генератор стронций-82/рубидий-82, способ получения диагностического агента, содержащего рубидий-82, упомянутый диагностический агент и его применение в медицине

Формула изобретения

1. Генератор стронций-82/рубидий-82, содержащий колонку, заполненную катионообменником, заряженным стронцием-82, и имеющую вход и выход, и жидкую среду, при этом части колонки, вход и выход, вступающие в контакт с данной жидкой средой, не содержат железа, предпочтительно не содержат металла,

причем жидкая среда представляет собой вымывающую среду для рубидия-82 и представляет собой физиологический буфер, имеющий pН 6-8,5, предпочтительно pН 7-8, более предпочтительно pН 7,2-7,4, и жидкая среда представляет собой стерилизующую среду, предпочтительно раствор гипохлорита.

2. Генератор по п.1, в котором физиологический буфер представляет собой карбонатный буфер, фосфатный буфер или Tris буфер.

3. Генератор по п.1 или 2, в котором части колонки, вход и выход покрыты не содержащим железа материалом и/или выполнены из не содержащего железа материала, предпочтительно не содержащего металла материала.

4. Генератор по п.3, в котором не содержащий железа материал представляет собой пластик, такой как PEEK или тефлон.

5. Генератор по п.1, содержащий:

i) источник физиологического вымывающего буфера;

ii) источник стерилизующего буфера;

iii) насос для присоединения и переноса данных источников на вход колонки;

iv) дозкалибратор, присоединенный к выходу колонки; и

v) линию введения в пациента, присоединенную к дозкалибратору.

6. Генератор по п.5, размещенный на подвижном транспортном средстве.

7. Способ получения диагностического агента, содержащего рубидий-82, содержащий этапы, на которых осуществляют вымывание генератора стронций-82/рубидий-82 по пп.1-6 вымывающим буфером, определенным по пп.1-6.

8. Способ по п.7, содержащий этап, на котором стерилизуют генератор стронций-82/рубидий-82, используя стерилизующий буфер, предпочтительно раствор гипохлорита.

9. Способ по п.7 или 8, содержащий этап, на котором хранят/транспортируют генератор стронций-82/рубидий-82.

10. Диагностический агент, получаемый по способу по пп.7-9.

11. Диагностический агент по п.10 для применения в медицине, например, для визуализации миокардиальной перфузии.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Настоящее изобретение касается генератора стронций-82/рубидий-82, способа получения диагностического агента, содержащего рубидий-82, использующего такой генератор стронций-82/рубидий-82, получаемого с его помощью диагностического агента и применения этого диагностического агента в медицине.

Предшествующий уровень техники

В ядерной медицине обычные диагностические технологии применяют для визуализации болезни коронарной артерии и для определения серьезности данной болезни. Диагностические агенты, используемые для определения миокардиальной перфузии, содержат таллий-201 или технеций-99m. Однако эти диагностические агенты ограничены в применении наличием ослабляющих артефактов и не позволяют обеспечить точное определение распространения и серьезности болезни коронарной артерии.

Эти недостатки делают рубидий лучшим выбором как аналога калия. Рубидий-82 является подходящим для позитронной эмиссионной томографии, так как рубидий-82 является излучателем позитронов, дающим более высококачественные изображения, чем визуализация обычной гамма камеры. Кроме того, рубидий-82 является радиоактивным изотопом со сверхкоротким временем полураспада (t_1/2=75 с). Это сверхкороткое время полураспада позволяет высокие дозы при коротких временах визуализации, но требует получения рубидия-82 вблизи пациента.

В настоящее время генератор стронций-82/рубидий-82 содержит комплект генераторной колонки, содержащий переходники с гайками и муфтами, колонку и два микрофильтра. Генераторная колонка имеет приблизительно 2,6 см в длину, внутренний диаметр 6 мм и имеет толщину стенки 0,5 мм. Все компоненты делают из нержавеющей стали типа 316. Катионообменник может быть заполнен водным -оксидом олова с приблизительно 50 мКи стронция-82. Жидкая среда в заряженном стронцием-82 катионообменнике является физиологическим 0,9% хлоридом натрия. Стерильный и не содержащий пироген 0,9% хлорид натрия также используют в качестве вымывающей среды.

