имплант на основе дисульфирама для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов

Формула изобретения

Имплант на основе дисульфирама для лечения пациентов, страдающих зависимостью от алкоголя или опиатов, отличающийся тем, что он содержит 95,0-59,0 мас.% дисульфирама, 4,8-40,5 мас.% композиции азотсодержащих полимеров и 0,2-0,5 мас.% стеариновой кислоты или стеарата магния, где композиция азотсодержащих полимеров содержит от 5 до 10 мас.% сополимера на основе N-винилпирролидона со средневязкостной молекулярной массой 46-90 кДа, представленного общей формулой (I):

,

где мономерное звено М представляет фрагмент 2-метил-5-винилпиридина (МВП):

,

а содержание мономерных звеньев n составляет 25-90 мол.% и 95-90 мас.% поливинилпирролидона или 0,5-2,5 мас.% разветвленных олигомеров гексаметилендиамина и гуанидина формулы (II) в форме их гидрохлоридных, фосфатных или сукцинатных солей со среднемассовой молекулярной массой от 3800 до 6300 и среднечисловой молекулярной массой от 600 до 1100



где R представляет или ,

a n₁, n₂ и n₃ равны 1-3, a z равно 0,15-1,10 с молекулярно-массовым распределением M_w/M_n от 5,4 до 9,3 и 99,5-97,5 мас.% поливинилпирролидона.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Изобретение относится к наркологии и может быть использовано для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов. Преимуществами импланта пролонгированного действия в соответствии с изобретением являются отсутствие дневных пиков дисульфирама и лучшая переносимость, особенно у пациентов с нарушенным иммунитетом, а также страдающих заболеваниями, обусловливающими медленное ранозаживление, например сахарным диабетом.

Сведения об известном уровне техники

Алкогольная зависимость (алкоголизм) является хроническим заболеванием, которое представляет существенную угрозу здоровью и благополучию населения. По оценкам специалистов в настоящее время в России до 10 миллионов человек зависимы от алкоголя и до 30 миллионов человек злоупотребляют им систематически.

В России по официальным данным зарегистрировано около 2,5 миллионов человек, зависимых от природных и синтетических наркотиков, причем доля зависимых от опиатов составляет примерно 80%. По причине преимущественно внутривенного пути введения наркотиков это заболевание характеризуется высокой смертностью как вследствие острой интоксикации (передозировки), так и сопутствующих заболеваний (тяжелые вирусные и бактериальные инфекции, эмболия, тромбоз, абсцессы, гангрена и т.д.). Реконвалесценция в среде наркоманов, принимающих опиаты, не превышает 10%, тем не менее, им требуется помощь, особенно - при возникновении угрозы их жизни.

Лечение алкогольной и наркотической зависимостей включает фазы детоксикации и реабилитации. Детоксикация, особенно при степенях опьянения (наркотизации), угрожающих жизни и здоровью, устраняет действие алкоголя (наркотика) и его метаболитов, а также облегчает течение последующего абстинентного синдрома. Реабилитация направлена на возможно более полное восстановление нормальной работы систем организма, а также психоэмоциональной и поведенческой сфер пациента.

Традиционно в целях реабилитации используют психологические воздействия, например, гипно-суггестивную терапию, социотерапию, аутотренинг и т.д. Однако в последнее время получены достоверные свидетельства, что для реабилитации пациентов также можно с успехом применять терапевтические средства.

Достаточно высокую эффективность для облегчения состояния пациентов, зависимых от алкоголя, наркотических и токсических веществ, получили препараты, содержащие дисульфирам в качестве активного вещества.

Однако, исследования S.A. Kline, E. Kingston // Disulfiram Implants: the Right Treatment but the Wrong Drug? (CMA Journal. Vol.116 (1977). P.1382-1383) показывают, что простые препараты дисульфирама обладают эффективностью на уровне 40% воздерживающихся от употребления спиртного в течение 6 месяцев после проведения имплантации 1000 мг дисульфирама. В месте имплантации часто отмечаются такие побочные эффекты, такие образование гематомы, умеренное воспаление и прурит. Таким образом, существует потребность в расширении арсенала имплантируемых средств для лечения пациентов, зависимых от алкоголя и опиатов.

В заявке WO 1992/019226 (опубл. 12.11.1992) раскрыта система доставки лекарства, включающая модулирующую систему физического ограничения, разработанную и приспособленную для высвобождения терапевтически эффективного уровня лекарства контролируемым образом в течение периода времени более 1 дня. Указанная модулирующая система физического ограничения может быть представлена в виде внутримышечного импланта на основе биоразлагаемого полимера. Такой полимер представлен, в частности, полилактидполигликолидными полимерами с соотношением лактидных и гликолидных звеньев примерно от 50:50 до 85:15. Лекарством против алкогольной зависимости является, например, дисульфирам.

