композиции для чрескожного введения

Формула изобретения

1. Композиция, предназначенная для чрескожного введения физиологически активного соединения, которая состоит в основном из следующих компонентов:

(а) 0,1-20 мас.% по крайней мере одного физиологически активного соединения,

(б) 0,5-30 мас.% гидрофобного полимера, выбранного из группы, включающей сополимеры N-(С₁-С₁₂)алкил(С₂-С₄ )алкенамида и акрилатов,

(в) 50-99,4 мас.% одного или более растворителей, выбранных из группы, включающей летучие физиологически приемлемые органические растворители и воду, где летучий физиологически приемлемый органический растворитель выбирают из группы, включающей С₂-С₄алканолы, С ₁-С₄ацетат, ацетон, метилэтилкетон, диэтиловый эфир и трет-бутилметиловый эфир, а также

(г) 0-15 мас.% пластификатора.

2. Композиция по п.1, в которой количество пластификатора (г) составляет 0,1-15 мас.%.

3. Композиция по п.1, в которой гидрофобным полимером (б) является сополимер октилакриламида и акрилатов.

4. Композиция по п.1, в которой гидрофобный полимер (б) присутствует в количестве 2-15 мас.% в расчете на общую массу композиции.

5. Композиция по любому из пп.1-4, в которой один или более растворителей (в) включают 10-94 мас.% летучих физиологически приемлемых органических растворителей и 5-90 мас.% воды, причем каждая величина указана в расчете на общую массу композиции.

6. Композиция по п.5, в которой один или более растворителей (в) включают 40-94 мас.% летучих физиологически приемлемых органических растворителей и 5-50 мас.% воды, причем каждая величина указана в расчете на общую массу композиции.

7. Композиция по п.5, в которой один или более растворителей (в) включают 10-40 мас.% летучих физиологически приемлемых органических растворителей и 50-80 мас.% воды, причем каждая величина указана в расчете на общую массу композиции.

8. Композиция по любому из пп.1-4, в которой количество воды в компоненте (в) составляет менее 5 мас.%.

9. Композиция по любому из пп.1-4, в которой один или более растворителей (в) выбирают из группы, включающей 95-97 об.% этанола и изопропанола.

10. Композиция по любому из пп.1-4, в которой по крайней мере одно физиологически активное соединение (а) выбирают из группы, включающей никотин, лидокаин, гидрокортизон, диклофенак, ибупрофен, напроксен, индометацин, пироксикам, метилсалицилат, фенилбутазон, мефенамовую кислоту, бетаметазон, диметинден, скополамин, бензоилпероксид, кальципотриол, пенцикловир, ацикловир, витамин А, витамин Е, ксилометазолин, оксиметазолин, фенилэфрин, эфедрин, нафазолин, тербинафин, нафтефин, бутенафин, бифоназол, клотримазол, эконазол, изоконазол, кетоконазол, миконазол, оксиконазол, сертаконазол, сулконазол, тиоконазол, толнафтат, терконазол, аморолфин, циклопирокс и ундециленовую кислоту.

11. Композиция по любому из пп.1-4, которая представлена в распыляемой форме, т.е., например, без применения пропеллента.

12. Композиция по любому из пп.1-4, которая представлена в распыляемой форме и наносится из аэрозольного баллончика, который является герметичным, и, кроме того, содержит пропеллент.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к композициям, предназначенным для чрескожного введения физиологически активных агентов, прежде всего фармацевтически активных соединений (а также, например, агентов, таких как никотин или ветеринарные лекарственные средства). Использованный в данном контексте термин «чрескожный» обозначает любой способ введения физиологически активного агента на кожу, в кожу или через кожу субъекта, при этом достигается один или более местных, локальных или системных физиологических эффектов. Местное лечение кожи также включает, например, нанесение указанных композиций в уши, например, для лечения отита, например, антибиотиками. Более конкретно, настоящее изобретение относится к чрескожным фармацевтическим и ветеринарным, прежде всего, фармацевтическим композициям с улучшенной пролонгированной эффективностью.

Для стандартных чрескожных составов, таких как кремы, растворы, гели и т.п. обычно требуется многократное нанесение, поскольку они могут стираться или смываться в течение времени. Очевидно, что существует необходимость в чрескожном составе, который характеризуется чрезвычайно высокой пролонгированной эффективностью.

В настоящем изобретении предлагаются пленкообразующие композиции, которые можно распылять на кожу или втирать в кожу. Предпочтительными являются распыляемые композиции, представленные в форме растворов, низковязких гелей или гелей, так как при этом пациенту (или субъекту, использующему композицию, соответственно, например, в ветеринарии) больше нет необходимости соприкасаться с композицией.

Кроме того, в настоящем изобретении предлагаются указанные пленкообразующие композиции, которые оказывают благоприятный эффект и при нанесении на кожу при комнатной температуре образуют истинную пленку, т.е. тонкий слой. Указанные композиции представляют собой, например, в значительной степени гомогенные растворы, гели или суспензии (например, в случае плохо растворимого активного соединения). В случае распыляемого раствора или геля указанные пленки, образующиеся на коже, обычно являются прозрачными. За счет использования специфических компонентов указанные пленки являются чрезвычайно прочными, характеризуются высокой водонепроницаемостью и обеспечивают высокую проницаемость физиологически активного агента(ов) через кожу, в том числе в течение продолжительного периода времени (вплоть до нескольких дней), причем последний признак относится к активным соединениям, предназначенным для проникновения или способным проникать через кожу.