Этот известный генератор стронций-82/рубидий-82 может использоваться от нескольких дней до нескольких недель. Однако данный известный генератор недостаточно стабилен для использования в течение длительного периода времени. Такая стабильность определяется так называемым проскоком стронция-82 во время вымывания. Ранний проскок стронция-82 блокирует возможность перезарядки катионообменника стронцием-82 для непрерывного получения диагностического агента с рубидием-82. Кроме того, использование генератора в течение продолжительного периода времени требует способа его стерилизации.

Дополнительные исследования показали, что путем использования физиологического буфера, имеющего рН 6-8,5, в качестве вымывающей среды для рубидия-82 стабильность генератора стронций-82/рубидий-82 может быть существенно улучшена. Замена вымывающей среды физиологического раствора 0,9% хлорида натрия на физиологический буфер, имеющий рН 6-8,5, сама по себе не рекомендуется в отношении ежедневного использования генератора. В частности, после использования стерилизующей среды в форме раствора гипохлорита оказывается, что образуется желатинизированный материал, подвергающий опасности функциональность генератора стронций-82/рубидий-82, в частности потому, что фильтры колонки забиваются и полностью блокируются.

Краткое изложение существа изобретения

Настоящее изобретение основано на понимании того, что генератор стронций-82/рубидий-82 имеет части, вступающие в контакт с жидкой средой, которые выполнены из материала, не содержащего железа и, предпочтительно, не содержащего металла, при этом такой забивающий желатинизированный материал не образуется, и данный генератор имеет желаемую улучшенную стабильность и может перезаряжаться стронцием-82 несколько раз без какого-либо значительного проскока стронция-82. В то же время поддерживается оптимальная производительность и стерильность. Непрерывное использование генератора стронций-82/рубидий-82 и возможность перезарядки без значительного проскока стронция-82 приводят к увеличенному периоду времени работы до того, как данный генератор необходимо отключать и заменять катионообменник, и затем опять заряжать его стронцием-82. Это приводит к снижению затрат.

Например, генератор согласно данному изобретению может использоваться в течение увеличенного периода времени, такого как 2-6 месяцев, при, по существу, постоянной стабильности.

Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает генератор стронций-82/рубидий-82, содержащий колонку, заполненную катионообменником, заряженным стронцием-82, и имеющий вход и выход, и жидкую среду, причем части колонки, вход и выход, вступающие в контакт с данной жидкой средой, не содержат железа, предпочтительно не содержат металла.

Этот генератор стронций-82/рубидий-82 согласно данному изобретению является пригодным для вымывания физиологическим буфером, имеющим рН 6-8,5, и для стерилизации с использованием раствора гипохлорита без возникновения вредного забивания и полной блокировки генератора из-за образования желатинизированного материала. Без связи с какой-либо теорией, может быть, что образующийся желатинизированный материал содержит нерастворимую соль железа. Железо вероятно происходит от металлических частей генератора, а противоионы, такие как фосфат, происходят из вымывающей среды, представляющей собой физиологический буфер, например, фосфатный буферный солевой раствор, имеющий рН 7,2-7,4.

Возможно, что генератор стронций-82/рубидий-82 во время хранения, транспортировки или нахождения без использования по другим причинам может содержать жидкую среду, иную чем вымывающая среда согласно данному изобретению. Но для вымывания и для поддержания продолжительной стабильности согласно данному изобретению требуется, чтобы вымывающая среда для рубидия-82 представляла собой физиологический буфер, имеющий рН 6-8,5. Нижний предел рН выбирают так, чтобы иметь приемлемую величину, например, на единицу объема вымывания рубидия-82 из катионообменника. Соответственно, чем ниже рН, тем лучше вымывание рубидия-82. Однако из-за очень короткого времени полураспада рубидия-82 требуется, чтобы вымывающая среда почти сразу вводилась в пациента с помощью, например, внутривенного вливания. Поэтому предпочтительным является физиологический буфер, имеющий рН в интервале 7-8 и более предпочтительно в интервале 7,2-7,4. Физиологический буфер предполагает, что осмотическое давление буфера выбирают так, что введение в пациента не приводит к каким-либо вредным явлениям, принимая во внимание вводимый объем приблизительно 2-30 мл при скорости приблизительно 10-80 мл/минуту.

