твердая лекарственная форма азитромицина

Формула изобретения

1. Антибактериальное средство, характеризующееся тем, что оно выполнено в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой в количестве 2,5-5,0% от массы таблетки, содержащих в качестве активного действующего вещества азитромицина дигидрат, а также фармацевтически приемлемые целевые добавки при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Ядро:

Азитромицина дигидрат	83,2-93,2
Кальций фосфорнокислый	0,5-12,0
Натрия кроскармеллоза или гликолят крахмал натрия	0,5-5,0
Гипромелоза (гидроксипропилметилцеллюлоза)	0,5-2,5
Кальция или магния стеарат	0,5-1,0
Додецилсульфат натрия	0,1-1,0
Стеарилфумарат натрия	при необходимости до 2,0

Оболочка:

Гипромелоза (гидроксипропилметилцеллюлоза)	40-90
Титана диоксид (двуокись титана)	1-30
Полисорбат 80 (твин-80)	5-25
Краситель	0,05-0,3
Тальк	не более 50
Лактоза (сахар молочный)	не более 40

2. Антибактериальное средство по п.1, отличающееся тем, что соотношение ингредиентов предпочтительно составляет, мас.%:

Ядро:

Азитромицин	88,2
Кальций фосфорнокислый	5,6
Гипромелоза (гидроксипропилметилцеллюлоза)	1,05
Додецилсульфат натрия	0,15
Кальция или магния стеарат	1,0
Стеарилфумарат натрия	1,0
Натрия кроскармеллоза или гликолят крахмал натрия	3,0

Оболочка:

Гипромелоза (гидроксипропилметилцеллюлоза)	84,38
Титана диоксид (двуокись титана)	7,14
Полисорбат 80 (твин-80)	8,29
Краситель	0,19

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается твердой лекарственной формы антибактериального препарата азитромицина.

Азитромицин является одним из наиболее востребованных макролидных антибиотиков, применяемых для лечения инфекций дыхательных путей. На протяжении уже более 10 лет азитромицин успешно применяется в терапии многих инфекционных заболеваний. Одним из основных показаний назначения антибиотика являются внебольничные инфекции дыхательных путей. Несомненными преимуществами азитромицина являются существенно большая, по сравнению с другими макролидами, устойчивость к действию соляной кислоты желудочного сока, отсутствие ингибирующего влияния на микросомальную систему цитохрома Р450 и, следовательно, низкая вероятность лекарственных взаимодействий.

Уникальность азитромицина определяется двумя фармакинетическими свойствами препарата: высоким тканевым аффинитетом и длительным периодом полувыведения, составляющим в среднем 68 ч. Благодаря высокой липофильности азитромицин проникает во многие органы, ткани и среды организма, где создаются и длительно удерживаются концентрации, в десятки и сотни раз превышающие сывороточные. Наибольшая аккумуляция препарата наблюдается в фибробластах, альвеолярных макрофагах и полиморфно-ядерных лейкоцитах. При этом степень накопления азитромицина в указанных клетках превосходит таковую у большинства других известных антибиотиков. При миграции в очаг воспаления фагоциты выполняют транспортную функцию, доставляя антибиотик непосредственно к месту локализации бактерий, где под влиянием микробных стимулов происходит его выделение из клеток, что позволяет создавать здесь высокие и длительно сохраняющиеся концентрации препарата. Как свидетельствуют результаты проведенных исследований, через 7-10 дней после прекращения применения азитромицина его концентрация в полиморфно-ядерных лейкоцитах превышает 32 мг/л.

Вышеперечисленные особенности фармакологического профиля азитромицина позволяют применять препарат коротким трехдневным курсом один раз в сутки. Естественно, что препараты, применяемые 1 раз в сутки, обладают большей комплаентностью и охотно применяются больными.

Создание новой лекарственной формы азитромицина, отличительными особенностями которой являются повышенное содержание (таблетка 1000 мг), позволяет добиться высокой комплаентности лечения определенного круга заболеваний.

Новая лекарственная форма будет актуальна при лечении:

- заболеваний желудка и 12-перстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori (рекомендуемый курс лечения - по 1 г в течение 3-х дней в сочетании с антисекреторным средством и другими лекарственными средствами, курсовая доза 3 г);

- инфекций, передаваемых половым путем:

а) неосложненного уретрита/цервицита - 1,0 г однократно (абсолютная комплаентность лечения)

б) осложненного, длительно протекающего уретрита/цервицита, вызванного Chlamydia trachomatis - по 1 г 3 раза с интервалом в 7 дней (1-7-14), курсовая доза 3 г. Данная методика лечения осложненных форм (простатита, тотального уретрита, эпидидимита) урогенитальной хламидийной инфекции (пульс-терапия) существует с 2000 года. Предложенный курс дробной терапии по 1,0 г в 1 неделю способен «перекрыть» от 6 до 8 жизненных циклов С.Trachomatis. Наблюдения показывают, что при такой схеме лечения рецидивы даже через 2 года отмечаются лишь у 1,2% мужчин и у 2,5% женщин. Данная схема вошла в «Федеральное руководство для врачей» (Формулярная система, 2002 год).