Таким образом настоящее изобретение относится к композиции, предназначенной для чрескожного введения физиологически активного соединения, которая в основном состоит из следующих компонентов:

(а) 0,1-20 мас.% по крайней мере одного физиологически активного соединения,

(б) 0,5-30 мас.% гидрофобного полимера, выбранного из группы, включающей акрилатные полимеры и сополимеры, метакрилатные полимеры и сополимеры, полимеры и сополимеры амида олефиновой кислоты, сложного эфира олефиновой кислоты и олефиновой кислоты или спиртсодержащие полимеры и сополимеры, а также шеллак,

(в) 50-99,4 мас.% одного или более растворителей, выбранных из группы, включающей летучие физиологически приемлемые органические растворители и воду, а также

(г) 0-15 мас.% пластификатора.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения пластификатор (г) обычно присутствует в количестве 0,1-15 мас.%, прежде всего 2-10 мас.%. Предпочтительными в качестве пластификаторов (г) являются нейтральные масла.

В качестве физиологически активных соединений (а) можно использовать любое фармацевтически или ветеринарно активное соединение, пригодное для чрескожной доставки. Предлагаются также физиологически активные соединения, которые обычно доставляют пероральным, парентеральным или ректальным способом.

В связи с тем что физиологически активные соединения (а) образуют физиологически приемлемые соли, пролекарства или гидраты, последние относятся к соединениям (а) в свободной нейтральной форме. Примеры физиологически активных соединений (а) включают следующие соединения.

Кардиотонические лекарственные средства, например, органические нитраты, такие как нитроглицерин, динитрат изосорбида, а также мононитраты изосорбида, сульфат хинидина, прокаинамид, тиазиды, такие как бендрофлуметазид, хлортиазид и гидрохлортиазид, нифедипин, никардипин, адреноблокаторы, такие как тимолол и пропранолол, верапамил, дилтиазем, каптоприл, клонидин и празозин.

Андрогенные стероиды, такие как тестостерон, метилтестостерон и флуоксиместерон.

Эстрогены, такие как конъюгированные эстрогены, этерифицированные этрогены, эстропипат, 17 -эстрадиол, валерат 17 -эстрадиола, эквилин, местранол, эстрон, эстриол, 17 -этинилэстрадиол и диэтилстильбоэстрол. Гестагенные средства, такие как прогестерон, 19-норпрогестерон, норэтиндрон, ацетат норэтиндрона, меленгестрол, хлормадинон, этистерон, ацетат медроксипрогестерона, капроат гидроксипрогестерона, диацетат этинодиола, норэтинодрел, 17 -гидроксипрогестерон, дидрогестерон, диметистерон, этинилэстренол, норгестрел, демегестон, промегестон и ацетат мегестрола.

Лекарственные средства, действующие на центральную нервную систему, например седативные средства, снотворные средства, транквилизаторы, анальгетики и обезболивающие средства, такие как хлорал, бупренорфин, налоксон, галоперидол, флуфеназин, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал, кодеин, фентанил и никотин.

Местные обезболивающие средства, например лидокаин, тетракаин, диклонин, бензокаин, дибукаин, метокаин, прокаин, мепивакаин, бупивакаин, этидокаин или прилокаин.

Питательные агенты, такие как витамины, незаменимые аминокислоты и незаменимые жиры.

Противовоспалительные агенты, такие как стероиды, например гидрокортизон, дезонид, кортизон, дексаметазон, флуоцинолон, триамцинолон, медризон, преднизолон, флурандренолид, преднизон, хальцинонид, метилпреднизолон, флудрокортизон, кортикостерон, параметазон, бетаметазон, а также нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, например, диклофенак, ибупрофен, напроксен, фенопрофен, фенбуфен, флурбипрофен, индопрофен, кетопрофен, супрофен, индометацин, пироксикам, аспирин, салициловая кислота, дифлунизал, метилсалицилат, фенилбутазон, сулиндак, мефенамовая кислота, меклофенамат натрия или толмецин.

Часто используемые противовоспалительные агенты, например, в ветеринарии, например триамцинолон, бетаметазон, дексаметазон, изофлупредон, гидрокортизон или преднизолон.

Антигистаминные агенты, такие как диметинден, дифенгидрамин, дименгидринат, перфеназин, трипролидин, пириламин, хлорциклизин, прометазин, карбиноксамин, трипеленнамин, бромфенирамин, гидроксизин, циклизин, меклизин, хлорпреналин, терфенадин и хлорфенирамин.

Агенты, действующие на органы дыхания, такие как теофиллин и 2-адренергические агонисты, такие как албутерол, тербуталин, метапротеренол, ритодрин, карбутерол, фенотерол, хинтеренол, римитерол, солмефамол, сотеренол и тетрохинол.

Симпатомиметики, такие как допамин, норэпинефрин, фенилпропаноламин, фенилэфрин, псевдоэфедрин, амфетамин, пропилгекседрин и эпинефрин. Миотики, например, пилокарпин. Холинергические агонисты, такие как холин, ацетилхолин, метахолин, карбахол, бетанехол, пилокарпин, мускарин и ареколин.

