таблетка пролонгированного высвобождения, содержащая теобромин

Формула изобретения

1. Таблетка пролонгированного высвобождения, содержащая теобромин, которая состоит из слоя пролонгированного высвобождения и слоя быстрого высвобождения,

где слой пролонгированного высвобождения состоит из 40-60 мас.% теобромина или его солей, 14-19 мас.% основы пролонгированного высвобождения, состоящей из полиэтиленоксида и гидроксипропилметилцеллюлозы, 1-2 мас.% связующего агента и 0,5-1 мас.% модификатора скольжения;

где слой быстрого высвобождения состоит из 10-30 мас.% теобромина или его солей, 0,5-2 мас.% разрыхлителя, состоящего из одного или нескольких компонентов, выбранных из кроскармеллозы натрия, кросповидона и натриевой соли гликолята крахмала, 0,3-1,5 мас.% связующего агента и 0,1-0,5 мас.% модификатора скольжения.

2. Таблетка пролонгированного высвобождения по п.1, где содержание теобромина или его солей в слое пролонгированного высвобождения и в слое быстрого высвобождения суммарно составляет 300 мг или 600 мг.

3. Таблетка пролонгированного высвобождения по п.1 или 2, где основа пролонгированного высвобождения включает от 6 до 10 мас.% полиэтиленоксида с молекулярной массой 900000-1000000 и от 8 до 12 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью 4000 сП.

4. Таблетка пролонгированного высвобождения по п.1 или 2, где слой пролонгированного высвобождения и слой быстрого высвобождения образованы из двухслойных структур, наслоенных в направлении как вверх, так и вниз, или трехслойной структуры, которая имеет верхний и нижний слои, представляющие собой слои быстрого высвобождения, а слой пролонгированного высвобождения находится между ними.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Настоящее изобретение относится к таблетке пролонгированного высвобождения, содержащей теобромин. В частности, настоящее изобретение относится к таблетке пролонгированного высвобождения, содержащей теобромин, включающей слой пролонгированного высвобождения и слой быстрого высвобождения, где слой пролонгированного высвобождения состоит из 40-60 масс.% теобромина в качестве активного ингредиента и 14-19 масс.% основы пролонгированного высвобождения, состоящей из полиэтиленоксида и гидроксипропилметилцеллюлозы, а слой быстрого высвобождения состоит из 10-30 масс.% теобромина в качестве активного ингредиента и 0,5-2 масс.% разрыхлителя, состоящего из одного или нескольких компонентов, выбранных из кроскармеллозы натрия, кросповидона и натриевой соли гликолята крахмала. Таблетка пролонгированного высвобождения по настоящему изобретению эффективно подавляет различные типы кашлевых симптомов при приеме только один раз в сутки.

Предшествующий уровень техники

Известен факт, что кашель является одним из общих защитных механизмов у человека в организмах здоровых индивидуумов. Однако кашель, который, как правило, вызван различными заболеваниями, значительно ухудшает качество жизни. В связи с этим возрастает популярность средств от кашля, таких как кодеин (наркотик) и декстрометорфан. Однако такие ингредиенты средств от кашля влияют на центральную нервную систему, вызывая различные побочные эффекты.

Теобромин способен успокаивать кашель за счет фармакологического подавления индуцирующего кашель возбуждения блуждающих нервов в окончаниях бронхиол или в легком. Теобромин является одним из ключевых компонентов какао и является членом семейства алкалоидов метилксантинов. Однако, в отличие от кофеина или теофиллина, теобромин редко возбуждает центральную систему. Кроме того, в отличие от общепринятых наркотических средств от кашля, которые обладают различными типами побочных эффектов на центральную нервную систему, теобромин является ненаркотическим веществом, действуя только на периферические нервы, редко проявляя побочные эффекты в центральной нервной системе.

Благодаря таким фармакологическим полезным эффектам к настоящему времени проведен ряд исследований с теобромином. Например, лекарственный эффект теобромина против кашля был подробно раскрыт в корейском патенте № 10-2001-5642, 15 января 2001. В соответствии с этим патентом терапевтический индекс теобромина примерно в четыре раза выше, чем у кодеина, другого сильного средства от кашля, и, кроме того, касательно побочных эффектов, он зарегистрирован как значительно более безопасный, чем другие типы средств от кашля.

Кроме того, в корейском патенте № 10-2008-9994, 30 января 2008 раскрыта композиция для лечения кашля на основе теобромина. Согласно результатам клинического испытания с применением капсул, изготовленных с лечебными композициями, содержащими теобромин, теобромин проявлял эффект значительного снижения кашлевых симптомов, при этом редко давая побочные эффекты. В частности, сообщили, что теобромин снижал кашлевые симптомы, вызванные нижеследующими заболеваниями: астмой, постназальным затеком и желудочно-пищеводным рефлюксом.

