портативное радиочастотное устройство для гипертермии с гибким терапевтическим электродом для емкостно-связанного переноса энергии электрического поля

Формула изобретения

1. Портативное радиочастотное устройство для гипертермии, предназначенное для увеличения доставки системно доставляемого лекарственного средства на локализованном участке-мишени и/или для поддержания эффективности радиотерапии в локализованном участке-мишени за счет увеличения насыщения кислородом ткани, имеющее гибкий терапевтический электрод-аппликатор для емкостно-связанного переноса энергии электрического поля,

при этом гибкий терапевтический электрод-аппликатор содержит по меньшей мере один проводящий металлический электродный материал в виде покрытия или металлической сетки,

при этом по меньшей мере один слой проводящего металлического электродного материала нанесен в виде покрытия на поверхность гибкого, эластичного или растягиваемого носителя

и при этом гибкий, эластичный или растягиваемый носитель с нанесенным покрытием является пористым или

при этом упомянутый по меньшей мере один проводящий металлический электродный материал составляет гибкий, эластичный или растягиваемый носитель в виде металлической сетки

и при этом гибкий, эластичный или растягиваемый носитель является пористым.

2. Портативное радиочастотное устройство по п.1, при этом проводящий металлический электродный материал выбран из серебра, никеля, меди, золота и сплавов, содержащих серебро, никель, медь и/или золото.

3. Портативное радиочастотное устройство по п.1, при этом гибкий носитель выбран из текстиля, пластмассы, полиамида, поли- -капролактона, поли-пара-диоксанонов, полиангидридов, полигидроксиметакрилатов, фибрина, сложного полиэфира простого эфира, ПЭГ, поли(бутилентерефталатов), поликарбонатов, поли(N-винил)-пирролидона, поливинилспиртов, полиэфирамидов, полиэтиленоксида, полипропиленоксида, полиуретанов, фибриногена, крахмала, коллагена, зеина, казеина, -циклодекстринов, полиакрилатов, полиакриламида, полиимидов, полиэтилена, полипропилена, политетрафторэтилена, фторсиликонов, вискозы, полисульфонов, силиконов, полисилоксанов, поливинилгалогенов и сополимеров или смесей этих веществ.

4. Портативное радиочастотное устройство по п.1, при этом гибкий, эластичный или растягиваемый носитель с нанесенным покрытием или металлическая сетка обеспечивает возможность движения воздуха сквозь носитель.

5. Портативное радиочастотное устройство по п.1, при этом гибкий, эластичный или растягиваемый носитель с нанесенным покрытием или металлическая сетка обеспечивает возможность движения текучей среды сквозь носитель.

6. Портативное радиочастотное устройство по п.1, при этом гибкий, эластичный или растягиваемый носитель с нанесенным покрытием или металлическая сетка может образовывать цилиндр или любой другой вид, приспосабливаемый к любой форме тела человека или животного.

7. Портативное радиочастотное устройство по п.1, при этом гибкий, эластичный или растягиваемый носитель с нанесенным покрытием или металлическая сетка может складываться.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к портативному радиочастотному (РЧ) устройству для гипертермии, имеющему гибкие терапевтические электроды-аппликаторы для емкостно-связанного переноса энергии электрического поля, причем это устройство пригодно для увеличения доставки системно доставляемого лекарственного средства на локализованном участке-мишени. Это портативное РЧ устройство пригодно для использования пациентом в своем собственном доме, и при этом гибкий аппликатор представляет собой гибкий, пористый, легкий и удобный в обращении терапевтический электрод. Устройство по изобретению не требует профессионального оператора для обеспечения правильного применения.

Предпосылки изобретения

Нагревание широко используют во многих областях медицины, а также применяют для косметических обработок. Например, радиочастотные/микроволновые устройства для гипертермии могут использоваться для усиления поглощения энергии в ткани, чтобы вызвать повреждение нежелательных структур и/или повысить температуру намеченной области выше нормальной температуры тела. Одним из применений устройств для гипертермии является лечение рака. Еще одно применение устройств для гипертермии состоит в увеличении температуры и кровообращения для косметических (жиросжигающих, разрушающих липиды, корректирующих форму и т.д.), дерматологических и обезболивающих обработок.

Обычным лечением для многих заболеваний с терапевтической и/или паллиативной целями является введение лекарственного средства. Лекарственное средство может быть введено посредством целого ряда возможных путей, например, перорально и/или внутривенно и/или инъецировано в мышцы или артерии. Данные методы доставки лекарственного средства приводят к системному воздействию лекарственного средства. Однако часто заболевание локализовано главным образом в конкретной области, такой как отдельный орган (печень, легкое, почка, предстательная железа, молочная железа, мозг, селезенка, желудок, пищевод, толстая кишка, поджелудочная железа и т.д.). Вследствие этого максимальное воздействие лекарственного средства требуется только, или главным образом, на локализованном участке-мишени. Общая проблема лекарственных средств, которые требуются на локальной мишени, но доставляются системно, состоит в их системных действиях. Негативные последствия не являются незначительными:

- часто возникают нежелательные побочные эффекты, требующие дополнительного лечения с целью уменьшения побочных эффектов,

- введение лекарственного средства является неизбирательным, и участка-мишени достигает меньшее количество лекарственного средства, чем назначенное,

- для обеспечения доставки достаточной концентрации лекарственного средства на участке-мишени необходимо вводить более высокую дозу лекарственного средства, чем требуется на этом участке-мишени.