Антимускариновые или мускариновые холинергические блокаторы, такие как атропин, скополамин, гоматропин, метскополамин, метилбромид гоматропина, метантелин, циклопентолат, тропикамид, пропантелин, анизотропии, дицикломин и эукатропин. Мидриатические средства, такие как атропин, циклопентолат, гоматропин, скополамин, тропикамид, эукатропин и гидроксиамфетамин.

Стимулирующие средства, например, 3-(2-аминопропил)индол или 3-(2-аминобутил)индол.

Антибиотики, например клиндамицин, эритромицин, тетрациклин, пенициллин, хлорамфеникол, сульфацетамид, сульфаметазин, сульфадиазин, сульфамеразин, сульфаметизол или сульфизоксазол.

Часто используемые антибиотики, например, в ветеринарии, например бензилпенициллин, метициллин, ампиллицин, амиоксициллин, стрептомицин, неомицин, тетрациклины, хлорамфеникол, эритромицин, гризеофулвин, тиострептон, флорфеникол, энрофлоксацин, бацитрацин, гентамицин, полимиксин В, марбофлоксацин или фрамецитин.

Часто используемые антипаразитарные средства, прежде всего в ветеринарии, например малахитовый зеленый, метиленовый голубой, хлорамин Т или В, бензоат эммамектина или -циперметрин.

Часто используемые антигельминтные средства, например, в ветеринарии, например ареколин, ивермектин, празиквантел, мебендазол или тиабендазол.

Противопсориазные средства, например кальципотриол или комбинации кальципотриол/бетаметазон.

Противовирусные средства, например пенцикловир, ацикловир или идоксуридин.

Агенты для лечения угрей, например бензоилпероксид.

Дерматологические агенты, такие как витамины А и Е.

Гуморальные агенты, такие как простагландины, природные и синтетические, например, PGE1, PGF2 и PGF2 , а также аналог PGE1 - мизопростол.

Спазмолитики, такие как атропин, метантелин, папаверин, циннамедрин и метскополамин.

Антидепрессанты, такие как изокарбоксазид, фенелзин, транилципромин, имипрамин, амитриптилин, тримипрамин, доксепин, дезипрамин, нортриптилин, протриптилин, амоксапин, мапротилин и тразодон.

Противодиабетические агенты, такие как инсулин, и противораковые лекарственные средства, такие как тамоксифен и метотрексат.

Анорексигенные средства, такие как декстроамфетамин, метамфетамин, фенилпропаноламин, фенфлурамин, диэтилпропион, мазиндол и фентермин.

Противоаллергические лекарственные средства, такие как антазолин, метапирилен, хлорфенирамин, пириламин и фенирамин.

Транквилизаторы, такие как резерпин, хлорпромазин и анксиолитические бензодиазепины, такие как алпразолам, хлордиазепоксид, хлоразептат, галазепам, оксазепам, празепам, клоназепам, флюразепам, триазолам, лоразепам и диазепам.

Антипсихотические средства, такие как тиопропазат, хлорпромазин, трифлупромазин, мезоридазин, пиперацетазин, тиоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин, трифлуоперазин, хлорпратиксен, тиотиксен, галоперидол, бромперидол, локсапин и молиндон.

Противоотечные средства, например ксилометазолин, оксиметазолин, фенилэфрин, эфедрин или нафазолин.

Жаропонижающие средства, например ацетилсалициловая кислота или салициламид.

Противомигренозные средства, например дигидроэрготамин или пизотилин.

Лекарственные средства от тошноты и рвоты, такие как хлорпромазин, перфеназин, прохлорперазин, прометазин, триэтилперазин, трифлупромазин и тримепразин.

Противомалярийные агенты, такие как 4-аминохинолины, -аминохинолины, хлорохин и пириметамин.

Противоязвенные агенты, такие как мизопростол, омепразол и энпростил.

Пептиды и белки, такие как лекарственные средства для лечения болезни Паркинсона, мышечной спастичности и острых мышечных спазмов, такие как леводопа, карбидопа, амантадин, апоморфин, бромкриптин, селегилин (депренил), гидрохлорид тригексифенидила, мезилат бензтропина, гидрохлорид проциклидина, баклофен, диазепам, дантролен, инсулин, эритропоэтин и гормон роста.

Антиэстрогенные или гормональные агенты, такие как тамоксифен или хорионический гонадотропин человека.

Нуклеотиды и нуклеиновые кислоты (например, ДНК).

Противогрибковые агенты, например тербинафин, нафтифин, бутенафин, бифоназол, клотримазол, эконазол, изоконазол, кетоконазол, миконазол, оксиконазол, сертаконазол, сулконазол, тиоконазол, толнафтат, терконазол, аморолфин, циклопирокс или ундециленовая кислота.

Часто используемые противогрибковые агенты, например, в ветеринарии, например флуконазол, кетоконазол, изоконазол, миконазол, амфотерицин В, флуцитозин, тербинафин, нистатин, тиабендазол или клотримазол.

Физиологически активное соединение(я) (а) присутствует в композиции в различных формах в зависимости от оптимальных характеристик доставки. Например, указанные соединения присутствуют в форме свободного основания или кислоты, или в форме солей, сложных эфиров, или в форме любых других фармакологически приемлемых производных, или, например, в виде компонентов молекулярных комплексов.