Однако капсулы теобромина, раскрытые в патенте № 10-20080-9994, обладают недостатком в том, что с целью эффективного лечения кашлевых симптомов эти капсулы необходимо принимать более чем дважды в сутки из-за короткого времени высвобождения лекарственного средства. В частности, для пациентов, не соблюдающих интервалы дозировки и не имеющих возможности вовремя принять лекарство, эффективные концентрации в крови не сохраняются, что приводит не только к неудаче в подавлении симптомов, но также продлевает период лечения в целом.

Как описано выше, общепринятые лекарственные формы теобромина, имеющиеся в продаже, обладают недостатками, которые вынуждают пациентов принимать эти лекарственные средства по меньшей мере более чем дважды в сутки.

Описание изобретения

Техническая проблема

Ключевой проблемой, которая должна быть решена настоящим изобретением, является разработка таблетки пролонгированного высвобождения, содержащей теобромин, которая может поддерживать его немедленные и пролонгированные концентрации в крови в результате приема только один раз в сутки.

Техническое решение

С целью решения вышеупомянутой проблемы таблетка пролонгированного высвобождения по настоящему изобретению характеризуется тем, что она состоит из слоя пролонгированного высвобождения и слоя быстрого высвобождения, где слой пролонгированного высвобождения состоит из 40-60 масс.% теобромина или его солей, 14-19 масс.% слоя пролонгированного высвобождения, состоящего из полиэтиленоксида и гидроксипропилметилцеллюлозы, 1-2 масс.% связующего агента и 0,5-1 масс.% модификатора скольжения, а слой быстрого высвобождения состоит из 10-30 масс.% теобромина или его солей, 0,5-2 масс.% разрыхлителя, состоящего из одного или нескольких компонентов, выбранных из кроскармеллозы натрия, кросповидона и натриевой соли гликолята крахмала, 0,3-1,5 масс.% связующего агента и 0,1-0,5 масс.% модификатора скольжения.

Настоящее изобретение может быть охарактеризовано тем фактом, что содержание теобромина или его солей, содержащихся в вышеупомянутых слоях пролонгированного высвобождения и быстрого высвобождения, составляет 300 мг или 600 мг.

Кроме того, вышеупомянутый слой пролонгированного высвобождения характеризуется тем, что он состоит из 6-10 масс.% полиэтиленоксида с молекулярной массой 900000~1000000 и 8-12 масс.% гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью 4000 сП.

Наконец, вышеупомянутые слои пролонгированного высвобождения и быстрого высвобождения примечательны тем фактом, что они представляют собой двухслойную структуру с верхним и нижним слоем или трехслойную структуру, которая имеет слои быстрого высвобождения в верхних и нижних слоях и слой пролонгированного высвобождения между ними.

Полезные эффекты

Таблетка пролонгированного высвобождения, содержащая теобромин, по настоящему изобретению позволяет поддерживать эффективные концентрации ингредиентов в крови в течение более 24 часов благодаря быстрому высвобождению эффективных ингредиентов из слоя быстрого высвобождения, что приводит в результате к быстрому первоначальному эффекту после приема лекарственного средства, в дополнение к пролонгированному высвобождению эффективных ингредиентов из слоя пролонгированного высвобождения. В результате различные типы кашлевых симптомов могут быть эффективно подавлены в результате простого приема таблетки один раз в сутки.

Краткое описание графических материалов

Фиг.1 представляет собой график, на котором показана кривая растворения таблеток пролонгированного высвобождения, полученных в соответствии с Примерами № 1-5 по изобретению, и

Фиг.2 представляет собой график, на котором показана кривая растворения таблеток пролонгированного высвобождения, полученных в соответствии с Примерами № 6-10 по изобретению.

Лучший способ осуществления изобретения

Настоящее изобретение может быть подробно описано следующим образом.

Таблетки пролонгированного высвобождения, полученные в соответствии с настоящим изобретением, состоят из слоя пролонгированного высвобождения и слоя быстрого высвобождения, где слой пролонгированного высвобождения состоит из 40-60 масс.% теобромина или его солей, 14-19 масс.% основы пролонгированного высвобождения, 1-2 масс.% связующего агента и 0,5-1 масс.% модификатора скольжения, и слой быстрого высвобождения состоит из теобромина или 10-30 масс.% его солей, 0,5-2 масс.% разрыхлителя, 0,3-1,5 масс.% связующего агента и 0,1-0,5 масс.% модификатора скольжения.

Прежде всего, активный ингредиент теобромин может представлять собой теобромин свободное основание или фармацевтически приемлемый хлорид натрия. Кроме того, рекомендовано, чтобы в таблетке содержалось 300 мг или 600 мг (порядка от 65 до 75 масс.% от общей массы таблетки пролонгированного высвобождения). Следует принимать две таблетки в сутки, если таблетка содержит более 300 мг теобромина, тогда как только одну таблетку можно принимать в сутки, если таблетка содержит более 600 мг теобромина.

