способ прогнозирования будущей характеристики

Формула изобретения

1. Способ прогнозирования значения будущей характеристики системы в будущий момент времени, включающей один или более реагентов, подвергающихся процессу, при этом способ включает этапы, на которых:

измеряют множество характеристик указанной системы во множество моментов времени измерения, предшествующих указанному будущему моменту времени с формированием множества результатов измерений каждой характеристики в течение периода времени; и

прогнозируют значение указанной будущей характеристики путем формирования комбинации указанного множества измеренных характеристик посредством суммирования указанного множества измеренных характеристик в каждый момент времени измерения, умноженных на заданные веса, используемые для каждой измеренной характеристики в каждый момент времени измерения, с формированием соответствующего скалярного произведения и последующим суммированием указанных скалярных произведений.

2. Способ по п.1, дополнительно включающий этап вычисления указанных заданных весов путем анализа совокупности указанной системы из указанного одного или более реагентов, подвергающихся указанному процессу с известным значением указанной будущей характеристики в указанное множество моментов времени измерения.

3. Способ по п.2, в котором указанные заданные веса вычисляют путем минимизации различия между известным значением указанной будущей характеристики и значением указанной будущей характеристики, спрогнозированной с применением указанных заданных весов.

4. Способ по п.3, в котором указанные заданные веса вычисляют, применяя метод минимальной среднеквадратичной ошибки.

5. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором каждую из указанных измеренных характеристик измеряют в то же указанное множество моментов времени измерения с целью формирования множества результатов измерений в каждый момент времени измерения.

6. Способ по п.1, в котором измеренные характеристики включают любые известные физические характеристики.

7. Способ по п.1, в котором одна из указанных измеренных характеристик системы является будущей подлежащей прогнозированию характеристикой.

8. Способ по п.1, при этом указанный способ прогнозирует будущую характеристику системы, включающей аналит и связывающее вещество.

9. Способ по п.1, при этом указанный способ прогнозирует будущую характеристику указанной системы, когда указанный процесс завершен.

10. Способ по п.1, в котором, по меньшей мере, одна из указанных измеренных характеристик является поглощением света при заданной длине волны.

11. Способ по п.1, в котором указанная будущая характеристика является поглощением света при заданной длине волны.

12. Способ по п.1, дополнительно включающий этап определения количества продукта процесса, протекающего между указанными реагентами на основе указанного спрогнозированного значения указанной будущей характеристики.

13. Способ по п.12, в котором указанный процесс включает иммунологическую реакцию.

14. Способ по п.13, в котором указанная иммунологическая реакция предусматривает наличие твердой подложки.

15. Машиночитаемый носитель информации, на котором записан программный код, который, при выполнении компьютерной системой, инструктирует компьютерную систему выполнять этапы согласно любому из пп.1-14.

16. Аналитическое устройство, включающее средство для измерения множества характеристик системы, включающей один или более реагентов, и компьютер, сконфигурированный с возможностью выполнения этапов согласно любому из пп.1-14.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу измерения характеристик системы и применения измеренных характеристик для прогнозирования будущей характеристики указанной системы. Настоящее изобретение также относится к компьютерной программе и машиночитаемому носителю информации.

Термин "измеренная характеристика" понимается в настоящей заявке либо как непосредственно измеренная характеристика, либо как косвенно измеренная характеристика, то есть полученная путем вычисления или физически полученная из непосредственно измеренных характеристик.

Способ имеет особое применение в области иммуноанализов, но также может применяться в других анализах, которые основаны на аффинности между участниками пары связывания. Более конкретно изобретение относится к способу диагностики аналитов в образце посредством применения математической модели, то есть алгоритма.

Существует сохраняющаяся потребность в быстром, точном и воспроизводимом способе обнаружения и количественного анализа различных природных и искусственных веществ, таких как гормоны, белки, лиганды и антилиганды, такие как антитела и антигены, а также лекарственные средства.

При этом наиболее распространенные способы иммуноанализа, которые обеспечивают хорошую точность, требуют относительно длительного времени ожидания до завершения реакции, перед тем как будет выполнено измерение с целью получения физической характеристики, которая пропорциональна количеству присутствующего аналита. Как правило, необходимое время составляет от двух минут до нескольких часов, причем необходимое время зависит от выбранной процедуры анализа. Затем измеряют характеристику конечного состояния реакции, чтобы определить целевую характеристику, такую как присутствие аналита или его концентрацию. Быстрые и одновременно точные измерения не могут быть выполнены вследствие неполного протекания реакции.