Предпочтительными физиологически активными соединениями (а) являются никотин, лидокаин, гидрокортизон, диклофенак, ибупрофен, напроксен, индометацин, пироксикам, метилсалицилат, фенилбутазон, мефенамовая кислота, бетаметазон, диметинден, скополамин, бензоил пероксид, кальципотриол, пенцикловир, ацикловир, витамин А, витамин Е, ксилометазолин, оксиметазолин, фенилэфрин, эфедрин, нафазолин, тербинафин, нафтифин, бутенафин, бифоназол, клотримазол, эконазол, изоконазол, кетоконазол, миконазол, оксиконазол, сертаконазол, сулконазол, тиоконазол, толнафтат, терконазол, аморолфин, циклопирокс и ундециленовая кислота.

Прежде всего предпочтительными физиологически активными соединениями (а) являются никотин, лидокаин, гидрокортизон, диклофенак, диметинден, скополамин, бензоил пероксид, кальципотриол, пенцикловир, ацикловир, ксилометазолин, тербинафин, толнафтат и клотримазол.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения композиции по настоящему изобретению не содержат противогрибковых агентов в качестве физиологически активных соединений (а).

Гидрофобным полимером (б) обычно является акрилатный полимер или сополимер, метакрилатный полимер или сополимер, полимер или сополимер амида олефиновой кислоты, сложного эфира олефиновой кислоты и олефиновой кислоты или спиртсодержащий полимер или сополимер, или шеллак. Более предпочтительно гидрофобным полимером является акрилат или метакрилат октилакриламида, такой как сополимер акрилата октилакриламида и бутиламиноэтилметакрилата или сополимер октилакриламида и бутиламиноэтилметакрилата, сополимер акрилата и октилпропенамида, сополимер аминоалкилметакрилата, сополимер метакрилата аммония, сополимер ПВП и ВА (поливинилпирролидона и винилацетата), ПВС (поливиниловый спирт), сополимер алкилового моноэфира ПВМ и МА (поли(винилметилового эфира) и малеинового ангидрида), такой как сополимер бутилового моноэфира ПВМ и МА, шеллак или сополимер алкилакрилата и метилметакрилата.

Гидрофобный полимер (б) обычно присутствует в количестве от 0,5-30 мас.% в расчете на массу композиции по настоящему изобретению. Предпочтительно, гидрофобный полимер присутствует в количестве 1-20 мас.%, более предпочтительно 1-15 мас.%, прежде всего 2-15 мас.% и наиболее предпочтительно 3-12 мас.% в расчете на массу композиции.

Сополимер моно(С₁-С ₇)алкилового эфира метилвинилового эфира и малеиновой кислоты называют также сополимером С₁-С₇алкилового эфира ПВМ и МА или сополимером СрСуалкилового моноэфира полиметилвинилового эфира и малеиновой кислоты. Предпочтительными моно(С₁ -С₇)алкиловыми эфирами являются этиловый, изопропиловый и н-бутиловый моноэфиры, прежде всего н-бутиловый моноэфир, который выпускается под торговым названием Gantrez® ES-435 (фирма GAF Corporation, Нью-Йорк, США).

Сополимером N-(С ₁-С₁₂)алкил(С₂-С₄)алкенамида и акрилата является, например, сополимер трет-октилакриламида и акрилатов (Dermacryl® 79).

Обычно общее количество одного или более растворителей (в) составляет 50-99,4 мас.%, предпочтительно 60-90 мас.% и прежде всего 65-80 мас.% в расчете на общую массу композиции.

Летучий физиологически приемлемый органический растворитель (в) представляет собой, например, фармацевтически приемлемый растворитель или ветеринарно приемлемый растворитель, и указанный растворитель предпочтительно выбирают из группы, включающей С₂-С₄алканолы, С₁-С₄ацетат, ацетон, метилэтилкетон, диэтиловый эфир и трет-бутилметиловый эфир. Еще более предпочтительными являются этанол, пропанол, изопропанол и этилацетат. Прежде всего, предпочтительными являются этанол и изопропанол, и их содержание прежде всего составляет 95-95 об.%.

Предпочтительно общее количество одного или более растворителей (в) включает 10-99,4 мас.% летучих физиологически приемлемых органических растворителей и 0-90 мас.% воды, и прежде всего 10-94,4 мас.% летучих физиологически приемлемых органических растворителей и 5-80 мас.% воды, причем каждая величина указана в расчете на общую массу композиции.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения один или более растворителей (в) включает 40-94 мас.% летучих физиологически приемлемых органических растворителей и 5-50 мас.% воды, причем каждая величина указана в расчете на общую массу композиции.

В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения один или более растворителей (в) включает 10-40 мас.% летучих физиологически приемлемых органических растворителей и 50-80 мас.% воды, причем каждая величина указана в расчете на общую массу композиции.

Обычно использование воды в качестве одного из растворителей (в) является необязательным, если физиологически активное соединение (а) по крайней мере частично растворимо в воде. В указанных случаях присутствующая вода может повысить растворимость соединения (а) в композиции. Неожиданно было установлено, что добавление воды в композицию, которая является в значительной степени гидрофобной, не разрушает композицию, а скорее вода полностью с ней совместима.

