носитель для внутриматочного размещения

Формула изобретения

1. Внутриматочная система для удерживания биологически активного лекарственного препарата внутри матки женской особи млекопитающего, содержащая:

носитель препарата, представляющий собой конструкцию контроля скорости, которая контролирует скорость высвобождения препарата внутри матки, причем носитель является стабильным по форме и не разрушается во время использования;

рамку, определяющую внутреннее пространство для размещения носителя, причем рамка имеет открытую конструкцию, обеспечивающую доступ к, по меньшей мере, 50% наружной поверхности носителя; и

один или несколько удерживающих элементов для удерживания рамки внутри матки.

2. Система по п.1, в которой рамка в целом является гибкой и взаимодействует с носителем для образования механической конструкции, имеющей жесткость большую, чем только один носитель или только одна рамка.

3. Система по п.1 или 2, в которой носитель имеет форму стержнеобразного элемента, имеющего периферическую поверхность и две концевые поверхности.

4. Система по п.1 или 2, в которой рамка содержит отверстие для обеспечения введения носителя во внутреннее пространство и закрывающий элемент для закрытия отверстия.

5. Система по п.1 или 2, в которой закрывающий элемент представляет собой по существу герметичную пробку.

6. Система по п.1 или 2, в которой закрывающий элемент расположен на переднем конце рамки, а на заднем конце рамки расположен элемент для извлечения.

7. Система по п.1 или 2, в которой рамка изготовлена из по существу инертного материала, предпочтительно, из биологически совместимого полимера.

8. Система по п.1 или 2, в которой удерживающие элементы выполнены за одно целое с рамкой.

9. Система по п.1 или 2, в которой носитель представляет собой полимерный матричный сердечник.

10. Система по п.9, в которой полимерный матричный сердечник включает в себя полимер EVA, содержащий более 10% винил ацетата, и носитель имеет диаметр от 1,0 мм до 3,0 мм, предпочтительно от 1,5 мм до 3,0 мм и длину от 20 мм до 45 мм, предпочтительно около 30 мм.

11. Система по п.1 или 2, в которой носитель представляет собой конструкцию контроля скорости, которая включает в себя мембрану, окружающую носитель, предпочтительно, содержащую полимер EVA, имеющий менее 40%, предпочтительно менее 33% и наиболее предпочтительно менее 28% винил ацетата.

12. Система по п.1 или 2, в которой носитель содержит стероидальный препарат с прогестогенным действием, выбранный из группы, состоящей из ацетата номгестрола (NOMAc), натурального прогестерона, левоноргестрела, этоногестрела, дидрогестерона, медрогестона, ацетата медроксипрогестерона, ацетата мегестрола, ацетата хлормадинона, ацетата ципротерона, гестонорон капроата, демегестона, промегестона, нестерона, тримегестона, норэтистерона (норэтиндрона), ацетата норэтистерона, линестренола, ацетата этинодиола, норэтинодрела, норгестрела, норгестимата, диеногеста, гестодина и дроспиренона.

13. Система по п.1 или 2, в которой рамка имеет открытую конструкцию, обеспечивающую доступ к, по меньшей мере, 60% и еще более предпочтительно к, по меньшей мере, 70% поверхности носителя.

14. Система по п.1 или 2, в которой носитель содержит две концевые поверхности и рамка закрывает две концевые поверхности, для того чтобы предотвратить высвобождение препарата из этих областей.

15. Система по п.1 или 2, в которой рамка представляет собой удлиненный стержень с внутренним пространством, а удерживающие элементы представляют собой ручки, проходящие в поперечном направлении из стержня.

16. Система по п.1 или 2, дополнительно содержащая инструмент для введения, представляющий собой полую трубку, внутри которой размещается рамка.

17. Система по п.16, в которой инструмент для введения имеет наружный диаметр менее 4,0 мм.

18. Внутриматочная система для удерживания биологически активного лекарственного препарата внутри матки женской особи млекопитающего, содержащая:

носитель препарата, представляющий собой в целом стержнеобразный элемент, причем носитель является стабильным по форме и не разрушается во время использования;

гибкую рамку, определяющую внутреннее пространство для размещения носителя, причем гибкая рамка и стержнеобразный элемент взаимодействуют для образования составной конструкции, имеющей жесткость большую, чем только один стержнеобразный элемент или только одна рамка; и

один или несколько удерживающих элементов, предусмотренных на рамке для удерживания рамки внутри матки.

19. Система по п.18, в которой рамка содержит отверстие для обеспечения введения носителя во внутреннее пространство и закрывающий элемент для закрытия отверстия.

20. Система по п.18, в которой закрывающий элемент представляет собой по существу герметичную пробку.

21. Система по п.18, в которой закрывающий элемент расположен на переднем конце рамки, а на заднем конце рамки расположен элемент для извлечения.

22. Система по п.18, в которой рамка изготовлена из по существу инертного материала, предпочтительно из биологически совместимого полимера.

