способ лечения ожогов глаза

Формула изобретения

Способ лечения ожогов глаз, отличающийся тем, что в конъюнктивальную полость вводят глазные капли Мексидол 2% 2-4 раза в день в течение двух недель после ожога.

Описание изобретения к патенту

Лечение ожоговой травмы глаза представляет важную социально значимую проблему, т.к. в настоящее время частота ожогов глаза постоянно растет, ожоговая болезнь глаза трудно поддается лечению и нередко приводит к инвалидности лиц молодого трудоспособного возраста.

Изъязвление роговицы, возникающее при ожогах глаза, является основной причиной снижения зрения в результате этой травмы. Значительно ухудшает течение репаративного процесса возникающая после ожога ишемия конъюнктивы, которая препятствует заживлению и нередко приводит к необходимости хирургического иссечения участка некроза. Поэтому одними из наиважнейших задач в медикаментозном лечении ожога глаз является предупреждение или снижение интенсивности изъязвления роговицы и восстановление микроциркуляции в конъюнктиве.

В комплексном медикаментозном лечении ожогов глаз используют антибактериальные и антисептические лекарственные средства, антипротеоли-тические препараты, антиоксиданты, антигипоксанты, средства, оказывающие регенеративное действие и улучшающие микроциркуляцию (Рациональная фармакотерапия в офтальмологии // под ред. Е.А. Егорова. М.: Литтера. 2006. С.652-657; Морозов В.И., А.А. Яковлев // Фармакотерапия глазных болезней. М.: МЕДпресс-информ. 2009. С.169-179).

При травматическом повреждении тканей, в том числе тканей глаза, происходит перестройка различных метаболических процессов, например протеолитических и свободно радикальных, направленная на очищение раны, но одновременно служащая причиной расширения зоны повреждения. Происходит истощение пула эндогенных антиоксидантов, что сопровождается возникновением так называемого окислительного стресса (Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньщикова Е.Б. Окислительный стресс // МАИК "Наука/Интерпериодика". М. 2001. 343 с). Свободные радикалы повреждают мембранные структуры клеток, структурные и функциональные белки, усугубляют нарушение микроциркуляции, возникающее при травме. Нарушение микроциркуляции в тканях приводят к ишемизации тканей, развитию тканевой гипоксии, что одновременно способствует и усилению окислительного стресса. Поэтому для лечения раневого процесса целесообразно местное применение антиоксидантов и антигипоксантов. Тем не менее, имеется недостаточное количество препаратов антиоксидантного и антигипоксантного действия для местного применения при ожогах глаза.

Известен способ лечения ожогов глаз путем субконъюнктивальных инъекций антиоксиданта эхинохрома («Гистохром») (RU 2038088, 1995). Показана эффективность местного применения в качестве антиоксидантной терапии эмоксипина и пиридоксина (Архипова Л.Т., Долгова И.Г. Прогностическая значимость местных и системных показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы при проникающих ранениях глаз и их динамика на фоне местного применения антиоксидантов // Вестн. офтальм. 2001. № 5. С.37-40).

Травмы и ожоги глаза являются показанием для применения препарата Эрисод, действующим началом которого является антиоксидантный фермент супероксиддисмутаза, который выпускается в виде порошка для приготовления глазных капель, т.к. в растворе фермент быстро теряет активность, что неудобно в применении (инструкция по применению).

На основе L-карнозина разработаны глазные капли Севитин, одним из механизмов действия которого является ингибирование перекисного окисления липидов, и показанием к его применению являются травмы роговицы различной этиологии (инструкция к применению).