Другая сложность состоит в том, что во многих случаях, к сожалению, невозможно непосредственно измерить характеристики, которые содержат информацию о целевой характеристике, которую предстоит определить. Вместо этого, доступны данные, в которых другие эффекты (препятствующие эффекты) препятствуют измерению характеристики (характеристик). Такое препятствие вызывает существенные ошибки в результатах измерения.

Таким образом, цель настоящего изобретения состоит в преодолении сложностей и трудностей при прогнозировании будущей характеристики системы.

Согласно изобретению предложен способ прогнозирования будущей характеристики системы, включающей один или более реагентов, которые подвергаются процессу, при этом способ включает этапы, на которых:

измеряют множество характеристик указанной системы во множестве моментов времени с формированием множества результатов измерений каждой характеристики в течение периода времени; и

прогнозируют указанную будущую характеристику путем формирования комбинации указанного множества измеренных характеристик посредством комбинирования характеристик с использованием заданных весов для каждой измеренной характеристики в каждом моменте времени.

Согласно изобретению также предложена компьютерная программа, которая при выполнении компьютерной системой, инструктирует компьютерную систему выполнять комбинацию указанного множества измерений с использованием указанных заданных весов, прогнозируя, таким образом, указанную будущую характеристику системы. Данная компьютерная программа может быть сохранена на машиночитаемом носителе информации, который может быть считан системой анализа, используемой для выполнения анализа. Считывание может быть выполнено только однократно или, альтернативно, перед каждым анализом, или перед каждой партией реагентов, обеспечивая, таким образом, средство регулирования программы в зависимости от условий анализа, партии реагентов, версии оборудования, местных норм или требований пользователя.

С применением способа изобретения отпадает потребность в ожидании при измерении будущей характеристики, например, до окончания процесса или реакции. Будущую характеристику можно прогнозировать на основе ряда измерений, выполненных намного раньше, например, перед окончанием процесса. В частности применение множества характеристик обеспечивает более точное прогнозирование и может применяться для нейтрализации препятствующих эффектов. Таким образом, он может применяться, даже если целевая характеристика отличается от измеренных характеристик или если невозможно измерить целевую характеристику в течение процесса.

Изобретение обычно осуществляют посредством формирования линейной комбинации множества измеренных характеристик. Это дает эффективные результаты и является относительно быстрым способом.

Заданные веса могут быть вычислены путем анализа совокупности системы из одного или нескольких реагентов, подвергающихся процессу, которые обладают известной указанной будущей характеристикой в указанном множестве моментов времени. Таким образом, большое количество данных собирают и используют для формирования заданных весов. Заданные веса предпочтительно вычисляют путем минимизации различия между известной будущей характеристикой и будущей характеристикой, спрогнозированной с использованием указанных заданных весов. Предпочтительно это достигают, применяя метод наименьших квадратов.

Каждая измеренная характеристика может быть измерена в различные моменты времени. Однако каждую из измеряемых характеристик удобно измерять в одно и то же множество моментов в пределах интервалов времени, формируя множество результатов измерений в каждый момент времени. В данном случае этап прогнозирования предпочтительно включает суммирование множества измеренных характеристик в каждый момент времени, умноженных на указанные заданные веса, с формированием соответствующего скалярного произведения, с последующим сложением указанных скалярных произведений.

Согласно способу в соответствии с изобретением, по меньшей мере, одна из указанных измеренных характеристик является поглощением света при заданной длине волны.

Способ согласно изобретению может применяться, в частности, для прогнозирования будущей характеристики системы, включающей аналит и связывающее вещество.

Хотя система может применяться для прогнозирования будущей характеристики в любое время в будущем, чаще всего, и наиболее точно, она применяется для прогнозирования характеристики системы после завершения процесса.

Измеряемые характеристики могут являться любой известной физической характеристикой, такой как поглощение света при одной или множестве заданных длин волн, коэффициент отражения, рассеяние света, флуоресценция, радиоактивность, люминесценция, фосфоресценция, магнетизм, температура, электропроводность и электрическое сопротивление. Точно также прогнозированной характеристикой может являться любая физическая характеристика.

Данный способ, прежде всего, применяется для биологических жидкостей, таких как цельная кровь, сыворотка, плазма, спинномозговая жидкость, асцитическая жидкость, моча, слюна, сперма, или для клинических и неклинических гигиенических проб, таких как продукты питания, молоко, мазки с поверхностей на стерильность или вода.