23. Система по п.18, в которой удерживающие элементы выполнены за одно целое с рамкой.

24. Система по п.18, в которой носитель представляет собой полимерный матричный сердечник.

25. Система по п.24, в которой полимерный матричный сердечник включает в себя полимер EVA, содержащий более 10% винил ацетата, и носитель имеет диаметр от 1,0 мм до 3,0 мм, предпочтительно от 1,5 мм до 3,0 мм и длину от 20 мм до 45 мм, предпочтительно около 30 мм.

26. Система по п.18 или 25, в которой носитель представляет собой конструкцию контроля скорости, которая включает в себя мембрану, окружающую носитель, предпочтительно, содержащую полимер EVA, имеющий менее 40%, предпочтительно менее 33% и наиболее предпочтительно менее 28% винил ацетата.

27. Система по п.18 или 25, в которой носитель содержит стероидальный препарат с прогестогенным действием, выбранный из группы, состоящей из ацетата номгестрола (NOMAc), натурального прогестерона, левоноргестрела, этоногестрела, дидрогестерона, медрогестона, ацетата медроксипрогестерона, ацетата мегестрола, ацетата хлормадинона, ацетата ципротерона, гестонорон капроата, демегестона, промегестона, нестерона, тримегестона, норэтистерона (норэтиндрона), ацетата норэтистерона, линестренола, ацетата этинодиола, норэтинодрела, норгестрела, норгестимата, диеногеста, гестодина и дроспиренона.

28. Система по п.18 или 25, в которой рамка имеет открытую конструкцию, обеспечивающую доступ к, по меньшей мере, 60% и еще более предпочтительно к, по меньшей мере, 70% поверхности носителя.

29. Система по п.18 или 25, в которой носитель содержит две концевые поверхности и рамка закрывает две концевые поверхности, для того чтобы предотвратить высвобождение препарата из этих областей.

30. Система по п.18 или 25, в которой рамка представляет собой удлиненный стержень с внутренним пространством, а удерживающие элементы представляют собой ручки, проходящие в поперечном направлении из стержня.

31. Система по п.18 или 25, дополнительно содержащая инструмент для введения, представляющий собой полую трубку, внутри которой размещается рамка.

32. Система по п.31, в которой инструмент для введения имеет наружный диаметр менее 4,0 мм.

33. Способ изготовления внутриматочной системы, согласно которому

изготавливают рамку, имеющую внутреннее пространство и открытую конструкцию;

обеспечивают носитель биологически активного лекарственного препарата, имеющий наружную поверхность, снабженную конструкцией, контролирующей скорость, причем носитель является стабильным по форме и не разрушается во время использования; и

вводят носитель во внутреннее пространство так, что, по меньшей мере, 50% наружной поверхности остается открытой благодаря открытой конструкции.

34. Способ по п.33, при котором дополнительно закрывают отверстие в рамке для предотвращения выхода носителя из внутреннего пространства.

35. Способ по п.33 или 34, при котором дополнительно прикрепляют закрывающий элемент к рамке для предотвращения выхода носителя.

36. Способ по п.33 или 34, при котором рамку изготавливают путем литьевого прессования.

37. Способ по п.33 или 34, при котором дополнительно формируют носитель путем коэкструдирования сердечника полимерной матрицы, содержащего препарат, и мембраны для контроля скорости высвобождения.

Описание изобретения к патенту

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

1. Область техники данного изобретения

Данное изобретение относится, в целом, к внутриматочным системам и, в частности, к устройствам, способным удерживаться внутри матки и высвобождать биологически активный лекарственный препарат внутрь матки. Данное изобретение дополнительно относится к способу изготовления внутриматочной системы, внутри которой находится биологически активный лекарственный препарат.

2. Описание предшествующего уровня техники

Применение внутриматочных устройств (ВМУ) уже в течение долгого времени признается традиционным способом обеспечения долгосрочной контрацепции. Присутствие устройства внутри матки вызывает высвобождение лейкоцитов и простагландинов эндометрием выстилки матки. Эти вещества враждебны и к сперме, и к яйцеклетке и, разумеется, препятствуют оплодотворению и последующему прикреплению оплодотворенной яйцеклетки к эндометрию. Использование меди в ВМУ увеличивает спермицидное действие.

ВМУ, которое было широко распространено, в настоящее время продается компанией N.V.Organon под названием Multiload . Такое устройство описывается в патенте US 3952734 и содержит удлиненный стержень, несущий с одного конца две упругие, консольные ручки, проходящие в поперечном направлении из стержня. Вокруг стержня намотана медная проволока. Для введения в полость матки стержень содержится внутри футляра в форме трубки, посредством которого устройство может быть введено сквозь шейку матки. Футляр плотно прилегает к стержню, а форма и гибкость ручек подбирается таким образом, чтобы они могли сжаться вокруг футляра во время введения. Затем футляр оттягивается назад, и ручки раскрываются для удерживания ВМУ внутри матки. С целью извлечения, к стержню с противоположного ручкам конца прикрепляется нить. Нить проходит через шейку матки, и за нее можно потянуть, чтобы удалить устройство. При обычных обстоятельствах ВМУ может эффективно использоваться в течение длительного периода до 5 лет без замены.