В качестве пластификатора (г) можно использовать любой известный местный фармацевтически или ветеринарно приемлемый пластификатор. Примеры включают ацетилированный гидрированный глицерид хлопкового масла, ацетилированные гидрированные глицериды соевого масла, ацетилированные гидрированные глицериды растительного масла, ацетилтрибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, карнаубский воск, касторовое масло, цетеарилпальмитат, диацетилированные моноглицериды, дибутилсебакат, диэтилфталат, дипропиленгликольсалицилат, глицерин, нейтральные масла, глицерилкокоат, глицерилтрикапрат/каприлат, глицерилтригептаноат, гидрированный ланолин, гидрированный лактат глицеридов животного жира, моно- и диацетилированные моноглицериды, октилдодецилмиристат, ПЭГ-6, ПЭГ-12, ПЭГ-20, ПЭГ-75, ПЭГ-150, дилаурат ПЭГ-8, диолеат ПЭГ-12, ланолин ПЭГ-60, рицинолеат ПЭГ-8, стеарат ПЭГ-20, полибутен, сложные полиэфиры адипиновой кислоты, полиэтиленгликоль, монометиловый эфир полиэтиленгликоля, тетраолеат полиглицерина-10, эфир ППГ-2 и ланолинового спирта, эфир ППГ-5 и ланолинового спирта, пропиленгликоль, сорбит, триацетин, трибутилцитрат и триэтилцитрат (ППГ обозначает пропиленгликоль, ПЭГ обозначает полиэтиленгликоль).

Прежде всего, пластификатором (г) являются нейтральные масла, полиспирты, например, глицерин, полиэтиленгликоль, этиленгликоль или пропиленгликоль, сорбит, полисорбаты (эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбита), такие как полисорбат 80 (полиоксиэтилен(20)сорбитмоноолеат), C ₁-С₆алкиловые эфиры лимонной кислоты, например, ацетилтрибутилцитрат, или диалкилфталаты, например, диэтилфталат. Предпочтительно, пластификатором (г) является нейтральное масло.

Нейтральным маслом обычно является глицерид, т.е. эфир жирной кислоты и глицерина. Компонент жирной кислоты является насыщенным, например, представляет собой каприловую или каприновую кислоту, или ненасыщенным, например, представляет собой олеиновую кислоту. Можно использовать природные глицериды, например, касторовое масло, полусинтетические глицериды, например, гидрированное касторовое масло, или, предпочтительно, полностью синтетические глицериды. Предпочтительными являются триглицериды, прежде всего, триглицериды С₆-С₁₄насыщенных жирных кислот, а также, например, моноэфиры глицерина и С₆-С₁₈жирных кислот, например, н-октановой или олеиновой кислоты.

Пластификатор (г) является необязательным компонентом, однако, предпочтительно, присутствует в количестве 0,1-15 мас.%, более предпочтительно 2-10 мас.%, прежде всего 3-8 мас.% и наиболее предпочтительно 4-6 мас.% в расчете на общую массу композиции.

Обычно чрескожные композиции по настоящему изобретению представляют собой жидкости или вязкие жидкости, в некоторых случаях они присутствуют в форме геля. Предпочтительно, указанные композиции получают в распыляемой форме, и их можно наносить, например, из пульверизатора или аэрозольного баллончика, который обычно является герметичным и кроме того содержит пропеллент. Прежде всего, указанные композиции получают в распыляемой форме, т.е. их распыляют без применения, например, пропеллента. Другими словами, указанные композиции используют в форме спрея (без применения, например, пропеллента), например, в пульверизаторах.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются чрескожные композиции, пригодные для втирания в кожу, прежде всего, в форме геля или вязкой жидкости.

Кроме того, чрескожные композиции по настоящему изобретению необязательно могут содержать известные приемлемые для чрескожного введения дополнительные эксципиенты.

Для повышения проницаемости активного соединения в требуемую мишень необязательно можно добавлять известным способом усилители проницаемости, например, олеиловый спирт или цинеол.

Для доведения pH композиции до требуемого значения необязательно можно добавлять регуляторы pH. Примеры регуляторов pH включают триэтаноламин, этаноламин, триэтиламин, диэтиламин или специальные буферные смеси, например, NaH₂PO₄Ч2H₂O/безводный Na ₂HPO₄.

Другие известные необязательные дополнительные эксципиенты включают, например, хелатирующие агенты и регуляторы изотоничности, ПАВ, антиоксиданты и поглотители УФ.

В еще одном варианте предлагаются композиции, предназначенные для чрескожного введения физиологически активного агента, причем указанная композиция включает:

(а) 0,1-20 мас.% по крайней мере одного физиологически активного соединения,

(б) гидрофобный полимер, представляющий собой 1-30 мас.% сополимера моно(С₁-С₇)алкилового эфира метилвинилового эфира и малеиновой кислоты или 0,5-25 мас.% сополимера N-(С₁-С₁₂)алкил(С₂ -С₄)алкенамида и акрилатов, и

(в) 10-98 мас.% по крайней мере одного летучего физиологически приемлемого органического растворителя, а также

(г) 0-80 мас.% воды,

при условии, что указанная композиция не содержит гидрофильный полимер и загуститель, а также при дополнительном условии, что указанная композиция не содержит противогрибковый агент.

Как указано выше, чрескожные композиции по настоящему изобретению характеризуются, кроме того, чрезвычайно высокой пролонгированной эффективностью, механической прочностью и водонепроницаемостью, а также высокой проницаемостью лекарственного средства через кожу, при необходимости в течение продолжительного периода времени. Указанные преимущества можно оценивать, например, при проведении следующих испытаний.

