средство с 5-аминосалициловой кислотой кверцетином и экстрактом прополиса, обладающее антиоксидантной активностью

Формула изобретения

Средство, обладающее антиоксидантной активностью, содержащее в качестве действующего вещества 5-аминосалициловую кислоту в количестве 0,5 г и основу, отличающееся тем, что в качестве действующих веществ дополнительно содержит кверцетин и 5%-ный спиртовой экстракт прополиса, а в качестве основы содержит лутрол F127, кремофор RH-40 и глицерин при следующем соотношении компонентов, г на 1 суппозиторий:

5-аминосалициловая кислота	0,5
кверцетин	0,1
5%-ный спиртовой экстракт прополиса	0,16
лутрол F127	0,66
глицерин	0,66
кремофор RH-40	1,33

Описание изобретения к патенту

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки медицинских суппозиториев, содержащих 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК), и может быть использовано в комплексном лечении болезни Крона (БК), неспецифического язвенного колита (НЯК) и хронического язвенного воспаления прямой кишки (язвенного проктита).

В структуре болезней желудочно-кишечного тракта по тяжести течения, частоте осложнений, летальности и инвалидизации БК занимает одно из ведущих мест (Белоусова Е.А., 2008). Современное патогенетическое лечение БК включает: производные 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), кортикостероиды, антибактериальные препараты, иммунодепрессанты, антицитокиновую терапию (Белоусова Е.А., 2007). 5-АСК (месалазин) является стандартной базовой терапией, принятой во всем мире для индукции и поддержания ремиссии легких и среднетяжелых форм БК. Согласно Европейскому Консенсусу по диагностике и лечению болезни Крона дополнительно может использоваться будесонид (топический глюкокортикостероид). В России большая часть населения с легкой и среднетяжелой формой заболевания получает в качестве стандартной терапии месалазин. В связи с недостаточной эффективностью только у 60-70% пациентов с БК удается достичь ремиссии. Недостаточная эффективность в индукции и поддержании ремиссии заболевания дает повод для поиска новых средств лечения.

Известны суппозитории ректальные "Апроксид" для лечения воспалительных заболеваний прямой кишки, содержащие, г на один суппозиторий: прополис - не менее 0,09, в качестве вспомогательных веществ - полиэтиленоксид с молекулярной массой 400 0,3-0,5 и консервант 0,008-0,01, а также водорастворимую основу - остальное. В качестве водорастворимой основы суппозитории содержат полиэтиленоксидную основу, в частности полиэтиленоксид с молекулярной массой 4000 или смеси полиэтиленоксидов с молекулярной массой 1500 и 4000 [патент RU 2137468, 1999 г.].

Известны суппозитории ректальные, содержащие прополис, димексид, моноглицериды дистиллированные, смесь витепсолов Н-15 и W-35 в соотношении 50-70:30-50 в достаточном количестве до получения массы суппозитория 1,4-2,0 [патент RU 2207138, 2003 г.].

Известны суппозитории ректальные "Олестезин", которые содержат лекарственное вещество - облепиховое масло в виде концентрата и дополнительно анестезин и этазол-натрий, в качестве основы -полиэтиленоксид-1500, а также дополнительно содержат твин-80 и воду очищенную при определенном соотношении компонентов на 1 суппозиторий массой 2,23-2,47 г [патент RU 2212882, 2003 г.].

Наиболее близким аналогом изобретения являются ректальные суппозитории Салофальк для комплексного лечения НЯК и БК любой локализации, содержащие действующее вещество месалазин в количестве 250 или 500 мг и основу суппозиторную - твердый жир, стоимость суппозиториев в дозировке 500 мг в количестве 30 штук в одной упаковке составляет 2139 рублей [http://www.hexapteka.ru/products/salofalk-svechi-500mg-n30]. Среди лечебных свойств препарата "Салофальк" инструкция называет местное противовоспалительное действие, антибактериальное и антиоксидантное действие. Недостатком данных суппозиториев является высокая стоимость.

