композиция и способ лечения патологических состояний кожи

Формула изобретения

1. Непенообразующая косметическая композиция типа эмульсия масло-в-воде, содержащая (i) ретинол, (ii) по меньшей мере один полярный умягчитель, выбранный из группы, состоящей из стеарилового эфира пропиленгликоля, изостеарата пропиленгликоля и их смесей и (iii) по меньшей мере один неполярный умягчитель, выбранный из группы, состоящей из ароматических или линейных сложных эфиров, эфира Гербе, минерального масла, сквалана, изогексадекана, сквалена, жидкого парафина и их смесей, причем весовое соотношение упомянутого полярного умягчителя и упомянутого неполярного умягчителя находится в диапазоне от приблизительно 95 к 5 до приблизительно 40 к 60.

2. Композиция по п.1, где упомянутый неполярный умягчитель выбран из группы, состоящей из изогексадекана, сквалана и их смесей.

3. Композиция по п.1, где упомянутый полярный умягчитель выбран из группы, состоящей из ППГ-15 стеарилового эфира, изостеарата пропиленгликоля и их смесей.

4. Композиция по п.1, где весовое соотношение упомянутого полярного умягчителя к упомянутому неполярному умягчителю находится в диапазоне от приблизительно 85 к 15 до приблизительно 50 к 50.

5. Композиция по п.1, где упомянутая композиция содержит от приблизительно 0,001 вес.% до приблизительно 2 вес.% упомянутого ретинола.

6. Композиция по п.1, где упомянутая композиция содержит от приблизительно 0,1 вес.% до приблизительно 50 вес.% упомянутых неполярного и полярного умягчителей или от приблизительно 1 вес.% до приблизительно 40 вес.% упомянутых неполярного и полярного умягчителей.

7. Композиция по п.1, где упомянутая композиция содержит от приблизительно 0,02 вес.% до приблизительно 0,5 вес.% упомянутого ретинола и от приблизительно 2 вес.% до приблизительно 25 вес.% упомянутых неполярного и полярного умягчителей.

8. Композиция по п.1, дополнительно содержащая от приблизительно 0,001 вес.% до приблизительно 10 вес.% одного или нескольких косметически активных веществ, выбранных из группы, состоящей из противомикробных веществ, противовоспалительных веществ, замедляющих старение веществ, антиоксидантов, кератолитических веществ, витаминов, минералов, энергетических добавок, корректоров рН и их смесей.

9. Композиция по любому из пп.1-8 для использования в целях лечения угревой сыпи путем местного применения на коже, нуждающейся в подобном лечении.

10. Применение композиции по любому из предыдущих пунктов для местного косметического применения на коже.

11. Применение по п.10 для снижения выраженности морщин, мелких сеток, растяжек или целлюлита.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к содержащим ретиноид композициям и к применению подобных композиций для лечения патологических состояний кожи.

Предпосылки создания изобретения

Кожа человека подвергается ряду процессов старения, некоторые из которых обусловлены внутренними процессами (например, возрастное старение), а некоторые вызваны внешними факторами (например, фотостарение). Кроме того, возможны кратковременные или хронические изменения кожи, такие как угревая сыпь, жирная или сухая кожа, кератозы, розацеа, светочувствительность, воспаление, эритемы и аллергические или аутоиммунные реакции, такие как дерматоз и фотодерматоз.

Вышеперечисленные факторы могут приводить к истончению кожи, ослаблению прочности сцепления эпидермиса и дермы, а также к сокращению числа клеток кожи и питающих их кровеносных сосудов. Нередко это приводит к образованию морщин и пигментированных дефектов.

Ретиноиды применяются для лечения патологических состояний кожи, вызванных возрастным старением, внешними факторами и кожными заболеваниями. Более конкретно, ретинол широко применяется для лечения угревой сыпи и снижения выраженности морщин, растяжек и целлюлита.

Однако, несмотря на положительные результаты применения ретиноидов, они могут вызывать раздражение. Этот побочный эффект ограничивает возможности применения ретиноидов.

Поэтому целью настоящего изобретения является создание новых содержащих ретиноиды композиций и способов лечения перечисленных выше патологических состояний кожи, которые позволяют избежать неблагоприятного воздействия ретиноидов. В частности, было обнаружено, что контроль скорости высвобождения ретиноида из косметической композиции, например, путем регулирования полярности компонентов композиции, позволяет повысить активность ретиноида и уменьшить вызываемое им раздражение. Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что сочетание неполярного умягчителя и полярного умягчителя в пределах желательных весовых соотношений этих двух компонентов в содержащей ретиноид композиции приводит к значительному снижению вызываемого ретиноидом раздражения кожи и повышает эффективность ретиноида.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к непенообразующим косметическим композициям типа эмульсия масло-в-воде, содержащим (i) по меньшей мере один ретиноид, выбранный из группы, состоящей из ретинола, ретиналя и сложных эфиров ретинола, (ii) по меньшей мере один полярный умягчитель с относительным индексом полярности к используемому ретиноиду в диапазоне от приблизительно 0,5 до 2, и (iii) по меньшей мере один неполярный умягчитель с относительным индексом полярности к используемому ретиноиду в диапазоне от приблизительно 7 до приблизительно 10. Весовое соотношение упомянутого полярного умягчителя и упомянутого неполярного умягчителя находится в диапазоне от приблизительно 95 к 5 до приблизительно 40 к 60.

Настоящее изобретение также относится к непенообразующим косметическим композициям типа эмульсия масло-в-воде, содержащим по меньшей мере один неинкапсулированный ретиноид, выбранный из группы, состоящей из ретиналя и сложных эфиров ретинола, причем скорость высвобождения упомянутого ретиноида из упомянутой композиции находится в диапазоне от приблизительно 1 мкг/см²/час до приблизительно 2,6 мкг/см²/час.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения угревой сыпи и снижения выраженности морщин, растяжек и целлюлита путем местного применения косметически эффективного количества композиций, составляющих предмет настоящего изобретения, на коже, требующей подобного лечения.

Прочие отличительные особенности и преимущества настоящего изобретения станут понятны из текста подробного описания изобретения и из его формулы.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 показана зависимость между полярностью умягчителя и скоростью высвобождения ретиноида из косметической композиции.

На фиг.2A (уровень экспрессии HB EGF в эксплантате кожи человека) и 2B (уровень экспрессии CRABPII в эксплантате кожи человека) показана зависимость между активностью ретинола и содержанием изогексадекана в модели эксплантата кожи человека.

На фиг.3 показана зависимость между вызываемым ретинолом раздражением (уровень экспрессии IL8 через 24 часа терапии) и содержанием изогексадекана в модели эксплантата кожи человека.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

Если не оговорено иное, все используемые в настоящей заявке технические и научные термины имеют общепринятое значение, привычное специалисту в области настоящего изобретения. Все упоминаемые в настоящей заявке публикации, заявки на патенты, патенты и иные ссылки на внешние документы включены в нее путем ссылки. Если не указано иное, все приводимые в описаниях процентные содержания даются в весовых процентах (т.е. % вес.).

Используемый в настоящей заявке термин «местное применение» означает непосредственное нанесение на кожу или распределение по коже, например, руками или с помощью соответствующего аппликатора, такого как салфетка.

Используемый в настоящей заявке термин «косметически эффективное количество» означает количество физиологически активного соединения или композиции, достаточное для лечения угревой сыпи или для снижения выраженности морщин, растяжек или целлюлита, но при этом достаточно низкое для исключения серьезных побочных эффектов. Косметически эффективное количество соединения или композиции изменяется в зависимости от конкретного состояния, лечение которого осуществляется, возраста и физического состояния конечного потребителя, степени тяжести состояния, лечение которого осуществляется, продолжительности лечения, характера других способов лечения, конкретного применяемого соединения или продукта (композиции) и других подобных факторов.

Используемый в настоящей заявке термин «угревая сыпь» означает воспалительное заболевание волосяных фолликул и сальных желез, сопровождаемое появлением на коже черных или белых угрей, прыщей, узелков или, в более тяжелых формах, кист и шрамов. Такие повреждения могут возникать на коже лица, шеи, спины, груди и рук.

Используемый в настоящей заявке термин «морщины» включает мелкие и крупные морщины. Примеры морщин, помимо прочего, включают тонкие линии вокруг глаз (например, «гусиные лапки»), морщины на лбу и щеках, межбровные морщины и мимические морщины вокруг рта.

Используемый в настоящей заявке термин «растяжка» означает неглубокие рубцы розового, красноватого или фиолетового цвета, которые нередко появляются на коже живота, груди, верхней части рук, ягодиц и бедер.

Используемый в настоящей заявке термин «целлюлит» означает локализованные жировые отложения, приводящие к бугристости кожи. Вызванная целлюлитом бугристость не имеет равномерного распределения или правильной формы, а пораженная целлюлитом кожа ассоциируется с кожурой апельсина или коркой сыра.

Предполагается, что специалист, основываясь на данном описании, сможет использовать настоящее изобретение в его максимальном объеме. Приведенные ниже конкретные варианты осуществления изобретения следует рассматривать лишь в качестве примеров, которые ни в коей мере не ограничивают раскрываемую сущность настоящей заявки на изобретение.

Косметические композиции

В одном варианте осуществления настоящего изобретения раскрываемые косметические композиции, относящиеся к непенообразующим косметическим композициям типа эмульсия масло-в-воде, содержат по меньшей мере один ретиноид, выбранный из группы, состоящей из ретинола, ретиналя и сложных эфиров ретинола, по меньшей мере один полярный умягчитель и по меньшей мере один неполярный умягчитель.

В другом варианте осуществления раскрываемые косметические композиции, относящиеся к непенообразующим косметическим композициям типа эмульсия масло-в-воде, содержат по меньшей мере один неинкапсулированный ретиноид, выбранный из группы, состоящей из ретинола, ретиналя и сложных эфиров ретинола, причем скорость высвобождения упомянутого ретиноида из упомянутой композиции находится в диапазоне от приблизительно 1 мкг/см ²/час до приблизительно 2,6 мкг/см²/час.

В следующем варианте осуществления раскрываемая косметическая композиция содержит жирную фазу, в которой растворен по меньшей мере один ретиноид, выбранный из группы, состоящей из ретинола, ретиналя и сложных эфиров ретинола, причем упомянутая жирная фаза предпочтительно имеет относительный индекс полярности к используемому ретиноиду в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 5.

Ретиноид

Используемый в настоящей заявке термин «ретиноид» относится к классу соединений, обладающих на коже биологической активностью витамина A.

Соответствующий целям настоящего изобретения ретиноид выбирают из группы, состоящей из ретинола, ретиналя и сложных эфиров ретинола. Предпочтительные ретиноиды включают ретинол, ретинилпальмитат, ретинилацетат, ретинилпропионат, ретиналь или их смеси. Более предпочтительные ретиноиды включают ретинол, ретиналь или их смеси. Наиболее предпочтительным ретиноидом является ретинол. Эти соединения хорошо известны специалистам в данной области и поставляются рядом компаний, например, Sigma Chemical Company (г. Сент-Луис, шт. Миссури, США) и Boerhinger Mannheim (г. Индианаполис, шт. Индиана, США).

Составляющие предмет настоящего изобретения композиции содержат безопасное и эффективное количество ретиноида. Описываемые композиции предпочтительно содержат от приблизительно 0,001% до приблизительно 2% ретиноида, более предпочтительно - от приблизительно 0,01% до приблизительно 1% ретиноида, а наиболее предпочтительно - от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,5% ретиноида.

В одном варианте осуществления ретиноид используют в неинкапсулированной форме. Это означает, что ретиноид не содержится внутри и не нанесен на поверхность другого материала. Одно из преимуществ настоящего изобретения заключается в возможности использовать ретинол не в форме поставляемого компанией BASF ингредиента RetiSTAR®, поскольку для использования в композициях, составляющих предмет настоящего изобретения, не требуется стабилизация ретинола.

Умягчители

Раскрываемые косметические композиции содержат по меньшей мере один полярный умягчитель и по меньшей мере один неполярный умягчитель. Соответствующий целям настоящего изобретения полярный умягчитель предпочтительно имеет относительный индекс полярности к используемому ретиноиду в диапазоне от приблизительно 0,5 до 2. Соответствующий целям настоящего изобретения неполярный умягчитель предпочтительно имеет относительный индекс полярности к используемому ретиноиду в диапазоне от приблизительно 7 до приблизительно 10. Композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, предпочтительно имеют относительный индекс полярности к используемому ретиноиду в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 5. Более того, используемый ретиноид имеет достаточную скорость высвобождения из описываемой косметической композиции в кожу при сохранении сниженного раздражающего действия и повышенной активности.

Понятие относительного индекса полярности (RPI) умягчителя хорошо известно специалистам в данной области. Методология его расчета описана в статье Wiesher et al. 2004 Int J. Cosmetic Science. 26, 173-182). Значение RPI может быть рассчитано из коэффициента распределения октанол/вода (K) следующим образом:

RPI=log K.

Значения рассчитанного коэффициента распределения K приведены, например, в следующих работах:

- Leo A, Hansch C, and Elkins D (1971). «Partition coefficients and their uses». Chem Rev 71 (6): 525-616.

- Wilkinson, Andrew M.; McNaught, Alan D. (1997). «Partition Coefficient». Compendium of Chemical Terminology: IUPAC Recommendations. Oxford: Blackwell Science. doi:10.1351/goldbook. ISBN 0-86542-684-8. http://goldbook.iupac.org/P04437.html" _ и

- Sangster, James (1997). Octanol-Water Partition Coefficients: Fundamentals and Physical Chemistry, Vol. 2 of Wiley Series in Solution Chemistry. Chichester: John Wiley & Sons Ltd. pp. 178 pages.

Значение RPI для ретинола равно приблизительно 1.

Значения RPI для ретиналя и сложных эфиров ретинола хорошо известны специалистам в данной области и близки к значению RPI для ретинола.

Чистое значение RPI для умягчителя к используемому ретиноиду равен разности значения RPI для умягчителя и значения RPI для ретиноида.

Чистое значение RPI для композиции к используемому ретиноиду равен разности значения RPI для композиции и значения RPI для ретиноида.

Чистое значение RPI для жирной фазы к используемому ретиноиду равен разности значения RPI для жирной фазы и значения RPI для ретиноида.

Целям настоящего изобретения в роли неполярного умягчителя соответствуют ароматические или линейные сложные эфиры, эфир Гербе, минеральное масло, сквалан, изогексадекан, сквален, жидкий парафин и т.д.

Предпочтительные неполярные умягчители для целей настоящего изобретения включают изогексадекан, сквалан и их смеси.

Целям настоящего изобретения в роли полярного умягчителя соответствуют стеариловый эфир пропиленгликоля, изостеарат пропиленгликоля и т.д.

Предпочтительные полярные умягчители включают стеариловый эфир ППГ-15, изостеарат пропиленгликоля и их смеси.

В соответствии с раскрываемым изобретением весовое соотношение используемого полярного умягчителя к используемому неполярному умягчителю зависит от ряда факторов, включая молекулярную массу умягчителей, относительные индексы полярности умягчителей к выбранному ретиноиду и растворимость ретиноидов. В одном варианте осуществления весовое соотношение упомянутого полярного умягчителя к упомянутому неполярному умягчителю находится в диапазоне от приблизительно 95 к 5 до приблизительно 40 к 60. Весовое соотношение упомянутого полярного умягчителя к упомянутому неполярному умягчителю предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 90 к 10 до приблизительно 45 к 55, а наиболее предпочтительно - находится в диапазоне от приблизительно 85 к 15 до приблизительно 50 к 50.

В другом варианте осуществления весовое соотношение используемого полярного умягчителя к используемому неполярному умягчителю можно корректировать таким образом, чтобы скорость высвобождения упомянутого ретиноида из описываемой косметической композиции находилась в диапазоне от приблизительно 1 мкг/см²/час до приблизительно 2,6 мкг/см²/час.

Неполярный и полярный умягчители вместе составляют от приблизительно 0,1% до приблизительно 50% вес. описываемой композиции, более предпочтительно составляют от приблизительно 1% до приблизительно 40% вес. описываемой композиции, а наиболее предпочтительно составляют от приблизительно 2% до приблизительно 25% вес. описываемой композиции.

Косметически приемлемые носители

Косметические композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, также могут содержать один или несколько косметически приемлемых носителей.

Используемый в настоящей заявке термин «косметически приемлемый» означает возможность применения в контакте с тканями организма (например, кожей) без проявления неспецифической токсичности, несовместимости, нестабильности, раздражения, аллергической реакции и т.д., соизмеримо с разумным соотношением польза/риск.

Соответствующие целям настоящего изобретения носители, помимо прочего, включают воду, этанол, изопропанол, 1,2-пропандиол, глицерин, бензиловый спирт, диметилизосорбид, триацетин, эфиры гликолей, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль (ПЭГ). Особенно предпочтительные растворители включают ПЭГ со средней молекулярной массой в диапазоне от приблизительно 200 до приблизительно 400, касторовое масло, триацетин, диметилизосорбид, этанол и воду, а также их сочетания. Упомянутый косметически приемлемый носитель составляет от приблизительно 50% до приблизительно 99,99% вес. описываемой композиции, более предпочтительно составляет от приблизительно 80% до приблизительно 95% вес. описываемой композиции.

Для доведения осмолярности и(или) величины pH до приемлемого уровня в композицию могут дополнительно вводить различные соединения. Последние, помимо прочего, включают маннит, сахарозу, хлорид кальция, хлорид натрия, одноосновный фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия, гидроксид натрия и соляную кислоту.

Описываемые композиции могут быть изготовлены в форме широкого спектра косметических средств, который, помимо прочего, включает лосьоны, кремы, гели, карандаши, спреи, мази, жидкие очищающие средства и твердые мыла, шампуни и кондиционеры для волос, пасты, пены, пудры, муссы, кремы для бритья, салфетки, полоски, пластыри, электропластыри, перевязочный материал и лейкопластыри, гидрогели, пленкообразующие продукты, маски для кожи и для лица, средства для макияжа, такие как тональный крем, карандаш для подводки век, тени для глаз и т.д.

Перечисленные виды продуктов могут содержать несколько типов косметически приемлемых носителей, включая, помимо прочего, растворы, суспензии, эмульсии, такие как микроэмульсии и наноэмульсии, гели, твердые носители и липосомы. Специалист в данной области может предложить и иные носители.

Эмульгирующая система

Для получения соответствующих целям настоящего изобретения эмульсий типа масло-в-воде может использоваться любая косметически приемлемая эмульгирующая система. Используемая эмульгирующая система оказывает лишь незначительное влияние на скорость высвобождения ретиноида.

Используемая эмульгирующая система может быть предпочтительно выбрана из группы, состоящей из:

a) стеаретов, в частности, стеарета 21, стеарета 2 и их смесей (такие как 3% Brij 72/2% Brij 721);

b) глицерилстеарата, цетилового спирта, стеарилового спирта, бегенилового спирта, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, гидроксиэтилцетеарамидопропилдимония хлорида и их смесей, в частности, 4% Prolipid 151; и

c) цетеарилового спирта/цетеарета-20, цетеарета-20/стеарилового спирта и(или) их смесей, в частности, Promulgen G и Promulgen D.

Более предпочтительно используемая эмульгирующая система представляет собой смесь цетеарилового спирта/цетеарета-20, цетеарета-20/стеарилового спирта.

Дополнительные косметически активные вещества

В одном варианте осуществления композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, могут также содержать один или несколько косметически активных веществ в дополнение к перечисленным выше компонентам. «Косметически активное вещество» представляет собой соединение, которое может быть синтетическим соединением или соединением, экстрагированным, выделенным, очищенным или сконцентрированным из природного источника, либо натуральным экстрактом, содержащим смесь соединений, которое оказывает косметический или терапевтический эффект на ткань организма, включая, помимо прочего: противомикробные вещества, такие как противодрожжевые, противогрибковые и антибактериальные вещества, противовоспалительные вещества, замедляющие старение вещества, противопаразитарные вещества, антиоксиданты, кератолитические вещества, питательные вещества, витамины, минералы, энергетические добавки, корректоры pH и т.д.

Примеры витаминов, которые могут входить в состав композиций, составляющих предмет настоящего изобретения, помимо прочего, включают витамин A, витамины группы B, такие как витамин B3, витамин B5, витамин B7 и витамин B12, витамин C, витамин K, витамин E, например, альфа-, гамма- или дельта-токоферол, а также их производные (такие как соли и сложные эфиры) и смеси.

Примеры антиоксидантов, помимо прочего, включают водорастворимые антиоксиданты, такие как сульфгидрильные соединения и их производные (например, метабисульфит натрия и N-ацетилцистеин), липоевая кислота и дигидролипоевая кислота, ресвератрол, лактоферрин, а также аскорбиновая кислота и производные аскорбиновой кислоты (например, аскорбилпальмитат и аскорбиловый полипептид). Соответствующие целям настоящего изобретения жирорастворимые антиоксиданты, помимо прочего, включают бутилированный гидрокситолуол (БГТ), различные типы токоферолов (например, альфа-, гамма- и дельтатокоферолы и их сложные эфиры, такие как ацетаты) и их смеси, токотриенолы. Соответствующие целям настоящего изобретения натуральные экстракты, содержащие антиоксиданты, помимо прочего, включают экстракты, содержащие флавоноиды, изофлавоноиды и их производные, такие как генистеин и диадезин (например, экстракты сои и клевера, содержащие ресвератол экстракты и т.д.).

Предпочтительно композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, не содержат убихинона.

Более предпочтительно композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, не содержат любых витаминов группы D, в частности, витамина D₃.

В предпочтительном варианте осуществления композиция, составляющая предмет настоящего изобретения, не содержит никаких дополнительных косметически активных веществ.

Другие вещества

В состав композиции могут также входить различные иные вещества. К ним относятся протеины и полипептиды, консерванты и щелочные вещества. Примеры подобных веществ раскрыты в справочнике 2008 International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, 12 ^th Edition, опубликованном Советом по средствам личной гигиены.

В одном варианте осуществления ретиноид растворяют в жирной фазе композиции, причем упомянутая жирная фаза имеет относительный индекс полярности к используемому ретиноиду в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 5. Компоненты упомянутой жирной фазы описываемой композиции выбирают и комбинируют в соответствующих весовых или молярных соотношениях для достижения требуемого относительного индекса полярности жирной фазы.

В другом варианте осуществления ретиноид используют в неинкапсулированном виде, и скорость высвобождения упомянутого ретиноида из упомянутой композиции находится в диапазоне от приблизительно 1 мкг/см²/час до приблизительно 2,6 мкг/см² /час. Это может быть достигнуто, например, путем применения полярного и неполярного умягчителей с относительным индексом полярности к используемому ретиноиду в диапазоне от приблизительно 0,5 до 2 и от 7 до 10, соответственно, как описано в настоящей заявке.

Настоящее изобретение далее определено в приведенных ниже примерах. Следует понимать, что данные примеры, излагая предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, приводятся исключительно с целью иллюстрации. Из приведенного выше описания и нижеследующих примеров специалист в данной области может уяснить основные характеристики настоящего изобретения и, не отклоняясь от его сущности и сферы применения, провести различные изменения и модификации изобретения для адаптации его к различным целям и условиям применения.

Если иное не оговорено особо, все приводимые процентные соотношения даются в весовых процентах.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Косметические композиции

В Таблицах 1 и 2 приведены примеры композиций в соответствии с настоящим изобретением.

Таблица 1
Компонент	Умягчитель 7% (% вес.)	Умягчитель 7% (% вес.)	Умягчитель 20% (% вес.)	Умягчитель 20% (% вес.)
Вода	Дост. кол-во	Дост. кол-во	Дост. кол-во	Дост. кол-во
Карбомер	0,4	0,4	0,4	0,4
Двунатриевая ЭДТК	0,1	0,1	0,1	0,1
Метилпарабен	0,2	0,2	0,2	0,2
Пропилпарабен	0,15	0,15	0,15	0,15
Феноксиэтанол	0,5	0,5	0,5	0,5
Гидроксид натрия	1	1	1	1
Глицерилстеарат; ПЭГ-100 стеарат	2	2	2	2
БГТ	0,1	0,1	0,1	0,1
Цетиловый спирт	1	1	1	1
Изогексадекан	3,5	0,5	10	0,5
ППГ-15 стеариловый эфир	3,5	7	10	20
Ретинол	0,115	0,115	0,115	0,115
Полисорбат 20	0,135	0,135	0,135	0,135
Аскорбиновая кислота	0,05	0,05	0,05	0,05

Таблица 2
Компонент	% вес.
Вода	Дост. кол-во
Сополимер акрилоилдиметилтаурата аммония/винилпирролидона	0,50
Двунатриевая ЭДТК	0,10
Аллантоин	0,10
Глицерин	5,0
Бутиленгликоль	2,0
Каприлилгликоль	0,50
Метилпарабен	0,250
ПЭГ-8	5,0
Дигидроксиметилхромон	0,10
Цетеариловый спирт; цетеарет-20	3,0
Стеариловый спирт; цетеарет-20	3,0
Этилгексилметоксициннамат	2,0
Изогексадекан	1,5
ППГ-15 стеариловый эфир	4,5
Пентаэритритилтетраоктаноат	7,0
Масло каритэ (масло ши)	1,0
Токоферилацетат	0,25
БГТ	0,1
Диметикон	2,0
Циклогексасилоксан; циклопентасилоксан	2,0
Глицериды кокосового масла; дистеариловый эфир; глицериллаурат; глицерилстеарат (самоэмульгирующийся); миристиловый спирт; стеариловый спирт	1,5
Феноксиэтанол	0,6
Этилпарабен	0,15
Пропилпарабен	0,15
Полиакриламид; C13-14 изопарафин; лаурет-7; вода	2,0
Гидроксифенилпропамидобензойная кислота; бутиленгликоль; пентиленгликоль	1,0
Нейлон-12	3,0
Гиалуроновая кислота; вода	0,1
Аскорбиновая кислота	0,05
Ретинол	0,115
Полисорбат 20	0,135
Гидроксид натрия	0,0277

Композицию, указанную в Таблице 2, готовили следующим образом.

Водная фаза: смешали воду, двунатриевую ЭДТК и сополимер акрилоилдиметилтаурата аммония/винилпирролидона. Затем добавили глицерин и бутиленгликоль.

Смесь 1: смешали дигидроксиметилхромон с ПЭГ-8, полученную смесь нагрели до температуры 80°C и выдержали в течение 10 минут, а затем дали остыть.

Жирная фаза: смешали цетеариловый спирт, цетеарет-20, стеариловый спирт, цетеарет-20, этилгексилметоксициннамат, ППГ-15 стеариловый эфир, изогексадекан, пентаэритритилтетраоктаноат, масло каритэ (масло ши), токоферилацетат, БГТ, диметикон, глицериды кокосового масла, дистеариловый эфир, глицериллаурат, самоэмульгирующийся глицерилстеарат, миристиловый спирт, стеариловый спирт, феноксиэтанол, этилпарабен, пропилпарабен и гиалуроновую кислоту.

Эмульсия: водную фазу добавили в жирную фазу. При температуре 75°C добавили полиакриламид, C13-14 изопарафин, лаурет-7, циклогексасилоксан и циклопентасилоксан. Полученную смесь охладили до 30°C, затем добавили порошкообразные компоненты: Нейлон-12, гидроксифенилпропамидобензойную кислоту, аскорбиновую кислоту, ретинол и отдушку и скорректировали pH смеси гидроксидом натрия. Затем добавили приготовленную ранее Смесь 1.

Пример 2. Влияние умягчителей на скорость высвобождения ретинола

Композиции с различной скоростью высвобождения ретинола in vitro приготовили путем изменения весовых соотношений полярного и неполярного умягчителя в составе композиции. Этого достигли путем солюбилизации ретинола в смеси двух умягчителей различной полярности: ППГ-15 стеарилового эфира, имеющего относительный индекс полярности к ретинолу, равный 1 (т.е. который имеет ту же полярность, что и ретинол), и изогексадекана, имеющего относительный индекс полярности к ретинолу, равный 9,11. Суммарная концентрация умягчителей в каждой композиции составляла 7%; однако их соотношение варьировалось в зависимости от композиции. Состав приготовленных композиций (композиции A-E) приведен в Таблице 4.

Таблица 4
	Композиция (% вес., ROL 0,1%)
Компонент	A	B	C	D	E
Вода	Дост. кол-во	Дост. кол-во	Дост. кол-во	Дост. кол-во	Дост. кол-во
Карбомер	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4
Двунатриевая ЭДТК	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1
Метилпарабен	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2
Пропилпарабен	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15
Феноксиэтанол	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
Гидроксид натрия	1	1	1	1	1
Глицерилстеарат; ПЭГ-100 стеарат	2	2	2	2	2
БГТ	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1
Цетиловый спирт	1	1	1	1	1
Изогексадекан	0	1,75	3,5	5,25	7
ППГ-15 стеариловый эфир	7	5,25	3,5	1,75	0
Ретинол	0,115	0,115	0,115	0,115	0,115
Полисорбат 20	0,135	0,135	0,135	0,135	0,135
Аскорбиновая кислота	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05

Полученные in vitro скорости высвобождения ретинола из композиций A-E приведены в Таблице 5. Скорости определяли путем измерения диффузии ретинола через пропитанную миристилмиристатом пористую мембрану из ацетата целлюлозы, установленную в диффузионной ячейке Франца. Диффузию ретинола через мембрану в принимающую жидкость наблюдали в течение 24 часов. Скорость высвобождения ретинола из композиции рассчитывали в единицах мкг/см²/час.

Таблица 5
	Скорость высвобождения ретинола (мкг/см²/час)
Композиция A	1,395
Композиция B	1,767
Композиция C	2,502
Композиция D	2,514
Композиция E	3,802

Пример 3. Влияние скорости высвобождения ретинола на активность ретинола

Приготовили дополнительные композиции (композиции F-H). Количество ретинола в каждой композиции выбирали таким образом, чтобы из каждой композиции за 24 часа поступало одинаковое количество ретинола, но с различной скоростью. Состав композиций F-H приведен в Таблице 6.

Таблица 6
	Ретинол (% вес.)	ППГ-15 стеариловый эфир (% вес.)	Изогексадекан (% вес.)	Соотношение умягчителей (неполярный/полярный)
Композиция F	0,115%	0%	7%	7/0
Композиция G	0,226%	3,5%	3,5%	1/1
Композиция H	0,306%	7%	0%	0/7

Активность ретинола измеряли путем определения уровня экспрессии двух маркерных генов, связанных с активностью ретинола в эпидермисе: гепарин-связывающего эпидермального фактора роста (HB-EGF) и клеточного белка, связывающего ретиноевую кислоту, 2 типа (CRABP2). Воспалительное воздействие ретинола измеряли путем определения уровня экспрессии маркера на субхроническое воспаление кожи, интерлейкина 8 (IL8). Композиции F-H наносили на эксплантаты кожи человека на 24 часа, а затем измеряли уровни экспрессии указанных генов в эпидермисе способом количественной ПЦР.

Как показано на фиг.2A и 2B, измеренная в модели эксплантата кожи человека активность ретинола оказалась выше для композиций с меньшей скоростью высвобождения ретинола. Самая высокая активность ретинола наблюдалась для композиции H.

Как показано на фиг.3, потенциал вызываемого ретинолом раздражения оказался выше для продукта с более высокой скоростью высвобождения ретинола. Самый высокий потенциал вызываемого ретинолом раздражения наблюдался для композиции F.

Профили переносимости для композиций F-H определяли по результатам проведения многократной кожной аллергической пробы у 60 добровольцев. Проведенный тест состоял в повторном нанесении исследуемых композиций под полугерметичным пластырем три раза в неделю в течение трехнедельного исследования. После снятия пластыря определяли степень покраснения кожи (индекс mRIPT). По истечении трех недель все полученные индексы покраснения суммировали, получая итоговый индекс покраснения.

Полученные результаты приведены в Таблице 7. Композиции с меньшей скоростью высвобождения ретинола показали лучшие профили переносимости.

Таблица 7
	Индекс покраснения (MRIPT)
Композиция F	443
Композиция G	70,5
Композиция H	69,5