- при лечении взрослых пациентов с внебольничной пневмонией:

Предложена схема лечения по 1.0 г в течение 3-х дней, курсовая доза 3 г. Согласно результатам контролируемых клинических исследований эффективность и безопасность данного режима сопоставимы с таковыми стандартных режимов антибактериальной терапии.

В настоящее - время известно большое количество различных форм препаратов, содержащих азитромицин. Так, известны препараты с контролируемым выделением активного вещества, включающие азитромицин и приемлемый носитель, высвобождающие активное вещество с контролируемой скоростью (патенты RU 2130311, ЕА 010110, Пфайзер Продактс Инк.). Препараты пролонгированного действия обладают рядом преимуществ (высвобождение действующего вещества происходит постепенно, терапевтический эффект поддерживается длительное время). Но применение их для достижения быстрого терапевтического эффекта не всегда целесообразно. Для антибиотиков медленное достижение максимальной концентрации может снизить эффективность препарата вследствие повышения резистентности микроорганизмов.

В патентах RU 2188018; RU 2203670; RU 2223103 описано получение препарата азитромицина дозой 250 мг в форме капсул.

Наиболее близким к предложенному изобретению по составу является препарат «Сумамед таблетки, покрытые оболочкой, 500 мг» производства «Плива Хрватска д.о.о.». Республика Хорватия (регистрационное удостоверение № П N015662/04 от 15.07.2009 г) [6]; Одна таблетка, покрытая оболочкой, содержит активного вещества азитромицина (в виде дигидрата) - 125 мг или 500 мг и вспомогательные компоненты: ядро - кальция фосфат двузамещенный безводный, гипромеллоза, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, магния стеарат и оболочка - гипромеллоза, краситель подобный Индиготин (Е132), полисорбат 80, титана диоксид (Е171), тальк.

Терапевтическая доза 1 г требует принятия 2 таблеток Сумамед дозой 500 мг или 1 таблетки Азитромицина дозой 1 г. Психологически больному легче принять 1 таблетку, чем две; то есть комплаентность таблеток с большей дозой выше.

Задачей настоящего изобретения является разработка препарата, отличающегося повышенным абсолютным и относительным содержанием активного компонента.

Технический результат достигается тем, что предлагаемый лекарственный препарат антибактериального действия выполнен в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой в количестве 2,5-5,0% от массы таблетки, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Ядро:
Азитромицин	83,2-93,2
Кальций фосфорнокислый	0,5-12,0
Натрия кроскармеллоза или гликолят крахмал натрия	0,5-5,0
Гипромелоза(гидроксипропилметилцеллюлоза)	0,5-2,5
Кальция или магния стеарат	0,5-1,0
Додецилсульфат натрия	0,1-1,0
Стеарилфумарат натрия	не более 2
Оболочка:
Гипромелоза(гидроксипропилметилцеллюлоза)	40-90
Титана диоксид (двуокись титана)	1-30
Полисорбат 80 (твин-80)	5-25
Краситель	0,05-0,3
Тальк	не более 50
Лактоза (сахар молочный)	не более 40
Предпочтительно следующее соотношение ингредиентов, масс.%:
Ядро:
Азитромицин	88,2
Кальций фосфорнокислый	5,6
Гипромелоза (гидроксипропилметилцеллюлоза)	1,05
Додецилсульфат натрия	0,15
Кальция или магния стеарат	1,0
Стеарилфумарат натрия	1,0
Натрия кроскармеллоза или гликолят крахмал натрия	3,0
Оболочка:
Гипромелоза (гидроксипропилметилцеллюлоза)	84,38
Титана диоксид (двуокись титана)	7,14
Полисорбат 80 (твин-80)	8,29
Краситель	0,19

С целью снижения веса таблетки из состава исключены наполнители крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, уменьшено количество двузамещенного фосфата кальция. Относительное содержание дигидрата азитромицина в таблетке преимущественно составляет 88,2%, что на 19% больше, чем у прототипа. С целью повышения биодоступности активного вещества в состав таблеток введена кроскармеллоза натрия или гликолят крахмал натрия.

Пример 1

Смесь дигидрата азитромицина (166,6 г) и кальция фосфорнокислого двухосновного двуводного (18,94 г) увлажняют раствором 2,1 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 0,3 г додецилсульфата натрия в 27,6 мл воды. Увлажненную массу перемешивают, высушивают до влагосодержания 8,2%. Высушенную массу гранулируют. К грануляту добавляют стеарилфумарат натрия (2,4 г), гликолят крахмал натрия (7,2 г), стеарат кальция (2,4 г). После прессования получают 155 г ядер таблеток. Наносят суспензию, содержащую 3,84 г гипромелозы, 0,33 г двуокиси титана, 0,38 г твина-80, 8 мг красителя в 50 мл воды, получают 160 г таблеток розового цвета. Содержание азитромицина в каждой таблетке составляет 1,02 г. Получаемый лекарственный препарат стабилен при хранении и соответствует требованиям фармакопеи и имеет срок годности 3 года (таблица).