(1) Механические свойства пленок испытывали, прежде всего, при измерении предела прочности, модуля Юнга и удлинения при растяжении. Кроме того, пленки испытывали, например, при испытании на сдвиг, релаксацию напряжения или упругую деформацию.

(2) Прочность пленки определяли, например, при вибрационной обработке кусочка металлической сетки, расположенной на предметных стеклах, на которые равномерно наносили 100 мг исследуемой композиции и высушивали при 50°C в течение 10 мин.

(3) Специфические свойства, которые оценивали при нанесении композиций по настоящему изобретению, включают растекаемость, водостойкость и адгезию к коже.

(4) Водонепроницаемость определяли, например, равномерно распределяя исследуемую композицию на предметные стекла, затем стекла высушивали и взвешивали стекла с высушенной пленкой. Предметные стекла погружали в стакан с деионизованной водой и выдерживали при 20°C в течение 20 мин. Затем их извлекали, высушивали в сушильном шкафу при 50°C и снова взвешивали. Водонепроницаемость рассчитывали по разнице массы предметных стекол перед обработкой водой и после нее.

(5) Удерживание компонента лекарственного средства на коже in vitro. Уровни лекарственного средства в коже определяли через 24 ч после нанесения исследуемой композиции на поверхность кожи и в эпидермис. Для испытаний in vitro использовали диффузионные ячейки, содержащие срезы эпидермиса человека. Исследуемую композицию наносили на эпидермальную мембрану и затем определяли количество проникшего лекарственного средства (методами ЖХВР и детектирования в УФ-области).

Композиции по настоящему изобретению можно получить известным способом, например, способами стандартного смешивания и гомогенизации.

Следующие примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения.

Примеры

Способ получения

В примере 1 описан способ (для партии объемом 1 л), который использовали во всех других примерах. Этанол (0,4 кг, 96% водный раствор) помещали в емкость для растворения, добавляли при перемешивании сополимер октилакриламида и акрилатов (50 г) и продолжали перемешивание до полного растворения. Затем добавляли нейтральное масло, олеиловый спирт, и перемешивали до гомогенного состояния, добавляли диэтиламмониевую соль диклофенка и перемешивали до полного растворения. Раствор переносили в стеклянную мерную колбу (объемом 1 л) и доводили до метки этанолом (96% водным раствором), раствор перемешивали в течение 15 мин.

Аналогичный способ использовали, как описано выше, но вместо сополимера октилакриламида и акрилатов использовали другой гидрофобный полимер (б), например, сополимер н-бутилового моноэфира ПВМ и МА.

При использовании, например, битартрата никотина в качестве физиологически активного соединения (а), указанное соединение сначала солюбилизировали, например, в этаноле, затем добавляли последовательно компоненты (б), (г), буферный раствор и, наконец, доводили объем до необходимой величины.

Пример 1

Распыляемый пленкообразующий раствор, содержащий 4,65 мас.% диэтиламмониевой соли диклофенака

Диэтиламмониевая соль диклофенака	4,65%
(соответствует 4% натриевой соли диклофенака)
Сополимер октилакриламида и акрилатов (Dermacryl® 79)	5%
Нейтральное масло (триглицериды со средней
длиной цепи, в основном триглицериды
каприловой/каприновой кислот, Miglyol® 812)	5%
Олеиловый спирт	2%
Этанол (96% водный раствор)	68,4%

Пример 1а

Распыляемый пленкообразующий раствор, содержащий 1 мас.% натриевой соли диклофенака

Натриевая соль диклофенака	1%
Сополимер октилакриламида и акрилатов (Dermacryl® 79)	5%
Нейтральное масло (триглицериды со средней
длиной цепи, в основном триглицериды
каприловой/каприновой кислот, Miglyol® 812)	5%
Этанол (96% водный раствор)	72,3%

Пример 1б

Распыляемый пленкообразующий раствор, содержащий 1 мас.% натриевой соли диклофенака

Натриевая соль диклофенака	1%
Сополимер октилакриламида и акрилатов (Dermacryl® 79)	5%
Нейтральное масло (триглицериды
со средней длиной цепи, в основном триглицериды
каприловой/каприновой кислот, Miglyol® 812)	5%
Изопропанол	69,93%

Пример 1в

Распыляемый пленкообразующий раствор, содержащий 4 мас.% натриевой соли диклофенака

Натриевая соль диклофенака	4%
Сополимер октилакриламида и акрилатов (Dermacryl® 79)	5%
Нейтральное масло (триглицериды со средней
длиной цепи, в основном триглицериды
каприловой/каприновой кислот, Miglyol® 812)	5%
Этанол (96% водный раствор)	70,8%

Пример 2

Распыляемый пленкообразующий раствор, содержащий 4 мас.% натриевой соли диклофенака

Использовали аналогичную композицию, как описано в примере 1, но добавляли 4 мас.% натриевой соли диклофенака и 68,8 мас.% этанола вместо 4,65 мас.% диэтиламмониевой соли диклофенака и 68,4 мас.% этанола.

