гидрофильный конъюгат гидроксиэтилкрахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола

Формула изобретения

Водорастворимый конъюгат, содержащий гидроксиэтилкрахмал и фрагменты 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола, связанные с полисахаридом простой эфирной связью, и имеющий общую структуру I:



где R=H, CH₂CH₂OR, А - фрагмент 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола, n имеет значение от 100 до 2000, средняя молекулярная масса (ММ) полимера от 15000 до 300000, предпочтительно в диапазоне 50000-300000, содержание ковалентно связанного фрагмента 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола в полимере от 0,5 до 6,0 мас.%.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к производным крахмала, а именно к гидрофильным конъюгатам гидроксиэтилкрахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола. Получен водорастворимый конъюгат, содержащий гидроксиэтилкрахмал и фрагменты 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола, связанные с полисахаридом простой эфирной связью, и имеющий общую структуру I:

где R=H, CH₂CH₂OR, A - фрагмент 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола,

n имеет значение от 100 до 2000, средняя молекулярная масса (ММ) полимера от 15000 до 300000, предпочтительно в диапазоне 50000-300000,

содержание ковалентно связанного фрагмента 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола в полимере от 0.5 до 6.0% масс.

Показано, что 2,6-диизоборнил-4-метилфенол обладает комплексным влиянием на гемореологию, сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и антиоксидантной, нейропротекторной и ретинопротекторной активностью, поэтому данное соединение перспективно при создании лекарственных средств для профилактики и терапии тромбофилических состояний, синдрома повышенной вязкости крови и эндотелиальной дисфункции при сердечно-сосудистых заболеваниях и сахарном диабете [RU № 2347561. опубл. 27.02.2009 Бюл. № 6; № 2351321. опубл. 10.042009. Бюл. № 10; № 2406488, 20.12.2010; № 2406487, 20.12.2010; М.Б. Плотников, В.И. Смольякова, И.С. Иванов, А.В. Кучин, И.Ю. Чукичева, Е.В. Буравлев, Е.А. Краснов, Хим.-фарм. журн. 2010. 44. № 10. С.9; Плотников М.Б., Смольякова В.И., Иванов И.С., Чукичева И.Ю., Кучин А.В., Краснов Е.А. Бюл. эксперим. биол. и мед. 2010. Т.149. 6. С.660].

Для широкого использования 2,6-диизоборнил-4-метилфенола в фармакологии и медицине важной является задача обеспечения его водорастворимости. Для создания водорастворимых форм гидрофобных органических соединеий используют методы микрокапсулирования [Т.Loftsson, Т.Kristmundsdofttir. Microcapsules containing water-soluble cyclodextrin inclusion complexes of water-insoluble drugs // ACS Symposium Series, V.520, 1993. Polymeric Delivery Systems. Ch. 11, P.168; C.-Y. Yu, H. Cao, X.-C. Zhang, F.-Z. Zhou, S.-X. Cheng, X.-Z. Zhang, R.-X Zhuo. Hybrid nanospheres and vesicles based on pectin as drug carriers // Langmuir, 2009, V.25, No. 19, P.11720]; таблетирования [S.Mandal, S.Kumar Basu, B. Sa. Sustained release of a water-soluble drug from alginate matrix tablets prepared by wet granulation method // AAPS Pharm. Sci. Tech., 2009, V.10, No. 4, P.1348]; образования нековалентно-связанных комплексов и ковалентных соединений с природными и синтетическими водорастворимыми полимерами [F.Heath, P.Haria, С.Alexander. Varying polymer architecture to deliver drugs // The AAPS Journal, 2007. V.9, No.2, P.E235; M.C. Miralles-Houzelle, P. Hubert, E. Dellacherie. Hydrophobic alkyi chains-pectin conjugates. Comparative study of some physicochemical properties in relation to covalent coupling vs ionic association // Langmuir, 2001, V.17, No. 5, P.1384].

Задачей изобретения является получение гидрофильных форм 2,6-диизоборнил-4-метилфенолов путем образования конъюгатов с водорастворимым полимером гидроксиэтилкрахмалом.

Известны примеры ковалентного связывания гидрофобных молекул пространственно-затрудненных фенолов с гидрофильными полисахаридами. Известны полисахариды, которые представляют собой гиалуроновую кислоту или соль гиалуроновой кислоты с привитыми к ним пространственно-затрудненными фенолами, имеющими метальные, этильные, изопропильные или (наиболее предпочтительно) трет-бутильные заместители [Патент РФ 2174985, опубл. в 2001 г.]. В работе [Д.В. Арефьев, И.С. Белостоцкая, В.Б. Вольева, Н.С. Домнина, Н.Л. Комиссарова, О.Ю. Сергеева, Р.С. Хрусталева. Изв. АН. Сер. Хим. 2007. № 4. С.751] использовали для конъюгирования с гидроксиэтилкрахмалом 3,5 ди(трет-бутил)-4-гидроксиэтил пропионовую кислоту. В качестве прототипа выбраны конъюгаты на основе полисахаридов, таких как инулин и крахмал и фрагментов 2,6 диизоборнил-4-метилфенола [Торлопов М.А., Чукичева И.Ю., Кучин А.В. Химия природных соединений, 2011. № 6. С.761]. Однако для получения этих гидрофильных конъюгатов используются иннулин и крахмал, для которых в настоящее время не известны примеры применения в качестве транспортных полимеров фармакологически активных низкомолекулярных соединений.