Позднее были разработаны устройства, которые могут содержать некоторое количество гормона для долговременного удерживания и высвобождения внутри матки. Эти устройства обычно именуются внутриматочными системами (ВМС), и этот термин будет использоваться здесь и далее для ссылки на ВМУ с внедренным лекарственным препаратом. Одна из таких систем продается компанией Schering AG под названием Mirena . Система содержит Т-образную полиэтиленовую рамку с резервуаром для стероидного гормона вокруг стержня. Резервуар состоит из цилиндра, изготовленного из смеси левоноргестрела и силикона. Резервуар накрыт силиконовой мембраной, которая контролирует скорость высвобождения до приблизительно 20 микрограмм в день в течение периода от 3 до 5 лет. Введение и удаление системы обычно аналогичны описанным выше. Такая система показана в патенте US 4341728. Использование стероидов может усилить контрацептивное действие и также способствует неконтрацептивной пользе для здоровья, получаемой при применении данной системы. ВМУ с медной спиралью имеют тенденцию увеличивать кровотечение во время менструального цикла женщины. При использовании ВМУ на основе гормонов, менструальное кровотечение может быть сокращено или даже прекращено. Местное применение гормонов также позволяет использовать меньшие дозы по сравнению с другими гормональными методами контрацепции, первичным образом действия которых является подавление функции яичников. Другое устройство, использующее дозу прогестогена для усиления действия медной спирали, показано в патенте Германии DE 4125575 С. Согласно данному документу, прогестоген может предусматриваться в кристаллической форме в головной части ВМУ, а скорость его высвобождения контролируется диффузией через мелкие поры или перфорацию. В качестве альтернативы, он может быть смешан с силикон-желатиновым материалом или материалом на основе каучука и нанесен на ВМУ снаружи.

Для эффективного контроля фармакодинамических свойств, система должна быть способна сохранять достаточную дозу лекарственного препарата для обеспечения достаточного его потока в течение продолжительного периода, но довольно небольшого для предотвращения повреждения или боли при прохождении через шейку матки. Другая трудность, с которой сталкиваются производители ВМС, это необходимость изготовления конструкции, достаточно прочной, чтобы выдержать усилия, прикладываемые при введении, удалении и использовании без поломки, но снова достаточно небольшой для предотвращения повреждения или боли при прохождении через шейку матки. В частности, соединение между ручками и стержнем должно быть гибким для того, чтобы ручки имели возможность сложиться вокруг или внутри инструмента для введения. При удалении ручки снова должны складываться, не отломившись, поскольку потеря части устройства внутри матки может привести к осложнениям. Одно устройство, которое пытается решить эти проблемы, показано в патенте US 7080647, в котором ручки прикрепляются к прорези в стержне, содержащем пропитанное лекарственным препаратом волокно. Прочность устройства оказывается зависящей от ограниченного материала, доступного для изготовления соединения прорези. Другое устройство известно из WO 96/01092, в котором для формирования ручек устройства используется пропитанный лекарственным препаратом носитель, а стержень содержит петлю, которая охватывает ручки.

Еще одно затруднение заключается в обеспечении правильной дозировки препарата. Предшествующие устройства используют контролирующие скорость мембраны, окружающие препарат. Необходимость целостности мембраны требовала сложных процедур формования для соединения корпуса устройства с носителем препарата. ЕР 1400258 и WO 06/079709 описывают решения для изготовления ВМС. Раскрывается ряд других ВМС, в которых количество препарата предусматривается, например, в качестве покрытия наружной поверхности устройства.

Другое альтернативное устройство известно из US 3656483, который раскрывает трубчатый корпус, имеющий перфорацию, позволяющую высвобождаться биологически активному материалу. Материал имеет вид серии гранул, которые смещаются в направлении перфорации посредством пружинного элемента. Вымывание (высвобождение) лекарственного препарата происходит в перфорированной области, и скорость высвобождения контролируется путем прохождения препарата сквозь перфорацию. По мере растворения каждой гранулы, оставшиеся гранулы проталкиваются вниз посредством пружины. Таким способом можно последовательно высвободить серию из различных препаратов. Тем не менее, скорость высвобождения каждого препарата зависит от взаимоотношения между составом смеси и перфорацией в трубчатом корпусе. Любое засорение (закупорка) отверстий перфорации повлияло бы на последующее высвобождение лекарственного препарата. Прочность конструкции обеспечивается посредством внешней трубки, которая может сделать введение устройства более затруднительным и болезненным.