US 6330479 B1 представляет собой документ уровня техники, раскрывающий устройство для гипертермии, которое использует микроволны. Основополагающая идея устройства, описанного в US 6330479 B1, далека от настоящего изобретения. US 6330479 B1 раскрывает портативный ремень или покров для индуцирования гипертермии. Он представляет собой поверхность, нагревающуюся, когда микроволновое излучение выполняет роль поддержания жидкости теплой (поддерживания при определенной температуре) и, следовательно, нагрева кожи в том месте, где прикреплен ремень/покров. Сходство в том, что он хорошо подходит к различным контурам тела, является очень формальным, потому что механизм нагрева абсолютно не совпадает. Аппликатор (ремень/покров) в US 6330479 B1 обладает контактным нагревом, делающим перфузию крови интенсивной в поверхностной области и оставляющимся неэффективным в глубокой мишени. В глубоких областях нагрев не производится, и, следовательно, эффект настоящего изобретения не реализуется. Если бы (за счет длительного применения) нагрев мог распространяться на более глубокие объемы, это не способствовало бы избирательной доставке лекарственного средства по изложенной выше причине. В принципе, не намеченные слои имеют более высокую температуру, поэтому они подвергаются в качестве мишени лечебным воздействиям ионизирующего излучения намного больше, чем сама выбранная ткань. Контактные места перегрева (и их устранение за счет расстояния) также далеки от настоящего изобретения и решения. Предложенный глубокий нагрев не нагревает поверхность. Наоборот, заботятся о ее правильном охлаждении за счет пористой структуры или даже за счет дополнительного воздушного или жидкостного охлаждения. Процесс дополнительного охлаждения в US 6330479 B1 представляет собой большое, запутанное и усложненное решение. В настоящем изобретении для изготовления по меньшей мере одного проводящего металлического электродного материала могут быть использованы металлизированный пористый текстиль или другие подходящие материалы, такие как проводящий гибкий носитель с покрытием, гибкий материал с покрытием, проводящая металлическая сетка или проводящая металлическая сеть. Такие металлические сетки или металлические сети предпочтительно не содержат какого-либо каркаса, такого как полимерная сетчатая структура. Металлическая сетка или сеть предпочтительно представляет собой плетеную структуру из металлических волокон, имеющую очень похожие свойства на гибкий материал с покрытием, такой как текстиль с покрытием. Такой металлизированный пористый текстиль или другие подходящие материалы автоматически решают проблему нагрева без дополнительных технических усилий. Измерение температуры также не является необходимым в настоящем изобретении (но его можно проводить на поверхности в качестве дополнительной опции). Регулирование температуры происходит просто по ощущению пациента. Не предполагается нагревать поверхность выше, чем можно терпеть. Для желаемого физиологического эффекта локально необходимо не больше, чем 42°C. Это требуется для намеченного объема. Более высокая температура может вызвать противоположный эффект; она может блокировать перфузию крови в капиллярах, главным образом в солидных опухолях. Поверхностное нагревание (согласно US 6330479 B1) сталкивается с проблемой температурного градиента, который для более глубокого проникновения требует сравнительно более высокой температуры на поверхности. Настоящее изобретение и портативное РЧ устройство для гипертермии по изобретению делает обратное. Поверхность можно поддерживать при температуре тела, и в то же время намеченный объем можно нагревать за счет проникновения РЧ тока. Устройство, выполненное согласно US 6330479 B1, выглядит довольно сложным в обращении, а также неудобным для ношения пациентом и значительно ограничивает его/ее подвижность. В US 6330479 B1 задача улучшенной доступности лекарственного средства в нагреваемой ткани не решена совсем и не может быть решена, потому что усиленная перфузия крови ограничена поверхностной областью.

US 6330479 B1 раскрывает полностью иное устройство и полностью иную идею применения, чем настоящее изобретение. Оно не обеспечивает преимуществ избирательного выбора мишени для лекарственного средства (исключая поверхностную область), оно препятствует подвижности пациента, и оно не может прогревать более глубокие слои. Настоящее изобретение не требует системы охлаждения, а легкое обращение обеспечит положительную обратную связь при продолжительной эксплуатации.

WO 00/51513 A представляет собой еще один документ уровня техники, раскрывающий инвазивную систему доставки энергии, предназначенную для особой необходимости васкуляризации. Она не связана с выбором мишени для лекарственных средств или радиоволн и не выделяет капилляры. Это очень специализированное устройство в физиологии сердца (кардиологии). В отличие от него, настоящее изобретение представляет собой неинвазивное устройство доставки тепла для любой части тела, оно способствует реваскуляризации капилляров, его можно сочетать с системно вводимыми лекарственными средствами (даже при пероральной, ингаляторной, топической, парентеральной, инъекционной или другой системной доставке лекарственных средств). Лекарственные средства могут быть эффективно переориентированы и перераспределены в требуемую (намеченную) ткань, особенно вследствие усиленной перфузии крови. WO 00/51513 A четко выявляет инвазивный способ. Данное устройство подходит для использования только в больнице. Пациент находится под общим наркозом или, по меньшей мере, на него сильно воздействуют седативным средством и делают неподвижным. Настоящее изобретение обеспечивает пациенту возможность сравнительно широкого диапазона относительно свободных движений, для его применения не требуется дополнительного лечения (паллиативного или другого безопасного лечения). Устройство по WO 00/51513 A использует каналы водяного охлаждения внутри катетера для поддержания температуры поверхности в безопасном диапазоне. В этом аспекте WO 00/51513 A использует аналогичное решение, как и в US 6330479 B1: оно обладает проводящей диффузией тепла, оно обеспечивает наибольшую температуру на самой внешней поверхности области применения, и тепло распространяется в соответствии с температурным градиентом. Как US 6330479 B1, так и WO 00/51513 A представляют собой обычные системы теплопроводности, демонстрирующие все недостатки данного подхода. US 6330479 B1 и WO 00/51513 A имеют намного больше сходного друг с другом, чем с настоящим изобретением.