Если доля относительного содержания теобромина, содержащегося в вышеупомянутом слое пролонгированного высвобождения, составляет менее 40 масс.% или более 60 масс.%, высвобожденные количества активных ингредиентов через 12 часов после приема лекарственного средства могут быть слишком большими или слишком малыми, и, если относительное содержание теобромина, содержащегося в слое быстрого высвобождения, составляет менее 10 масс.% или более 30 масс.%, могут не сохраняться какие-либо желательные паттерны высвобождения, поскольку количества первоначально высвобождаемых активных ингредиентов слишком малы или слишком велики.

Вышеупомянутая основа пролонгированного высвобождения, ключевой признак данного изобретения, состоит из 14-19 масс.% полиэтиленоксида и гидроксипропилметилцеллюлозы. При этом, если содержание вышеупомянутой основы пролонгированного высвобождения составляет менее 14 масс.%, желаемая функция пролонгированного высвобождения не может быть достигнута, поскольку скорость высвобождения слишком высока. Напротив, если содержание составляет более 18 масс.%, эта основа может выделяться из организма посредством дефекации за счет свойств замедленного разрыхления. Что касается полиэтиленоксида, рекомендован Polyox (степень очистки в соответствии с национальным формуляром (НФ): WSR-1105 NF, Dow Company) с молекулярной массой 900000 или Polyox (степени очистки в соответствии с НФ: WSR N-12K NF) с молекулярной массой 1000000. Также рекомендовано применение гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью 4000 сП.

Кроме того, вышеупомянутый разрыхлитель состоит из одного или нескольких компонентов, выбранных из кроскармеллозы натрия, кросповидона и натриевой соли гликолята крахмала, и рекомендованное содержание составляет 0,5-2 масс.%. Хотя содержание вышеупомянутого разрыхлителя не имеет большого значения с технической точки зрения, содержание менее 0,5 масс.% или более 2 масс.% может привести в результате к нежелательным последствиям вследствие слишком медленной или слишком быстрой скорости действия слоя быстрого высвобождения.

Кроме того, вышеупомянутые слои пролонгированного высвобождения и быстрого высвобождения содержат связующие агенты и модификаторы скольжения соответственно. Можно использовать любой из имеющихся в продаже связующих агентов или модификаторов скольжения. В качестве связующего агента можно использовать один или несколько компонентов, выбранных из гидроксипропилметилцеллюлозы, коповидона, метилцеллюлозы и желатина; и в качестве модификатора скольжения можно использовать один или несколько компонентов, выбранных из твердого ангидрида кремниевой кислоты, талька и стеарата магния. Однако рекомендовано, чтобы вышеупомянутый слой пролонгированного высвобождения содержал 1-2 масс.% связующего агента и 0,5-1 масс.% модификатора скольжения, а слой быстрого высвобождения содержал 0,3-1,5 масс.% связующего агента и 0,1-0,5 масс.% модификатора скольжения.

В вышеупомянутых слоях пролонгированного высвобождения и быстрого высвобождения могут также содержаться некоторые эксципиенты, такие как D-маннит, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза и тому подобное, и при необходимости могут также содержаться разнообразные красители. Содержание вышеупомянутых разбавителей и красителей по желанию можно регулировать соответствующим образом.

Композиции слоя пролонгированного высвобождения и композиции слоя быстрого высвобождения следует получать, используя влажный способ, с соотношением компонентов композиции, показанным выше, в целях получения таблеток пролонгированного высвобождения, содержащих теобромин, в соответствии с настоящим изобретением, а затем таблетки с наслаиванием слоев пролонгированного высвобождения и быстрого высвобождения следует готовить, используя аппарат для формования таблеток обычного типа.

При этом вышеупомянутые таблетки можно готовить в виде двухслойных таблеток с наслаиванием слоя пролонгированного высвобождения и слоя быстрого высвобождения или в виде трехслойных таблеток, верхний и нижний слои которых представляют слои быстрого высвобождения, а слой пролонгированного высвобождения находится между ними.

Образцы, приготовленные в соответствии с настоящим изобретением, являются такими, как описано ниже.

Примеры

Теобромин (активный агент) и микрокристаллическую целлюлозу смешивают друг с другом в соответствии с долями в композиции слоя быстрого высвобождения, подробно описанными в таблице 1 или в таблице 3, как показано выше, и к смеси добавляют гидроксипропилцеллюлозу с целью проведения процесса влажной грануляции, а затем гранулы высушивают и готовят композиции быстрого высвобождения после смешивания с кроскармеллозой натрия и стеаратом магния.

