положительные аллостерические модуляторы м1-рецепторов на основе пираниларилметилбензохиназолинона

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)



или его фармацевтически приемлемая соль, в которой X-Y выбирают из группы, включающей

(1) -O-CR ^AR^B-,

(2) -CR^AR^B -O-,

(3) -CR^AR^B-SR^C-,

(4) -CR^AR^B-NR^C- и

(5) -NR^C-CR^AR^B-,

где каждый R^A и R^B представляют собой атом водорода, а R^C выбирают из группы, включающей

(a) водород,

(b) -C(=O)-C_1-6алкил,

(c) -C_1-6алкил,

(d) -C(=O)-CH₂-C ₆H₅,

(e) -S(=O)₂-C_1-6 алкил,

R¹ представляет собой гидроксигруппу,

при условии, что когда X-Y является -O-CR^AR ^B-, CR^AR^B-O- или CR^AR ^B-SR^C-, то R¹ представляет собой гидрокси в изомерном положении:



R² выбирают из группы, включающей

(1) - фенил,

(2) -гетероарил, представляющий собой ароматическую моноциклическую группу, содержащую от 5 до 6 атомов в цикле, выбранных из C и одного или двух атомов, выбранных из N, N O или S, или ароматическую бициклическую группу, содержащую от 9 до 10 атомов в бициклической системе, выбранных из C и от одного до трех атомов, выбранных из N или S,

где фенильная или гетероарильная группа R² необязательно замещена одним или более (а) галогеном,

(b)гидрокси,

(c) -NR³R⁴,

(d) -C_1-6алкилом,

(e) -O-C_1-6алкилом,

(f) -C_2-8 алкенилом,

(g) -C(=O)-(O)_m-R⁵,

(h) -C(=O)-NR⁵,

(i) -S(=O)₂ -R⁵,

(J) -CN,

(k) -фенилом,

(1) -гетероарилом, представляющим собой ароматическую моноциклическую группу, содержащую от пяти до шести атомов цикла, при этом атомы цикла выбирают из C, и от одного до двух N, N O или S,

(m)=S,

где алкильная, фенильная или гетероарильная группа необязательно замещена одним или более

(a) галогеном,

(b) гидроксилом,

(c) -C _1-6алкилом,

(d) -S-R⁶,

(e) -NR ⁸R⁹,

(f) -O-C_1-6алкилом,

где алкильная группа необязательно замещена одним или более атомом галогена; R³ и R⁴ или R⁸ и R⁹ независимо выбирают из группы, включающей

(1) водород или

(2) -C_1-6алкил,

где алкил необязательно замещен одним или более

(a) галогеном,

(b) гидроксилом,

(c) -O-C_1-6алкилом,

(d) -NR¹⁰R¹¹,

или R³ и R⁴ соединены вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 4-6-членного карбоциклического кольца, в котором один или два атома углерода цикла необязательно замещены атомом азота, кислорода или серы, а цикл необязательно замещен одним или более

(a) галогеном,

(b) -C_1-6 алкилом,

(c) -O-C_1-6алкилом,

(d) -C(=O)-(O) _n-C_1-6алкилом, R⁵ выбирают из группы, включающей

(1) водород,

(2) -C_1-6алкил,

(3) -C_2-8алкенил,

R⁶ представляет собой -C_1-6алкил,

R¹⁰ и R¹¹ независимо выбирают из группы, включающей

(1) водород или

(2) -C_1-6алкил, m равно 0 или 1;

n равно 0, 1 или 2.

2. Соединение по п.1, в котором R ¹ представляет собой гидрокси-группу в изомерном положении:

3. Соединение по п.1, в котором X-Y представляет собой -O-CR^AR^B- или -CR^AR ^B-O-,

где каждый R^A и R^B представляет собой водород.

4. Соединение по п.1, в котором R² представляет собой фенил.

5. Соединение по п.1, в котором R² представляет собой гетероарил, представляющий собой ароматическую моноциклическую группу, содержащую 5 атомов в цикле, выбранных из C и одного или двух атомов, выбранных из N, N O и S.

6. Соединение по п.1, в котором R² представляет собой гетероарил, представляющий собой ароматическую моноциклическую группу, содержащую 6 атомов в цикле, выбранных из C и одного или двух атомов, выбранных из N или N O.

7. Соединение по п.1, в котором R представляет собой гетероарил, представляющий собой ароматическую бициклическую группу, содержащую от 9 до 10 атомов в бициклической системе, выбранных из С и от одного до трех атомов, выбранных из N или S.

8. Соединение по п.1, в котором соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (II):



или его фармацевтически приемлемую соль, в которой X, Y и R² такие, как определено в п.1.

9. Соединение по п.8, в котором X-Y представляет собой -O-CR ^AR^B- или -CR^AR^B-O-, где каждый R^A и R^B представляет собой водород.

10. Соединение по п.8, в котором R² представляет собой фенил.

11. Соединение по п.8, в котором R представляет собой гетероарил, представляющий собой ароматическую моноциклическую группу, содержащую 5 атомов в цикле, выбранных из C и одного или двух атомов, выбранных из N, N O и S.

12. Соединение по п.8, в котором R² представляет собой гетероарил, представляющий собой ароматическую моноциклическую группу, содержащую 6 атомов в цикле, выбранных из C и одного или двух атомов, выбранных из N или N O.

13. Соединение по п.8, в котором R² представляет собой гетероарил, представляющий собой ароматическую бициклическую группу, содержащую от 9 до 10 атомов в бициклической системе, выбранных из С и от одного до трех атомов, выбранных из N или S.

