способ получения ацетата 16 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она

Формула изобретения

1. Способ получения ацетата 16 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="/images/patents/492/2495041/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,17 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="/images/patents/492/2495041/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклогексанопрегн-5-ен-3 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="/images/patents/492/2495040/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -ол-20-она формулы I

,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="/images/patents/492/2495047/2495047-3.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="38" WI="75">

путем гидрирования ацетата 16 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="/images/patents/492/2495041/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,17 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="/images/patents/492/2495041/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="/images/patents/492/2495040/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -ол-20-она в среде полярного органического растворителя в присутствии катализатора палладия на носителе, отличающийся тем, что в качестве носителя используют высокопористый прочный материал на основе гамма-формы оксида алюминия, на который нанесен палладий в количестве 0,2-5%, и процесс проводят при давлении водорода 2-10 атм.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве полярного органического растворителя используют этанол, или диоксан, или их смеси, или хлороформ.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области химии природных и физиологически активных веществ, а именно к способу получения промежуточного продукта в синтезе стероидных гормонов прегнанового ряда, содержащих дополнительный шестичленный карбоцикл [М. Ibrahim-Quali. Synthesis of pentacyclic steroids. Steroids, 2008, 73, N 8, 775-97], конденсированный со стероидным скелетом в 16 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,17 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -положениях [А.В.Камерницкий, И.С.Левина. Прегна-D'-пентараны. Прогестины и антипрогестины. Биоорган. химия, 2005. Т.31. С.115 и 227], а именно к способу получения ацетата 16 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,17 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклогексанопрегн-5-ен-3 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -ол-20-она формулы I.

,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0">

Соединение формулы I является ключевым интермедиатом в синтезе высокоэффективного прогестина - 6 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -метил-16 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,17 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклогексано-прогестерона.

Известен единственный способ получения соединения формулы I путем избирательного гидрирования ацетата 16 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,17 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклогекс-3','4-енопрегн-5-ен-3 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -ол-20-она в присутствии 5%-ного Pd/СаСО₃ в диоксане при атмосферном давлении при комнатной температуре (А.А.Ахрем, Л.Е.Куликова, И.С.Левина, Ю.А.Титов. Синтез пентациклических аналогов прогестерона с добавочным кольцом в положениях 16, 17. Изв. АН СССР, сер.хим., 1972, № 6, 1358-63). Этот процесс имеет ряд существенных недостатков, которые не позволяют его использование, в частности, в промышленных масштабах. Недостатком этого способа является измельчение применяемого порошкового катализатора в ходе процесса, что приводит к снижению каталитической активности последнего и потерям при фильтровании, а также к необходимости самой стадии фильтрации, что осложняет технологический процесс и удорожает целевой продукт. Одним из других недостатков является длительность процесса из-за замедления гидрирования по мере его протекания.

Известны корундовые блочные высокопористые ячеистые материалы, используемые в качестве носителя для катализаторов при проведении жидкофазных каталитических процессов, в частности для восстановления нитрильных каучуков и ароматических нитросоединений (Козлов А.И., Грунский В.Н., Беспалов А.В., Кузнецов, Л.А.Меркин, А.А. Комаров А.А. Успехи в химии и химической технологии. Сборник научных трудов. М.: РХТУ им. Д.И.Менделеева. 2008. Т.22. № 2. С.45-49; Пат. РФ № 2169728, 19.01.2000. Способ жидкофазного восстановления ароматических нитросоединений в реакторе с жестким ячеистым катализатором). В то же время неизвестно применение таких катализаторов в процессах получения каких-либо природных соединений.

Данное изобретение относится к способу жидкофазного восстановления дизамещенной двойной связи в стероидах с использованием катализатора, состоящего из носителя на основе гамма-формы оксида алюминия и активного компонента палладия, масса которого составляет 0,2-5% от массы носителя.

Преимуществами данного способа являются возможность многократного использования катализатора благодаря его простой регенерации путем выдерживания в реакторе при 140°С в атмосфере водорода и легкость выделения продукта гидрирования простой декантацией.

Технический результат - упрощение предлагаемого способа, значительное уменьшение длительности процесса.

