фармацевтическая композиция для профилактики пролиферативной клеточной реакции "митомицин-о"

Формула изобретения

Фармацевтическая композиция для профилактики пролиферативной клеточной реакции, включающая Митомицин-С, хлорид натрия и воду для инъекций, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Митомицин-С	0,01209-0,01476
Хлорид натрия	0,27195-0,33218
Микрокристаллическая целлюлоза	25,8359-39,28204
Вода для инъекций	Остальное

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии и может быть использовано для предупреждения пролиферативной клеточной реакции в зоне операции.

Одной из основных проблем в офтальмологии является пролиферативный процесс, развивающийся в ответ на хирургическое вмешательство, и как следствие недостижение конечного результата лечения. Антипролиферативной активностью обладает препарат из группы цитостатиков Митомицин - С (ММС).

ММС активно применяется в офтальмологии в хирургии глаукомы (Lanzl I.M., MD, Wilson R.P., MD, Dudley D., MD, Augsburger J.J., MD, Aslandes I.M., MD, Spaeth G.L., MD. Outcome of Trabeculectomy with Mitomycin-C in the Iridocorneal Endothelial Syndrom. // Ophthalmology. - 107. - 2. - p.295-302.; Palmer S.S. Mitomycin as adjunct chemotherapy with trabeculectomy. // Ophthalmology - 1991. - 98. - p.317-321; Sidoti P.A., MD, Belmonte S.J., MD, Liebmann J.M., MD, Ritch R., MD. Trabeculectomy with Mitomycin-C in the Treatment of Pediatric Glaucomas. Ophthalmology. - 107. - 3. - p.422-430), хирургии птеригиума (Wong V.A., MD, Law F.C.H., MD, FRCSC. Use of Mitomycin С with Conjunctival Autograft in Pterygium Surgery in Asian-Canadians. // Ophthalmology - 1999. - 106. - p.1512-1515), рефракционной хирургии (Majmudar P.A., MD, Forstot L.S., MD, Dennis R.F., MD, Nirankari V.S., MD, Damiano R.E., MD, Brenart R., OD, Epstein R.J., MD. Topical Mitimycin-C for Subepithelial Fibrosis after Refractive Corneal Surgery. // Ophtalmology. - 2000. - 107. - p.89-94), при лечении глазного пемфигуса (Donnenfeld E.D., Perry H.D., Wallerstein A., et al. Subconjunctival Mitomycin С for Treatment of Ocular Cicatricial Pemphigoid. // Ophthalmology - 1999. - 106. - p.72-79 10. Dougherty P.J., Hardten D.R., Lindstorm R.L. Corneoscleral melt after pterygium surgery using a single intraoperative application of mitomycin-C. // Cornea 1996. - 15. - p.537-540), весеннего катара (Akpek E.K., MD, Hasiripi H., MD., Christen W.G. ScD, Kalayci D., MD. A Randomized Trial of low-dose, Topical Mitomycin-C in the Treatment of Severe Vernal Keratoconjunctivitis. // Ophthalmology. - 2000 - 107. - 2. - p.263-270) и др. В хирургии глаукомы, птеригиума и рефракционной хирургии ММС применяется в виде аппликации раствора, при пемфигусе - вводится под конъюнктиву, а для лечения весеннего катара применяется в виде капель.

Помимо положительных качеств, ММС известен своей токсичностью, что увеличивает риск послеоперационных осложнений. Между тем развитие послеоперационных осложнений - вопрос локализации его действия, растекание препарата и влияние его на соседние зоны операции ткани.

Известна композиция по способу хирургического лечения открытоугольной глаукомы путем проведения непроникающей глубокой склерэктомии с введением под поверхностный склеральный лоскут и на поверхность склеры в зоне антиглаукомной операции фармацевтической композиции, содержащей цитостатики и вискоэластик при следующем содержании компонентов в мас.%: цитостатики 0,001-2,5; вискоэластик остальное. Композиция в качестве цитостатика может содержать ММС 0,001-0,01 мас.% (патент RU 2196555 С2 (Иванова Е.С. и др.), опубл. 20.01.2003).

Недостатком данной композиции является избыточное растекание ММС (фото 1), трудности в удержании ее на ране и попадание ее на другие ткани глаза, что может привести к развитию серьезных осложнений: эпителиопатия, отек и лизис роговицы, ирит, вторичная глаукома, «кольцо» избыточной пролиферации в виде кистозных подушек, наружная фильтрация через конъюнктивальный разрез или стенку фильтрационной подушки и как следствие, гипотония.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка фармацевтической композиции «Митомицин-О», обеспечивающей локальное воздействие ММС на ткани глаза, способствующей уменьшению послеоперационных осложнений и сокращению сроков лечения.