Использование гидроксиэтилкрахмала для этих целей оправдано тем, что на основе этого полисахарида существует ряд сертифицированных лекарственных средств («Инфукол», «Serum-Werk Bemburg AG» Германия). Соответственно данный полимер является доступным и нетоксичным.

Гидрофильные конъюгаты гидроксиэтилкрахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола неизвестны.

В предлагаемом изобретении для придания водорастворимости 2,6-диизоборнилфенолу предлагается ковалентно связывать 2,6-диизоборнил-4-метилфенол с гидрофильньш полисахаридом гидроксиэтилкрахмалом. Получаемый при этом водорастворимый конъюгат содержит фрагменты 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола привитые по меньшей мере на одну гидроксильную группу полисахарида.

Водорастворимый гидроксиэтилкрахмал функционализированный 2,6-диизоборнил-4-метилфенолом с общей формулой I, представляет собой порошкообразное вещество белого цвета. Указанный полимер хорошо растворим в воде, водных растворах органических и неорганических солей, диметилсульфоксиде, умеренно растворим в диметилформамиде и не растворим в хлороформе, спиртах, ацетоне, гексане.

Синтез полимера с заявляемой структурой проводили известным способом [Торлопов М.А., Чукичева И.Ю., Кучин А.В. // Химия природных соединений, 2011. № 6. С.761], включающим стадию 0-алкилирования полисахарида 4-бромметил-2,6-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-экзо-2-ил)фенолом в диметилсульфоксиде в присутствии основания. Содержание 2,6-диизоборнилфенола определяли методом спектроскопии, по интенсивности поглощения в растворах, относительно калиброванной шкалы. УФ спектры пропускания водных растворов полимеров регистрировали на приборе Shimadzu UV-1700 (Япония) в растворе этанол-вода (3:2). Структура полимера I подтверждена спектральными методами. ИК спектры записывали на ИК-Фурье-спектрометре Shimadzu IR «Prestige 21» в таблетках с KBr. Спектры ЯМР ¹³С регистрировали на приборе «Broke rAvance II 300» (рабочая частота 75 МГц) в DMSO-d₆.

Водорастворимый гидроксиэтилкрахмал, содержащий фрагменты 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола общей формулы I представляет интерес в качестве антиоксиданта, фармакологически активного соединения, а также в качестве соединения для включения в композиции биомедицинского назначения. Отличие от известных аналогов состоит в том, что конъюгат, являющийся предметом настоящего изобретения, представляет собой полисахарид с общей структурой I и состоит из гидроксиэтилированного крахмала и ковалентно связанных с ним фрагментов 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола (А).

Примеры в таблице 1 иллюстрируют сущность и подтверждают возможность осуществления предлагаемого изобретения, при этом, не ограничивая его объем.

УФ спектр (нм): 286.60. ИК спектр (KBr, _max,см^-1): 3404 (ОН), 2931 (СН, СН ₂), 1640 (С=O, адсорб. H₂O), 1456-1365 ( СН₃, СН₂), 1033 (С-О-С), 933 (С-O). ЯМР ¹³С (75 МГц, DMSO-d₆, , м.д.): 155.1 (С12) 131.0 (С11, С13), 125.3 (С14, С16), 100.60 (С1'), 96.96 (С1'гидроксиэтилированное звено), 79.69 (С4'), 73.64 (С3'), 72.74-70.39 (С2', С5', СН₂СН₂ОН), 60.95 (С6'), 50.18 (С1), 48.11 (С7), 45.52 (С4), 45.11(С2), 33.9 (С3), 27.6 (С5), 21.8 (С8), 20.5 (С9), 12.8 (С10).

Таблица 1
Примеры получения водорастворимого конъюгата гидроксиэтилкрахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола
ММ полимера	Мольное соотношение звено полимера: алкилирующий агент	Содержание ковалентно связанного фрагмента 2,6 диизоборнилфенола, % масс.	Растворимость в воде
50000	1:0,01	1,8±0,2	+
200000	1:0,01	1,8±0,1	+
200000	1:0,05	3,5±0,1	+
200000	1:0,07	5,6±0,2	+