0,28
-0,28	Аланин с химической формулой (10)	+0,28
-0,27	Аргинин с химической формулой (11)	+0,27
-0,27	Аспарагин с химической формулой (12)	+0,27
-0,25	Аспарагиновая кислота с химической формулой (13)	+0,25
-0,26	Цистеин с химической формулой (14)	+0,26
-0,26	Глутаминовая кислота с химической формулой (15)	+0,26
-0,25	Гистидин с химической формулой (16)	+0,25
-0,27	Изолейцин с химической формулой (17)	+0,27
-0,26	Лейцин с химической формулой (18)	+0,26
-0,24	Лизин с химической формулой (19)	+0,24
-0,28	Метионин с химической формулой (20)	+0,28
-0,29	Фенилаланин с химической формулой (21)	+0,29
-0,26	Пролин с химической формулой (22)	+0,26
-0,26	Серин с химической формулой (23)	+0,26
-0,25	Треонин с химической формулой (24)	+0,25
-0,28	Триптофан с химической формулой (25)	+0,28
-0,29	Тирозин с химической формулой (26)	+0,29
-0,25	Валин с химической формулой (27)	+0,25

Таблица 2
Комплекс металла с саленом (химическая формула I)	Связываемое соединение
Перенос заряда	Название соединения	Перенос заряда
-0,33	Ифосфамид	+0,33
-0,34	Циклофосфамид	+0,34
-0,32	Дакарбазин	+0,32
-0,33	Бусульфан	+0,33
-0,33	Мелфалан	+0,33
-0,28	Ранимустин	+0,28
-0,30	Эстрамустин, натрий фосфат с химической формулой	+0,30
-0,31	Нимустин гидрохлорид	+0,31
-0,39	Доцетаксел гидрат	+0,39
-0,38	Винкристин сульфат	+0,38
-0,38	Винбластин сульфат	+0,38
-0,23	Эпирубицин гидрохлорид	+0,23
-0,33	Винорелбин дитартрат	+0,33
-0,29	Виндесин сульфат	+0,29
-0,25	Оксалиплатин	+0,25
-0,22	Карбоплатин	+0,22
-0,23	Цисплатин	+0,23
-0,24	Недаплатин	+0,24

Таблица 3
Комплекс металла с саленом (химическая формула I)	Связываемое соединение
Перенос заряда	Название соединения	Перенос заряда
-0,19	Анастрозол	+0,19
-0,18	Афема	+0,18
-0,28	Эксеместан	+0,28
-0,13	Торемифен цитрат	+0,13
-0,23	Бикалютамид	+0,23
-0,39	Флютамид	+0,39
-0,22	Мепитиостан	+0,22
-0,30	Эстрамустин натрий фосфат	+0,30
-0,31	Медроксипрогестерон ацетат	+0,31
-0,23	Тамибаротен	+0,23
-0,22	Гефитиниб	+0,22
-0,24	Третиноин	+0,24
-0,27	Иматиниб мезилат	+0,27
-0,27	Этопозид	+0,27
-0,25	Собузоксан	+0,25
-0,22	Иринотекан гидрохлорид	+0,22
-0,23	Ногитекан гидрохлорид	+0,23

Таблица 4
Комплекс металла с саленом (химическая формула I)	Связываемое соединение
Перенос заряда	Название соединения	Перенос заряда
-0,33	Убенимекс	+0,33
-0,31	Сизофиран	+0,31
-0,28	Лентинан	+0,28
-0,33	Ифосфамид	+0,33
-0,34	Циклофосфамид	+0,34
-0,32	Дакарбазин	+0,32
-0,33	Бусульфан	+0,33
-0,33	Мелфалан	+0,33
-0,28	Ранимустин	+0,28
-0,30	Эстрамустин натрий фосфат	+0,30
-0,31	Нимустин гидрохлорид	+0,31

Таблица 5
Комплекс металла с саленом (химическая формула I)	Связываемое соединение
Перенос заряда	Название соединения	Перенос заряда
-0,23	Эноцитабин с химической формулой (3)	+0,23
-0,24	Капецитабин с химической формулой (4)	+0,24
-0,22	Камофур с химической формулой (5)	+0,22
-0,23	Гимерацил с химической формулой (6)	+0,23
-0,33	Отерацил калия с химической формулой (7)	+0,33
-0,28	Цитарабин с химической формулой (8)	+0,28
-0,30	Цитарабин осфосфат с химической формулой (9)	+0,30
-0,31	Тегафур с химической формулой (10)	+0,31
-0,30	Доксифлуридин с химической формулой (11)	+0,30
-0,32	Гидроксикарбамид с химической формулой (12)	+0,32
-0,33	Фторурацил с химической формулой (13)	+0,33
-0,35	Меркаптопурин гидрат с химической формулой (14)	+0,35
-0,33	Флюдарабин фосфат с химической формулой (15)	+0,33
-0,34	Гемцитабин гидрохлорид с химической формулой (16)	+0,34
-0,33	Актиномицин D	+0,33
-0,24	Акларубицин гидрохлорид	+0,24
-0,32	Идарубицин гидрохлорид	+0,32
-0,23	Эпирубицин гидрохлорид	+0,23
-0,33	Зиностатин стималамер	+0,33
-0,29	Даунорубицин гидрохлорид	+0,29
-0,30	Доксорубицин гидрохлорид	+0,30
-0,31	Блеомицин гидрохлорид	+0,31
-0,19	Пепломицин гидрохлорид	+0,19
-0,30	Митомицин С	+0,30
-0,32	Амрубицин гидрохлорид	+0,32
-0,33	Пирарубицин гидрохлорид	+0,33