Задачей изобретения является расширение арсенала средств, обладающих антиоксидантной активностью.

Технический результат - повышение антиоксидантной активности средства.

Указанный технический результат достигается тем, что средство, обладающее антиоксидантной активностью, содержащее в качестве действующего вещества 5-аминосалициловую кислоту в количестве 0,5 г и основу, согласно изобретению в качестве действующих веществ дополнительно содержит кверцетин и 5% спиртовой экстракт прополиса, а в качестве основы содержит лутрол F127, кремофор RH-40 и глицерин при следующем соотношении компонентов, г на 1 суппозиторий:

5-аминосалициловая кислота 0,5 кверцетин 0,1 5% спиртовой экстракт прополиса 0,16 лутрол F127 0,66 глицерин 0,66 кремофор RH-40 1,33.

Изобретение иллюстрируется следующими материалами: на фигуре показано влияние вспомогательных веществ лутрола F127, глицерина и кремофора RH-40 на высвобождение действующих веществ на примере экстракта прополиса; в таблице 1 - показатели хемилюминесценции в модельной системе, генерирующей АФК при добавлении препаратов; в таблице 2 - показатели хемилюминесценции в модельной системе ПОЛ при добавлении препаратов.

Все компоненты, входящие в состав суппозиториев, разрешены для медицинского применения.

Лутрол F-127 (LutrolF-127), BASF (Германия) 9003-11-6, способствует пролонгированию действующего вещества в составе композиции.

Кремофор RH-40 BASF (Германия) П № 013635/01-2002. Cremophor® RH-40 - оксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, вошедшее в фармакопею США под названием «Полиоксил 40». Применяется как солюбилизатор, обладает способностью усиливать фармакологическое действие лекарственных средств, что позволяет снижать их дозы, может устранить несовместимость ингредиентов в композициях. Имеет абсолютную стойкость в жесткой воде, в большинстве избирательную эмульгирующую, смачивающую и солюбилизирующую способность, относительно низкую токсичность и др.

Глицерин придает суппозиторной основе оптимальную вязкость, структурно-механические свойства, для повышения пластичности используется как пластификатор.

Прополис ТУ ГОСТ 28886-90. Введение в состав суппозиториев лекарственного средства экстракта прополиса спиртового в сочетании с кверцетином и 5-АСК повышает антимикробную активность, регенерацию тканей, способствует проявлению обезболивающего, гемостатического, иммуномодулирующего, репаративного эффекта лекарственной формы.

Кверцетин (НТК «ДИАЭМ» каталожный номер: SKve; партия: 20101005, Россия) - флавонол, обладающий противоотечным, спазмолитическим, антигистаминным, противовоспалительным действием, антиоксидант, диуретик. Кверцетин входит в группу «витамин Р». Почти нерастворим в воде, а раствор в этаноле является очень горьким, поэтому актуальной является разработка суппозиториев.

5-аминосалициловая кислота (ТУ 6-09-07-691-76) (5-АСА, 5-АСК, Месакол, Месалазин, Пентаса, Салазопиридазин, Салозинал, Салофальк, Самезил, Свечи с салазопиридазином, Тидокол). Месалазин - противовоспалительное средство. Применяется для лечения НЯК и БК любой локализации, хронического язвенного воспаления прямой кишки (язвенного проктита).

В доступной научно-медицинской и патентной литературе сведений об известности ректальных суппозиториев, содержащих 5-аминосалициловую кислоту, кверцетин, 5% спиртовой экстракт прополиса и глицерин при определенном соотношении компонентов, не обнаружено. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна».