Краткое описание изобретения

В настоящее время большая часть фармацевтических продуктов вводится системно или местно, например посредством:

- перорального введения,

- внутривенного вливания (в.в.),

- внутримышечной инъекции,

- внутриартериального вливания,

- ректального суппозитария,

- местного нанесения (включая фармацевтические продукты, вводимые под давлением или осмотически, и/или для ионтофореза),

- горячих ванн с травами, солями или другими лекарственными средствами, и

- ингаляций, ароматерапии и т.д.

В результате, лекарственное средство обычно доставляется к требуемому участку-мишени за счет кровотока. Вследствие этого увеличение кровотока к локальному участку-мишени или усиление перфузии крови внутри локального участка-мишени увеличит доставку системно применяемого лекарственного средства к локальному участку-мишени.

Настоящее изобретение предоставляет устройство и способ для локального глубокого нагрева с целью усиления кровотока и/или перфузии крови в локальной области.

Локальная температура активно изменяет кровоток и перфузию крови. У людей системы органов обладают потенциалом усиления перфузии в 5-10 раз в качестве механизма самозащиты против вредного повышения температуры (Wust P: Термоregulation in humans, Experiences from thermotherapy, Workshop "Subtle thermal effects of RF-fields in vitro and in vivo", Stuttgart, 21-23, Nov,2005). Усиление локального кровотока и перфузии крови за счет локального нагрева представляет собой простой, динамический, избирательный способ, вместо равномерного распределения по всему телу.

Интенсивность обмена веществ также экспоненциально зависит от температуры. Повышение температуры в семь раз удваивает интенсивность обмена веществ. Однако интенсивность обмена веществ также связана с кровотоком. Кровоток увеличивается для того, чтобы отводить избыточное тепло, вырабатываемое за счет повышенного метаболизма. С другой стороны, пониженный кровоток может также вызвать нехватку кислорода, таким образом замедляя метаболизм. Данный эффект действует в качестве механизма положительной обратной связи и значительно изменяет распределение тепла. Поскольку устройство по изобретению способно усиливать кровоток, доставка кислорода, а также метаболизм увеличиваются.

Учитывая удельный коэффициент поглощения энергии (SAR) с применением простой равновесной термодинамики с использованием обычных обозначений: Q - тепловая энергия [Дж], SAR - удельный коэффициент поглощения [Дж/кг], m - масса [кг], c - удельная теплоемкость [Дж/кг/K] (для разведенных водных растворов наподобие электролитов в живой системе предполагается величина до ~4200 Дж/кг/K), t - время [с], T - температура [K], P - прикладываемая мощность [Вт], - обозначает изменение значения соответственно приращению температуры:

Кровоток BF составляет в среднем ~3,5 кВт/м3/K=3,5 Вт/литр/K, ~0,2 литр/c/кг составляет средняя перфузия крови, которая понижает возможное приращение температуры, вместе с увеличением тепла от метаболизма. Однако целью является не приращение температуры, а более сильный кровоток для поддержки химиотерапевтического и/или радиотерапевтического лечения.

Воздействие тепла в зависимости от кровотока было хорошо исследовано в области онкологии. Наблюдается эффективная сосудистая реакция на нагрев. Однако сверх специфичного для опухоли температурного порога происходит дифференциация между злокачественной опухолью и нормальными/доброкачественными тканями, приводя к подавленной и усиленной перфузии крови соответственно. На протяжении длительного времени признавалось большое различие между полным кровотоком в опухоли и в здоровой ткани, а также относительное изменение кровотока из-за температуры. Относительные изменения кровотока в здоровой ткани и в опухолевых тканях являются соответствующими ниже специфического температурного порога, начиная с 38°C. Максимальное значение температурного порога в литературе составляет 42,5°C. Данный предел хорошо соответствует предполагаемому клеточному фазовому переходу опухолевых клеток, наблюдаемому около 42,5°C. Выше данного предела изменение кровотока внезапно разделяется, причем кровоток в здоровой ткани увеличивается дальше, в то же время демонстрируя понижающую регуляцию в опухолевой ткани.

Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить устройство и способ увеличения доставки системно доставляемого лекарственного средства на локализованном участке-мишени, которые являются простыми в применении и подходящими для домашнего применения пациентом.

Задача настоящего изобретения решается за счет идеи из независимых пунктов формулы изобретения, раскрывающих портативное радиочастотное (РЧ) (предпочтительно с фиксированной радиочастотой) устройство для гипертермии, имеющее гибкие терапевтические электроды-аппликаторы для емкостно-связанного переноса энергии электрического поля, причем это устройство пригодно для усиления перфузии крови и/или кровотока. Дополнительные преимущественные признаки, аспекты и подробности изобретения следуют из зависимых пунктов формулы изобретения, описания и примеров настоящей заявки.

Описание изобретения

Настоящее изобретение направлено на портативное устройство для гипертермии и способ усиления кровотока в локализованной области-мишени и, таким образом, увеличения доставки системно доставляемого лекарственного средства к локальному участку-мишени, особенно при лечении рака.