Поставленная задача достигается предлагаемым способом получения ацетата 16 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,17 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклогексанопрегн-5-ен-3 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -ол-20-она формулы

,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0">

путем избирательного гидрирования 3',4'-двойной связи ацетата 16 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,17 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -ол-20-она, отличительной особенностью которого является проведение процесса при комнатной температуре в присутствии катализатора на основе гамма-формы оксида алюминия и 0,5-5% палладия и 2-10 атм водорода в среде полярного органического растворителя, и выделения целевого продукта.

В качестве органического растворителя предпочтительно используют этанол или диоксан или их смеси, или хлороформ.

Целевой продукт I, содержащийся в растворе, легко отделяется путем простого сливания жидкого содержимого реактора и выделяется в кристаллическом состоянии с количественным выходом после удаления растворителей.

Процесс получения катализатора согласно патенту RU 2233700, 10.08.2004 состоит в нанесении методом пропитки на высокопористый носитель из пенополиуретана (общая пористость 85-92%) раствора золя оксида алюминия (для развития удельной поверхности) с последующей термообработкой при температурах 860-1000°С для припекания получаемого ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -Al₂O₃ в порах. При этом удельная поверхность увеличивается в 3-4 раза (до 8-9 м²/г в расчете на всю массу носителя) и общая пористость до 95%. Затем наносят на активную подложку палладий методом пропитки из водного раствора нитрата палладия с последующей сушкой и термообработкой при температуре 450°С.

Гидрирование проводят следующим образом: в реактор загружают раствор ненасыщенного стероида в полярном органическом растворителе, например этанол или диоксан. Высокопористый ячеистый катализатор, содержащий палладий, помещают в среднюю часть реактора, обеспечивая его неподвижность. С помощью зажима закрепляют реактор на качалке. Свободный объем реактора заполняют водородом до необходимого исходного давления. По завершении реакции (анализ реакционной массы с помощью ТСХ) раствор гидрированного продукта выливают в отдельную емкость и далее выделяют обычными методами.

Преимуществом предлагаемого способа является: а) использование для жидкофазного гидрирования катализатора на основе гамма-формы оксида алюминия и 0,5-5% палладия; б) значительное уменьшение длительности процесса; в) подбор соотношения процентного содержания палладия в предлагаемом катализаторе и давления водорода в реакторе, приводящее к гидрированию исключительно дизамещенной 3',4'-двойной связи в кольце D' при наличии в исходной молекуле тризамещенной 5,6-двойной связи; г) упрощение процесса выделения целевого продукта; д) возможность многократного использования катализатора.

Изобретение подтверждается следующими примерами.

Пример 1. В реактор загружают 350 мл этанола и добавляют 4,1 г (0,01 моля) ацетата 16 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,17 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -ол-20-она. В среднюю часть реактора помещают высокопористый ячеистый катализатор, содержащий 0,5% палладия. Реактор с помощью зажима закрепляют на качалке с числом качаний 120-160/мин. Свободный объем реактора заполняют водородом до 2 атм и включают перемешивание (качалка). Температура комнатная. Через 2 часа гидрирование заканчивают (контроль ТСХ), реакционную массу выгружают, затем реактор и катализатор промывают этанолом. От объединенного органического раствора удаляют растворитель, получают 4,1 г (колич.) целевого ацетата 16 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,17 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклогексанопрегн-5-ен-3 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -ол-20-она с Т.пл. 190-193°С (ацетон-гексан). Спектр ЯМР ¹Н ( ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> , м.д.): 0,69 (с 3Н, Ме(18)); 1,08 (с, 3Н, Ме(19)); 2,02 (с, 3Н, 3-ОАс); 2,12 (с, 3Н, Ме(21)); 2.97 (м, 1Н, 16Н); 4,62 (м, 1Н, 3Н); 5.38 (м, 1Н, 6Н).

Пример 2. В реактор загружают 100 мл диоксана и добавляют 4,1 г (0,01 моля) ацетата 16 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,17 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -ол-20-она. В среднюю часть реактора помещают высокопористый ячеистый катализатор, содержащий 0,5% палладия. Реактор с помощью зажима закрепляют на качалке. Свободный объем реактора заполняют водородом до 4,92 атм и включают перемешивание (качалка). Температура комнатная. Через 2 часа гидрирование заканчивают (контроль ТСХ), реакционную массу выгружают, затем реактор и катализатор промывают диоксаном. От объединенного органического раствора удаляют растворитель, получают 4,1 г (колич.) кристаллического целевого ацетата 16а, 17а-циклогексанопрегн-5-ен-3 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -ол-20-она.

