кристаллические противогрибковые соединения

Классы МПК:	C07D403/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода A61K31/517 орто- или пери- конденсированные с карбоциклическими системами, например хиназолин, перимидин A61P31/00 Противоинфекционные средства, те антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства
Автор(ы):	ПАРЕДЕС Антонио Кановас (ES), ОРПИ Джавиер Бартроли (ES), ГРАУ Эллис Молинс (ES), СЕРРА Анна Роиг (ES), МЕЙЕР Кевин (US), ЛОРИМЕР Кэйт (US)
Патентообладатель(и):	ПАЛАУ ФАРМА, С.А. (ES)
Приоритеты:	подача заявки: 2007-08-06 публикация патента: 10.12.2013

Описываются новые кристаллические формы (1R,2R)-7-хлоро-3-[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]хиназолин-4(3Н)-она: Форма I, Форма II, Форма III, Форма IV и Форма VI, каждая из которых охарактеризована данными рентгеновской порошковой дифракции (ХРПД) и данными инфракрасного спектра, и способ получения кристаллической Формы VI. Предпочтительной формой является Форма VI, которая, обладая противогрибковым и противомикробным действием, имеет наименьшее содержание примесей, наиболее единообразное качество продукта, наиболее единообразные физические характеристики, включая цвет, скорость растворения, легкость обращения и наибольшую долгосрочную устойчивость по сравнению с аморфной формой. 6 н. и 13 з.п. ф-лы, 22 пр., 25 табл., 23 ил.

кристаллические противогрибковые соединения, патент № 2500679

Формула изобретения

1. Кристаллическая форма I (1R,2R)-7-хлоро-3-[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]хиназолин-4(3Н)-она, где форма I имеет по крайней мере одно свойство, выбранное из группы, включающей:

характерную рентгеновскую порошковую дифракцию (ХРПД), содержащую 2-тета-положения, приблизительно на 4,11, 8,22, 9,39, 11,29, 12,41, 13,21, 13,62, 14,43, 14,93, 15,7, 16,74, 17,3, 17,57, 18,79, 20,88, 21,88, 22,62, 23,64, 23,82, 25,2, 26,77, 27,21, 28,57, 29,16, 29,97, 30,75, 31,35, 45,28, 48,87 и 55,02+/-0,2;

характерную рентгеновскую порошковую дифракцию (ХРПД), содержащую 2-тета-положения, приблизительно на 4,11, 8,22, 9,39, 11,29, 12,41, 13,62, 16,74, 17,57, 18,79, 23,82 и 25,2+/-0,2; и

инфракрасный спектр, имеющий спектральные линии на 1673,3, 1600,0, 1557,5, 1501,2, 1462,7, 1403,9, 1319,4, 1273,9, 1254,6, 1139,0, 1101,8, 1061,8, 967,2, 902,7, 801,3, 783,6, 664,1, и 630,1 см^-1.

2. Кристаллическая форма I по п.1, где форма I имеет по крайней мере одно свойство, выбранное из группы, включающей:

характерную рентгеновскую порошковую дифракцию (ХРПД), содержащую 2-тета-положения, приблизительно на 4,11, 8,22, 9,39, 11,29, 12,41, 13,21, 13,62, 14,43, 14,93, 15,7, 16,74, 17,3, 17,57, 18,79, 20,88, 21,88, 22,62, 23,64, 23,82, 25,2, 26,77, 27,21, 28,51, 29,16, 29,97, 30,75, 31,35, 45,28, 48,87 и 55,02+/-0,2;

характерную рентгеновскую порошковую дифракцию (ХРПД), содержащую 2-тета-положения, приблизительно на 4,11, 8,22, 9,39, 11,29, 12,41, 13,62, 16,74, 17,57, 18,79, 23,82 и 25,2+/-0,2.

3. Кристаллическая форма I по п.1, где форма I имеет инфракрасный спектр, имеющий спектральные линии на 1673,3, 1600,0, 1557,5, 1501,2, 1462,7, 1403,9, 1319,4, 1273,9, 1254,6, 1139,0, 1101,8, 1061,8, 967,2, 902,7, 801,3, 783,6, 664,1 и 630,1 см^-1.