Затем теобромин (активный ингредиент), микрокристаллическую целлюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу смешивают друг с другом в соответствии с долями в композиции слоя пролонгированного высвобождения, подробно описанными в таблице 1 или в таблице 3, и к смеси добавляют связующий раствор, содержащий гидроксипропилцеллюлозу, с целью проведения процесса влажной грануляции, а затем гранулы высушивают и готовят композиции пролонгированного высвобождения после смешивания с полиэтиленоксидом и стеаратом магния.

Затем композиции быстрого высвобождения и пролонгированного высвобождения формуют, используя аппарат для формования таблеток обычного типа. При этом в случаях, соответствующих Примерам № 1-7, следует формовать двухслойные таблетки, где верхний и нижний слои состоят из слоя быстрого высвобождения и слоя пролонгированного высвобождения соответственно; а в случаях, соответствующих Примерам № 8-10, должны быть получены трехслойные таблетки, верхний и нижний слои которых состоят из слоев быстрого высвобождения, где слой пролонгированного высвобождения находится между ними. Затем изготовление таблеток пролонгированного высвобождения, которые можно применять в целях перорального введения, следует завершать покрытием таблеток общепринято используемой основой для пленочного покрытия. Хотя изготовленные образцы № 8, 10, 3, 6 и 7 имеют только структурные различия в наслаивании, композиции быстрого высвобождения и композиции пролонгированного высвобождения остаются одинаковыми.

Из Примеров № 1-10 содержание теобромина в Примере № 1 составляло 600 мг, тогда как в Примерах № 2-10 оно составляло 300 мг.

Тест на распадаемость

Что касается таблеток пролонгированного высвобождения, полученных в соответствии с Примерами № 1-10, как показано выше, тесты на распадаемость проводили в соответствии со «способом тестирования на распадаемость», выбранным из общих способов тестирования, приведенных в корейской Фармакопее, и результаты теста представлены ниже в таблице 4. На этом этапе в качестве Сравнительного образца использовали несколько капсул теобромина, имеющихся в продаже в настоящее время (название препарата: Anycough Capsule, AHN-GOOK PHARMA CO., LTD).

Таблица 4
п.п.	Пр. № 1	Пр. № 2	Пр. № 3	Пр. № 4	Пр. № 5	Пр. № 6	Пр. № 7	Пр. № 8	Пр. № 9	Пр. № 10	Сравнительный образец
Время	10 ч	7 ч	8 ч	8 ч	8 ч	8 ч	10 ч	8 ч	8 ч	8 ч	менее 4 мин
	29 мин	47 мин	21 мин	15 мин	25 мин	24мин	29 мин	18 мин	29 мин	27 мин

Как показывают результаты теста в таблице 4, обнаружено, что таблетки пролонгированного высвобождения, полученные в соответствии с данным изобретением, соответствуют таблеткам пролонгированного высвобождения, проявляя значительно более длительное время разрыхления, чем Сравнительный образец. В частности, Примеры № 8-10 представляют собой трехслойные таблетки, изготовленные с двухслойными таблетками, используемыми в Примерах № 3, 6 и 7, и не проявляют значительного количественного изменения времени разрыхления между этими двумя группами, несмотря на такое структурное различие.

Сравнительное тестирование растворения

Сравнительные тесты на растворение проводили в отношении таблеток пролонгированного высвобождения, изготовленных в соответствии с Примерами № 1-10, как показано выше, и результаты проиллюстрированы в виде графика 1 и 2 в приложении. Использовали рН 6,8 выходящего потока в условиях перемешивания лопастной мешалкой при 50 об/мин, используя сравнительное тестирование на растворение в соответствии с контрольными стандартами для лекарственных средств.

Как показывают результаты сравнительного тестирования на растворение, описанного выше, таблетки пролонгированного высвобождения, изготовленные в соответствии с настоящим изобретением, приводят в результате к повышению количества высвобождения в течение 24 часов путем обеспечения непрерывного высвобождения лекарственного средства, в то же время предотвращая скачкообразное высвобождение лекарственного средства со временем, где сходные кривые растворения выявлены независимо от структурных различий (двухслойная структура или трехслойная структура). Такие результаты демонстрируют тот факт, что концентрации активных ингредиентов в крови могут сохраняться до 24 часов внутри организма.

Наконец, таблетки пролонгированного высвобождения, содержащие теобромин, изготовленные в соответствии с настоящим изобретением, способны создавать быстрый первоначальный эффект после приема лекарственного средства, в то же время поддерживая эффективные концентрации активных ингредиентов в крови в течение более чем 24 часов благодаря непрерывному высвобождению эффективных ингредиентов в слоях пролонгированного высвобождения.

В связи с этим таблетки пролонгированного высвобождения, изготовленные в соответствии с настоящим изобретением, способны эффективно подавлять широкий диапазон кашлевых симптомов при приеме только один раз в сутки.