Было бы желательно иметь возможность изготавливать простое устройство, в котором скорость высвобождения лекарственного средства или препарата может быть легко вычислена заранее. Скорость также должна надежно поддерживаться на практике. Более того, конструкция устройства должна быть простой и состоять из минимального количества компонентов, но также быть и прочной, и гибкой, и достаточно небольшой для легкого введения.

КРАТКАЯ СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение решает данные проблемы путем предоставления внутриматочной системы для удерживания биологически активного лекарственного препарата внутри матки женской особи млекопитающего, предпочтительно, человека. Система содержит носитель препарата, причем носитель включает в себя конструкцию контроля скорости, которая контролирует скорость высвобождения препарата внутри матки, рамку, определяющую внутреннее пространство для вмещения носителя, причем рамка имеет открытую конструкцию, дающую возможность доступа к значительной части наружной поверхности носителя, и имеет один или несколько удерживающих элементов для удерживания рамки внутри матки. Благодаря открытой конструкции рамки, большая часть поверхности введенного носителя непосредственно открыта для окружающей среды и, следовательно, действие контроля скорости при высвобождении препарата в матку в установившемся режиме может быть первично установлено посредством конструкции самого носителя и окружающей среды, в которую он помещен. Это чрезвычайно выгодно с точки зрения производственных перспектив, поскольку, раз определена рамка, в нее могут быть введены существующие лекарственные средства или капсулы/волокна контролируемого высвобождения. Так как скорости высвобождения первично устанавливаются самими носителями, то скорости высвобождения в пределах рамки должны относительно легко вычисляться заранее.

Данное изобретение, таким образом, может также рассматриваться для предоставления внутриматочной системы, содержащей рамку для вмещения носителя биологически активного лекарственного препарата, в которой рамка является открытой конструкцией, способствующей высвобождению препарата в матку. В дальнейшем, ссылка на открытую конструкцию, дающую возможность доступа к значительной части наружной поверхности носителя, подразумевает, что к ней относится любое приспособление, в котором открыто, по меньшей мере, 50% наружной поверхности носителя, предпочтительно, чтобы более 60% наружной поверхности носителя было открыто, и еще более предпочтительно, чтобы было открыто более чем 70% поверхности.

Данное изобретение далее относится к внутриматочной системе для удерживания биологически активного лекарственного препарата внутри матки женской особи млекопитающего, содержащей носитель препарата в форме в целом стержневидного элемента, по существу гибкую рамку, определяющую внутреннее пространство для вмещения носителя, и удерживающие элементы, предусмотренные на рамке для удерживания рамки внутри матки, в которой гибкая рамка и стержнеобразный элемент взаимодействуют с целью сформировать композитную конструкцию, имеющую большую механическую прочность, в частности, жесткость, чем прочность одной рамки или одного стержнеобразного элемента. Соответственно, может быть получена усовершенствованная конструкция, которая гарантирует достаточно высокую прочность, одновременно обеспечивая легкость введения благодаря маленькому поперечному сечению рамки, что может быть достигнуто таким образом.

Предпочтительно, стержень рамки может иметь диаметр менее чем 4,5 мм, а более предпочтительно, менее 4 мм, и даже может быть менее 3,5 мм в диаметре. Как станет понятно специалисту, для использования в сочетании с трубчатым инструментом для введения, для охватывания стержня, значимым является то, что ВМС способна умещаться внутри инструмента для введения, имеющего наружный диаметр 5 мм. Таким способом согласие может быть достигнуто с помощью ISO-7439.2002, который для реципиентов-людей требует трубки для введения не более 5 мм во внешнем диаметре.

Согласно предпочтительному варианту осуществления данного изобретения, рамка содержит отверстие для того, чтобы носитель имел возможность войти во внутреннее пространство, и закрывающий элемент для закрытия отверстия. Отверстие предпочтительно расположено на переднем конце рамки. Введенный во внутреннее пространство носитель, таким образом, надежно удерживается от случайного удаления из рамки. В качестве альтернативы, либо рамка, либо носитель, или они оба могут быть достаточно гибкими, чтобы позволить введение носителя в рамку и его последующее удерживание.

Предпочтительно, чтобы закрывающий элемент содержал пробку. Пробка может быть встроена в рамку или может быть отдельным компонентом. Хотя использование пробки или крышечки является предпочтительным, специалист поймет, что можно использовать и альтернативные запорные элементы. В частности, рамка может быть сформирована из двух частей, соединяемых друг с другом вокруг носителя, заключая его внутрь. Обе части могут соединяться для закрытия отверстия с использованием механических средств, таких как запрессовка, подгонка формы, крепежная резьба или подобные. В качестве альтернативы, части могут быть склеены, спаяны либо соединены вместе иным способом. В предпочтительном варианте осуществления, пробка является по существу герметичной и может закрывать и защищать конец носителя, как будет описано ниже.