14. Соединение по п.1, в котором соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (III):



и его фармацевтически приемлемую соль, в которой X, Y и R² такие, как определено выше, a R⁷ выбирают из группы, включающей

(1) галоген,

(2) -NR³R⁴,

(3) -C_1-6 алкил,

(4) -O-C_1-6алкил,

(5) -C _1-8алкенил,

(6) -C(=O)-(O)_m-R⁵ ,

(7) -C(=O)-NR⁵,

(8) -S(=O)₂ -R⁵,

(9) -SR⁵,

(10) -CN,

(11) -C_6-10арил,

(12) -гетероарил, который представляет собой ароматическую моноциклическую группу, содержащую от пяти до шести атомов цикла, при этом атомы цикла выбирают из C, и от одного до двух N, N O или S,

(13) =S или

(14) водород,

где алкильная, фенильная или гетероарильная группа необязательно замещена одним или более

(a) галогеном,

(b) гидроксилом,

(c) -C_1-6алкилом,

(d) -S-R⁶ ,

(e) -NR⁸R⁹,

(f) -O-C _1-6алкилом,

где алкильная группа необязательно замещена одним или более атомами галогена.

15. Соединение по п.14, в котором R⁷ выбирают из группы, включающей

(1) галоген,

(2) гидроксил,

(3) -NR ³R⁴,

(4) -C_1-6алкил,

(5) -O-C_1-6алкил,

(6) -S(=O)₂-R ⁵ или

(7) -SR⁵.

16. Соединение по п.14, в котором X-Y выбирают из группы, включающей

(1) -O-CR^AR^B- или

(2) -CR^A R^B-O-.

17. Соединение по п.1, в котором соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IV):



в котором R² такой, как определено в п.1.

18. Соединение по п.8, в котором R² представляет собой фенил.

19. Соединение по п.17, в котором R² представляет собой гетероарил, представляющий собой ароматическую моноциклическую группу, содержащую 5 атомов в цикле, выбранных из С и одного или двух атомов, выбранных из N, N O и S.

20. Соединение по п.17, в котором R² представляет собой гетероарил, представляющий собой ароматическую моноциклическую группу, содержащую 6 атомов в цикле, выбранных из C и одного или двух атомов, выбранных из N или N O.

21. Соединение по п.17, в котором R² представляет собой гетероарил, представляющий собой ароматическую бициклическую группу, содержащую от 9 до 10 атомов в бициклической системе, выбранных из C и от одного до трех атомов, выбранных из N или S.

22. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, включающей

6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]-6-{[(6-метилтио)пиридин-3-ил)метил]бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]-6-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]-6-{[6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]метил}бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]-6-{[6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил]метил}бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]-6-(пиридин-3-илметил)бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]-6-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

5-({3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]-4-оксо-3,4-дигидробензо [h]хиназолин-6-ил}метил)пиридин-2-карбонитрил;

6-[(6-этилпиридин-3-ил)метил]-3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

6-[(6-ацетилпиридин-3-ил)метил]-3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

6-{[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]метил}-3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]-6-(4-морфолин-4-илбензил)бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]-6-{[6-(l,3-тиазол-4-ил)пиридин-3-ил]метил}бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

6-[(6-хлор-1-оксидопиридин-3-ил)метил]-3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

6-[(2-хлорпиридин-4-ил)метил]-3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]-6-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]метил}бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]-6-{[6-(метилсульфинил)пиридин-3-ил]метил}бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

5-({3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]-4-оксо-3,4-дигидробензо[h]хиназолин-6-ил}метил)пиридин-2-карбоновая кислота;

5-({3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]-4-оксо-3,4-дигидробензо[h]хиназолин-6-ил}метил)-N,N-диметилпиридин-2-карбоксамид;

3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]-6-{[6-(1-метокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]метил}бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

6-{[6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]метил}-3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

6-{[6-(фторметил)пиридин-3-ил]метил}-3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

6-{[6-(дифторметил)пиридин-3-ил]метил}-3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

6-[(2-хлор-1-оксидопиридин-4-ил)метил]-3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

6-[(2-фторпиридин-4-ил)метил]-3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]-6-[(2-метоксипиридин-4-ил)метил]бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

6-[(6-этоксипиридин-3-ил)метил]-3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

6-[(6-гидроксипиридин-3-ил)метил]-3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

6-{[6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}-3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

6-{[2-(дифторметокси)пиридин-4-ил]метил}-3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

6-[(3-бром-1-метил-1H-пиррол[2,3-b]пиридин-4-ил)метил]-3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

6-[(1-этил-1H-пиррол[2,3-b]пиридин-4-ил)метил]-3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил]бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-3-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил]бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

3-[(5S,4S)-4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6-[(6'-метил-2,3-бипиридин-5-ил)метил)бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

рац-6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-3-[{3R,4R)-3-гидроксипиперидин-4-ил]бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

рац-3-[(3R,4R)-1-ацетил-3-гидроксипиперидин-4-ил]-6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]бензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

6-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-3-пиперидин-4-илбензо[h]хиназолин-4(3H)-он;

или их фармацевтически приемлемые соли.

23. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, включающей

или их фармацевтически приемлемые соли.

24. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами модулятора активности аллостерического мускаринового рецептора M1, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель.

25. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или расстройства, опосредуемого мускариновым рецептором M1, где заболевание или расстройство является болезнью Альцгеймера, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.

26. Применение фармацевтической композиции по п.25 для лечения заболевания или расстройства, опосредуемого мускариновым рецептором M1, при котором заболевание является болезнью Альцгеймера.

27. Применение соединения по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемого носителя, для получения лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, опосредуемого мускариновым рецептором M1, при котором заболевание или расстройство является болезнью Альцгеймера.

28. Способ лечения заболевания или расстройства, опосредуемого мускариновым рецептором M1, при котором заболевание или расстройство является болезнью Альцгеймера, у нуждающегося в этом пациента, включающий введение данному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемого носителя.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.