Технический результат, который может быть достигнут с помощью предлагаемого изобретения, сводится к ограничению зоны воздействия ММС, снижению количества послеоперационных осложнений и сокращению сроков лечения.

Технический результат достигается с помощью фармацевтической композиции для профилактики пролиферативной клеточной реакции «Митомицин-О», включающей ММС, хлорид натрия и воду для инъекций, при этом она дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Митомицин-С	0,01209-0,01476
Хлорид натрия	0,27195-0,33218
Микрокристаллическая целлюлоза	25,8359-39,28204
Вода для инъекций	остальное

Сущность получения фармацевтической композиции «Митомицин-О» заключается в следующем: исходные вещества в мас.%, а именно, ММС 0,01209-0,01476, хлорид натрия 0,27195-0,33218, микрокристаллическую целлюлозу 25,8359-39,28204, воду для инъекций остальное, смешивают в асептических условиях.

Фармакологическое действие ММС заключается в том, что ММС - противоопухолевый антибиотик, нарушающий образование связи между аминокислотами аденином и гуанином при синтезе цепи ДНК, поэтому к препарату более чувствительны быстро делящиеся клетки (опухоли, пролиферирующие фибробласты).

В качестве загустителя в фармацевтическую композицию ввели микрокристаллическую целлюлозу. Благодаря микрокристаллической целлюлозе фармацевтическая композиция «Митомицин-О» является кашицеобразной массой, не растекается и оказывает эффективное локальное действие (фото 2).

Примеры конкретного выполнения получения и испытания фармацевтической композиции.

Композицию получали в химической лаборатории и дополнительно окрашивали флюоресцеином.

Доклиническое исследование проводилось на кадаверном глазу.

Пример 1. Фармацевтическую композицию готовят путем смешивания компонентов и растворения в воде для инъекций при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Митомицин-С	0,01476
Хлорид натрия	0,33218
Микрокристаллическая целлюлоза	25,8359
Вода для инъекций	остальное

Полученная композиция получилась слишком жидкой. Это приведет к растеканию композиции и нежелательному воздействию ММС на соседние зоне операции ткани глаза.

Пример 2. Проводят аналогично примеру 1, но композицию берут при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Митомицин-С	0,01209
Хлорид натрия	0,27195
Микрокристаллическая целлюлоза	39,28204
Вода для инъекций	остальное

Полученная композиция получилась кашицеобразной консистенции, которая располагается строго в зоне операции, не растекается и обеспечивает локальное воздействие ММС.

Заявляемая композиция была испытана в клинических условиях.

Пример 1.

Пациент Н., 47 лет. Поступил с жалобами на снижение остроты зрения на правый глаз. Поставлен диагноз: первичная открытоугольная оперированная глаукома правого глаза.

Анамнез заболевания.

Восемь месяцев назад была проведена антиглаукомная операция на правом глазу. Через 2 месяца после операции внутриглазное давление 30 мм рт.ст. Назначен 0.5% раствор арутимола, 2 раза в день.

При поступлении.

Правый глаз. Внутриглазное давление = 34,5 мм рт.ст. Острота зрения = 0,3 коррекции нет. Показатели гидродинамики глаза: Р₀=34,5 мм рт.ст. С=0,07 F=1.62. Границы полей зрения сужены до 10-15 градусов по всем точкам. Глаз спокоен. Фильтрационная подушка плоская. Роговица гладкая, блестящая, прозрачная. Передняя камера глаза средней глубины, влага передней камеры прозрачная. Радужка - в цвете и рисунке не изменена. Угол передней камеры открыт на III, степень пигментации 2, на 12 часах в зоне трабекулы окно прямоугольной формы, видна склеральная оболочка. Хрусталик прозрачный. Рефлекс с глазного дна розовый. Длина глаза 23,59 мм, глубина передней камеры 2,78 мм. Выполнена реконструкция фильтрационной зоны.

Во время операции применена фармацевтическая композиция «Митомицин-О». Фармацевтическая композиция «Митомицин-О» располагалась строго в заданной зоне операции, растекания композиции мы не наблюдали. Через определенное время зону операции, в которой находилась фармацевтическая композициям «Митомицин-О», промыли физиологическим раствором. Частиц микрокристаллической целлюлозы после промывания в зоне операции не обнаружено. Операция и послеоперационный период протекали без осложнений.

Первый день после операции.

Смешанная инъекция сосудов конъюнктивы. Шов на конъюнктиве чистый, рана адаптирована, фильтрационная подушка выражена (++). Роговица гладкая, блестящая, прозрачная. Передняя камера глаза средней глубины, влага передней камеры прозрачная. Радужка - в цвете и рисунке не изменена. Хрусталик прозрачный. Рефлекс с глазного дна розовый. Внутриглазное давление = 09 мм рт.ст.