В заявке WO 2009/083793 (опубл. 09.07.2009) раскрыт комплекс включения, образованный дисульфирамом и циклодекстрином в соотношении от 1:1 до 1:2 соответственно. Указанный комплекс может быть применен при изготовлении лекарственного средства для лечения алкоголизма.

В публикации WO 2009/083794 (опубл. 09.07.2009) раскрыта фармацевтическая композиция для лечения алкоголизма, содержащая вышеуказанный комплекс включения дисульфирама и циклодекстрина, необязательно свободный дисульфирам и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

В качестве аналога предлагаемого импланта авторы данного изобретения рассматривают пеллеты, раскрытые в заявке US 20100196436 (опубл. 05.08.2010), включающие терапевтически эффективное количество дисульфирама, противовоспалительный агент и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель. Указанная смесь содержит приблизительно от 100 до 1200 мг дисульфирама в каждой из пеллет диаметром от приблизительно 0,75 до 1,5 см. Фармацевтически приемлемый носитель может быть выбран из стеарата магния или водорастворимого полимера, такого как, например, полисахарид или полилактидполигликолид (ПЛПГ) с мольным соотношением лактидных и гликолидных мономерных звеньев 75:25. Противовоспалительным средством является, например, дексаметазон или триамцинолон в количестве от 1 до 1000 мг на одну пеллету. Время высвобождения терапевтически эффективного количества дисульфирама из импланта составляет порядка 4 недель.

Недостатком аналога является присутствие кортикостероидного соединения. Известно, что противовоспалительные кортикостероиды, такие как триамцинолон и дексаметазон, обладают рядом побочных действий. В частности, они способны вызывать глюкогенез в печени, повышение уровня глюкозы в крови, угнетение синтеза и ускорение катаболизма белков, замедление заживления ран, снижение всасывания кальция в кишечнике и увеличение его выведения почками, что может затруднить применение содержащих их имплантов у пациентов, имеющих в анамнезе определенные заболевания легких, поджелудочной железы, гастро-интестинальной, гепато-биллиарной и опорно-двигательной систем, например, туберкулез, язву желудка, тромбофлебит, остеопороз и сахарный диабет.

Поскольку указанные заболевания часто встречаются среди алкоголиков и наркоманов, существует потребность в расширении арсенала имплантируемых лекарственных средств для лечения алкогольной или опиатной зависимости, пригодных к применению при сопутствующих заболеваниях и осложнениях при заживлении операционной раны.

Описание изобретения

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования и неожиданно установили, что указанные выше недостатки известного уровня техники могут быть преодолены созданием импланта на основе дисульфирама, дополнительно содержащего композицию азотсодержащих полимеров и стеариновой кислоты или стеарата магния в качестве фармацивтически приемлемых носителей.

Более конкретно, настоящее изобретение обеспечивает имплант на основе дисульфирама для лечения пациентов, страдающих зависимостью от алкоголя или опиатов, отличающийся тем, что он содержит 95,0-59,0 масс.% дисульфирама, 4,8-40,5 масс.% композиции азотсодержащих полимеров и 0,2-0,5 масс.% стеариновой кислоты или стеарата магния, где композиция азотсодержащих полимеров содержит от 5 до 10 масс.% сополимера на основе N-винилпирролидона со средневязкостной молекулярной массой 46-90 кДа, представленного общей формулой (I):

,

где мономерное звено М представляет фрагмент 2-метил-5-винилпиридина (МВП):

,

а содержание мономерных звеньев n составляет 25-90 мольн.% и 95-90 масс.% поливинилпирролидона или 0,5-2,5 масс.% разветвленных олигомеров гексаметилендиамина и гуанидина формулы (II) в форме их гидрохлоридных, фосфатных или сукцинатных солей со среднемассовой молекулярной массой от 3800 до 6300 и среднечисловой молекулярной массой от 600 до 1100

где R представляет или ,

a n₁, n₂ и n ₃ равны 1-3, a z равно 0,15-1,10 с молекулярно-массовым распределением M_w/M_n от 5,4 до 9,3 и 99,5-97,5 масс.% поливинилпирролидона.

Технический результат изобретения, заключающийся в пролонгированном и равномерном высвобождении дисульфирама при улучшении заживления операционной раны, достигается за счет применения дисульфирама в кристаллическом виде, а также введения указанного количества композиции азотсодержащих полимеров: разветвленные олигомеры гексаметилендиамина и гуанидина формулы (II) оказывают антибактериальное действие в отношении широкого круга патогенных бактерий, что снижает риск развития воспаления в месте имплантации, а сополимер формулы (I) на основе N-винилпирролидона интенсифицирует процессы регенерации в травмированных тканях, ускоряя ранозаживление.