Таблица 6
Комплекс металла с саленом (химическая формула II)	Связываемое соединение
Перенос заряда	Название соединения	Перенос заряда
-0,23	Эноцитабин	+0,23
-0,24	Капецитабин	+0,24
-0,22	Камофур	+0,22
-0,23	Гимерацил	+0,23
-0,33	Отерацил калия	+0,33
-0,28	Цитарабин	+0,28
-0,30	Цитарабин осфосфат	+0,30
-0,31	Тегафур	+0,31
-0,30	Доксифлюридин	+0,30
-0,32	Гидроксикарбамид	+0,32
-0,33	Фторурацил	+0,33
-0,35	Меркаптопурин гидрат	+0,35
-0,33	Флюдарабин фосфат	+0,33
-0,34	Гемцитабин гидрохлорид	+0,34
-0,33	Актиномицин D	+0,33
-0,24	Акларубицин гидрохлорид	+0,24
-0,32	Идарубицин гидрохлорид	+0,32
-0,23	Эпирубицин гидрохлорид	+0,23
-0,33	Зиностатин стималамер	+0,33
-0,29	Даунорубицин гидрохлорид	+0,29
-0,30	Доксорубицин гидрохлорид	+0,30
-0,31	Блеомицин гидрохлорид	+0,31
-0,19	Пепломицин гидрохлорид	+0,19
-0,30	Митомицин С	+0,30
-0,32	Амрубицин гидрохлорид	+0,32
-0,33	Пирарубицин гидрохлорид	+0,33

Таблица 7
Комплекс металла с саленом (химическая формула II)	Связываемое соединение
Перенос заряда	Название соединения	Перенос заряда
-0,39	Доцетаксел гидрат	+0,39
-0,38	Винкристин сульфат	+0,38
-0,38	Винбластин сульфат	+0,38
-0,23	Эпирубицин гидрохлорид	+0,23
-0,33	Винорелбин дитартрат	+0,33
-0,29	Виндесин сульфат	+0,29
-0,25	Оксалиплатин	+0,25
-0,22	Карбоплатин	+0,22
-0,23	Цисплатин	+0,23
-0,24	Недаплатин	+0,24
-0,19	Анастрозол	+0,19
-0,18	Афема	+0,18
-0,28	Эксеместан	+0,28
-0,13	Торемифен цитрат	+0,13
-0,23	Бикалютамид	+0,23
-0,39	Флютамид	+0,39
-0,22	Мепитиостан	+0,22
-0,30	Эстрамустин натрий фосфат	+0,30
-0,31	Медроксипрогестерон ацетат	+0,31

Таблица 8
Комплекс металла с саленом (химическая формула II)	Связываемое соединение
Перенос заряда	Название соединения	Перенос заряда
-0,23	Тамибаротен	+0,23
-0,22	Гефитиниб	+0,22
-0,24	Третиноин	+0,24
-0,27	Иматиниб мезилат	+0,27
-0,27	Этопозид	+0,27
-0,25	Собузоксан	+0,25
-0,22	Иринотекан гидрохлорид	+0,22
-0,23	Ногитекан гидрохлорид	+0,23
-0,33	Убенимекс	+0,33
-0,31	Сизофиран	+0,31
-0,28	Лентинан	+0,28

Таблица 9
Комплекс металла с саленом (химическая формула I)	Связываемое соединение
Перенос заряда	Название соединения	Перенос заряда
-0,22	Лидокаин	+0,22
-0,25	Этил аминобензоат	+0,25
-0,25	Оксибупрокаин гидрохлорид	+0,25
-0,24	Оксетазаин	+0,24
-0,23	Дибукаин	+0,23
-0,28	Этил п-пиперидиноацетиламинобензоат	+0,28
-0,25	Прокаин	+0,25
-0,23	Мепивакаин	+0,23
-0,24	Диэтиламиноэтил п-бутиламинобензоат гидрохлорид	+0,24
-0,26	Бупивакаин гидрохлорид	+0,26
-0,24	Ропивакаин гидрохлорид гидрат	+0,24
-0,12	Лидокаин	+0,12
-0,15	Этил аминобензоат	+0,15
-0,15	Оксибупрокаин гидрохлорид	+0,15
-0,14	Оксетазаин	+0,14
-0,13	Дибукаин	+0,13
-0,18	Этил п-пиперидиноацетиламинобензоат	+0,18
-0,15	Прокаин	+0,15
-0,13	Мепивакаин	+0,13
-0,14	Диэтиламиноэтил п-бутиламинобензоат гидрохлорид	+0,14
-0,16	Бупивакаин гидрохлорид	+0,16
-0,14	Ропивакаин гидрохлорид гидрат	+0,14

Таблица 10
Комплекс металла с саленом (химическая формула I)	Связываемое соединение
Перенос заряда	Название соединения	Перенос заряда
-0,32	Лейпрорелин с химической формулой (3)	+0,32
-0,35	Метотрексат с химической формулой (4)	+0,35
-0,35	Новантрон с химической формулой (5)	+0,35
-0,34	Фотофрин с химической формулой (6)	+0,34
-0,33	Фотофрин с химической формулой (7)	+0,33
-0,28	Милотарг с химической формулой (8)	+0,28