Для заживления ран роговицы предлагается использовать антигипоксанты, которые усиливают энергопродукцию в клетке в системе митохондриального окислительного фосфолирирования. К антигипоксантным препаратам относят сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие средства. Показано положительное влияние янтарной кислоты на течение раневого процесса в глазу (Бржеский В.В., Голубев С.Ю., Шумакова К.Н., Саватеева Т.Н., Коваленко А.Л. Изучение эффективности препарата Офтальген в лечении раны роговицы в эксперименте // Сб. тр. II Евро-Азиатской конф. по офтальмохирургии, Екатеринбург.2001. С.195-196; Румянцева О.А., Кузнецов С.Л., Спивак И.А., Румянцева Н.Д. Сравнительная оценка влияния стероидных гормонов и соли янтарной кислоты на процесс регенерации роговицы после фоторефракционной кератэктомии // Тез. докл. конф. Пролиферативный синдром в офтальмологии. М. 2002. С.101-102). Известны глазные капли Кератоник, содержащие натрия сукцинат, а также модификации этих капель (Патент № 212825 от 20.11.1998, Патент № 2127099 от 10.03.1999).

Как следует из вышепредставленных данных, глазных капель для лечения ожогов глаз, обладающих антиоксидантным или антигипоксантным действием, существует в настоящее время очень немного, отсутствуют препараты, оказывающие одновременно антиоксидантное и антигипоксантное действие, т.е. сочетание свойств, которые имеются у Мексидола.

Ближайший аналог. Глазные капли Эмоксипин 1% рекомендуется применять для лечения ожогов глаз (Инструкция к применению). Эмоксипин (метилэтилпиридинола гидрохлорид) в виде глазных капель широко применяется в офтальмологии. Показаниями к применению Эмоксипина в виде глазных капель являются воспалительные процессы в роговице, в том числе вызванные ожоговой травмой, кровоизлияния в переднюю камеру глаза, лечение осложнений при близорукости, защита роговицы при ношении контактных линз.

В то же время в некоторых исследованиях показана недостаточная эффективность эмоксипина при лечении ожогов глаз (Травкин А.Г., Шульгина Н.А. Сравнительная оценка оксидантной и антиоксидантной системы крови у кроликов с щелочными ожогами глаз при лечении антиоксидантами // Вестн. офтальм. 2004. № 5. С.26-28). Имеются данные о слабой антиоксидантной активности эмоксипина (Бабенкова И.В., Теселкин Ю.О., Макашова Н.В., Гусева М.Р. Антиоксидантная активность гистохрома и некоторых других лекарств, используемых в офтальмологии // Вестн. офтальм. 1999. № 4. С.22-24).

Мексидол принципиально отличается от Эмоксипина тем, что он является сукцинатсодержащим производным 3-гидроксипиридина. Будучи производными 3-гидроксипиридина, эти препараты структурно близки к соединениям группы витамина Вб, которые являются необходимыми компонентами ключевых ферментативных процессов, участвующих в обмене аминокислот и биогенных аминов, что во многом определяет биологические свойства Мек-сидола и Эмоксипина. Антиоксидантные свойства оксипиридинов определяются полярностью ОН-связи. Антиоксидантные свойства Мексидола обусловлены несколькими его особенностями: он может взаимодействовать с ионами Fe²⁺, с водорастворимыми радикалами, в том числе с супероксид-анионом, способен повышать эффективность эндогенной антиоксидантной системы (Лукьянова Л.Д., Романова В.Е., Чернобаева Г.Н., Лукиных Н.В. Особенности антигипоксического действия мексидола, связанные с его специфическим влиянием на энергетический обмен. Хим.фарм. журнал.-1990. № 8. С.9-11.). Антигипоксические свойства Мексидола связывают с наличием в нем сукцинатного радикала. Сукцинат, являющийся составной частью Мексидола (что отличает его от Эмоксипина), входит в число субстратов цикла Кребса, который обеспечивает основные энергетические потребности организма, что определяет антигипоксантные свойства этого производного гидроксипиридина. Сукцинат самостоятельно плохо проходит через тканевые барьеры, но пиридиновое основание облегчает проникновение сукцината чрез клеточные мембраны.