Ускорение процессов регенерации при введении сополимера формулы (I) было показано на модели травмы роговицы глаза кролика. Семи кроликам породы «Шиншилла» обоего пола с массой тела 1,9-2,4 кг после эпибульбарной анестезии трепаном диаметром 6 мм производили надрез передних слоев стромы роговицы, после чего этот слой удаляли вместе с эпителием. В исследовании оценивали скорость эпителизации и регенерации стромы роговицы при инстилляции 5% раствора сополимера формулы (I) 4 раза в день. Второй глаз служит контролем (инстилляция физраствора).

Статистически достоверно (р<0,05) было установлено, что полная эпителизация раны в опыте наступает на 17 часов раньше, чем в контроле, а дефект в опыте заполняется тканью на 31 час раньше, чем в контроле при лучшей прозрачности новой ткани.

Импланты в соответствии с настоящим изобретением могут быть спрессованы в таблетки, имеющие подходящий размер и содержащие от 100 до 1500 мг дисульфирама, например 100, 200, 300, 500, 1000 или 1500 мг предпочтительно кристаллического дисульфирама. Размер таблеток может составлять от 7 до 13 мм. Таким образом, в зависимости от анамнеза пациента, нарколог получает возможность выбора таблеток с различным содержанием дисульфирама для имплантации наиболее подходящей для лечения комбинации.

Далее изобретение будет проиллюстрировано примерами изготовления и применения имплантов.

Примеры 1-4. Общая методика получения имплантов в виде двояковыпуклых таблеток

Просеянные кристаллический дисульфирам, стеариновую кислоту или стеарат магния в течение 5 минут смешивают в высокоскоростном миксере с поливинилпирролидоном, сополимером на основе N-винилпирролидона или разветвленными олигомерами гексаметилендиамина и гуанидина в форме их гидрохлоридных, фосфатных или сукцинатных солей со среднемассовой молекулярной массой от 3800 до 6300 и среднечисловой молекулярной массой от 600 до 1100. Полученную однородную массу принудительно подают в таблетировочный пресс, где производят прессование 100 имплантов в виде двояковыпуклых таблеток. В таблице 1 приведены составы имплантов (массы компонентов указаны в расчете на 100 таблеток).

Таблица 1
Компонент	Содержание	Пример
		1	2	3	4
Дисульфирам кристаллич.	Масса, г	25,00	50,00	25,00	50,00
	В масс.%	92,5	59,0	94,9	59,0
Сополимер формулы (I)	Масса, г	0,135	3,000	-	-
	В масс.%	0,5	8,7	-	-
Олигомер формулы (II)	Масса, г	-	-	0,007	0,700
	В масс.%	-	-	0,02	0,8
ПВП	Масса, г	1,755	31,500	1,264	33,700
	В масс.%	7,0	37,2	4,8	39,7
Магния стеарат	Масса, г	0,137	-	0,065	-
	В масс.%	0,5	-	0,2	-
Стеариновая кислота	Масса, г	-	0,200	-	0,400
	В масс.%	-	0,2	-	0,5
Масса одной таблетки, мг		270/28	847/00	263/36	848,00
Суммарное содержание компонентов, %		100,0	100,0	100,0	100,0
ПВП - поливинилпирролидон

Пример 5. Испытания имплантов in vivo

Испытания импланта в соответствии с примерами 1-4 проводили на взрослых особях пушных животных (норка) обоего пола, разделенных на 4 группы по 4 животных. Каждому животному под общей анестезией через надрез в коже спины подкожно ниже места надреза имплантируют одну таблетку. Рану обрабатывают антисептиком и покрывают хирургическим клеем.

Эффективность имплантов оценивают по содержанию дисульфирама в крови, определяемому методом ВЭЖХ, на 1, 7, 14, 20, 45, 60, 80, 100 и 120 сутки наблюдения. Параллельно оценивают общее состояние животных, а также состояние кожи и мягких тканей в области имплантации.

Результаты определения содержания дисульфирама в крови норок в различные моменты времени после введения импланта приведены в таблице 2.

Таблица 2
Время, сутки	Процент высвободившегося дисульфирама в сутки				Среднее значение
	Группа 1	Группа 2	Группа 3	Группа 4
1	5,67	5,05	5,81	5,89	5,61
7	13,14	12,73	14,01	13,96	13,46
14	27,77	28,46	27,31	26,22	27,44
20	46,09	45,3	45,52	45,37	45,57
45	71,07	69,24	71,84	70,98	70,78
60	78,98	79,17	79,81	80,01	79,49
80	84,91	84,18	83,98	84,03	84,28
100	82,11	83,03	82,39	81,97	82,38
120	79,03	78,2	78,09	77,92	78,31

За все время наблюдения изменений поведения животных, внешнего вида экскрементов, а также состояния кожи и подкожного жирового слоя в месте имплантации лекарственного средства обнаружено не было. Морфологических изменений почек, печени, селезенки после вскрытия умерщвленных животных по окончании наблюдений также не отмечено.

Таким образом, выводы, сделанные на основании анализа полученных данных, подтверждают достижение технического результата и иллюстрируют преимущества настоящего изобретения по сравнению с известным уровнем техники.