Наиболее предпочтительно, если рамка изготовлена из по существу инертного материала. В данном контексте, термин «по существу инертный материал» обозначает материал, который не разрушается под воздействием окружающей среды внутри матки и сам не выделяет активно лекарственный препарат. Тем не менее, в соответствии с природой внутриматочных устройств, не исключено, что рамка может вызвать выделение эндометрием лейкоцитов и простагландинов. В наиболее предпочтительном варианте осуществления рамка содержит биологически совместимый полимер, в частности, полиэтилен (РЕ), этиленвиниловый ацетат (EVA) или их сочетание. Обнаружено, что такие полимеры показывают достаточную прочность и гибкость для этой области применения. Согласно дополнительному варианту осуществления, или рамка, или носитель, либо они оба могут иметь встроенный индикатор, такой как рентгеноконтрастный материал. Для этой цели предпочтительным веществом является сульфат бария.

В предпочтительном варианте данного изобретения, один или несколько удерживающих элементов сформированы как неотъемлемая часть рамки. Удерживающие элементы могут быть любой формы, которая обеспечивает функцию удерживания устройства внутри матки, включая, но не ограничиваясь ими, ручка или ручки, спиральные конструкции, анкерные фиксаторы, крючки, зазубрины, текстильные нити и подобное. Однако большое значение имеет то, что удерживающие элементы также позволяют введение и удаление устройства внутрь и из матки соответствующим образом. Рамка может предпочтительно содержать удлиненный стержень, в котором есть внутреннее пространство, и тогда удерживающие элементы могут быть изготовлены в виде ручек, выдающихся в боковом направлении с каждой стороны стержня. Внутреннее пространство может быть также сформировано, по меньшей мере, частично, внутри удерживающих элементов или ручек соответствующим образом. В уровне техники хорошо известны различные формы ручек.

Данное изобретение предназначается для использования с любым соответствующим носителем. Преимуществом данной конструкции является то, что может быть изготовлена одна форма рамки, которая будет использоваться в качестве основы для различных носителей, содержащих различные препараты, согласно требуемому лечению. Предпочтительная форма носителя содержит полимерную матрицу, в которой активный препарат или вещество растворяется или иным образом рассеивается. Предпочтительно, матрица загружается прогестогеном, отобранным из группы, состоящей из ацетата номгестрола (NOMAc), натурального прогестерона, левоноргестрела, этоногестрела, дидрогестерона, медрогестона, ацетата медроксипрогестерона, ацетата мегестрола, ацетата хлормадинона, ацетата ципротерона, гестонорон капроата, демегестона, промегестона, нестерона, тримегестона, норэтистерона (норэтиндрона), ацетата норэтистерона, линестренола, ацетата этинодиола, норэтинодрела, норгестрела, норгестимата, диеногеста, гестодина, дроспиренона, а также любых других подходящих стероидальных препаратов с прогестогенным действием. Наиболее предпочтительно, когда матрица загружается этоногестрелом в пределах от 10 до 70 весовых процентов этоногестрела, но более предпочтительно, от 30 до 65 весовых процентов, и еще более предпочтительно, от 40 до 65 весовых процентов. Сердечник матрицы может содержать EVA-полимер, предпочтительно, материал EVA с содержанием винилацетата (VA) более 10%, более предпочтительно, более 15% VA%.

Согласно дальнейшему предпочтительному варианту осуществления, конструкция контроля скорости содержит мембрану, окружающую матрицу. Также мембрана предпочтительно содержит EVA, в частности, EVA с процентным содержанием VA ниже 40%, предпочтительно, ниже 33%, и наиболее предпочтительно, ниже 28%. Такая конструкция считается наиболее выгодной для обеспечения контролируемого высвобождения препарата при устойчивой скорости в течение длительного периода. Поскольку не столько рамка образует часть носителя, сколько мембрана, каждая из них может быть оптимизирована независимо от другой.

Согласно дальнейшему аспекту данного изобретения, носитель является по существу стабильным по форме и не разрушается во время использования. Благодаря тому факту, что носитель не разрушается, опасность того, что он может выйти из открытой конструкции рамки во время длительного удерживания в матке, мала. В частности, рамка может быть оснащена большими отверстиями. Другим характерным свойством стабильного по форме носителя является то, что механическая целостность ВМС остается неизменной благодаря взаимодействию рамки и носителя.

