гетероциклические ингибиторы мек и способы их применения

Формула изобретения

1. Соединение, имеющее формулу I



или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой Cl или F;

R ³ представляет собой Н, Me, Et, ОН, МеО-, EtO-, HOCH ₂CH₂O-, HOCH₂C(Me)₂O-, (S)-MeCH(OH)CH₂O-, (R)-HOCH₂CH(OH)CH ₂O-, циклопропил-СН₂О-, НОСН₂СН ₂-,

, , , , или ;

R⁷ представляет собой циклопропил-СН ₂- или С₁-С₄алкил, где указанный алкил возможно замещен одним или более чем одним F;

R ⁸ представляет собой Br, I или SMe; и

R⁹ представляет собой СН₃, CH₂F, CHF ₂, CF₃, F или Cl.

2. Соединение, имеющее формулу IA:



или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой Cl или F;

R ³ представляет собой Н, Me, ОН, МеО, EtO, HOCH₂ CH₂O, MeOCH₂CH₂O, НОСН₂ СН₂СН₂,

, , , , , или ;

R⁷ представляет собой циклопропил-СН ₂- или С₁-С₄алкил, где указанный алкил возможно замещен одним или более чем одним F;

R ⁸ представляет собой Br, I или SMe; и

R⁹ представляет собой СН₃, CH₂F, CHF ₂, CF₃, F или Cl.

3. Соединение по п.1 или 2, где R⁷ представляет собой циклопропил-СН ₂-или Me.

4. Соединение по п.1 или 2, где R⁹ представляет собой СН₃, F или Cl.

5. Соединение, имеющее формулу II:



или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R³ представляет собой Н, МеО, НОСН₂ СН₂О, МеОСН₂СН₂О, HOCH₂ CH₂CH₂,

, или ; и

R⁹ представляет собой Н, СН ₃, F или Cl.

6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из:

4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

N-(циклопропилметокси)-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-метоксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-метокси-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

(S)-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

5-фтор-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

(S)-5-фтор-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

5-хлор-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

(S)-5-хлор-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(3-гидроксипропил)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида; и

(S)-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида.

7. Соединение, имеющее формулу III:



или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R¹ представляет собой Cl или F;

R ³ представляет собой Н, Me, MeO, НОСН₂СН ₂О, HOCH₂CH₂CH₂, НОСН ₂СН₂,

, , , , , или ;

R⁸ представляет собой Br или I; и R⁹ представляет собой СН₃, F, Cl или Br.

8. Соединение по п.7, или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из:

5-бром-4-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(циклопропилметокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

(R)-N-(2,3-дигидроксипропокси)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-метокси-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

N-(циклопропилметокси)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

(S)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

4-(2-хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

(S)-4-(2-хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

4-(4-бром-2-хлорфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

(S)-4-(4-бром-2-хлорфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

4-(4-бром-2-фторфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

(R)-4-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(2,3-дигидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

4-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-илокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

4-(4-бром-2-фторфениламино)-5-фтор-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N,1,5-триметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

N-(циклопропилметил)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(3-гидроксипропил)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

5-фтор-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтил)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

N-(2,3-дигидроксипропил)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

5-хлор-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

(S)-5-хлор-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

5-хлор-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

5-хлор-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;

(S)-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида; и

(S)-5-хлор-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида.

9. Соединение по п.1 или 7 или его фармацевтически приемлемая соль,

где соединение выбрано из:

4-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида; и

(S)-4-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида.

10. Соединение по любому из пп.1, 2, 5, 7 и 9 для применения в качестве лекарственного средства.

11. Соединение по любому из пп.1, 2, 5, 7 и 9 для применения в качестве лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного состояния.

12. Применение соединения по любому из пп.1, 2, 5, 7 и 9 в изготовлении лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного состояния.

13. Фармацевтическая композиция, которая ингибирует МЕК (киназа митоген-активируемых ERK (киназ, регулируемых внеклеточными сигналами)), содержащая соединение по любому из пп.1, 2, 5, 7 и 9 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде