производные (гетеро)арилциклогексана

Формула изобретения

1. Соединение общей формулы (1)



где Y₁, Y₁', Y ₂, Y₂', Y₃, Y₃', Y₄ и Y₄' в каждом случае обозначают водород;

Q обозначает - R₀;

R ₀ в каждом случае независимо обозначает -C_1-8 -алифатический, -С_3-12-циклоалифатический, -арил, -гетероарил, -С_1-8-алифатический-С_3-12-циклоалифатический, -C_1-8-алифатический-арил, -С_1-8-алифатический-гетероарил, -С_3-8-циклоалифатический-С_1-8-алифатический, -С_3-8-циклоалифатический-арил или -С_3-8 -циклоалифатический-гетероарил;

R₁ и R ₂, независимо друг от друга обозначают водород C₁ -C₈-алифатический (насыщенный с разветвленной или неразветвленной цепью); или R₁ и R₂ вместе обозначают -(СH₂)_3-6-;

R₃ обозначает -R₀;

где алифатический представляет собой разветвленный или неразветвленный, насыщенный или моно- или полиненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный, алифатический углеводородный остаток;

циклоалифатический представляет собой насыщенный или моно- или полиненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный, алициклический, моно- или полициклический углеводородный остаток;

где в отношении алифатического и циклоалифатического остатка, моно- или полизамещенный обозначает моно- или полизамещение одного или более атомов водорода заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей -F, -Сl, -Вr, -I, -СНО,=O, -R₀, -C(=O)R ₀, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)OR₀, -C(=O)NH ₂, -C(=O)NHR₀, -C(=O)N(R₀)₂ , -ОН, -OR₀, -OC(=O)H, -OC(=O)R₀, -OC(=O)OR ₀, -OC(=O)NHR₀, -OC(=O)N(R₀) ₂, -SH, -SR₀, -SO₃H, -S(=O)_1-2 -R₀, -S(=O)_1-2NH₂, -NH₂ , -NHR₀, -N(R₀)₂, -NHC(=O)R ₀, -NHC(=O)OR₀, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)-NHR ₀, -NH-C(=O)N(R₀)₂, -NHS(=O) _1-2R₀;

(гетеро-)арил представляет собой гетероарил или арил;

арил независимо обозначает карбоциклическую кольцевую систему по меньшей мере с одним ароматическим кольцом, но без гетероатомов в этом кольце, где при необходимости арильные остатки могут быть конденсированы с дополнительными насыщенными, (частично) ненасыщенными или ароматическими кольцевыми системами, и каждый арильный остаток может являться незамещенным или моно- или полизамещенным, где арильные заместители могут быть одинаковыми или разными и находиться в каждом любом и возможном положении арила;

гетероарил обозначает 5-, 6- или 7-членный циклический ароматический остаток, который содержит 1, 2 или 3 гетероатомов, где гетероатомы, одинаковые или разные, представляют собой азот, кислород или серу, и гетероцикл может быть незамещенным или моно- или полизамещенным; где в случае замещения в гетероцикле, заместители могут быть одинаковыми или разными и могут находиться в каждом любом и возможном положении гетероарила; и где гетероцикл также может быть частью би- или полициклической системы;

где в отношении арила и гетероарила, моно- или полизамещенный обозначает моно- или полизамещение одного или нескольких атомов водорода кольцевой системы заместителями, выбранными из группы, включающей -F, -Сl, -Вr, -I, -СНО,=O, -R₀, -C(=O)R₀ , -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)OR₀, -C(=O)NH₂ , -C(=O)NHR₀, -C(=O)-N(R₀)₂, -ОН, -O(CH₂)_1-2O-, -OR₀, -OC(=O)H, -OC(=O)R₀, -OC(=O)OR₀, -OC(O)NHR₀ , -OC(=O)N(R₀)₂, -SH, -SR₀, -SO₃H, -S(=O)_1-2-R₀, -S(=O) _1-2NH₂, -NH₂, -NHR₀, -N(R ₀)₂, -NHC(=O)R₀, -NHC(=O)OR₀ , -NH-C(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR₀, -NHC(=O)N(R ₀)₂, -С_1-8-алифатический-NНС(=O)R ₀, -С_1-8-алифатический-NHC(=O)OR₀ , -С_1-8-алифатический-NНС(=O)NНR₀, -C _1-8-алифатический-NHC(=O)N(R₀)₂ и -C_1-8-aлифaтичecкий-NHS(=O)_1-2R₀ ; где любые присутствующие кольцевые атомы N могут быть в каждом случае окислены,

в форме отдельного стереоизомера или их смеси, свободных соединений и/или их физиологически совместимых солей.

2. Соединение по п.1, которое имеет общую формулу (2)



где W представляет собой -O-, -S-, -NR ₁₁-, -CR_l2=CR₁₃-, -CR₁₂ =N- или -N=CR₁₃-;

R₅, R₆ , R₆', R₁₁, R₁₂ и R ₁₃ независимо друг от друга представляют собой -Н, -F, -Сl, -Вr, -I, -СНО, -R₀, -C(=O)R₀, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)OR₀, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR ₀, -C(=O)N(R₀)₂, -ОН, -O(CH₂ )_1-2O-, -OR₀, -OC(=O)H,

-OC(=O)R ₀, -OC(=O)OR₀, -OC(=O)NHR₀, -OC(=O)-N(R ₀)₂, -SH, -SR₀, -SO₃H, -S(=O)_1-2-R₀, -S(=O)_1-2NH ₂, -NH₂, -NHR₀, -N(R₀) ₂, -NHC(=O)-R₀, -NHC(=O)OR₀, -NH-C(=O)NH ₂, -NHC(=O)NHR₀, -NHC(=O)N(R₀) ₂; или R₅ и R₆, или R₆ и R₆', или R₆' и R₁₂ вместе образуют 5- или 6-членное, насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое возможно включает один или два кольцевых гетероатома, независимо друг от друга выбранных из N, S и О; и которое является незамещенным или моно- или полизамещенным заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, включающей -F, -Сl, -Br, -I, -CHO, -R₀, -С(=O)R ₀, -С(=O)Н, -С(=O)ОН, -С(=O)ОR₀, -C(=O)NH ₂, -C(=O)NHR₀, -C(=O)N(R₀)₂ , -ОН, -O(CH₂)_1-2O-, -OR₀, -OC(=O)H, -ОС(=O)R₀, -ОС(=О)OR₀, -OC(=O)NHR₀ , -OC(=O)N(R₀)₂, -SH, -SR₀, -SO₃H, -S(=O)_1-2-R₀, -S(=O) _1-2NH₂, -NH₂, -NHR₀, -N(R ₀)₂, -NHC(=O)R₀, -NHC(=O)OR₀ , -NH-C(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR₀ и -NHC(=O)N(R ₀)₂; более предпочтительно -F, -Сl, -Br, -I, -СF₃.

3. Соединение по п.1, которое имеет общую формулу (3)



где Х представляет собой -O-, -S-, -NR ₁₆-, -CR₁₇=CR₁₈-, -CR₁₇ =N- или -N=CR₁₈-;

R₁₄, R₁₅ , R₁₅', R₁₆, R₁₇ и R ₁₈ соответственно независимо друг от друга представляют собой -Н, -F, -Сl, -Br, -I, -CHO, -R₀, -С(=O)R ₀, -С(=O)Н, -C(=O)OH, -C(=O)OR₀, -C(=O)NH ₂, -C(=O)NHR₀, -C(=O)N(R₀)₂ , -ОН, -O(CH₂)_1-2O-, -OR₀, -OC(=O)H, -OC(=O)R₀, -OC(=O)OR₀, -OC(=O)NHR₀ , -OC(=O)-N(R₀)₂, -SH, -SR₀, -SO₃H, -S(=O)_1-2-R₀, -S(=O) _1-2NH₂, -NH₂, -NHR₀, -N(R ₀)₂, -NHC(=O)-R₀, -NHC(=O)OR ₀, -NH-C(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR₀, -NHC(=O)N(R ₀)₂; или R₁₄ и R₁₅, или R₁₅ и R₁₅', или R₁₅' и R₁₇ вместе образуют 5- или 6-членное, насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое возможно включает один или два кольцевых гетероатома, независимо друг от друга выбранных из N, S и О; и которое является незамещенным или моно- или полизамещенным заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, включающей -F, -Сl, -Вr, -I, -СНО, -R ₀, -C(=O)R₀, -С(=O)Н, -С(=O)ОН, -C(=O)OR ₀, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR₀, -C(=O)-N(R ₀)₂, -OH, -O(CH₂)_1-2O-, -OR₀, -OC(O)H, -OC(=O)R₀, -OC(=O)OR ₀, -OC(=O)NHR₀, -OC(=O)-N(R₀) ₂, -SH, -SR₀, -SO₃Н, -S(=O)_1-2 -R₀, -S(=O)_1-2NH₂, -NH₂ , -NHR₀, -N(R₀)₂, -NHC(=O)-R ₀, -NHC(=O)OR₀, -NH-C(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR ₀ и -NHC(=O)N(R₀)₂; более предпочтительно -F, -Сl, -Br, -I, -СF₃; и n равно 0, 1 или 2.

4. Соединение по пп.2 и 3, которое имеет общую формулу (4)

5. Соединение по п.4, которое имеет общую формулу (4.8.1)

6. Соединение по п.5, где

W представляет собой -О- или -NR₁₁-;

Х представляет собой -O-, -NR₁₆- или -CR₁₇=CR₁₈-;

n равно 0 или 1;

R₁ представляет собой -СН₃;

R₂ представляет собой -Н или -СН₃; или

R₁ и R₂ вместе образуют кольцо и представляют собой -(СH₂ )_3-4-;

R₃ представляет собой -C _1-8-алифатический, -арил или гетероарил, где указанные радикалы являются незамещенными или моно- или полизамещенными заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, включающей -F, -Сl, -Вr, -СН₃, -С₂Н ₅, -NH₂, -SH, -СF₃, -ОН, -ОСН ₃, -ОС₂Н₅ и -N(СН₃) ₂;

R₅ и R₁₄ независимо друг от друга представляют собой -Н, -F, -C_1-8-алифатический, -С_1-8-алифатический-арил или -C_1-8-алифатический-гетероарил;

R₈ представляет собой -F, -Сl, -Вr, -I, -СF ₃;

R₁₁ представляет собой -Н;

R₁₄, R₁₅ и R₁₅' независимо друг от друга представляют собой -Н, -F, -Сl, -Вr, -CH₃ ,-C₂H₅, -NH₂, -SH,-СF₃ ,-ОН,-ОСН₃,-ОС₂Н₅ или -N(СН ₃)₂; или R₁₅ и R₁₅' вместе образуют 6-членное, насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое возможно может включать один или два кольцевых гетероатома, независимо друг от друга выбранных из N, S и О; где это образованное кольцо может быть незамещенным или моно- или полизамещенным, где заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей -F, -Сl, -Вr, -I, -СF ₃.

R₁₆ представляет собой -Н; и

R₁₇ и R₁₈ независимо друг от друга представляют собой -Н или -F.

7. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:

1-бутил-N,N-диметил-4,4-бис(3-метил-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-ил)циклогексанамин; 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилат;

1-бутил-4,4-бис(5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-ил)-N,N-диметилциклогексанамин;

1-бензил-N,N-диметил-4,4-бис(3-(2-(пиридин-4-ил)этил)-1Н-индол-2-ил)циклогексанамин; 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилат;

N,N-димeтил-4,4-биc(3-(2-(пиpидин-4-ил)этил)-1Н-индол-2-ил)-1-(тиофен-2-ил)циклогексанамин;

2,2'-(4-бутил-4-(пирролидин-1-ил)циклогексан-1,1-диил)бис(3-(2-(пиридин-4-ил)этил)-1H-индол);

N-метил-1-фенил-4,4-бис(3-(2-(пиридин-4-ил)этил)-1Н-индол-2-ил)циклогексанамин;

N,N-диметил-4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)-1-фенил-4-(тиофен-2-ил)циклогексанамин; 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилат;

N,N-димeтил-4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)-1-фенил-4-(тиофен-2-ил)циклогексанамин;

N,N-диметил-4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)-1,4-дифенилциклогексанамин;

2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилат;

N,N-диметил-4,4-бис(3-метилбензофуран-2-ил)-1-фенилциклогексанамин; 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилат;

N,N-диметил-4,4-бис(3-метил-1Н-индол-2-ил)-1-фенилциклогексанамин; 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилат;

1-бутил-N,N-диметил-4,4-бис(3-(2-(пиридин-4-ил)этил)-1Н-индол-2-ил)-циклогексанамин; 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилат;

-N,N,4-триметил-4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)-1-фенилциклогексанамин; и

4-бензил-N,N-диметил-4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)-1-фенилциклогексанамин;

диметил 2,2'-(2,2'-(4-бутил-4-(диметиламино)пиклогексан-1,1-диил)бис(1Н-индол-3,2-диил))диацетат;

2,2'-(2,2'-(4-бутил-4-(диметиламино)циклогексан-1,1-диил)бис(1Н-индол-3,2-диил))диэтанол;

1-бутил-N,N-диметил-4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)-4-(3-(2-пиридин-4-ил)этил)-1Н-индол-2-ил)циклогексиламин;

1-бутил-4,4-бис-(3-(2-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил)-1Н-индол-2-ил)-N,N-диметилциклогексиламин;

4-(4-метоксифенил)-N,N-диметил-4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)-1-фенилциклогексиламин;

1-бутил-N,N-диметил-4,4-бис-(3-метил-1Н-индол-2-ил)циклогексиламин;

2-(2-(2-(4-бутил-4-диметиламино-1-(3-метил-1Н-индол-2-ил)циклогексил)-1Н-индол-3-ил)этил)изоиндолин-1,3-дион;

2-[2-[2-[4-бутил-4-диметиламино-1-[3-[2-(1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)-этил]-1Н-индол-2-ил]-циклогексил]-1Н-индол-3-ил]-этил]-2Н-изоиндол-1,3-дион;

4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N,N-диметил-4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)-1-фенилциклогексиламин;

диметил 3,3'-(2-(4-бутил-4-(диметиламино)циклогексан-1,1-диил)бис(1Н-индол-2,3-диил)дипропанат;

4-(3-(2-аминоэтил)-1Н-индол-2-ил)-1-бутил-N,N-диметил-4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)циклогексиламин;

1-(3-фторфенил)-N,N-диметил-4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)-4-тиофен-2-илциклогексиламин;

1-бутил-4,4-бис-(1,3-диметил-1Н-индол-2-ил)-N,N-диметилциклогексиламин;

1-бутил-4-(1,3-диметил-1Н-индол-2-ил)-N,N-диметил-4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)циклогексиламин;

1-бензил-N,N-диметил-4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)-4-(тиофен-2-ил)циклогексиламин;

4-(3-метоксифенил)-N,N-диметил-4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)-1-фенилциклогексиламин;

N-(2-(2-(4-бутил-4-(диметиламино)-1-(3-метил-1Н-индол-2-ил)циклогексил)-1Н-индол-3-ил)этил)циклопентан сульфонамид;

1-(3-фторфенил)-N,N-диметил-4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)-4-тиофен-2-илциклогексиламин;

N,N-димeтил-1-фенил-4,4-бис-(3-(2-пиридин-4-ил)этил)-1Н-индол-2-ил)циклогексиламин;

1-(2-(2-(4-бутил-4-(диметиламино)-1-(3-метил-1Н-индол-2-ил)циклогексил)-1Н-индол-3-ил)этил)-3-фенилмочевина;

1,1'-(2,2'-(2,2'-(4-бутил-4(диметиламино)циклогексан-1,1-диил)бис(1Н-индол-3,2-диил))бис(этан-2,1-диил)бис(3-фенилмочевина);

1-бутил-4,4-бис(5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-ил)-N,N-диметилциклогексиламин;

4-(3-(2-аминоэтил)-1Н-индол-2-ил)-1-бутил-4-(5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-ил)-N,N-циклогексиламин;

(фенил-2-(2-(4-бутил-4-(диметиламино)-1-(5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-ил)циклогексил)-1Н-индол-3-ил)этил карбамат;

1-(2-(2-(4-бутил-4-(диметиламино)-1-(5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-ил)циклогексил)-1Н-индол-3-ил)этил)-3-фенилмочевина;

N,N-диметил-4-(3-метил-1Н-индол-2-ил)-1-фенил-4-(3-(2-пиридин-4-ил)этил)-1Н-индол-2-ил)циклогексиламин;

N,N-диметил-1-фенил-4-(3-(2-(пиридин-4-ил)-этил)-1Н-индол-2-ил)-4-(тиофен-2-ил)-циклогексиламин

и его физиологически совместимые соли.

8. Лекарственной средство для лечения боли, содержащее по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-7 в форме отдельного стереоизомера или их смеси, свободных соединений и/или их физиологически совместимых солей, и также возможные подходящие добавки и/или адъюванты.

9. Применение соединения по любому из пп.1-7 в форме отдельного стереоизомера или их смеси, свободных соединений и/или их физиологически совместимых солей для получения лекарственного средства для лечения боли.

10. Применение соединения по любому из пп.1-7 в форме отдельного стереоизомера или их смеси, свободных соединений и/или их физиологически совместимых солей для получения лекарственного средства для лечения тревожных состояний, стресса и синдромов, связанных со стрессом, депрессивных заболеваний, эпилепсии, болезни Альцгеймера, старческого слабоумия, общих когнитивных дисфункций, нарушений обучения и памяти (в качестве ноотропного средства), абстинентных синдромов, злоупотребления и/или зависимости от алкоголя и/или наркотиков и/или лекарственных средств, сексуальных дисфункций, сердечно-сосудистых заболеваний, гипотонии, гипертонии, шума в ушах, зуда, мигрени, нарушения слуха, нарушений моторики желудочно-кишечного тракта, расстройств питания, анорексии, булимии, опорно-двигательных нарушений, диареи, кахексии, недержания мочи, или в качестве миорелаксанта, противосудорожного средства или болеутоляющего средства, или для совместного введения при лечении с опиоидным аналгетиком или анестетиком, для диуреза или анти-найтриуреза, анксиолизиса, для модуляции двигательной активности, для модуляции высвобождения нейромедиатора и для лечения связанных с этим нейродегенеративных заболеваний, для лечения абстинентных синдромов и/или для уменьшения возможности привыкания к опиоидам.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.