Согласно еще одному аспекту данного изобретения, носитель может быть изготовлен в форме стержневидного элемента, имеющего периферическую поверхность и две концевые поверхности. Предпочтительные размеры для стержня составляют 1,5-3,0 мм в диаметре и 20-45 мм в длину для одного стержня, хотя при некоторых обстоятельствах такие малые диаметры, как 1,0 мм, могут обеспечить достаточное высвобождение препарата. В общем, размеры могут быть продиктованы, в значительной степени, величиной стандартных корпусов, таких как в соответствии с вышеуказанным ISO-7439.2002, которые ограничивают общую длину ВМУ до 36 мм. Также понятно, что могут использоваться разные размеры, например, если носитель располагается внутри ручки внутриматочного устройства. Традиционным способом производства таких носителей считается экструдирование, после которого нарезаются носители требуемых для применения длин. В частности, носитель может быть сформирован путем процесса коэкструдирования для образования стержневидной полимерной матрицы, окруженной мембраной, определяющей скорость высвобождения препарата. При нарезании экструдированных стержней на длины, открытые концы не закрываются мембраной. В данном случае, необходимо, чтобы рамка закрывала поверхности двух концов, для того чтобы предотвратить или снизить высвобождение препарата из этих областей, в особенности, первоначальный выброс в начале использования. В данном случае, в частности, именно мембрана вокруг периферической наружной поверхности носителя остается незакрытой благодаря открытой конструкции рамки. Для того чтобы максимизировать дозу, удерживаемую в носителе, и/или увеличить прочность системы, длина стержня может составлять по существу всю длину ВМУ.

Настоящее изобретение также относится к способу изготовления внутриматочной системы, причем способ включает в себя изготовление рамки, имеющей внутреннее пространство и открытую конструкцию, предоставление носителя биологически активного лекарственного препарата, причем носитель имеет наружную поверхность, снабженную конструкцией контроля скорости, и введение носителя во внутреннее пространство таким образом, что значительная часть наружной поверхности остается незакрытой благодаря открытой конструкции. В частности, предоставление носителя биологически активного лекарственного препарата может включать в себя предоставление препарата в существующей галеновой форме для введения внутрь рамки.

Предпочтительно, способ далее включает в себя применение закрывающего элемента для отверстия в рамке для предотвращения выхода носителя из внутреннего пространства. Применение закрывающего элемента может содержать прикрепление закрывающего элемента к рамке для предотвращения ее смещения и может иметь место во время автоматизированной процедуры, например, посредством приклеивания, припаивания или горячей штамповки. Как указано выше, в предпочтительном варианте осуществления, отверстие и его закрывающий элемент располагаются на переднем конце рамки.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления, способ включает в себя изготовление носителя путем коэкструдирования полимерной матрицы, содержащей препарат и мембрану для контроля скорости высвобождения препарата.

Согласно еще одному аспекту данного изобретения, способ может включать в себя изготовление рамки путем литьевого прессования. Рамка и ее закрывающий элемент могут изготавливаться за одну операцию прессования или, в качестве альтернативы, могут изготавливаться как два отдельных компонента, например, с использованием различных материалов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Особенности и преимущества данного изобретения будут более очевидны со ссылкой на следующие чертежи, в которых:

Фиг.1 представляет собой вид в перспективе первого варианта осуществления данного изобретения;

Фиг.2 представляет собой вид в разрезе ВМУ, показанного на Фиг.1, вдоль линии 2-2;

Фиг.3 представляет собой вид в перспективе второго варианта осуществления данного изобретения;

Фиг.4 представляет собой вид в перспективе третьего варианта осуществления данного изобретения до сборки;

Фиг.5 представляет собой вид в перспективе варианта осуществления, показанного на Фиг.4 после введения носителя;

Фиг.6 представляет собой вид в перспективе четвертого варианта осуществления данного изобретения;

Фиг.7 представляет собой вид в перспективе пятого варианта осуществления данного изобретения во время введения носителя;

Фиг.8 представляет собой вид в перспективе шестого варианта осуществления данного изобретения; и

Фиг.9 представляет собой вид в перспективе инструмента для введения и ВМУ в сборке, согласно настоящему изобретению.

ОПИСАНИЕ ПОЯСНИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

На Фиг.1 показана внутриматочная система 1, согласно первому варианту осуществления данного изобретения. ВМУ 1 имеет корпус 2, содержащий стержень 4 с парой ручек 6, выдающихся в стороны, прикрепленных с верхнего конца 8 стержня. С нижнего конца 10 стержня 4 предусмотрено ушко 12, к которому крепится нейлоновая нить 14. Стержень 4 образован рамкой 16, имеющей отверстия 18 во внутреннее пространство 20. Во внутреннем пространстве 20 расположен стержнеобразный носитель 22.

Фиг.2 представляет вид поперечного сечения ВМУ 1, взятый вдоль линии 2-2. На Фиг.2 более четко показаны рамка 16 стержня 4 и носитель 22, помещенный внутрь пространства 20. Фиг.2 также показывает, что носитель 22 содержит сердечник 24 и внешнюю мембрану 26. Сердечник 24 образован матрицей, состоящей из сополимера этиленвинилового ацетата (EVA) с процентным содержанием винилового ацетата в размере 28%, к которому добавлено количество биологически активного лекарственного препарата. В настоящем варианте осуществления, сердечник 24 загружен этоногестрелом при 54 весовых процентах в отношении других материалов сердечника. Специалисты осведомлены, что другие лекарственные средства или биологически активные препараты могут быть неотъемлемой частью, а также могут рассматриваться другие вещества для загрузки. Дополнительно, сердечник 24 содержит 12 весовых процентов BaSO ₄ в качестве рентгеноконтрастного индикатора. Мембрана 26 имеет толщину приблизительно 40 микрон и состоит из сополимера EVA с процентным содержанием винилового ацетата в размере 15%. Специалисты осведомлены, что могут быть использованы другие размеры и конструкции мембраны, которые устанавливаются требуемой скоростью высвобождения активного лекарственного препарата из сердечника 24. Носитель 22 имеет общую длину 30 мм и диаметр около 3,2 мм.

Изготовление ВМУ 1 происходит путем литьевого прессования корпуса 2 в виде единого элемента, включающего в себя стержень 4 и ручки 6. С этой целью корпус 2 содержит смесь PE/EVA, в том числе сульфат бария в соотношении 44/36/20 весовых процентов смеси. Присутствие сульфата бария увеличивает рентгеновскую видимость готового продукта. Затем нить 14 прикрепляется к ушку 12 простой петлей. После формирования корпуса 2, стержнеобразный носитель 22 вводится внутрь рамки 16 посредством продевания его через одно из отверстий 18 и продвижение его по направлению к верхнему концу 8. Носитель 22 является достаточно гибким, чтобы иметь возможность немного изгибаться S-образно так, что другой конец носителя 22 может быть введен в нижний конец 10 стержня 4. Рамка 16 также является гибкой, и она способствует введению носителя 22. Носитель 22 теперь эффективно удерживается рамкой 16 и не может сместиться без манипуляций пользователя. Далее, ВМУ готово к применению и может быть традиционным образом введено внутрь матки пользователя практикующим врачом с использованием другого традиционного инструмента для введения.

Фиг.3 показывает второй вариант осуществления ВМУ 100, согласно данному изобретению, в котором те же детали, что и в системе, представленной на Фиг.1 и 2, обозначены аналогичными номерами позиций, но с добавлением единицы в начале. Согласно Фиг.3, ВМУ 100 включает в себя корпус 102, имеющий стержень 104. Стержень 104 образован спиральной катушкой 116, имеющей отверстия 118 и внутреннее пространство 120. Катушка 116, предпочтительно, изготавливается из металла, но также может быть прессованным пластиковым компонентом. Ручки 106 изготовлены в виде неотъемлемой части верхнего конца 108 стержня 104, в который катушка 116 вдавливается операцией прессования. Нижний конец 110 стержня 104 также изготавливается как прессованный элемент и снабжается ушком 112, к которому крепится нить 114. Носитель 122 удерживается во внутреннем пространстве 120. Носитель 122, в целом, может быть идентичен носителю, изображенному на Фиг.1 и 2. Введение носителя 122 во внутреннее пространство 120 происходит путем деформации катушки 116. Хотя нить 114 изображена прикрепленной к нижнему концу 110, также может потребоваться продеть ее через стержень 104, для того чтобы прикрепить к верхнему концу 108. Таким образом, натяжение нити 114 при извлечении ВМУ 100 не повлечет растягивания катушки 116.

Фиг.4 и 5 иллюстрируют третий вариант осуществления ВМУ 200, согласно данному изобретению, в котором те же детали, что и в системе, представленной на Фиг.1 и 2, обозначены аналогичными номерами позиций, но с добавлением цифры 2 в начале. Согласно Фиг.4, ВМУ 200 включает в себя корпус 202, имеющий стержень 204, изготовленный из двух половинок 205, 205' рамки, имеющих защелкивающие элементы 209. Ушки 212, 212' формируются на нижних концах 210, 210' половинок 205, 205' рамки. Верхний конец 208 стержня 204 несет пару ручек 206.

Корпус 202 изготавливается путем литьевого прессования с использованием «живучих» шарниров 207, 207' между половинками 205, 205' рамки и верхним концом 208. После введения носителя 222, половинки 205, 205' рамки защелкиваются вместе для образования стержня 204, как показано на Фиг.5. Теперь носитель 222 удерживается во внутреннем пространстве 220. Носитель 222, в целом, может быть идентичен носителю, изображенному на Фиг.1 и 2. Затем нить 214 протягивается сквозь ушки 212, 212', еще более сжимая половинки 205, 205', предотвращая их раскрытие.

Четвертый вариант осуществления ВМУ 300, согласно данному изобретению, раскрывается в соответствии с Фиг.6, в котором те же детали, что и в системе, представленной на Фиг.1 и 2, обозначены аналогичными номерами позиций, но с добавлением цифры 3 в начале.