Подходящие физиологические буферы содержат буфер цитрат/гидроксид натрия, буфер цитрат/фосфат, буфер борат/соляная кислота, буфер борная кислота/гидроксид натрия, Tris буфер, буфер веронал/НСl и буфер пиперазин/гидроксид натрия. Предпочтительными физиологическими буферами являются карбонатные буферы, фосфатные буферы и Tris буферы.

Чтобы избежать любого выщелачивания металла из генератора, часть колонки, вход и выход, включая муфты, трубы и подобное, делают из не содержащего железа и предпочтительно не содержащего металла материала или покрывают не содержащим металла материалом.

Не содержащий металла означает, в частности, не содержащий железа. Соответственно, возможно, что колонка, вход и выход или любые элементы генератора могут быть сделаны из не содержащего железа металла, такого как титан. Однако, в альтернативе предпочтительно, чтобы значимые части колонки, вход и выход, вступающие в контакт с жидкой средой, делали из менее дорогостоящего, не содержащего металла материала. Подходящим, не содержащим металл материалом является пластик, такой как РЕЕК или тефлон. РЕЕК материал является предпочтительным, так как РЕЕК материал уже использовали для колонок, входа и выхода в методе ВЭЖХ хроматографии. Такой пластический материал имеет меньшую стоимость, чем не содержащий железо, металлический материал, пригодный для использования в генераторе.

Чтобы гарантировать, что рубидий-82, получаемый в качестве диагностического агента из генератора стронций-82/рубидий-82, подходит для внутривенного использования у людей, обязательно требуется, чтобы данный генератор часто и по необходимости стерилизовали, используя стерилизующую среду. Такая стерилизующая среда предпочтительно представляет собой раствор гипохлорита подходящей концентрации. Гипохлорит имеет преимущества широкого антибактериального и антивирусного спектра, относительно легко удаляется путем промывания генератора и имеет низкий уровень определения. Перед использованием эту стерилизующую среду необходимо заменять на среду хранения или транспортировки, или непосредственно на физиологический буфер, предназначенный в качестве вымывающей среды.

Полный комплект рабочего генератора для генерации и получения диагностического агента, содержащего рубидий-82, в непосредственном присутствии пациента является пригодным, когда данный генератор содержит

i) источник физиологического вымывающего буфера;

ii) источник стерилизующего буфера;

iii) насос для присоединения и переноса данных источников на вход колонки;

iv) дозкалибратор, присоединенный к выходу колонки; и

v) линию введения в пациента, присоединенную к дозкалибратору.

Такой генератор является генератором с полным комплексом для вымывания, стерилизации и применения к пациенту, и для измерения генерированной радиоактивной дозы, и непрерывного контроля возможного проскока стронция-82. Для такого генератора с полным комплексом предпочтительно, чтобы данный генератор располагался в подвижном транспортном средстве так, чтобы легко транспортироваться между местом хранения, радиофармацевтической лабораторией и помещением для проведения диагностики.

Следует заметить, что любой катионообменник может быть использован, пока рубидий-82 избирательно вымывается. Подходящим материалом является оксид олова, такой как водный -оксид олова (Sn₂O·xH₂O; х=1-2) или оловянная кислота.

Другой аспект настоящего изобретения касается получения рубидия-82. Этот способ содержит применение вышеуказанного генератора стронций-82/рубидий-82 согласно данному изобретению и вымывание данного генератора вымывающим буфером, представляющим собой физиологический буфер, имеющий, в общем, рН 6-8,5, предпочтительно рН 7-8 и более предпочтительно 7,2-7,4. Соответственно, этот диагностический агент, содержащий рубидий-82, по существу, отличается присутствием этого, хорошо определенного вымывающего буфера.

Как указано выше, способы настоящего изобретения позволяют осуществлять стерилизацию генератора стронций-82/рубидий-82 с использованием стерилизующего буфера в виде раствора гипохлорита. Соответственно, гарантируется стерилизация генератора, а также стерильный и не содержащий пирогена характер получаемого из него рубидия-82.

Последний аспект настоящего изобретения касается, в частности, диагностического агента, существующего в форме раствора в вымывающем буфере, представляющем собой вышеуказанный физиологический буфер, имеющий рН 6-8,5. Такой диагностический агент пригоден для применения в медицине, например, для визуализации миокардиальной перфузии.