Мексидол выпускается в виде раствора (5%) для внутривенных и внутримышечных инъекций и в таблетированной форме. Он нашел широкое применение в медицине в качестве нейропротекторного средства, антигипоксанта и антиоксиданта, оказывающего энерготропное воздействие при ишемических состояниях и метаболических нарушениях. Выраженное терапевтическое действие Мексидола при сердечно-сосудистой, неврологической патологии, согласно экспериментальным исследованиям Т.А. Ворониной, определяется тем, что препарат является веществом «коктейльного типа», сочетающего разные эффекты.

Использование Мексидола в виде глазных капель для лечения травматического процесса в глазу, в том числе ожогов глаз, представляется весьма перспективным, поскольку этот препарат сочетает в себе антиоксидантные свойства с антигипоксантными.

Мексидол, выпускаемый в таблетированной лекарственной форме и в виде раствора для инъекций, широко и успешно применяется в различных областях медицины. В неврологии и психиатрии он используется в качестве средства ноотропного и противоишемического действия (Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия. // Психофармакология и биологическая наркология. - 2001. № 1 С.2-12). В кардиологии показано, что Мексидол улучшает течение инфаркта миокарда, ускоряет стабилизацию стенокардии (Гацура, В.В., Пичугин В.В., Сернов Л.Н., Смирнов Л.Д. Противоишемический кардиопротекторный эффект мексидола. //Кардиология. 1996. № 11. С.59-63). Мексидол применяют при повреждениях тканевых структур организма различной этиологии (Новиков В.Е., Ковалева Л.А., Лосенкова C.O., Климкина Е.И. Фармакология антиоксидантов на основе 3-оксипиридина. // Вестник Смоленской Гос.мед. акад. 2004. № 1). Применение после гинекологических операций снижает воспаление и улучшает процессы репарации послеоперационной раны. Показана эффективность Мексидола для лечения эрозивно-язвенного поражения гастродуоденальной зоны, перитонита. Обнаружены гепатопротекторные свойства Мексидола. В хирургии Мексидол используется для местного лечения гнойных ран, для чего производятся перевязочные материалы с иммобилизованным Мексидолом, при таком способе применения Мексидола показано снижение перекисного окисления липидов. На модели ишемии кожи продемонстрировано антигипоксическое и антинекротическое действие Мексидола, которое авторы работы связывают с увеличением активности антиоксидантных ферментов, улучшением процессов энергетического обеспечения. В качестве противовоспалительного средства Мексидол успешно используется в стоматологии.

В офтальмологии Мексидол при системном применении у больных с заболеваниями глаз дегенеративно-дистрофического происхождения способствовал поддержанию или расширению поля зрения (Малышев В.Е., Сальникова О.И. Опыт применения препарата «Мексидол» в комплексном амбулаторном лечении больных с заболеваниями глаз дегенеративно-дистрофического происхождения // Бюлл. экспер. биол.и мед. 2006. приложение 1. С.55-57). Есть данные об эффективности системного применения Мексидола в комплексном лечении острого посттравматического увеита (Марачева Н.М., Панова И.Е., Графова Т.В. Клиническая эффективность препарата Мексидол в комплексном лечении острого посттравматического увеита и его влияние на показатели локальной гемодинамики у пациентов с проникающим ранением глазного яблока//РОЖ. 2012. Т.5. № 1. С.51-56).

В офтальмологии местно Мексидол вводили в лимфатический регион орбиты для лечения послеоперационных осложнений после экстракции катаракты (Патент RU (11) 2290203 (13) С1 от 2006.06.27.

Запатентовано средство для профилактики и лечения офтальмологических заболеваний, которое представляет собой гель и содержит в своем составе мексидол (Патент (19)RU (11)2359658 (13)С1). Однако в доступных источниках мы не обнаружили сведений об эффективности его применения в офтальмологии, в том числе при ожогах глаза.