ВМУ 300, в целом, аналогично варианту осуществления, представленному на Фиг.1, и содержит корпус 302, включающий в себя стержень 304 с парой ручек 306, выдающихся в стороны, прикрепленных к верхнему концу 308 стержня. С нижнего конца 310 стержня 304 предусмотрено ушко 312, к которому крепится нейлоновая нить 314. Стержень 304 образован рамкой 316, имеющей отверстия 318 во внутреннее пространство 320. Во внутреннем пространстве 320 расположен стержнеобразный носитель 322. В отличие от варианта осуществления, представленного на Фиг.1, ВМУ 300 также содержит крышечку 330, закрывающую отверстие 332, образованное в верхнем конце 308. Крышечка 330 имеет гладкую наружную поверхность, которая сливается с верхним концом 308. Крышечка 330 позволяет вводить носитель 322 во время изготовления ВМУ 300. После введения отверстие 332 закрывается крышечкой 330, которая фиксируется посредством припаивания. В качестве альтернативы или дополнительно, крышечка 330 может быть приклеена к корпусу 302 с помощью соответственного клеящего вещества или может быть присоединена к нему путем горячей штамповки или другой подходящей техники.

Фиг.7 иллюстрирует пятый вариант осуществления ВМУ 400, согласно данному изобретению, в котором те же детали, что и в системе, представленной на Фиг.1 и 2, обозначены аналогичными номерами позиций, но с добавлением цифры 4 в начале.

В отношении Фиг.7, ВМУ 400 имеет корпус 402, включающий в себя стержень 404 с парой ручек 406, выдающихся в стороны, прикрепленных к верхнему концу 408 стержня. Как и в предыдущих вариантах осуществления, стержень 404 изготовлен в виде открытой, в целом, рамки 416. Нижняя часть стержня 404, однако, образует две гибкие части 405, 405', имеющие стыкующиеся нижние концы 410, 410'. На нижних концах 410, 410' сформированы ушки 412, 412'.

Корпус 402 изготавливается путем литьевого прессования, и части 405, 405' достаточно гибки для того, чтобы их можно было раздвинуть для введения носителя 422. После введения части 405, 405' возвращаются в свое исходное положение. Затем сквозь ушки 412, 412' пропускают нить 414, чтобы сжать части 405, 405' и не допустить их раскрытия, так чтобы носитель 422 удерживался во внутреннем пространстве 420. Части 405, 405' также могут быть оснащены защелкивающимися соединителями (не показаны) на их нижних концах 410, 410'.

Фиг.8 изображает шестой вариант осуществления ВМУ 500, согласно данному изобретению, в котором те же детали, что и в системе, представленной на Фиг.1 и 2, обозначены аналогичными номерами позиций, но с добавлением цифры 5 в начале.

В отношении Фиг.8, ВМУ 500 содержит пару гибких ручек 506, 506', соединенных вместе, скрепленных их нижними концами 510. Каждая ручка 506, 506' несет на своем верхнем конце 508 открытую рамку 516, являющуюся неотъемлемой частью ручки. На нижнем конце 505 сформировано ушко 512 для прикрепления нити 514. Как видно на чертеже, одна ручка 506 длиннее, чем другая 506', и обе они достаточно гибки, чтобы иметь возможность сложиться вместе для введения ВМУ внутрь вводимой части, посредством чего рамки 516 плотно совпадают друг с другом внутри вводимой части. Каждая рамка 516 содержит внутреннее пространство 520, в котором удерживается носитель 522, как и в предыдущих вариантах осуществления.

Фиг.9 показывает инструмент для введения 600 для введения любого из ВМУ 1, 200, 300, 400 и 500. Инструмент 600 содержит тонкостенную полую трубку 602, имеющую наружный диаметр 3,9 мм и внутренний диаметр приблизительно 3,3 мм. Скользящий направляющий элемент 604 укреплен на трубке 602, чтобы способствовать практикующему врачу в правильном размещении устройства. ВМУ 1 изначально находится в сложенном положении внутри инструмента для введения, и только ручки 6 остаются снаружи с первого конца 606 инструмента для введения 600. Нить 14 проходит от второго конца 608 инструмента для введения 600, где ее может держать практикующий специалист. Введение ВМУ происходит любым традиционным образом и далее не будет подробно здесь описываться. ВМУ, согласно настоящему изобретению, могут также использоваться с другими приспособлениями для введения, в которых ВМУ помещается не столько внутрь трубчатого элемента, сколько с конца стержня или держателя. Более того, хотя ручки 6 ВМУ показаны сложенными снаружи вводимой части в варианте осуществления, представленном на Фиг.9, понятно, что они также могут быть сложены вместе внутри инструмента для введения.

Данное изобретение, таким образом, описано со ссылкой на определенные варианты осуществления, которые обсуждались выше. Очевидно, что данные варианты осуществления допускают различные модификации и альтернативные формы, хорошо известные специалистам в данной области техники, не выходя за пределы существа и объема изобретения. В частности, хотя все варианты осуществления показаны с изогнутыми ручками, выдающимися в стороны, возможны другие формы, включая, но не ограничиваясь ими, прямые, разветвленные или закрученные ручки. В качестве альтернативы или дополнительно, могут использоваться другие формы удерживающих элементов для поддержания системы внутри матки. Соответственно, хотя были описаны конкретные варианты осуществления, они являются только примерами и не ограничивают объем данного изобретения.