Повышенный объем циркулирующей крови к локальному участку-мишени приводит к повышению концентрации лекарственного средства на участке-мишени, соответствующему увеличению объема циркулирующей крови. Кроме того, повышенная концентрация лекарственного средства на требуемом локальном участке-мишени приводит к одновременному небольшому понижению концентрации лекарственного средства на участках, не являющихся мишенями, а значит, к тенденции уменьшения нежелательных побочных эффектов за пределами участка-мишени.

Увеличение кровотока в зависимости от регулирования температуры предоставляет несколько дополнительных преимуществ:

1. Увеличение артериального кровообращения и вазодилатации, таким образом вызывающее усиленное насыщение кислородом и пониженную кислотность ткани.

2. Фармакологическая эффективность доставляемого лекарственного средства увеличивается экспоненциально с температурой (закон Больцмана), поэтому эффективность лекарственного средства на участке-мишени повышается.

3. Увеличение проницаемости клеточной мембраны, таким образом обеспечивающая лучший перенос метаболитов сквозь мембрану, при этом на участке-мишени усиливается метаболизм лекарственного средства.

4. Этот усиленный кровоток также обеспечивает повышение pO ₂ (парциального давления кислорода) на локальном участке-мишени, которое поддерживает метаболизм лекарственного средства.

5. Нормальная интенсивность обмена веществ также повышается с выделением за счет этого дополнительного тепла и обеспечением более высокой селективности локального участка-мишени.

6. Увеличение венозного оттока, приводящего к большему повторному поглощению катаболитов и уменьшению отека в областях с воспалительными процессами.

7. Ускорение заживления ран.

8. Стимулирование иммунной системы и уменьшение свободных радикалов. Иммунная стимуляция в целом связана с повышенной температурой тела (жаром).

Улучшенная перфузия крови, обеспечиваемая устройством и способом по настоящему изобретению, может также поддерживать действие радиотерапии вследствие усиленного насыщения кислородом на локальном участке-мишени.

Повышенный кровоток, обеспечиваемый устройством и способом по настоящему изобретению, полезен для терапии в областях травматологии и реабилитации, ревматологии, спортивной медицины, нейрохирургии и нейрологии, дерматологии и управления болью.

Локальный участок-мишень может быть выбран из опухолевых тканей и мышечной ткани, или органов, таких как печень, легкое, сердце, почка, селезенка, мозг, яичник, матка, предстательная железа, поджелудочная железа, гортань, желудочно-кишечный тракт и женские половые пути.

Для достижения усиленного кровотока и/или перфузии крови температуру локального участка-мишени повышают за счет использования портативного радиочастотного (РЧ) устройства, имеющего гибкие терапевтические электроды-аппликаторы для емкостно-связанного переноса энергии электрического поля с целью создать поток радиочастотного тока сквозь тело, приводящий к повышению температуры локального участка-мишени благодаря поглощенному джоулеву теплу. Портативное радиочастотное устройство предпочтительно работает с фиксированной радиочастотой, установленной производителем, чтобы избежать взаимных помех с легально зарезервированными частотными диапазонами.

Таким образом, настоящее изобретение относится к портативному радиочастотному устройству для гипертермии, имеющему гибкий терапевтический электрод-аппликатор для емкостно-связанного переноса энергии электрического поля. Устройство по изобретению пригодно для увеличения доставки системно доставляемого лекарственного средства к локальному участку-мишени и на локальном участке-мишени и/или поддерживает эффективность радиотерапии в локальном участке-мишени за счет увеличения насыщения кислородом ткани,

при этом гибкие терапевтические электроды-аппликаторы содержат по меньшей мере один проводящий металлический электродный материал в виде покрытия или металлической сетки,

при этом по меньшей мере один слой проводящего металлического электродного материала нанесен в виде покрытия на поверхность гибкого, эластичного или растягиваемого носителя, и при этом гибкий, эластичный или растягиваемый носитель с нанесенным покрытием является пористым, или

при этом упомянутый по меньшей мере один проводящий металлический электродный материал составляет гибкий, эластичный или растягиваемый носитель в виде металлической сетки, и при этом гибкий, эластичный или растягиваемый носитель является пористым.

Термин "участок-мишень" или "локализованный участок-мишень" или "локальный участок-мишень" относится к ткани, предпочтительно пораженной ткани, которая требует обработки (лечения), предпочтительно тепловой обработки, и/или которая требует повышенного количества или концентрации лекарственного средства и/или которая требует насыщения кислородом.

Предпочтительно, портативное устройство представляет собой резонансный РЧ усилитель (Класса Е), имеющий фиксированную и определенную частоту свыше 4 кГц и ниже 15 МГц. Заявленное устройство не требует автоподстройки или других решений точной настройки, и мощность отраженного сигнала должна выдерживаться генератором, который выполнен с возможностью выдерживать большую перегрузку. Прикладываемая мощность составляет в диапазоне от 10 до 200 Вт. Предпочтительно, прикладываемая мощность составляет 40 Вт, что подходит для большинства вариантов применения. Мощность отраженного сигнала представляет собой общую проблему для всех радиочастотных вариантов применения. При этом нагрузка и передатчик не согласованы, и вследствие этого возникает реактивная мощность. Проблема такая же, как в проблеме косинуса фи [сдвиг фаз] в силовых кабелях. Таким образом, мощность отраженного сигнала представляет собой реактивную часть всей прикладываемой мощности.