4. Кристаллическая форма II (1R,2R)-7-хлоро-3-[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]хиназолин-4(3H)-она, где форма II имеет по крайней мере одно свойство, выбранное из группы, включающей:

характерную рентгеновскую порошковую дифракцию (ХРПД), содержащую 2-тета-положения, приблизительно на 2,72, 5,31, 6,35, 7,98, 8,37, 9,01, 11,4, 11,7, 12,6, 13,15, 14,42, 14,98, 15,93, 16,77, 17,56, 17,91, 18,86, 19,37, 21,08, 21,78, 22,31, 22,82, 23,84, 25,32, 26, 26,83, 27,35, 28,5, 28,96, 29,38, 30,14, 31,58, 32,41, 33,63, 34,94 и 46,1+/-0,2;

характерную рентгеновскую порошковую дифракцию (ХРПД), содержащую по меньшей мере одно 2-тета-положение приблизительно на 6,35, 7,98, 8,37, 11,4, 11,7, 12,6, 13,15, 14,42, 14,98, 16,77, 17,56, 18,86, 21,08, 23,84, 25,32, 26,83 и 27,35+/-0,2; и

инфракрасный спектр, имеющий спектральные линии на 1677,0, 1600,0, 1557,5, 1498,8, 1462,3, 1318,2, 1272,4, 1253,0, 1170,2, 1137,7, 1102,0, 1060,7, 967,0, 932,6, 902,0, 857,2, 801,3, 785,1, 693,5, 664,9 и 630,7 см^-1.

5. Кристаллическая форма II по п.4, где форма II имеет по крайней мере одно свойство, выбранное из группы, включающей:

характерную рентгеновскую порошковую дифракцию (ХРПД), содержащую 2-тета-положения, приблизительно на 2,72, 5,31, 6,35, 7,98, 8,37, 9,01, 11,4, 11,7, 12,6, 13,15, 14,42, 14,98, 15,93, 16,77, 17,56, 17,91, 18,86, 19,37, 21,08, 21,78, 22,31, 22,82, 23,84, 25,32, 26, 26,83, 27,35, 28,5, 28,96, 29,38, 30,14, 31,58, 32,41, 33,63, 34,94 и 46,1+/-0,2; и

характерную рентгеновскую порошковую дифракцию (ХРПД), содержащую по меньшей мере одно 2-тета-положение, выбираемое из группы, состоящей из таких положений приблизительно на 6,35, 7,98, 8,37, 11,4, 11,7, 12,6, 13,15, 14,42, 14,98, 16,77, 17,56, 18,86, 21,08, 23,84, 25,32, 26,83 и 27,35+/-0,2.

6. Кристаллическая форма II по п.4, где форма II имеет инфракрасный спектр, имеющий спектральные линии на 1677,0, 1600,0, 1557,5, 1498,8, 1462,3, 1318,2, 1272,4, 1253,0, 1170,2, 1137,7, 1102,0, 1060,7, 967,0, 932,6, 902,0, 857,2, 801,3, 785,1, 693,5, 664,9 и 630,7 см^-1.

7. Кристаллическая форма III (1R,2R)-7-хлоро-3-[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]хиназолин-4(3H)-она, где форма III имеет по крайней мере одно свойство, выбранное из группы, включающей:

характерную рентгеновскую порошковую дифракцию (ХРПД), содержащую 2-тета-положения, приблизительно на 4.08, 5.73, 6.22, 7.77, 8.15, 8.80, 11.25, 11.47, 12.44, 13.09, 14.33, 14.68, 14.89, 15.57, 16.35, 16.68, 17.27, 17.63, 18.66, 19.32, 20.85, 22.12, 22.49, 23.58, 24.63, 25.02, 26.65, 27.12, 28.74, 29.11, 29.81, 31.35 и 33.48+/-0.2;

характерную рентгеновскую порошковую дифракцию (ХРПД), содержащую 2-тета-положения, приблизительно на 4.08, 5.73, 6.22, 7.77, 8.15, 8.80, 11.25, 11.47, 12.44, 13.09, 15.57, 17.63, 18.66, 20.85, 26.65 и 27.12+/-0.2;

инфракрасный спектр, имеющий спектральные линии на 1677.0, 1600.0, 1557.5, 1498.3, 1462.6, 1403.0, 1318.4, 1272.5, 1254.1, 1170.0, 1138.7, 1101.6, 1060.2, 1016.4, 966.7, 932.7, 902.4, 855.5, 801.5, 785.8, 694.0, 677.9, 665.4, 631.7, 532.7 и 411.6 см^-1.