Нами было показано, что инстилляции глазных капель Мексидол ускоряют репарацию эпителиальной раны роговицы у кролика, усиливая пролиферацию эпителия, и что Мексидол проявляет высокую антиоксидантную активность в отношении супероксид анион-радикала и гидроксильного радикала как в модельной системе, так и в слезной жидкости (Чеснокова Н.Б., Безнос О.В., Павленко Т.А., Забозлаев А.А., Павлова М.В. Антиоксидантные свойства глазных капель Мексидола и влияние их местного применения на заживление эпителиальной раны роговицы в эксперименте // РОЖ. 2012. Т.5. № 1. С.88-91).

Мексидол обладает крайне низкой токсичностью, и при введении в конъюнктивальный мешок невозможно достичь как ЛД₅₀, так и пороговых токсических доз.

Задачей настоящего изобретения является использование глазных капель Мексидол 2% для местного лечения ожогов глаз.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является снижение воспалительной реакции, ускорение заживления ожоговой раны, предупреждение развития глубоких язв роговицы и ускорение восстановления микроциркуляции после ожогов глаз.

Технический результат достигается за счет местного введения в глаз Мексидола в виде 2% глазных капель 2-4 раза в день в течение 2 недель после ожога.

Для исследования действия глазных капель Мексидол 2% на заживление ожоговой раны роговицы нами было проведено две серии экспериментальных исследований.

I серия. Сравнительная оценка влияния применения глазных капель Мексидол и Эмоксипин, а также плацебо на характер течения репаративных и локальных метаболических процессов после ожога центральной области роговицы у кроликов.

У 15 (30 глаз) кроликов моделировали дозированный щелочной ожог центральной области роговицы с помощью нанесения на роговицу кругов из ткани (010 мм), пропитанных 0,1 N NaOH, на 40 сек. При таком ожоге происходит глубокое повреждение стромы роговицы, приводящее в дальнейшем к развитию язв. Проводили сравнительную оценку влияния применения глазных капель Мексидол и Эмоксипин, а также плацебо (3 раза в день в течение 28 дней начиная с первого дня после ожога) на клиническую картину заболевания, антиокислительную активность слезной жидкости, а также содержание в ней плазминогена.

1 группа - инстилляции Мексидола - 5 кроликов (10 глаз);

2 группа - инстилляции Эмоксипина - 5 кроликов (10 глаз);

3 группа - инстилляции плацебо - 5 кроликов (10 глаз);

4 группа - интактные кролики - 3 кролика (6 глаз) для контроля влияния на биохимические показатели постоянно действующих внешних факторов.

II серия. Сравнительная оценка влияния применения глазных капель Мексидол и Эмоксипин, а также плацебо на характер течения репаративных и локальных метаболических процессов после сочетанного ожога роговицы и конъюнктивы у кроликов.

Во второй серии у 15 (30 глаз) кроликов тем же способом моделировали сочетанный щелочной ожог части роговицы, конъюнктивы и лимба, помещая круг из ткани так, чтобы половина его находилась на роговице, а половина на конъюнктиве. Такой ожог приводит к развитию послеожоговой ишемии конъюнктивы. Проводили сравнительную оценку влияния применения глазных капель Мексидол и Эмоксипин (3 раза в день в течение 14 дней, начиная с первого дня после ожога), а также плацебо на клиническую картину заболевания, антиокислительную активность слезной жидкости, а также содержание в ней плазминогена и метаболитов монооксида азота (нитратов и нитритов).

1 группа - инстилляции Мексидола - 5 кроликов (10 глаз)

2 группа - инстилляции Эмоксипина - 5 кроликов (10 глаз)

3 группа - инсталляции плацебо - 5 кроликов (10 глаз)

4 группа - интактные кролики- 3 кролика (6 глаз) (для контроля биохимических показателей)

Всего задействовано 36 кроликов (72 глаза). Количество животных достаточно для проведения статистической обработки результатов.

Оценку клинических проявлений ожоговой болезни глаз проводили на 4, 10, 14, 21 и 28 сутки после травмы путем биомикроскопии с окрашиванием 0,5% раствором флюоресцеина. Показатели выражали в условных баллах по принятой в лаборатории схеме.