Необязательно (а в областях с чувствительной кожей - предпочтительно) применяют импульсный режим мощности. Это означает подачу мощности в один временной период и выключение мощности в следующий временной период. Соотношение импульсов определяет среднюю полезную мощность на протяжении более длинного временного периода. Интервалы, во время которых мощность не подается, должны быть установлены более длинными в случаях чувствительной кожи, так чтобы поверхностная область могла охлаждаться кровотоком во время промежутка между импульсами. Его предпочтительно согласовывают с частотой сердцебиений. Необязательно, частота импульсов может быть запущена фактически измеренным сердцебиением пациента. Эти запуски не являются импульсными шаблонами, потому что скачок мощности может вызвать боль или неудобство у пациента. Он представляет собой запуск модуляции с амплитудной модуляцией 95% глубины, и поэтому начало и конец импульса ощущается плавно и является управляемым. Он не может начинаться или заканчиваться внезапно.

В основе четко выраженного изменения в процессе теплообмена лежит пульсация сердечных сокращений. Данный эффект может быть использован для лучшей перфузии лекарственного средства без увеличения температуры. "Прилив крови" периодически охлаждает неприятный более сильный нагрев, и поэтому может быть применена более высокая мощность без какой-либо угрозы безопасности или неудобства для пациента. Такой пуск согласован («гармонизирован») с текущей частотой сердечных сокращений пациента. Поэтому, если она изменяется вследствие понижения или увеличения температуры, происходит автоматическая коррекция электроникой. Сердцебиение отслеживают in situ в том месте, где генерируется нагрев, традиционным ИК-датчиком, поэтому удается избежать какой-либо задержки или другого смещения во времени. Если целью является накачка высокой энергии без перегрева, то импульс будет противоположным по фазе, а если целью является быстрое повышение температуры, то должен быть применен пуск с совпадением по фазе (синфазный пуск). Ввиду того, что настоящее изобретение является поддерживающим для других способов терапии, противоположный по фазе пуск является предпочтительным.

При аритмиях или других заболеваниях сердца обращение, конечно, должно быть очень осторожным, как и при любой другой электромагнитной обработке, независимо от пуска. При таком пациенте рекомендуется постоянная ЭКГ, подавая предупредительный сигнал при любом отступающем от нормы событии. Необязательно, из соображений безопасности, система включает в себя простой монитор ЭКГ. Однако, если опухоль достаточно удалена от сердца, маловероятно, что возникнет какая-либо проблема, потому что прикладываемый ток направляется тканью тела по кратчайшему пути между электродами, и не должно происходить никакого воздействия на большем расстоянии, чем удвоенный периметр радиуса электрода.

Более того, лиц, имеющих кардиостимулятор, нельзя подвергать какой-либо активной электромагнитной обработке. Следовательно, настоящий способ, применяемый устройством по изобретению, не подходит для пациентов с кардиостимулятором независимо от выбранной модуляции.

Еще один аспект настоящего изобретения заключается в том, что импульсный режим мощности согласован с сердцебиением пациента или запускается сердцебиением пациента (или импульсами сердечных сокращений). Это обеспечивает даже более высокие скорости перфузии крови в намеченной ткани и, таким образом, может дополнительно увеличить избирательную поддержку действий лекарственных средств или может усилить ионизирующее излучение.

Портативное РЧ устройство для гипертермии по изобретению особенно полезно для глубокого нагрева тканей за счет переноса энергии в глубокую (от 1 мм до 10 мм) ткань-мишень, причем эта энергия преобразуется в тепло в ткани-мишени. Устройство по изобретению не надо путать с устройствами, относящимися к ионтофорезу, электропорации и комбинированным пластырям для локальной доставки лекарственных средств. Устройство по настоящему изобретению использует радиочастотный электрический ток через мишень, которой предпочтительно является пациент-человек, но также может быть любое животное. В настоящем изобретении полярность тока быстро изменяется по времени цикла частоты. В ионтофорезе полярность неизменна (однонаправленная компоновка), эффект вызывает только пульсирование, которое является необходимым, потому что в непрерывном режиме прикладываемое напряжение может вызвать серьезные повреждения и ожоги. Применяемый постоянный ток или выпрямленный импульсный ток обладает существенно иным действием, чем РЧ устройство по настоящему изобретению. Все эти известные устройства обрабатывают самую поверхностную область, задерживая энергию на уровне кожи, таким образом ограничивая свое действие поверхностной обработкой. Электропорация представляет собой обработку импульсами высокого напряжения, чтобы сделать клеточные мембраны более текучими, отрегулировать их проницаемость или даже создать поры в мембранах, а также чтобы поддержать ионтофоретическую доставку лекарственных средств мощным инструментом проникновения. Устройства для подобных целей не раскрывают применение и не способны использовать емкостную связь и емкостно-связанные электроды в качестве конденсатора в высокочастотной цепи. Так называемую емкостную связь применяют в цепи постоянного тока с эффектом краткосрочного перераспределения заряда в качестве характеристик конденсаторов. В этих известных устройствах не используется комплексный импеданс в качестве функции нагрузки источника питания переменного тока/радиочастоты (который является главным используемым признаком в настоящем изобретении). Портативное РЧ устройство для гипертермии по изобретению избирательно прикладывает через импеданс ткани слабое электрическое поле с сильным током и непрерывной подачей переменного тока или РЧ. При ионтофорезе и электропорации применяется сильное электрическое поле, слабый ток и пульсирующий постоянный ток, в то время как подобные условия не могут быть созданы с настоящим изобретением. Таким образом, портативное РЧ устройство для гипертермии по изобретению не использует сильное электрическое поле, слабый ток и не использует пульсирующий постоянный ток.