Краткое описание чертежей

Указанные и другие признаки и преимущества данного генератора, способ его получения и его применение в качестве диагностического агента будут дополнительно показаны в последующем описании со ссылками на чертежи и примере, которые даны только в целях иллюстрации без намерения ограничить данное изобретение в какой-либо степени, на чертежах.

Фиг.1 изображает схему генератора рубидия-82 в форме полного генератора, пригодного для непосредственного применения к пациенту;

Фиг.2 - диаграмму активности стронция-82 (Бк) в элюате на 37 МБк рубидия-82, максимальное допустимое отношение Sr-82/Rb-82 составляет приблизительно 750 (ч/млн); и

Фиг.3 - диаграмму активности стронция-85 (Бк) в элюате генератора на 37 МБк рубидия-82. Максимальное отношение Sr-85/Rb-82 составляет приблизительно 7500 ч/млн;

Фиг.4 - примесь Sr-82 в элюате генератора;

Фиг.5 - примесь Sr-82 в элюатах, выраженную как Бк Sr-82 на МБк Rb-82;

Фиг.6 - примесь Sr-85 в элюатах, выраженную как Бк Sr-85 на МБк Rb-82.

Описание вариантов осуществления изобретения

На фиг.1 показан генератор 1 стронций-82/рубидий-82 согласно данному изобретению. Генератор 1 содержит колонку 2, сделанную из РЕЕК. Колонка имеет следующие размеры: длина 5,0 см, внутренний диаметр 0,75 см, толщина стенки 3,25 мм. Колонка 2 заполнена 4 граммами оловянной кислоты (размер частиц 75-150 мкм) в буфере 0,1 Н хлорида аммония. Колонку 2 промывают 0,1 Н хлоридом аммония (рН 10). Затем колонку промывают 2 М хлоридом натрия и 0,05% раствором гипохлорита. Вход 3 и выход 4 оборудованы клапанами 5 и 6. Вход 3 присоединен к многоходовому клапану 7, а выход 4 к многоходовому клапану 8. Байпас 9 проходит между многоходовыми клапанами 7 и 8, обеспечивая перенос жидкой среды через генератор 1 в обход колонки 2.

Стронций-82 (>25 мКи Sr-82/мг Sr, Sr-85/Sr-82<5, Rb-83/Sr-82<0,15; Rb-84/Sr-82<0,15; Sr-83/Sr-82<0,0015; другие радионуклиды/Sr-82<0,01) нейтрализуют 0,5 мл 0,5М Tris буфера (рН 7,5). После добавления 3,5 мл физиологического буферного раствора данную смесь подают через микропористый фильтр (22 мкм) на колонке 2. Затем колонку 2 промывают фосфатным буферным раствором с рН 7,4 (8,2 г хлорида натрия, 3,1 г Na₂ HPO₄·12H₂O и 0,3 г NaH₂ PO₄·2H₂O) из контейнера 15.

0,05% раствор гипохлорита подают из контейнера 11 через многоходовой клапан 12, уловитель пузырьков воздуха 13, перистальтический насос 14, фильтр 10 и затем через клапан 7 и 5 в колонку 2. Следует заметить, что трубы выполнены из РЕЕК труб. Фильтры колонки (не показаны) представляют собой 10 мкм титановые фильтры или держатели металлических фильтров, покрытые РЕЕК или тефлоновым покрытием. Стерильные фильтры представляют собой Millex Millipore 0,22 мкм мембранные фильтры, диаметр 25 мм.

Перед использованием генератор 1 промывают физиологическим буферным раствором из контейнера 15, до тех пор, пока элюат не окрашивает 10% раствор йодида калия. Затем фосфатный вымывающий буфер (рН 7,4) подают из источника 16 через колонку 2. Элюат, содержащий рубидий-82, проходит через дозкалибратор 17, калиброванный для измерения рубидия-82.

На фиг.2 показана активность стронция-82 в элюате колонки 2 в зависимости от объема вымывания. Видно, что максимальное допустимое отношение Sr-82/Rb-82 (приблизительно 750 ч/млн) никогда не превышается за исключением случая, который возникал после третьей перезарядки колонки 2 стронцием-82. Во время тестирования большое количество воздуха вводили в колонку 2. В попытке удалить этот воздух возникла увеличенная утечка стронция-82. После нормализации отношение Sr-82/Rb-82 оставалось гораздо ниже максимально допустимой величины на протяжении нескольких перезарядок той же колонки 2.