8. Кристаллическая форма III по п.7, где где форма III имеет по крайней мере одно свойство, выбранное из группы, включающей:

характерную рентгеновскую порошковую дифракцию (ХРПД), содержащую 2-тета-положения, приблизительно на 4.08, 5.73, 6.22, 7.77, 8.15, 8.80, 11.25, 11.47, 12.44, 13.09, 14.33, 14.68, 14.89, 15.57, 16.35, 16.68, 17.27, 17.63, 18.66, 19.32, 20.85, 22.12, 22.49, 23.58, 24.63, 25.02, 26.65, 27.12, 28.74, 29.11, 29.81, 31.35 и 33.48+/-0.2;

характерную рентгеновскую порошковую дифракцию (ХРПД), содержащую 2-тета-положения, приблизительно на 4.08, 5.73, 6.22, 7.77, 8.15, 8.80, 11.25, 11.47, 12.44, 13.09, 15.57, 17.63, 18.66, 20.85, 26.65 и 27.12+/-0.2.

9. Кристаллическая форма III по п.7, где форма III имеет инфракрасный спектр, имеющий спектральные линии на 1677.0, 1600.0, 1557.5, 1498.3, 1462.6, 1403.0, 1318.4, 1272.5, 1254.1, 1170.0, 1138.7, 1101.6, 1060.2, 1016.4, 966.7, 932.7, 902.4, 855.5, 801.5, 785.8, 694.0, 677.9, 665.4, 631.7, 532.7 и 411.6 см^-1.

10. Кристаллическая форма IV (1R,2R)-7-хлоро-3-[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]хиназолин-4(3H)-она, где форма IV имеет по крайней мере одно свойство, выбранное из группы, включающей:

характерную рентгеновскую порошковую дифракцию (ХРПД), содержащую 2-тета-положения, приблизительно на 3.74, 4.15, 7.5, 8.33, 9.61, 11.16, 11.61, 12.49, 13.29, 13.64, 14.41, 15.43, 15.74, 16.90, 17.71, 18.25, 18.74, 19.30, 20.43, 21.78, 23.20, 24.26, 24.78, 25.11, 26.03, 26.86, 27.25, 28.00, 29.05, 30.07, 30.91 и 32.05+/-0.2;

характерную рентгеновскую порошковую дифракцию (ХРПД), содержащую 2-тета-положения, приблизительно на 4.15, 7.5, 8.33, 9.61, 11.16, 12.49, 13.29, 13.64, 14.41, 16.90, 18.74, 24.78 и 25.11+/-0.2; и

инфракрасный спектр, имеющий спектральные линии на 1671.0, 1601.0, 1557.5, 1503.3, 1462.7, 1404.1, 1319.8, 1274.4, 1254.9, 1210.2, 1139.1, 1102.1, 1062.2, 967.4, 933.5, 902.8, 845.0, 801.4, 782.9, 693.8, 677.7, 663.6 и 630.2 см^-1.

11. Кристаллическая форма IV по п.10, где форма IV имеет по крайней мере одно свойство, выбранное из группы, включающей:

характерную рентгеновскую порошковую дифракцию (ХРПД), содержащую 2-тета-положения, приблизительно на 3.74, 4.15, 7.5, 8.33, 9.61, 11.16, 11.61, 12.49, 13.29, 13.64, 14.41, 15.43, 15.74, 16.90, 17.71, 18.25, 18.74, 19.30, 20.43, 21.78, 23.20, 24.26, 24.78, 25.11, 26.03, 26.86, 27.25, 28.00, 29.05, 30.07, 30.91 и 32.05+/-0.2; и

характерную рентгеновскую порошковую дифракцию (ХРПД), содержащую 2-тета-положения, приблизительно на 4.15, 7.5, 8.33, 9.61, 11.16, 12.49, 13.29, 13.64, 14.41, 16.90, 18.74, 24.78 и 25.11+/-0.2.