Способ также может применяться для прогнозирования будущего количества продукта реакции между реагентами. Количество продукта может быть вычислено на основе спрогнозированной будущей характеристики. Это позволяет пользователям спрогнозировать, например, количество продукта реакции в начале реакции без необходимости в ожидании реакции.

Применение способа не ограничивается свойствами анализатора, при этом он может представлять собой простое портативное (для диагностики на месте обследования пациента, POC, или на месте применения, POU) устройство, используемое для разовых измерений во врачебных кабинетах и небольших лабораториях, или большой автоматический анализатор, используемый в медицинском учреждении. Способ в особенности может применяться, например, для турбидиметрического и нефелометрического анализов.

Применение указанного алгоритма обеспечивает некоторые выгодные отличительные признаки, которые повышают эффективность процедуры анализа. Указанными выгодными отличительными признаками могут являться, например, такие признаки, которые корректируют начальное измерение, корректируют температуру и влажность (либо путем регулирования температуры и/или влажности до необходимого уровня, либо путем введения поправочного коэффициента, который регулирует полученное измерение с учетом требуемой оптимальной температуры и/или влажности), разложение реагентов, компенсирует особенности смешивания или встряхивания отдельных проб, повышает эффективность аналитической процедуры путем регулирования результата анализа, получаемого при измерении в течение короткого времени, с целью воспроизведения результата измерения, получаемого в течение более длительного времени.

Обычно указанный способ может применяться, когда существует потребность в прогнозировании будущей характеристики иммунологической реакции. Указанная реакция, например, может включать реакцию между лигандом и антилигандом или любым связывающим веществом, предпочтительно антителом и антигеном. Наиболее предпочтительно способ применяют в иммунологическом обследовании, в котором обычно либо лиганд, либо антилиганд нанесен на твердую подложку. Такая твердая подложка может являться, например, титровальным микропланшетом, любой частицей, например бесцветным латексом, окрашенным латексом, коллоидным золотом, магнитной частицей, флуоресцентной частицей.

Способ согласно настоящему изобретению применим независимо от цвета или длины волны, например, может использоваться поглощение любого цвета или длины волны в диапазоне приблизительно 300-1100 нм, предпочтительно длина волны составляет от 400 до 970 нм.

Далее изобретение описано посредством неограничивающего примера со ссылкой на сопровождающие чертежи, на которых:

Фиг.1 является блок-схемой последовательности операций способа согласно изобретению; и

Фиг.2 изображает способ прогнозирования будущей характеристики.

Вначале приводится пояснение принципов, лежащих в основе способа.

Обозначимxцелевую скалярную некинетическую величину или будущую характеристику, подлежащую прогнозированию. Она может представлять собой характеристику конечного состояния реакции или любой другой объективный представляющий интерес параметр.

Конструктивная характеристика r является характеристикой реакции, линейно пропорциональной целевой скалярной характеристике, подлежащей прогнозированию. Конструктивная характеристика может являться кинетической, то есть она может зависеть от времени , r=r(t).

Как правило, конструктивная характеристика недоступна для измерения.

Обструктивная характеристика z является характеристикой наблюдаемого процесса, которая не связана с целевым скалярным значением. Обструктивная характеристика может являться кинетической, то есть она может зависеть от времени, z=z(t). Обструктивная характеристика также недоступна для измерения.

Предположим, что y является характеристикой, которая может быть измерена фактически. Измеряемая характеристика является суммой конструктивной характеристики и обструктивной характеристики,

y=y(t)=r(t)+z(t).

Например, она может являться поглощением света связывающего вещества, измеряемой при определенной длине волны света.

В более сложных системах измеряют m-мерный вектор характеристик. Результатом измерения характеристик является, таким образом, множество измерений,y, как показано в M2 фиг.1:

,

который является суммой конструктивной векторной характеристики и обструктивной векторной характеристики, y=r+z,

, .

Они могут являться, например, значениями поглощения света связывающего вещества, измеренными в ряде m точек оптического спектра.

Сложность состоит в том, что конструктивная кинетическая характеристика не доступна для прямого измерения, или она замаскирована, поскольку фактически она может быть измерена только в сумме с обструктивной кинетической характеристикой. Указанную проблему невозможно решить путем вычитания обструктивной кинетической характеристики из измеренной характеристики, поскольку обструктивная характеристика также недоступна для измерения.

Способ, показанный на фиг.1, обеспечивает обработку измеренной кинетической характеристики таким путем, который приводит к нейтрализации (устранению) обструктивной характеристики и получению целевого скалярного значения из кинетических состояний, измеренных в различные моменты времени.