Натриевая соль диклофенака	4%
Сополимер октилакриламида и акрилатов
(Dermacryl® 79)	5%
Нейтральное масло (триглицериды со
средней длиной цепи, в основном
триглицериды каприловой/каприновой кислот,
Miglyol® 812)	5%
Олеиловый спирт	2%
Этанол (96% водный раствор)	68,8%

Пример 2а

Распыляемый пленкообразующий раствор, содержащий 4 мас.% натриевой соли диклофенака

Использовали аналогичную композицию, как описано в примере 2, но добавляли 2 мас.% цинеола и 69 мас.% этанола вместо 2 мас.% олеилового спирта и 68,8 мас.% этанола.

Натриевая соль диклофенака	4%
Сополимер октилакриламида и акрилатов
(Dermacryl® 79)	5%
Нейтральное масло (триглицериды со
средней длиной цепи, в основном
триглицериды каприловой/каприновой кислот,
Miglyol® 812)	5%
Цинеол	2%
Этанол (96% водный раствор)	69%

Пример 3

Распыляемый пленкообразующий раствор, содержащий 4.65 мас.% диэтиламмониевой соли диклофенака

Диэтиламмониевая соль диклофенака	4,65%
(соответствует 4% натриевой соли диклофенака)
Сополимер октилакриламида и акрилатов (Dermacryl® 79)	5%
Триэтаноламин	1,61%
Олеиловый спирт	2%
Этанол (96% водный раствор)	20%
Вода	65,1%

Пример

Распыляемый пленкообразующий раствор, содержащий 4 мас.% натриевой соли диклофенака

Использовали аналогичную композицию, как описано в примере 3, но добавляли 4 мас.% натриевой соли диклофенака и 65,1 мас.% воды вместо 4,65 мас.% диэтиламмониевой соли диклофенака и 65,1 мас.% воды.

Натриевая соль диклофенака	4%
Сополимер октилакриламида и акрилатов (Dermacryl® 79)	5%
Триэтаноламин	1,61%
Олеиловый спирт	2%
Этанол (96% водный раствор)	20%
Вода	65,1%

Пример 5

Распыляемый пленкообразующий раствор, содержащий 0,5 мас.% малеата диметиндена

Малеат диметиндена	0,5%
Gantrez® ES-435	10%
Нейтральное масло (триглицериды со средней
длиной цепи, в основном триглицериды
каприловой/каприновой кислот, Miglyol® 812)	5%
Триэтаноламин	2,5%
Этанол (96% водный раствор)	66,3%

Пример 6

Распыляемый пленкообразующий раствор, содержащий 0,5 мас.% малеата диметиндена

Использовали аналогичную композицию, как описано в примере 5, но добавляли 1 мас.% этаноламина и 67 мас.% этанола вместо 2,5 мас.% триэтаноламина и 66,3 мас.% этанола.

Малеат диметиндена	0,5%
Gantrez® ES-435	10%
Нейтральное масло (триглицериды со средней
длиной цепи, в основном триглицериды
каприловой/каприновой кислот, Miglyol® 812)	5%
Этаноламин	1%
Этанол (96% водный раствор)	67%

Пример

Распыляемый пленкообразующий раствор, содержащий 0.1 мас.% малеата диметиндена

Использовали аналогичную композицию, как описано в примере 5, но добавляли 0,1 мас.% малеата диметиндена, 1,1 мас.% этаноламина и 66,8 мас.% этанола вместо 0,5 мас.% малеата диметиндена, 2,5 мас.% триэтаноламина и 66,3 мас.% этанола.

Малеат диметиндена	0,1%
Gantrez® ES-435	10%
Нейтральное масло (триглицериды со средней
длиной цепи, в основном триглицериды
каприловой/каприновой кислот, Miglyol® 812)	5%
Этаноламин	1,1%
Этанол (96%) водный раствор)	66,8%

Пример 8

Распыляемый пленкообразующий раствор, содержащий 0,5 мас.% малеата диметиндена

Использовали аналогичную композицию, как описано в примере 5, но добавляли 1,7 мас.% триэтиламина и 66,1 мас.% этанола вместо 2,5 мас.% триэтаноламина и 66,3 мас.% этанола.

Малеат диметиндена	0,5%
Gantrez® ES-435	10%
Нейтральное масло (триглицериды со
средней длиной цепи, в основном триглицериды
каприловой/каприновой кислот, Miglyol® 812)	5%
Триэтиламин	1,7%
Этанол (96% водный раствор)	66,1%

Пример 9

Распыляемый пленкообразующий раствор, содержащий 0,1 мас.% малеата диметиндена

Использовали аналогичную композицию, как описано в примере 5, но добавляли 0,1 мас.%) малеата диметиндена, 1,5 мас.% триэтиламина и 66,5 мас.% этанола вместо 0,5 мас.% малеата диметиндена, 2,5 мас.% триэтаноламина и 66,3 мас.%) этанола.

Малеат диметиндена	0,1%
Gantrez® ES-435	10%
Нейтральное масло (триглицериды со средней
длиной цепи, в основном
триглицериды каприловой/каприновой кислот,
Miglyol® 812)	5%
Триэтиламин	1,5%
Этанол (96% водный раствор)	66,5%

Пример 10

Распыляемый пленкообразующий раствор, содержащий 0,5 мас.% малеата диметиндена

Использовали аналогичную композицию, как описано в примере 5, но добавляли 1,1 мас.% диэтиламина и 66,7 мас.% этанола вместо 2,5 мас.% триэтаноламина и 66,3 мас.% этанола.