Пример 3: В реактор загружают 450 мл смеси этанола и диоксана (7:1) и добавляют 41 г (0,1 моля) ацетата 16 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,17 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -ол-20-она. В среднюю часть реактора помещают высокопористый ячеистый катализатор, содержащий 0,5% палладия. Реактор с помощью зажима закрепляют на качалке. Свободный объем реактора заполняют водородом до 5 атм и включают перемешивание (качалка). Температура комнатная. Через 4 часа гидрирование заканчивают (контроль ТСХ), реакционную массу выгружают, затем реактор и катализатор промывают диоксаном. От объединенного органического раствора удаляют растворитель, получают 41 г (колич.) кристаллического целевого ацетата 16 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,17 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклогексанопрегн-5-ен-3 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -ол-20-она.

Пример 4. В реактор загружают 30 мл сух. хлороформа и добавляют 0,41 г (0,01 моля) ацетата 16 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,17 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -ол-20-она. Гидрирование проводят в аналогичных вышеописанному условиях в течение 4-х часов. Получают 0,40 г ацетата 16 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,17 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклогексанопрегн-5-ен-3 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -ол-20-она.

Пример 5. В реактор загружают 300 мл диоксана и добавляют 41 г (0,1 моля) ацетата 16 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,17 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -ол-20-она. В среднюю часть реактора помещают высокопористый ячеистый катализатор, содержащий 2% палладия. Реактор с помощью зажима закрепляют на качалке. Свободный объем реактора заполняют водородом до 5 атм и включают перемешивание (качалка). Температура комнатная. Через 2 часа гидрирование заканчивают (контроль ТСХ), реакционную массу выгружают, затем реактор и катализатор промывают диоксаном. От объединенного органического раствора удаляют растворитель, получают 41 г (колич.) кристаллического целевого ацетата 16 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,17 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклогексанопрегн-5-ен-3 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -ол-20-она.

Пример 6. В реактор загружают 300 мл диоксана и добавляют 41 г (0,1 моля) ацетата 16 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,17 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -ол-20-она. В среднюю часть реактора помещают высокопористый ячеистый катализатор, содержащий 0,2% палладия. Реактор с помощью зажима закрепляют на качалке. Свободный объем реактора заполняют водородом до 2 атм и включают перемешивание (качалка). Температура комнатная. Через 6 час гидрирование заканчивают (контроль ТСХ), реакционную массу выгружают, затем реактор и катализатор промывают диоксаном. От объединенного органического раствора удаляют растворитель, получают 41 г (колич.) кристаллического целевого ацетата 16 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,17 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклогексанопрегн-5-ен-3 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -ол-20-она.

Пример 7. В реактор загружают 300 мл диоксана и добавляют 41 г (0,1 моля) ацетата 16 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,17 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -ол-20-она. В среднюю часть реактора помещают высокопористый ячеистый катализатор, содержащий 0,5% палладия. Реактор с помощью зажима закрепляют на качалке. Свободный объем реактора заполняют водородом до 10 атм и включают перемешивание (качалка). Температура комнатная. Через 1 час гидрирование заканчивают (контроль ТСХ), реакционную массу выгружают, затем реактор и катализатор промывают диоксаном. От объединенного органического раствора удаляют растворитель, получают 41 г (колич.) кристаллического целевого ацетата 16 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,17 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклогексанопрегн-5-ен-3 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -ол-20-она.

Пример 8 (сравнительный). Смесь 30 г (73 ммоля) ацетата 16 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,17 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклогекс-3',4'-енопрегн-5-ен-3 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -ол-20-она и 400 мл диоксана гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении над 0,7 г 5%-ного Pd/СаСО₃. К концу гидрирования реакция значительно замедляется. Общее время гидрирования 40 час. Реакционную массу отфильтровывают от катализатора, промывают на фильтре диоксаном. От объединенного фильтрата удаляют растворитель, получают 26,8 г (89%) 16 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,17 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклогексанопрегн-5-ен-3 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она, патент № 2495047" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -ол-20-она.