На этапе S1 измеряют множество m различных характеристик системы в рядеn определенных моментов времениt=t₁<t ₂<...<t_n. Моменты времени обычно разделены друг от друга равными интервалами.

При обозначении измеренияj-ойхарактеристики в i-ыймомент времени какy_ij после выполнения измерений, последовательность кинетических векторных состояний,y₁, y₂,..., y_n ,становится доступна для обработки, как показано данными M2 на фиг.1, где

, i = 1,2,...,n

Извлечение и прогнозирование целевого значения/будущейхарактеристики из последовательности измеренных состояний показаны как этап S3 на фиг.1. В одном варианте осуществления, показанном на фиг.2, это включает два этапа обработки.

Первый этап S3A представляет собой Скалярное картирование кинетического состояния. Каждое кинетическое состояние y _iпреобразуется в скалярное h_i, которое также является суммой конструктивных и обструктивных значений, в которых величины и пропорции величин хорошо приспособлены/адаптированы к этапу 2.

Данную операцию выполняют путем линейного суммирования взвешенных измерений,

где являются заданными элементами весовых векторов w_i,

, i = 1,2,...,n

Второй этап 3B представляет собой Сборку цели. Данная операция нейтрализует обструктивные эффекты и создает целевое значение из остаточных.

Операцию выполняют путем суммирования картированных скалярных величин

.

Таким образом, целевое значение может быть спрогнозировано, как показано по условию M4 на фиг.1.

Хотя данный вариант осуществления описан с двумя отдельными этапами, порядок этапов не важен. Таким образом, порядок этапов S3A и S3B мог бы быть полностью изменен или, альтернативно, линейную сумму всех измеренийy _ij,умноженных на их соответствующие заданные веса w_ij,можно получить на одном этапе.

Для определения весовых векторовw_i,удобно соединить их в один вектор с размеромm·n,

.

Точно так же ряд кинетических состояний может быть представлен как вектор состоянияsс тем же размером,

В данном случае будущая характеристика может быть спрогнозирована путем вычисления скалярного произведения S^TW.

В качестве отдельного процесса разработаны заданные веса, как описано далее.

Любой фактически измеренный вектор s является членом статистической совокупности . Репрезентативная выборка {s₁,s₂ ,...,s } из совокупности и соответствующая выборка {x₁,x₂ ,...,x } прогнозируемых значений формируют контрольные данные, показанные как данные M5 на фиг.1. В этапе S6 соответствующие веса w_ij получают из контрольных данных M5, используя следующий метод. Веса вычисляют, используя метод наименьшей среднеквадратичной ошибки (LSM), который является известным математическим методом оптимизации, разработанным и описанным многими известными математиками (Гауссом, Лежандром, Лапласом, Энке, Бесселем, Колмогоровым, Марковым). Хорошее введение (не для математиков) можно найти, например, в книге: "Regression Analysis by Example, 3rd Edition", Samprit Chatterjee, Ali S. Hadi, Bertram Price, New York: Wiley Series in Probability and Statistics, 2000.

Рассмотрим матрицу S,

где верхний индекс ^T означает транспозицию.

Рассмотрим также K-мерный вектор x,

С учетом весового вектора w, операция Sw создает вектор прогноза. Разность - представляет собой вектор погрешностей прогноза. Метод LMS позволяет получить весовой вектор w, который обеспечивает минимально возможный L₂-критерий вектора погрешностей прогноза - . Это означает минимизацию квадратичной формы

в отношении w.

Метод минимизации хорошо известен и сводится к решению матрично-векторного уравнения

Qw=b,

в котором

Q=S^TS,

b=S^Tx.

Решением данного уравнения является

w=Q^-1 b (1)

где Q^-1 является обращением матрицы Q.

Решение (1) часто очень чувствительно к ошибкам вычисления и к ошибкам экспериментальных данных, на основе которых вычислена матрица Q. Такая чувствительность резко уменьшается при небольшом изменении матрицы Q с использованием коэффициента малого допуска,

w=(Q+ E)^-1b, (2)

где E представляет собой матрицу тождественности.

Согласно изобретению дополнительно предлагается компьютерная программа, которая при выполнении компьютерной системой инструктирует, чтобы компьютерная система выполняла комбинацию указанного множества измерений с использованием указанных заданных весов, прогнозируя, таким образом, указанную будущую характеристику системы. Данная компьютерная программа может быть сохранена на машиночитаемом носителе информации, который может быть считан системой анализа, используемой при выполнении анализа. Считывание может выполняться только однократно или, в альтернативе, перед каждым анализом, или перед каждой партией реагентов, обеспечивая, таким образом, способ регулирования программы согласно условиям анализа, партии реагентов, версии оборудования, местных норм или требований пользователя.