Забор слезной жидкости для биохимических исследований проводили за 1 сутки до нанесения ожога и далее на 1, 3, 7, 14, 21 и 28 сутки после травмы. Слезную жидкость отбирали утром до первой инсталляции препарата с помощью кругов из фильтровальной бумаги 05 мм, которые закладывали в нижний конъюнктивальный мешок на 5 мин. Компоненты слезы элюировали физиологическим раствором.

Антиокислительную активность в отношении гидроксильного (АОА-ОН^-) и супероксид анион-радикалов (АОА-O₂ ^·-) определяли по параметрам кинетики хемилюминеценции в модельной системе гемоглобин-перекись водорода-люминол (Гулидова О.В, Любицкий О.Б., Клебанов Г.И. и соавт. Изменение антиокислительной активности слезной жидкости при экспериментальной ожоговой болезни глаз // Бюлл. экспер. биол. и медицины. 1999. Т.128, № 11. С.571-574.); активность плазминогена - спектрофотометриче-ски со специфическим субстратом (Момот А.П., Мамаев А.Н., Баркаган З.С. и соавт. Метод определения плазминогена и его диагностическое значение. // Проблемы гематологии. 1999. № 1. С.17-20.); содержание нитратов и нитритов - по реакции с реагентом Грисса (Green L.C., Wagner D.A., Glogowski J. et al. Analysis of nitrate, nitrite, and [15N] nitrate in biological fluid. // Annal. Bio-chem. 1982. Vol.126. P.131-138.).

Проведенные исследования показали следующее.

При ожоге центральной области роговицы:

1. Ежедневные инстилляции Мексидола в течение первых двух недель после ожоговой травмы центральной области роговицы приводят к существенному снижению, как площади, так и глубины дефекта роговицы. Применение Мексидола в течение более длительного времени снижает этот эффект и поэтому нецелесообразно. Эмоксипин в течение первой недели применения не влияет на изъязвление роговицы, а в дальнейшем приводит к расширению и углублению дефекта роговицы по сравнению с действием плацебо.

2. Мексидол усиливает расширение перикорнеальных сосудов при ожоге, что может способствовать проникновению необходимых для репарации компонентов крови в роговицу. Эмоксипин не оказывает влияния на перикорнеальную инъекцию.

3. Эмоксипин снижает воспаление конъюнктивы в начале применения, а Мексидол - через две недели инсталляций. Более длительное применение Мексидола ухудшает его противовоспалительное действие на конъюнктиву.

4. Установлено увеличение антиокислительной активности (преимущественно по отношению к гидроксильным радикалам) в слезной жидкости кроликов с ожогом центральной области роговицы под влиянием инстилляции Мексидола по сравнению с плацебо. Увеличение содержания гидроксильных радикалов является одним из основных факторов повреждения тканей при окислительном стрессе, развивающемся при воспалении. Поэтому увеличение антиокислительной активности по отношению к гидроксильным радикалам можно рассматривать как одну из причин благоприятного влияния Мексидола на заживление ожоговой раны роговицы.

5. Инстилляции Мексидола при лечении ожогов глаза, приводящих к изъязвлению роговицы, повышают содержание плазминогена в ране в течение первых 3 суток после ожога, способствуя очищению раны. Инсталляции Эмоксипина повышают содержание плазминогена в ране на 7 сутки после ожога, способствуя активизации протеолитических ферментов, разрушающих структурные белки роговицы, а следовательно усилению изъязвления ткани.

При сочетанном ожоге роговицы и конъюнктивы:

1. Инсталляции глазных капель Мексидол способствуют более быстрому восстановлению микроциркуляции в конъюнктиве после ее ожога. По сравнению с Эмоксипином Мексидол обладает более сильным противоишемическим действием.

2. Инстилляции глазных капель Мексидол уменьшают степень изъязвления роговицы при ее ожоге, а инстилляции Эмоксипина увеличивают.