Пример 2

Смесь дигидрата азитромицина (175 г) и кальция фосфорнокислого двухосновного двуводного (14,4 г) увлажняют раствором 4 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 0,6 г додецилсульфата натрия в 28,5 мл воды. Увлажненную массу перемешивают, высушивают до влагосодержания 9,1%. Высушенную массу гранулируют. К грануляту добавляют стеарилфумарат натрия (1,0 г), натрия кроскармелозу (4,0 г), стеарат кальция (1,0 г). После прессования получают 157 г ядер таблеток. Наносят суспензию, содержащую 1,6 г гипромелозы, 0,1 г двуокиси титана, 0,3 г твина-80, 6 мг красителя в 29 мл воды, получают 160 г таблеток розового цвета. Содержание азитромицина в каждой таблетке составляет 1,0 г. Получаемый лекарственный препарат стабилен при хранении и соответствует требованиям фармакопеи и имеет срок годности 3 года (таблица).

Пример 3

Смесь дигидрата азитромицина (173,5 г) и кальция фосфорнокислого двухосновного двуводного (16,3 г) увлажняют раствором 2,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 0,2 г додецилсульфата натрия в 30 мл воды. Увлажненную массу перемешивают, высушивают до влагосодержания 8,6%. Высушенную массу гранулируют. К грануляту добавляют гликолят крахмал натрия (6,0 г), стеарат кальция (2,0 г). После прессования получают 168 г ядер таблеток. Наносят суспензию, содержащую 2,4 г гипромелозы, 0,5 г двуокиси титана, 1,9 г талька, 2,3 г лактозы, 0,3 г твина-80, 7 мг красителя в 62 мл воды, получают 175 г таблеток розового цвета. Содержание азитромицина в каждой таблетке составляет 0,98 г. Получаемый лекарственный препарат стабилен при хранении и соответствует требованиям фармакопеи и имеет срок годности 3 года (таблица).

Пример 4

Смесь дигидрата азитромицина (180 г) и кальция фосфорнокислого двухосновного двуводного (3,6 г) увлажняют раствором 2,1 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 0,3 г додецилсульфата натрия в 27,6 мл воды. Увлажненную массу перемешивают, высушивают до влагосодержания 8,5%. Высушенную массу гранулируют. К грануляту добавляют стеарилфумарат натрия (2,0 г), гликолят крахмал натрия (10,0 г), стеарат кальция (2,0 г). После прессования получают 167 г ядер таблеток. Наносят суспензию, содержащую 3,6 г гипромелозы, 0,4 г двуокиси титана, 1,4 г лактозы, 0,7 г твина-80, 6 мг красителя в 35 мл воды, получают 162 г таблеток розового цвета. Содержание азитромицина в каждой таблетке составляет 1,05 г. Получаемый лекарственный препарат стабилен при хранении и соответствует требованиям фармакопеи и имеет срок годности 3 года (таблица).

Источники информации

1. Патент на изобретение RU 2130311.

2. Патент на изобретение RU 2188018.

3. Патент на изобретение RU 2203 670.

4. Патент на изобретение RU 2223103.

5. Патент на изобретение ЕА 010110.

6. Реестр лекарственных средств, КЛИФАР, CD.

7. Исаков В.А., Кудрявцева Л.В. Азитромицин - новый компонент антихеликобактерной терапии. Клиническая фармакология и терапия, № 9(1), 2000.

8. Вахонцева О.Б. Опыт применения азитромицина в урологической практике. Русский медицинский журнал том 14, № 28, 21.12.2006.

9. Поисковая сеть Интернет.

10. База данных по изобретениям Роспатента.

Таблица 1
Таблица аналитических данных по качеству и стабильности лекарственного средства
	Описание	Подлинность	Средняя масса таблетки	Растворение	Количественное определение
	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, продолговатой формы с двояковыпуклыми поверхностями, на поперечном разрезе видны два слоя: внешний - розового цвета и внутренний - белого или почти белого цвета	Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно совпадать с временем удерживания пика азитромицина на хроматограмме раствора стандартного образца азитромицина	1,235 г ±5%	Не менее 75% за 45 минут	От 0,9 г до 1,1 г считая на среднюю массу одной таблетки
на момент изготовления
Пр.1	соответствует	подтверждена	1,240+1,7; -1,5	102,9	1,052
Пр.2	соответствует	подтверждена	1,232+1,6; -1,8	97,3	0,940
Пр.3	соответствует	подтверждена	1,236+0,9; -1,4	101,3	0,998
Пр.4	соответствует	подтверждена	1,238+1,8; -1,7	98,4	1,080
через 3 года хранения - в конце срока годности
Пр.1	соответствует	подтверждена	1,228+1,8; -1,9	95,6	1,070
Пр.2	соответствует	подтверждена	1,231+2,5; -3,0	93,6	0,931
Пр.3	соответствует	подтверждена	1,225+1,6; -1,9	92,4	0,972
Пр.4	соответствует	подтверждена	1,226+1,2; -1,8	79,4	0,919