Параметры портативного радиочастотного (РЧ) устройства для гипертермии по изобретению находятся строго в форме синусоидальной волны, с очень "чистой частотой", (не пульсирующий постоянный ток), с использованием диапазона 0,1-15 В/см, а предпочтительно 0,5-5 В/см (от пика к пику). РЧ ток составляет 0,5-5 A, а предпочтительно около 1 A. Частота составляет в диапазоне от 30 кГц до 70 МГц, предпочтительно 13,56 МГц.

Портативное радиочастотное (РЧ) устройство для гипертермии может быть снабжено заранее заданной и фиксированной частотой и мощностью и поэтому является простым в работе, таким образом являясь подходящим для домашнего использования пациентом. Более того, в портативном РЧ устройстве для гипертермии используется емкостная связь и радиочастотные волны и переменный ток (AC), что делает возможными модуляцию (пуск), которые используются в качестве опции. Это полностью иные характеристики по сравнению с тем, что используется для ионтофореза или электромиграции. Устройства для ионтофоретических воздействий работают с однонаправленным (постоянным) током. Эти устройства не могут быть задействованы с переменным током и/или радиочастотой.

Портативное РЧ устройство для гипертермии по настоящему изобретению разработано для неинвазивного лечения гипертермией ткани-мишени.

Портативное РЧ устройство для гипертермии по настоящему изобретению особенно полезно для поддержки любого химиотерапевтического или радиотерапевтического лечения опухолей, наиболее предпочтительно для лечения любых опухолей с низким метаболизмом лекарственных средств, низкой перфузией лекарственных средств или низким насыщением кислородом.

Используемый здесь термин "гипертермия" относится к нагреванию мишени выше, чем равновесная температура окружающей среды.

Обрабатываемая ткань-мишень действует в качестве диэлектрического материала конденсатора в структуре электрического поля, когда расстояние ткани от портативного РЧ устройства для гипертермии меньше, чем длина применяемой радиочастотной (РЧ) волны, причем применяемую РЧ волну настраивают для фиксации значения реального импеданса (предпочтительно 50 Ом).

Портативное РЧ устройство для гипертермии может рассматриваться как ограничивающее РЧ-ток через тело без воздействия излучения на ткань.

Устройство также имеет гибкий электрод-аппликатор, причем этот гибкий аппликатор выполнен предпочтительно в виде ремня или бандажа с предпочтительно застежкой-молнией или любым другим креплением наподобие застежки-липучки (Velcro^® ), кнопок, пряжек или завязок. Например, он мог бы иметь ремнеподобную форму со спаренными электродами, например с одной парой или двумя парами емкостных электродов, как показано на Фигуре 1.

Эти электроды являются важной частью устройства согласно настоящему изобретению. Ременные электроды или бандажные электроды являются гибкими, расширяемыми, эластичными и/или растягиваемыми, могут быть предоставлены с любым желательным размером и могут быть легко использованы. Проводящую часть электрода может образовывать весь ременной электрод или бандажный электрод, или же проводящую область электрода могут образовывать только части ременного электрода или бандажного электрода. Эти проводящие части или проводящие области могут быть изготовлены с любой требуемой компоновкой, формой, числом и размером. Предпочтительно, также проводящие части или проводящие области ременного электрода или бандажного электрода являются гибкими, растяжимыми, эластичными и/или растягиваемыми, так чтобы они могли плотно прилегать к той области тела, которая должна быть обработана.

Фигура 1 показывает ременной электрод или электрод ремнеподобной формы. Области в пределах пунктирных линий и области с волнистыми линиями указывают проводящую часть электрода, при этом левый ременной электрод имеет две, а правый ременной электрод - четыре проводящие части или электрода. Проводящие части предпочтительно расположены друг напротив друга, при этом две проводящие области, которые расположены друг напротив друга, имеют предпочтительно одинаковый размер.

Вместо гибкого, эластичного или растягиваемого носителя с покрытием или гибкого материала с покрытием может быть использована проводящая металлическая сетка или проводящая металлическая сеть, изготовленная из по меньшей мере одного проводящего металлического электродного материала. Такие металлические сетки или металлические сети предпочтительно не содержат какого-либо каркаса, такого как полимерная сетчатая структура. Металлическая сетка или сеть предпочтительно представляет собой плетеную структуру из металлических волокон, имеющую очень похожие свойства, как у гибкого материала с покрытием, такого как текстиль с покрытием. Проводящая металлическая сетка или сеть является гибкой, эластичной или растягиваемой, позволяет воде и другим жидкостям, а также газам проходить сквозь нее, может складываться без негативного влияния, касающегося электропроводности, и способна покрывать неровные, фрактальные и/или перколяционные поверхности. Следовательно, все разновидности металлических сеток и сетей с вышеуказанными свойствами материалов с электропроводным покрытием, таких как текстильные изделия с электропроводным покрытием, являются пригодными в рамках средства переноса электромагнитной энергии по изобретению.

Перколяция представляет собой явление, возникающее, когда объем поверхности заполняется за счет возможностей линейной связности, которые смогли найти специальные пути линейной связности между концами. Например, типичным перколяционным устройством является хорошо известный порошковый угольный микрофон, проводимость которого изменялась давлением на мембрану, потому что за счет давления на порошок создавалось больше перколяционных путей в порошке. Процесс полимеризации также демонстрирует явление перколяции, а в настоящее время сеть интернет также может быть описана с помощью подобного термина. Покрытие текстиля (или любых волокнистых тканых или нетканых листов) четко демонстрирует проблему перколяции: путь проводимости между двумя электродами может представлять собой различные зигзаги в листе, и его электропроводность зависит от числа соединительных зигзагов (степень перколяции).