3. Выявлено увеличение антиокислительной активности (преимущественно по отношению к гидроксильным радикалам) в слезной жидкости кроликов с сочетанным ожогом роговицы и конъюнктивы под влиянием инсталляций Мексидола по сравнению с применением плацебо. Эмоксипин в меньшей степени, чем Мексидол, способствовал поддержанию нормального уровня антиокислительной активности.

4. При сочетанном ожоге роговицы, когда отмечается обширная ишемия конъюнктивы, инстилляции Мексидола приводят к увеличению содержания плазминогена в слезной жидкости, что на ранних этапах способствует очищению от некротизированных тканей. Повышение содержания плазминогена в более поздние сроки связано с усилением под влиянием Мексидола кровоснабжения в конъюнктиве.

5. Мексидол увеличивает локальное содержание монооксида азота при ожоговой ране роговицы и конъюнктивы, чем можно объяснить его противоишемическое действие.

Примеры

Пример 1. Кролик № 3. Ожог роговицы, инстилляции 2% Мексидола.

После ожога роговицы развивается воспалительная реакция конъюнктивы век и глазного яблока, которая выражается в отеке и гиперемии конъюнктивы и появлении отделяемого, сначала серозного, затем гнойного. У кролика № 3 эти признаки нарастали вплоть до 28 суток, количество отделяемого и инъекция конъюнктивы (переполнение кровью кровеносных сосудов конъюнктивы глазного яблока) снижались только после 21 суток. К 7 суткам становятся заметны новообразованные кровеносные сосуды, врастающие в роговицу со стороны лимба - происходит неоваскуляризация роговицы. Сосуды растут по направлению к центру роговицы, по мере увеличения длины густота их уменьшается. Интенсивность неоваскуляризации достигла максимума на 14 сутки (6 баллов), затем снизилась до 4 баллов. Непосредственно после ожога поверхность роговицы лишена эпителия. В течение первых 3 суток он восстанавливается, но затем вновь отторгается, и развивается сначала эрозия (эпителиальный дефект), а затем язва (стромальный дефект) роговицы. У кролика № 3 интенсивность изъязвления роговицы (увеличение площади и глубины дефекта) нарастала до 21 суток (5 баллов), и к 28 суткам снижалась до 3 баллов (Фиг.1). Площадь дефекта оказалась максимальной на 21 сутки (2,5 балла), а глубина - на 14-21 сутки (2 балла).

Как было установлено нами в ходе предыдущих исследований, при любом воспалительном процессе в глазу антиокислительная активность слезной жидкости снижается в первые же сутки и долгое время остается ниже нормы. В данном случае при инстилляциях 2% Мексидола АОА-ОН ^- на протяжении всех 28 суток оставалась выше нормы с подъемами на 35% на 3 и 14 сутки (Фиг.2). Отмечено 3 повышения АОА-О ₂ ^·-: на 3 сутки (на 40%), на 14 сутки (на 30%) и на 28 сутки (на 66%) (Фиг.3).

Отмечено повышение уровня плазминогена на 3 сутки (на 25%) с последующим постепенным снижением до нормы на 14 сутки и на 15% ниже нормы на 28 сутки (Фиг.4). Это свидетельствует об активации на ранней стадии ожоговой болезни плазмина, который в этот период способствует очищению раны от некротизированных тканей и подготовке ее к последующей регенерации. Падение уровня плазминогена после 3 суток говорит о своевременном снижении активности фермента после того, как его задача выполнена.

Пример 2. Кролик № 6. Ожог роговицы, инстилляции 1% Эмоксипина.

Отек и гиперемия век, инъекция конъюнктивы нарастали по мере прогрессирования ожоговой болезни и сохранялись до 28 суток. Интенсивность неоваскуляризации роговицы плавно нарастала до 21 суток (4,5 балла) и далее не изменялась. Интенсивность изъязвления роговицы нарастала до 14 суток (5 баллов), после 21 суток снизилась до 3 баллов, но полного закрытия дефекта на 28 сутки не произошло (Фиг.1). Площадь дефекта была максимальной на 21 сутки (2 балла), а глубина - на 14 (2,5 балла).