Малеат диметиндена	0,5%
Gantrez® ES-435	10%
Нейтральное масло (триглицериды со
средней длиной цепи, в основном
триглицериды каприловой/каприновой
кислот, Miglyol® 812)	5%
Диэтиламин	1,1%
Этанол (96% водный раствор)	66,7%

Пример 11

Распыляемый пленкообразующий раствор, содержащий 0,1 мас.% малеата диметиндена

Использовали аналогичную композицию, как описано в примере 5, но добавляли 0,1 мас.% малеата диметиндена, 1 мас.% диэтиламина и 67,7 мас.% этанола вместо 0,5 мас.% малеата диметиндена, 2,5 мас.% триэтаноламина и 66,3 мас.% этанола.

Малеат диметиндена	0,1%
Gantrez® ES-435	10%
Нейтральное масло (триглицериды со средней
длиной цепи, в основном триглицериды
каприловой/каприновой кислот, Miglyol® 812)	5%
Диэтиламин	1%
Этанол (96% водный раствор)	67,7%

Пример 12

Распыляемый пленкообразующий раствор, содержащий 0,5 мас.% малеата диметиндена

Малеат диметиндена	0,5%
Сополимер октилакриламида и акрилатов (Dermacryl® 79)	5%
Нейтральное масло (триглицериды со средней
длиной цепи, в основном триглицериды
каприловой/каприновой кислот, Miglyol® 812)	5%
Этанол (96% водный раствор)	72,6%

Пример

Распыляемый пленкообразующий раствор, содержащий 0,1 мас.% малеата диметиндена

Использовали аналогичную композицию, как описано в примере 12, но добавляли 0,1 мас.% малеата диметиндена и 72,8 мас.% этанола вместо 0,5 мас.% малеата диметиндена и 72,6 мас.% этанола.

Малеат диметиндена	0,1%
Сополимер октилакриламида и акрилатов (Dermacryl® 79)	5%
Нейтральное масло (триглицериды со средней
длиной цепи, в основном триглицериды
каприловой/каприновой кислот, Miglyol® 812)	5%
Этанол (96% водный раствор)	72,8%

Пример 14

Распыляемый пленкообразующий раствор, содержащий 0.45 мас.% битартрата никотина

Битартрат никотина	0,45%
Сополимер октилакриламида и акрилатов (Dermacryl® 79)	5%
Нейтральное масло (триглицериды со средней длиной
цепи, в основном триглицериды
априловой/каприновой кислот, Miglyol® 812)	5%
Буферный раствор (для доведения pH до 8,2),
полученный при растворении 0,6 г NaH2PO4Ч2H2O
и 13,64 г безводного Na 2HPO4 в 1 л воды	2,7%
Этанол (96% водный раствор)	71,2%

Пример 15

Распыляемый пленкообразующий раствор, содержащий 0,15 мас.% никотина в виде свободного основания

Никотин в виде свободного основания	0,15%
Сополимер октилакриламида и акрилатов (Dermacryl® 79)	5%
Miglyol®	5%
Этанол (96% водный раствор)	69%

Пример 16

Распыляемый пленкообразующий раствор, содержащий 0,5 мас.% никотина в виде свободного основания

Никотин в виде свободного основания	0,5%
Сополимер октилакриламида и акрилатов (Dermacryl® 79)	5%
Нейтральное масло (триглицериды со средней
длиной цепи, в основном
триглицериды каприловой/каприновой
кислот, Miglyol® 812)	5%
Этанол (96% водный раствор)	62,7%

Пример 17

Распыляемый пленкообразующий раствор, содержащий 0,5 мас.% никотина в виде свободного основания

Никотин в виде свободного основания	0,5%
Gantrez® ES-435	10%
Нейтральное масло (триглицериды со средней
длиной цепи, в основном триглицериды
каприловой/каприновой кислот, Miglyol® 812)	5%
Этанол (96% водный раствор)	67,8%

Пример 18

Распыляемый пленкообразующий раствор, содержащий 0,45 мас.% битартрата никотина

Использовали аналогичную композицию, как описано в примере 17, но добавляли 0,45 мас.% битартрата никотина и 72,6 мас.% этанола вместо 0,15 мас.% никотина в виде свободного основания и 69 мас.% этанола.

Битартрат никотина	0,45%
Сополимер октилакриламида и акрилатов
(Dermacryl® 79)	5%
Нейтральное масло
(триглицериды со средней длиной цепи, в основном
триглицериды каприловой/каприновой кислот,
Miglyol® 812)	5%
Этанол (96% водный раствор)	72,6%

Пример 19

Распыляемый пленкообразующий раствор, содержащий 1,125 мас.% гидрохлорида тербинафина

Гидрохлорид тербинафина	1,125%
Gantrez® ES-435	10%
Нейтральное масло (триглицериды со средней
длиной цепи, в основном триглицериды
каприловой/каприновой кислот, Miglyol® 812)	5%
Этанол (96% водный раствор)	61,2%

Пример

Распыляемый пленкообразующий раствор, содержащий 1,125 мас.% гидрохлорида тербинафина

Гидрохлорид тербинафина	1,125%
Сополимер октилакриламида и акрилатов (Dermacryl® 79)	5%
Нейтральное масло (триглицериды со средней
длиной цепи, в основном триглицериды
каприловой/каприновой кислот, Miglyol® 812)	5%
Этанол (96% водный раствор)	72%