Носитель или подложка или материал и, в частности, твердый носитель или твердая подложка или твердый материал изготовлен(а) из пластмассы, полимеров или природных веществ, таких как биополимеры, покрыт(а) проводящим материалом, таким как проводящий металл или металлический сплав. Более того, упомянутые носитель с покрытием или упомянутая подложка с покрытием или упомянутый материал с покрытием является пористым(ой) и позволяет жидкости проходить сквозь упомянутые носитель или подложку или материал. Кроме того, носитель с покрытием или подложка с покрытием или материал с покрытием является гибким(ой), т.е. не имеет определенной или предварительно заданной формы и способен следовать за неровными изгибами тела человека или животного или любой полости, содержащей жидкости, текучие среды, газ или твердые вещества, которые должны быть нагреты.

Используемый здесь термин "пористый" относится к способности носителя с покрытием или подложки с покрытием или материала с покрытием обеспечивать возможность прохождения воды и любого газа сквозь упомянутые носитель с покрытием или подложку с покрытием или материал с покрытием. Размер пор может составлять вплоть до 0,1 мм или даже больше.

Электрод по изобретению содержит гибкий пористый материал, носитель или подложку, покрытый(ую) проводящим металлом, так что средство переноса энергии по изобретению действует наподобие излучающей антенны или может быть нагрето только за счет протекания тока через него. Средство переноса энергии по изобретению может быть использовано для радиационной микроволновой обработки, когда излучающие антенны (или магнетроны или другие источники) накачивают энергию в мишень, а также оно применимо в приспособлении с фазированной антенной решеткой, когда излучающие антенны помещают вокруг мишени и совместно регулируют по их фазе для получения наилучшей интерференционной картины в желаемом объеме. Эти радиационные решения, однако, не являются основой настоящего изобретения, в котором используются вышеуказанные электроды. Изобретение заключается в проводящем режиме РЧ, а не в излучении. В случае проводимости мишень вовлечена в электрическую цепь в качестве ее части, тогда как в случае излучения мишень находится вне цепи, а энергия высвобождается из электронов и независимо поглощается мишенью.

В качестве гибкого материала или гибкого, эластичного или растягиваемого носителя или гибкой, эластичной или растягиваемой подложки подходит пористый текстиль. Однако в настоящем изобретении также может быть использован любой пористый материал, имеющий гибкость, подобную гибкости тканого или нетканого текстиля. Таким образом, в качестве гибкого пористого материала подходит любая разновидность текстиля, тканого текстиля, нетканого текстиля и даже нетекстильного материала. Такой гибкий пористый материал может также быть назван гибкой пористой твердой подложкой или гибким пористым твердым носителем. Такие материалы, носитель или подложки не ограничены конкретной формой и имеют консистенцию и/или текстуру куска текстиля или куска полотна или ткани. Следовательно, могут быть использованы все известные природные и искусственные материалы, такие как полиамид (Nylon^®), поли- -капролактон, поли-пара-диоксаноны, полиангидриды, полигидроксиметакрилаты, фибрин, сложный полиэфир простого эфира, ПЭГ, поли(бутилентерефталаты), поликарбонаты, поли(N-винил)-пирролидон, поливинилспирты, полиэфирамиды, полиэтиленоксид, полипропиленоксид, полиуретаны, фибриноген, крахмал, коллаген, зеин, казеин, -циклодекстрины, полиакрилаты, полиакриламид, полиимиды, полиэтилен, полипропилен, политетрафторэтилен, фторсиликоны, вискоза, полисульфоны, силиконы, полисилоксаны, поливинилгалогены и сополимеры или смеси этих веществ.

Предпочтительными являются материалы, носитель или подложки, такие как приведенные выше, которые обеспечивают хорошее сцепление (адгезию) для металлического покрытия. Также предпочтительными являются материалы, носитель или подложки, которые изготовлены из или которые состоят из множества одиночных волокон, наподобие тканого текстиля, при этом один комплект единичных волокон простирается вдоль всей длины текстиля более или менее по существу параллельным образом, тогда как другой комплект волокон расположен по существу параллельным образом по диагонали к первому комплекту волокон. Таким образом, предпочтительными являются волокна, имеющие длину, которая подобна длине текстиля, содержащего упомянутые волокна.

В дополнительном предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения одиночные волокна материала, носителя или подложки покрыты наподобие трубки, что означает, что покрыта не только часть поверхности волокна, но что покрытие нанесено по всему волокну.

Более того, является предпочтительным, чтобы такой материал, носитель или подложка являлись перколяционными и/или фрактальными или обладали перколяционной и/или фрактальной структурой без какого-либо нарушения непрерывности между входными и выходными кабелями средства переноса электромагнитной энергии. Другими словами, металлические сетки или носители с покрытием настолько гибкие, что они способны покрывать неровные, фрактальные или перколяционные поверхности, или они способны следовать за структурой неровных, фрактальных или перколяционных поверхностей.

Проводящее металлическое покрытие представляет собой многослойное покрытие. Предпочтительно, одним из слоев является серебро, которое обладает хорошим антибактериальным действием и обеспечивает хорошую радиочастотную (РЧ) проводимость. Более того, серебро обладает противозапаховым действием наряду с умеренной антиперспирационной активностью. Это делает серебро предпочтительным для косметических, медицинских и улучшающих самочувствие вариантов применения.