12. Кристаллическая форма IV по п.10, где форма IV имеет инфракрасный спектр, имеющий спектральные линии на 1671.0, 1601.0, 1557.5, 1503.3, 1462.7, 1404.1, 1319.8, 1274.4, 1254.9, 1210.2, 1139.1, 1102.1, 1062.2, 967.4, 933.5, 902.8, 845.0, 801.4, 782.9, 693.8, 677.7, 663.6 и 630.2 см^-1.

13. Кристаллическая форма VI (1R,2R)-7-хлоро-3-[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]хиназолин-4(3H)-она, где форма VI имеет по крайней мере одно свойство, выбранное из группы, включающей:

характерную рентгеновскую порошковую дифракцию (ХРПД), содержащую 2-тета-положения, приблизительно на 10.1, 12.1, 13.3, 14.5, 15.0, 16.0, 16.6, 17.0, 17.4, 18.8, 19.2, 19.7, 21.1, 22.3, 23.9, 24.2, 24.8, 25.7, 26.7, 27.6, 28.6, 28.9, 29.3, 29.7, 30.0, 30.5, 30.8, 31.3, 33.3, 33.7, 34.3, 35.0, 35.5, 36.5, 36.7, 37.4 и 39.5+/-0.2;

характерную рентгеновскую порошковую дифракцию (ХРПД), содержащую 2-тета-положения, приблизительно на 10.1, 14.5, 16.0, 21.1, 24.8 и 25.7+/-0.2;

характерную рентгеновскую порошковую дифракцию (ХРПД), содержащую 2-тета-положения, приблизительно на 14.5, 16.0, 21.1, 24.8 и 25.7+/-0.2;

характерную рентгеновскую порошковую дифракцию (ХРПД), содержащую 2-тета-положения, приблизительно на 21.1, 24.8 и 25.7+/-0.2;

характерную рентгеновскую порошковую дифракцию (ХРПД), содержащую 2-тета-положение, приблизительно на 10,1+/-0.2; и

инфракрасный спектр, имеющий характерные положения спектральных инфракрасных пиков на 1607, 1555, 1468, 1400, 1361, 1316, 1280, 1218, 1165, 1102, 1014, 976, 938, 760 и 698 см^-1.

14. Кристаллическая форма VI по п.13, где форма VI имеет по крайней мере одно свойство, выбранное из группы, включающей:

характерную рентгеновскую порошковую дифракцию (ХРПД), содержащую 2-тета-положения, приблизительно на 10.1, 12.1, 13.3, 14.5, 15.0, 16.0, 16.6, 17.0, 17.4, 18.8, 19.2, 19.7, 21.1, 22.3, 23.9, 24.2, 24.8, 25.7, 26.7, 27.6, 28.6, 28.9, 29.3, 29.7, 30.0, 30.5, 30.8, 31.3, 33.3, 33.7, 34.3, 35.0, 35.5, 36.5, 36.7, 37.4 и 39.5+/-0.2;

характерную рентгеновскую порошковую дифракцию (ХРПД), содержащую 2-тета-положения, приблизительно на 10.1, 14.5, 16.0, 21.1,24.8 и 25.7+/-0.2;

характерную рентгеновскую порошковую дифракцию (ХРПД), содержащую 2-тета-положения, приблизительно на 14.5, 16.0, 21.1, 24.8 и 25.7+/-0.2;

характерную рентгеновскую порошковую дифракцию (ХРПД), содержащую 2-тета-положения, приблизительно на 21.1, 24.8 и 25.7+/-0.2; и

характерную рентгеновскую порошковую дифракцию (ХРПД), содержащую 2-тета-положение, приблизительно на 10,1+/-0.2.

15. Кристаллическая форма VI по п.14, где форма VI имеет инфракрасный спектр, имеющий характерные положения спектральных инфракрасных пиков на 1607, 1555, 1468, 1400, 1361, 1316, 1280, 1218, 1165, 1102, 1014, 976, 938, 760 и 698 см^-1.