Пример

Ряд стандартных растворов CRP, имеющих концентрации 0, 5, 9, 19, 59, 78, 125, 151, 221, 400 и 600 мг/л, анализировали с помощью набора QuikRead CRP (Orion Diagnostica Oy, Финляндия) и прибора QuikRead 101 (Orion Diagnostica Oy, Финляндия) согласно инструкциям в наборе.

Методика включает этап ручного встряхивания. Использовали две различные интенсивности встряхивания - медленное встряхивание и энергичное встряхивание. Влияние интенсивности встряхивания исследовали как обструктивный эффект (z). Каждую концентрацию повторно измеряли 20 раз - 10 раз при энергичном встряхивании и 10 раз при медленном встряхивании.

2-мерный вектор(ы) состояния измеряли от 20 секунд до 126 секунд, с интервалами 1 сек. Элементами измеряемого векторного состояния являлись поглощение красного света при длине волны 653 нм и поглощение инфракрасного света при длине волны 942 нм. Целевым представляющим интерес параметром являлось поглощение красного света при 126 секундах.

Настоящее изобретение применяли для прогнозирования целевого параметра на основе состояний, измеренных в пределах временного интервала 20-66 сек. Целевой параметр, то есть поглощение при 653 нм при 126 секундах, также измеряли фактически.

Целевой параметр был практически нечувствителен к колебанию интенсивности, поскольку время измерения 126 сек является достаточно длительным для того, чтобы реакция прошла полностью, тогда как значения (y) поглощения, измеренные в течение первой минуты, показали высокую зависимость от колебания интенсивности.

Спрогнозированные веса (w) получали в соответствии с настоящим изобретением, используя статистическую выборку, включающую более чем 1000 измерений.

Затем спрогнозированные веса (w) использовали для прогнозирования целевого параметра на основе измерений, выполненных на растворах с известными концентрациями CRP.

Стандартную кривую строили с использованием многочленов наилучшего соответствия, при этом на одной оси откладывали известные концентрации CRP, а на другой оси - средние значения измеренных целевых параметров, то есть поглощение при 653 нм при 126 сек. Строили другую стандартную кривую с использованием многочленов наилучшего соответствия, при этом на одной оси откладывали известные концентрации CRP, а на другой оси - средние значения спрогнозированных целевых параметров, сформированных на основе данных 20-66 сек. Для сравнения строили третью стандартную кривую, используя многочлены наилучшего соответствия, при этом на одной оси откладывали известные концентрации CRP, а на другой оси - средние значения поглощения при 653 нм при 66 сек.

Затем концентрации каждой конкретной реплики считывали с соответствующих стандартных кривых. Статистика результатов приведена в таблице 1 и таблице 2. В данные включили результаты и медленного встряхивания, и энергичного встряхивания. Снижение среднеквадратичных ошибок и коэффициентов дисперсии в случае применения алгоритма демонстрирует выгодный эффект алгоритма. Среднеквадратичные ошибки концентрации, основанные на спрогнозированных значениях поглощения, сформированных в интервале 20-66 сек, меньше, чем среднеквадратичные ошибки концентрации, основанные на значениях поглощения, измеренных при 126 сек, и намного меньше, чем измеренные при 66 сек. Аналогичный факт можно заметить в случае коэффициентов дисперсии.

Таблица 1 Среднеквадратичные ошибки (MSE), мг/л
Концентрация мг/л	с алгоритмом	без алгоритма
	MSE прогнозирования	MSE при 66 сек	MSE при 126 сек
0	5,8	7,4	6,0
6	3,2	4,3	3,5
11	2,6	3,7	3,1
19	1,9	2,6	2,1
48	4,4	4,8	4,4

Таблица 2 Коэффициент дисперсии (CV), %
Концентрация мг/л	с алгоритмом	без алгоритма
	CV прогнозирования	CV при 66 сек	CV при 126 сек
6	54,1	72,1	58,0
11	23,7	33,7	27,9
19	10,0	13,8	11,2
48	9,2	10,0	9,1

Таким образом, настоящее изобретение в данном примере обладает двойным преимуществом, обеспечивая более точные результаты за приблизительно вдвое меньшее время. Преимущество по времени может изменяться в других практических схемах.