В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что предлагаемые суппозитории обладают высокой биодоступностью и целым рядом преимуществ: они имеют удовлетворительный внешний вид, однородны, лечебный эффект действующих веществ проявляется через 5 минут после введения; полное растворение через 15 минут. Суппозитории весьма перспективны для применения в колопроктологии. Состав суппозиторной основы способствует быстрому и далее пролонгированному высвобождению действующих веществ 5-АСК, кверцетина и экстракта прополиса. Придание лекарственному средству формы суппозиториев обеспечивает удобство и гигиеничность применения, стойкость при хранении. Введение в состав лекарственного средства 5-АСК, кверцетина в сочетании с экстрактом прополиса повышает антимикробную активность, регенерацию тканей, способствует проявлению: антиоксидантного, противоотечного, антигистаминного, спазмолитического, противовоспалительного, регенерирующего и антибактериального выраженного и пролонгированного действия, обеспечивает равномерное высвобождение действующих веществ. Помимо проявления известных свойств, каждый компонент заявляемого состава, в совокупности усиливает свое воздействие, что объясняется, очевидно, эффектом их синергизма. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень».

Предлагаемые суппозитории с 5-АСК, кверцетином и 5% спиртовым экстрактом прополиса в настоящее время являются единственным оригинальным средством, аналогичным известным препаратам зарубежных фирм-производителей, таких как Месакол; Месалазин; Пентаса; Салазопиридазин; Салозинал; Салофальк; Самезил; Свечи с салазопиридазином; Тидокол и др.

Пример 1. Состав на 1 суппозиторий, г: 5-аминосалициловая кислота - 0,5; кверцетин - 0,1; 5% спиртовой экстракт прополиса 0,16; лутрол F127 - 0,66; глицерин - 0,66; кремофор RH-40 1,33.

В химическом стакане расплавляют лутрол F127, глицерин и кремофор RH-40 на водяной бане при температуре не более 70°C. Для удаления воздуха без перемешивания выдерживают 30 минут при температуре 45°C. 5-аминосалициловую кислоту, предварительно измельченную, и кверцетин вводят суспензионным способом, экстракт прополиса спиртовой 5% вводят в суппозиторную массу, непрерывно помешивая стеклянной палочкой. Металлические суппозиторные формы протирают марлевым тампоном, смоченным вазелиновым маслом, охлаждают в холодильнике при температуре 3-5°C в течение 5-6 минут и разливают приготовленную суппозиторную массу при температуре 38-40°C на 1-2 сек. Формы помещают в холодильник на 7-10 минут, после чего застывшие суппозитории вынимают. Качество суппозиториев оценивают по внешнему виду, упругости, однородности, растворимости. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 15 минут. Имеют выраженное пролонгированное действие за счет оптимального состава основы, то есть действующие вещества 5-аминосалициловая кислота, кверцетин и экстракт прополиса попадают в организм сразу, и затем удерживаются на слизистой поверхности кишечника на протяжении определенного промежутка времени, обеспечивают длительное действие лекарств при ректальном введении больным. Суппозитории удобны и гигиеничны в применении, что объясняется предлагаемой композицией ингредиентов.

Пример 2. Состав на 1 суппозиторий массой, г: 5-аминосалициловая кислота - 0,5; кверцетин - 0,1; 5% спиртовой экстракт прополиса 0,16; лутрол F127 - 0,66; глицерин - 1,0; кремофор RH-40 0,9.

Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории неправильной формы неудовлетворительно вынимаются из форм и неоднородные.

Пример 3. Состав на 1 суппозиторий, г: 5-аминосалициловая кислота - 0,5; кверцетин - 0,1; 5% спиртовой экстракт прополиса 0,16; лутрол F127 - 0,66; глицерин - 0,2; кремофор RH-40 1,5.

Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории однородные, правильной формы, неудовлетворительно вынимаются из форм, ломаются, медленно растворяются, время растворения до 60 минут.

Из приведенных примеров видно, что оптимальным с точки зрения удобства применения, эффективности лечения является состав, описанный в примере 1.

Получение предлагаемых суппозиториев легко осуществимо, и при их использовании достигается указанный технический результат.Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «промышленная применимость».