16. Способ получения кристаллической формы VI (1R,2R)-7-хлоро-3-[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]хиназолин-4(3H)-она, содержащий:

образование раствора или суспензии (1R,2R)-7-хлоро-3-[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]хиназолин-4(3H)-она в водном растворителе и органическом растворителе, выбираемом из группы, состоящей из этанола, метанола, изопропанола, п-пропанола и ацетона;

кристаллизацию формы VI (1R,2R)-7-хлоро-3-[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]хиназолин-4(3H)-она из упомянутого раствора или суспензии; и

отделение упомянутой кристаллической формы VI (1R,2R)-7-хлоро-3-[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]хиназолин-4(3H)-она;

при этом раствор или суспензию формируют при температуре от 25°C до 65°, причем раствор или суспензию смешивают в течение времени, выбранного из группы, содержащей от 3 до 7 ч, от 7 до 18 ч, от 18 до 24 ч.

17. Способ по п.16, отличающийся тем, что упомянутым органическим растворителем является этанол.

18. Способ по п.16, отличающийся тем, что упомянутым органическим растворителем является этанол, и он присутствует с водой в отношении этанол : вода от 1:1 до 1:20 по объему.

19. Способ по п.16, отличающийся тем, что (1R,2R)-7-хлоро-3-[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]хиназолин-4(3H)-он, используемый для образования раствора или суспензии, находится в аморфной форме, форме III или форме IV (1R,2R)-7-хлоро-3-[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]хиназолин-4(3H)-она или их сочетаниях.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде

Класс C07D403/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

замещенные циклогексилдиамины - патент 2526251 (20.08.2014)
3-замещенный-1,4-диазепан-2-оновые антагонисты меланокортин 5-рецептора - патент 2524245 (27.07.2014)

замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике - патент 2522586 (20.07.2014)
новое бициклическое гетероциклическое соединение - патент 2518073 (10.06.2014)
карбазольные соединения и терапевтические применения соединений - патент 2497807 (10.11.2013)
производные имидазолонов, способ получения и биологические применения - патент 2491283 (27.08.2013)
пергидрохиноксалиновые производные - патент 2482113 (20.05.2013)
средство для инактивации днк-вирусов - патент 2480478 (27.04.2013)
производные гетероарилпирролидинил- и пиперидинилкетона - патент 2479575 (20.04.2013)
ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе - патент 2477723 (20.03.2013)

Класс A61K31/517 орто- или пери- конденсированные с карбоциклическими системами, например хиназолин, перимидин

модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения - патент 2529019 (27.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы - патент 2528412 (20.09.2014)
комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения - патент 2523890 (27.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения - патент 2522456 (10.07.2014)
гидроксилированный пиримидил циклопентан в качестве ингибитора протеинкиназы (акт) - патент 2520735 (27.06.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина - патент 2519779 (20.06.2014)
комбинации конъюгата анти-her2-антитело-лекарственное средство и химиотерапевтических средств и способы применения - патент 2510272 (27.03.2014)
1н-хиназолин-2,4-дионы - патент 2509764 (20.03.2014)
феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний - патент 2509077 (10.03.2014)
положительные аллостерические модуляторы м1-рецепторов на основе пираниларилметилбензохиназолинона - патент 2507204 (20.02.2014)

Класс A61P31/00 Противоинфекционные средства, те антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства

способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием - патент 2529790 (27.09.2014)
5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат - патент 2529487 (27.09.2014)
способ комплексного лечения коров при послеродовом эндометрите - патент 2528916 (20.09.2014)
способ лечения ран мягких тканей различной этиологии - патент 2528905 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в - патент 2528406 (20.09.2014)
диариловые эфиры - патент 2528231 (10.09.2014)
вакцины на основе солюбилизированных и комбинированных капсулярных полисахаридов - патент 2528066 (10.09.2014)
штамм бактерий serratia species, являющийся продуцентом внеклеточной рибонуклеазы и дезоксирибонуклеазы, обладающих противовирусной активностью - патент 2528064 (10.09.2014)
модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты - патент 2528046 (10.09.2014)
использование альгинатных олигомеров в борьбе с биопленками - патент 2527894 (10.09.2014)