Через 3 месяца после операции.

Глаз спокоен. Фильтрационная подушка выражена (+). Роговица гладкая, блестящая, прозрачная. Передняя камера глаза средней глубины, влага передней камеры прозрачная. Радужка - в цвете и рисунке не изменена. Хрусталик прозрачный. Рефлекс с глазного дна розовый. Внутриглазное давление = 14 мм рт.ст. Острота зрения = 0,6 с коррекцией. Р₀=12 С=0,29 F=0,65. Поля зрения расширились на 10 градусов с носовой стороны.

Пример 2.

Больной К., 48 лет. Поступил с жалобами на снижение остроты зрения на правый глаз. Поставлен диагноз: рецидивирующий птеригиум III-IV ст. правого глаза.

Анамнез заболевания.

14 месяцев назад была проведена операция, удален птеригиум на правом глазу.

При поступлении.

Правый глаз. Острота зрения =0,2 sph+1,5^D cyl(-)4,0^D ax 85°=0,5. Рефрактометрия sph+2,00 ^Dcyl-3,75 ах 87°. Кератометрия 43,00^D ax 74° 39,25^D ax 164°. Внутриглазное давление =20 мм рт.ст.

Слабая поверхностная инъекция сосудов конъюнктивы. В зоне операции виден грубый рубец конъюнктивы. Деформация слезного мясца. Роговица: на 9 часах нарост конъюнктивальной ткани 3-4 мм. Передняя камера глаза средней глубины, влага передней камеры прозрачная. Радужка - в цвете и рисунке не изменена. Хрусталик прозрачный. Рефлекс с глазного дна розовый.

Выполнена повторная операция, удалены птеригиум и рубцоводеформированная конъюнктива.

Во время операции применена фармацевтическая композиция «Митомицин-О». Фармацевтическая композиция «Митомицин-О» располагалась строго в заданной зоне операции, растекания композиции мы не наблюдали. Через определенное время зону операции, в которой находилась фармацевтическая композициям «Митомицин-О», промыли физиологическим раствором. Частиц микрокристаллической целлюлозы после промывания в зоне операции не обнаружено. Операция и послеоперационный период протекали без осложнений.

Умеренная гиперемия и отек конъюнктивы сохранялись в течение 9 дней. Полная эпителизация роговицы наступила на 7-й день. Острота зрения вдаль при выписке улучшилась и составила 0,4 sph+1,5^Dcyl(-)1.0^D ax 85°=0,9. Рефрактометрия sph+2,00^Dcyl(-)1.25^D ax 80°. Астигматизм уменьшился, кератометрия 40,75^D ax 74° 39,50^D ax 160°. Внутриглазное давление = 18 мм рт.ст.

Через 3 месяца после операции.

Глаз спокоен. Роговица: на 9 часах поверхностное, нежное облаковидное помутнение 1,5×3.0 мм. Острота зрения 0,5 sph+1,5^D cyl(-)1.0^D ах 80°=1.0. Рефрактометрия: sph+2,00^D cyl(-)1.5^D ах 80°. Кератометрия: 40,75^D ax 74° 39,50 ^D ах 160°. Внутриглазное давление = 17 мм рт.ст.

Пример 3.

Пациент А. С близорукостью (-) 9.0 диоптрий в сочетании с астигматизмом (-) 3.5 диоптрий.

Выполнена эксимер-лазерная коррекция зрения по методике ФРК.

Во время операции применена фармацевтическая композиция «Митомицин-О». Фармацевтическая композиция «Митомицин-О» располагалась строго в заданной зоне операции, растекания композиции мы не наблюдали. Через определенное время зону операции, в которой находилась фармацевтическая композициям «Митомицин-О», промыли физиологическим раствором. Частиц микрокристаллической целлюлозы после промывания в зоне операции не обнаружено.

Операция и послеоперационный период протекали без осложнений.

Полная эпителизация роговицы наступила на 3 день. Роговица в течение всего периода наблюдения, 6 месяцев, остается прозрачной.

Использование предлагаемой фармацевтической композиции позволит по сравнению с известными техническими решениями ограничить зону воздействия ММС.

Заявляемая фармацевтическая композиция позволит снизить токсическое влияние препарата ММС на соседние зоне операции ткани, предотвратить ухудшение планируемого результата после операций, сократить срок реабилитации пациентов и может быть рекомендована для профилактики пролиферативной клеточной реакции в хирургии глаукомы, птеригиума и рефракционной хирургии глаза.