Дозкалибратор 17 соединен через многоходовой клапан 18 с контейнером 19 отходов или с клапаном 20 для последующего применения. Однако труба 21 может отсоединяться в соединении 22 и непосредственно использоваться для применения к пациенту.

Фильтры 23, 24 и 25 гарантируют стерильную работу генератора 1.

Измерительный режим дозкалибратора 17 является интегральным режимом. Соответственно, после того, как желаемая доза стронция-82 вымывается из колонки 2, клапаны к колонке 2 закрываются, и вымывающая среда переносится по обходной трубе 9 для промывки системы.

После времени ожидания приблизительно 5 минут возможно следующее вымывание и генерация новой дозы диагностического агента, содержащего рубидий-82.

После применения систему стерилизуют путем промывки из контейнера 11 0,05% раствором гипохлорита. Генератор 1 может храниться в растворе гипохлорита или в физиологическом буферном растворе, или в вымывающем буфере.

Диагностический агент, содержащий рубидий-82 в физиологическом буфере, имеющем рН 6-8,5, показал во время визуализации миокардиальной перфузии с помощью позитронной эмиссионной томографии более хорошее качество визуализации при меньшем воздействии радиации на пациента. Деятельность сердца можно было определять в покое и при нагрузке со временем ожидания между ними приблизительно 6 минут для выполнения вливания аденозина или добутамина в качестве агента генерации нагрузки.

На фиг.3 показана активность стронция-85 (Бк) в элюате генератора на 37 МБк рубидия-82. Максимальное отношение Sr-85/рубидий-82 составляет приблизительно 7500 ч/млн. Активность стронция-85 гораздо ниже максимума отношения Sr-82/Rb-82.

Увеличенная стабильность стронция, присоединенного к несущему материалу (водный оксид олова), получена путем увеличения рН до величины 7,4 с помощью фосфатного буферного раствора, используемого в качестве вымывающей среды. Эта увеличенная стабильность делает возможным увеличенный период применения генератора, по меньшей мере, на 3 дополнительных месяца по сравнению с коммерчески доступными генераторами, которые необходимо заменять каждый месяц. Генератор может перезаряжаться каждые 4 недели, существенно снижая расходы для стронция-82.

ПРИМЕР

Чтобы проиллюстрировать загрязнение элюатов генератора от Sr-82 и Sr-85, проводили следующий эксперимент.

В день 1 типичную колонку генератора заряжали 2,3 ГБк Sr-82. Генератор повторяющимся образом промывали фосфатным буферным раствором (ФБС) при рН=7,4. На 26 день и при объеме вымывания 3,2 литров генератор перезаряжали 2,2 ГБк Sr-82. Снова генератор повторяющимся образом промывали ФБС. На 66 день и при полном объеме вымывания 6,3 литров генератор перезаряжали второй раз 1,2 ГБк Sr-82. Снова генератор повторяющимся образом промывали ФБС (рН=7,4). Полный объем вымывания составлял 7,9 литров.

На фиг.4 показана примесь Sr-82 в элюате генератора. Пики на кривой представляют моменты перезарядки. На фиг.5 показана примесь Sr-82 в элюатах (нижняя кривая), выраженная как Бк Sr-82 на 37 МБк Rb-82, и максимальная примесь Sr-82 (верхняя кривая), допустимая в коммерчески доступных в настоящее время генераторах Rb-82 (Bracco). Уровень примеси Sr-82 находится гораздо ниже допустимого загрязнения в известных генераторах. На фиг.6 показана примесь Sr-85 в элюатах (нижняя кривая), выраженная как Бк Sr-85 на 37 МБк Rb-82, и максимальная примесь Sr-85 (верхняя кривая), допустимая в коммерчески доступных в настоящее время генераторах Rb-82 (Bracco). Уровень примеси Sr-82 находится гораздо ниже допустимого загрязнения в известных генераторах. После трех зарядок и объема вымывания приблизительно 8 литров примеси Sr-82 и Sr-85 все еще гораздо ниже данного предела. Перезарядка генератора Sr-85/Rb-82 является преимуществом, так как она снижает расходы для Sr-82 на 30% и делает необязательной транспортировку генератора обратно на завод.