На протяжении всех 28 суток АОА-ОН^- сохраняла значения, близкие к нормальным, но на 14 сутки, когда интенсивность изъязвления роговицы достигла максимума, АОА-ОН^- снизилась на 40% (Фиг.2). На 3 сутки после ожога отмечен подъем АОА-O₂ ^·- на 55%, затем она снизилась до значений ниже нормы и превысила нормальный уровень только на 28 сутки (Фиг.3).

Наблюдалось два подъема уровня плазминогена: на 7 сутки (на 31%), и на 28 сутки (на 21%) (Фиг.4). Увеличение активности плазмина в период, когда должна происходить регенерация стромы роговицы, приводит к разрушению белков стромы и развитию глубоких язв, что мы и наблюдали на 14 сутки после ожога.

Пример 3. Кролик № 11. Ожог роговицы, инстилляции плацебо.

Признаки воспаления конъюнктивы - отек и гиперемия век были ярко выражены, нарастали вплоть до 28 суток с максимумом на 14 сутки. До 28 суток отмечалось обильное гнойное отделяемое. На 14 сутки приходилась максимальная интенсивность неоваскуляризации (5,5 баллов). Интенсивность изъязвления также была максимальна на 14-21 сутки (4 балла), далее незначительно снижалась (3 балла) (Фиг.1). Площадь дефекта была наибольшей на 14 сутки (2 балла), глубина - на 21 сутки (2 балла).

АОА-ОН^- на протяжении всех 28 суток оставалась ниже нормы на 15-20%, что характерно для воспалительного процесса в переднем отделе глаза в отсутствии медикаментозной коррекции (Фиг.2). АОА-О ₂ ^·- повышалась на 30% на 3 сутки, затем снижалась на 7, а после 7 суток постепенно увеличивалась и на 28 сутки превысила норму на 140% (Фиг.3).

Наблюдалось два небольших подъема активности плазминогена на 1 (на 18%) и 7 (на 14%) сутки (Фиг.4).

Пример 4. Кролик № 20. Сочетанный ожог роговицы и конъюнктивы, инстилляции 2% Мексидола.

Признаки воспаления конъюнктивы были максимально выражены на 3-8 сутки после ожога и полностью исчезли к 21 суткам. Инъекция конъюнктивы и отек роговицы также полностью исчезли к 21 суткам. Кровообращение в зоне лимба восстановилось на 14 сутки. Площадь и глубина дефекта роговицы при таком ожоге обычно невелики. У кролика № 20 они достигали максимума на 10 сутки (1 балл), на 21 сутки дефект полностью закрылся. Сразу после ожога часть конъюнктивы, на которой находилась пропитанная щелочью ткань, становится абсолютно белой - это зона послеожоговой ишемии. Далее она постепенно сокращается за счет врастающих в нее сосудов со стороны неповрежденной конъюнктивы. У кролика № 20 площадь зоны ишемии к 10 суткам уменьшилась с 3 до 0,5 балла, к 14 суткам кровообращение восстановилось полностью (Фиг.5).

АОА-ОН^- с 1 по 14 сутки была ниже нормы на 25-30%, но на 21-28 сутки превышала норму на 16-18% (Фиг.6). АОА-O₂ ^·-, напротив, постоянно была выше нормы и только на 14 сутки снижалась до нормального уровня. На 28 сутки превышение достигло 40% (Фиг.7).

Уровень плазминогена значительно повышался дважды: на 1 сутки в 2, 3 раза и на 21 сутки в 2,7 раз (Фиг.8).

Содержание нитритов и нитратов возрастало с 1 до 7 суток до 140% от нормы, затем на 14 сутки снизилось, но на 21 снова превысило норму на 25% (Фиг.9). Высокое содержание в слезе метаболитов монооксида азота свидетельствует об активном росте сосудов и восстановлении микроциркуляции в зоне ожога.