Нами было исследовано влияние на процессы свободнорадикального окисления (СРО) следующих лекарственных препаратов: салофальк (суппозитории), суппозитории, содержащие 5-АСК, спиртовой экстракт прополиса и кверцетин, а также отдельно препараты кверцетин, 5-АСК, экстракт прополиса. Исследуемые препараты в дозировках, сопоставимых с терапевтической, добавлялись в модельные системы, в которых инициировалось образование активных форм кислорода (АФК) и перекисного окисления липидов (ПОЛ). В качестве контроля использовали исходные модельные системы без добавления препаратов. Антиокислительная активность (АОА) определялась по степени угнетения хемилюминесценции (ХЛ), в присутствии исследуемых веществ, и пересчитывалось в %% от контроля.

В модельной системе, где генерировались АФК, при конечной концентрации 1 мг/мл, исследуемые вещества достоверно угнетали показатели ХЛ (Таблица 1). Наибольший АО эффект, в данной системе, проявили суппозитории, содержащие 5-АСК, спиртовой экстракт прополиса и кверцетин, а также отдельно препараты кверцетин и 5-АСК, которые снижали светосумму свечения на 99%, что сопоставимо с действием известного антиоксиданта мексидола, используемого в качестве препарата сравнения. Суппозитории салофальк снижали показатели ХЛ на 93%. Контроль был принят за 100%.

Для оценки действия на процессы ПОЛ, исследуемые препараты добавляли к липидам куриного желтка, сходным по составу с липидами крови (Таблица 2). В модельной системе липосом, препараты в концентрации 1 мг/мл, проявили себя следующим образом: суппозитории салофальк снижали показатели ХЛ в данной модельной системе на 77%, суппозитории, содержащие 5-АСК, спиртовой экстракт прополиса и кверцетин снизили светосумму свечения на 93%, а отдельно исследуемые препараты кверцетин, экстракт прополиса и 5-АСК снижали показатели ХЛ на 98%, что также сопоставимо с действием известного антиоксиданта мексидола, который снизил показатели свечения на 94%. Контроль также был принят за 100%.

Таким образом, методом регистрации хемилюминесценции модельных систем, в которых протекают реакции свободнорадикального окисления - генерация АФК и ПОЛ - была оценена АОА суппозиториев салофальк, суппозиториев, содержащих 5-АСК, 5% спиртовой экстракт прополиса и кверцетин, а также отдельно препаратов кверцетин, 5-АСК и экстракт прополиса. Впервые было выявлено, что изученные нами лекарственные препараты обладают антиоксидантными свойствами и могут быть рекомендованы для профилактики и коррекции процессов СРО.

Клинические испытания показали, что количество высвободившихся препаратов при данном соотношении компонентов в одном суппозитории одинаково у исследуемых больных. Это дает возможность врачу в практической медицине, в зависимости от формы и тяжести заболевания, рекомендовать больным необходимое количество суппозиториев для самостоятельного лечения, что делает заявляемые суппозитории перспективной лекарственной формой в колопроктологии.

РЕКТАЛЬНЫЕ СУППОЗИТОРИИ С 5-АМИНОСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТОЙ, КВЕРЦЕТИНОМ И ЭКСТРАКТОМ ПРОПОЛИСА

Таблица 1
Показатели хемилюминесценции в модельной системе, генерирующей АФК при добавлении препаратов
Проба	Светосумма, %	Максимальная светимость, %
Контроль	100	100
Салофальк	93±2	90+2
Суппозитории, содержащие 5-АСК, экстракт прополиса и кверцетин	99±2	96±2
Кверцетин	99±3	97+3
5-АСК	99±3	98+3
Спиртовой экстракт прополиса	96±2	93+2
Мексидол	99±4	97+4

Таблица 2
Показатели хемилюминесценции в модельной системе ПОЛ при добавлении препаратов
Проба	Светосумма, %	Максимальная светимость, %
Контроль	100%	100%
Салофальк	77±4	72±4
Суппозитории, содержащие 5-АСК, экстракт прополиса и кверцетин	94±3	93±3
Кверцетин	99±2	97+2
5-АСК	99±2	96+2
Спиртовой экстракт прополиса	97±3	95+3
Мексидол	94±3	94+3