Пример 5. Кролик № 26. Сочетанный ожог роговицы и конъюнктивы, инстилляции 1% Эмоксипина.

Максимальная выраженность воспаления конъюнктивы наблюдалась с 1 по 10 сутки и далее постепенно уменьшалась. На 28 сутки признаков воспаления не было. Инъекция конъюнктивы была максимальна на 4 сутки (3 балла), затем быстро спадала и на 21 сутки исчезла полностью. Отек роговицы также полностью исчез к 21 суткам. Кровообращение в зоне лимба восстановилось на 14 сутки. Максимальные площадь и глубина дефекта роговицы наблюдались на 10 сутки (1 балл), на 21 сутки дефект полностью закрылся. Площадь зоны ишемии за промежуток с 4 до 10 суток уменьшилась с 3 до 1,5 баллов, к 14 суткам до 0,5 баллов, и на 21 сутки кровообращение в поврежденном участке конъюнктивы восстановилось полностью (Фиг.5).

АОА-ОН^- в течение всего эксперимента была на 20-30% ниже нормы, на 14 сутки снижение достигло 50%, на 28 сутки показатель вернулся к норме (Фиг.6). АОА-О₂ ^·- в течение первых 7 суток незначительно превышал норму, на 14 сутки опустился на 15% ниже нормы, а к 28 суткам вновь превышал норму на 23% (Фиг.7).

Уровень плазминогена повышался на 20% на 1 сутки, затем сильно снижался и только на 21 сутки вновь оказывался выше нормы на 34% (Фиг.8).

Уровень метаболитов оксида азота в слезе повышался на 20% на 3 сутки, затем снижался и на 21-28 сутки вновь превышал норму на 45-50% (Фиг.9).

Пример 6. Кролик № 32. Сочетанный ожог роговицы и конъюнктивы, инстилляции плацебо.

Воспаление конъюнктивы было наиболее выражено на 8 сутки, отек и гиперемия век сохранялись на 28 сутки. Отек роговицы полностью исчез только на 28 сутки. Кровообращение в зоне лимба восстановилось на 28 сутки. Площадь и глубина дефекта роговицы максимальны на 10 сутки (1 балл), на 21 сутки дефект полностью закрылся. Площадь зоны ишемии на 14 сутки составляла 0,5 балла, на 21 сутки кровообращение восстановилось полностью (Фиг.5).

АОА-ОН^- и на протяжении 21 суток сохраняла очень низкие значения - в 3 раза ниже нормы, а к 28 суткам вернулась к норме (Фиг.6). АОА-О₂ ^·- в течение первых двух недель была выше нормы на 16-17%, на 14 сутки снизилась до нормы, а к 28 вновь превысила норму почти на 40% (Фиг.7).

Уровень плазминогена в слезе повышался на 40% на 1 сутки, затем снижался, а максимальное его увеличение отмечено на 14 сутки (в 2 раза) (Фиг.8).

Уровень нитратов с первых же суток был ниже нормы (на 7 сутки - на 40%) и только на 21-28 сутки превысил норму на 20-35% (Фиг.9).

Таким образом, применение 2% Мексидола в течение первых двух недель после ожогов роговицы и конъюнктивы способствует снижению интенсивности воспалительной реакции, уменьшению площади и глубины дефекта роговицы, ускорению его заживления, а при ожоге конъюнктивы - более быстрому восстановлению микроциркуляции в зоне послеожоговой ишемии. Изучение локальных метаболических процессов показало, что местное применение 2% Мексидола в виде глазных капель увеличивает антиокислительную активность слезы, способствует быстрому очищению раны за счет активации протеолиза в ранние сроки после травмы, усиливает образование универсального биорегулятора оксида азота, являющегося сильным вазодилятатором. Выбранный в качестве ближайшего аналога Эмоксипин подобными свойствами не обладает, что свидетельствует о большей эффективности Мексидола при лечении ожогов глаз.