Однако также могут быть использованы другие проводящие металлические покрытия. Получающийся в результате гибкий материал с проводящим металлическим покрытием еще достаточно пористый для того, чтобы обеспечить возможность обмена тепла и текучих сред. Предпочтительно используется осаждение проводящего металлического покрытия методом химического восстановления (автокаталитического), который является одним из наиболее часто используемых способов изготовления покрытий для целей коррозийной и износостойкости. Термин "нанесение покрытия методом химического восстановления" или "осаждение методом химического восстановления" относится к построению металлического покрытия из электролита путем погружения. Металлизация любых непроводящих материалов (например, пластмасс) происходит всегда (по меньшей мере в начале) в таком химическом процессе. Он является автокаталитическим, с использованием солей платины или палладия для закрепления первых кластеров на поверхностных "оборванных" (ненасыщенных) связях.

Текстиль может быть покрыт дополнительным слоем пластмассы для гальванической изоляции. Предпочтительно, это должен быть не непрерывный слой, а слой только на волокнах для того, чтобы поддерживать пористую структуру свободной и открытой. Если устройство является дважды изолированным, можно было бы использовать непосредственный металлический контакт. Многослойная структура покрывает волокна коаксиально и совершенно непрерывно. Если технологией создания металлического слоя является процесс химического восстановления с погружением, то также можно полностью покрывать пересечение отдельных волокон по отдельности волокно за волокном, а если это гальванический процесс, то пересечения можно покрывать только как крест, не сохраняя коаксильную структуру отдельных волокон. Однако пластмассовое покрытие необходимо погружать с таким поверхностным натяжением раствора в ванне, которое не допускает изоляции волокон с металлическим покрытием на их пересечении, только покрывает их наружную поверхность, однако покрытие не заполняет поры, поэтому материал остается пористым.

В идеале используют терапевтические электроды или аппликаторы, которые подходят для наложения на все части тела человека. По этой причине существует потребность в гибком электроде/аппликаторе, который может соответствовать контурам тела. Гибкий носитель с покрытием или гибкая металлическая сетка действует в качестве электрода для терапии (обработки) большой и/или неровной, фрактальной и/или перколяционной поверхности, хотя эти носители или металлические сетки могут быть легко зафиксированы на упомянутой поверхности с помощью ремня или бандажа, и т.п.

Изобретенный гибкий емкостно-связанный электрод для переноса электрического поля по настоящему изобретению способен отвечать данному требованию, т.е. являться проводящим, гибким, складываемым, пористым и способным покрывать неровные, фрактальные и/или перколяционные поверхности, плавно следуя контуру поверхности наподобие одежды. Гибкий электрод-аппликатор образован из гибкого материала с проводящим металлическим покрытием или металлической сети, который(ая) может быть сложен(а) складками или свободно отформован(а) даже до цилиндрообразной формы. Таким образом, электрод по изобретению может соответствовать плавным и острым изгибам. Например, в случае острых изгибов, он может легко соответствовать форме конечности за счет оборачивания вокруг конечности или может соответствовать форме черепа. Альтернативно, в случае плавных изгибов, он может соответствовать форме туловища.

Также, гибкий электромагнитно связанный электрод-аппликатор по изобретению является легким по весу и поэтому может быть выполнен с возможностью покрытия большой площади, такой как туловище, не вызывая дискомфорта у пациента вследствие избыточного веса электрода-аппликатора. Это обеспечивает возможность обработки больших областей в течение единственного сеанса лечения. Также гибкость средства переноса энергии обеспечивает возможность хорошего контакта между аппликатором и большой областью наложения, например, туловищем.

Гибкий электромагнитно связанный электрод-аппликатор по изобретению также является пористым. Это обеспечивает возможность естественного охлаждения области обработки вследствие теплообмена через средство переноса энергии посредством конвекции. Также для охлаждения области наложения с целью предотвращения ожога и сохранения удобства для пациента может быть использована простая система внешнего охлаждения воздухом, например, направленным воздушным потоком от вентилятора. В результате, отсутствует потребность в сложной системе жидкостного охлаждения, как в случае общепринятых шаровидных электродов. Это обеспечивает простую и легкую по весу конструкцию, которая подходит для домашнего применения пациентом.

Дополнительно, в электроды может быть необязательно встроено добавочное воздушное или жидкостное охлаждение. Может быть применено воздушное охлаждение традиционной вентиляцией с определенного расстояния. Другим необязательным решением является жидкостное охлаждение, но самым простым является влажная текстильная ткань, покрывающая электроды. Сама текучая среда и испарение текучей среды вызывают интенсивное охлаждение. Оно может быть объединено с воздушным охлаждением, чтобы создать более интенсивное испарение, используя необходимую скрытую теплоту.

Таким образом, портативное РЧ устройство для гипертермии по изобретению может содержать часть или устройство для смачивания, увлажнения и/или быстрого охлаждения электродов и предпочтительно для непрерывного смачивания, увлажнения и/или быстрого охлаждения электродов. Для смачивания или увлажнения предпочтительно используют воду. Вместо смачивающего или увлажняющего устройства или в дополнение к нему, частью устройства для гипертермии по изобретению может быть устройство воздушного охлаждения, которое используется в целях охлаждения. Особенно предпочтительной является комбинация смачивающего или увлажняющего устройства вместе с устройством воздушного охлаждения, поскольку дополнительное воздушное охлаждение увеличивает испарение охлаждающей текучей среды (такой как вода), так что достигается дополнительный охлаждающий эффект.

Пористость электрода-аппликатора также обеспечивает возможность обмена текучими средами сквозь электрод-аппликатор. Таким образом, через пористый электрод-аппликатор может естественным образом испаряться пот и поэтому повышается комфорт пациента.

Кроме того, на поверхности электродов можно проводить дополнительное измерение температуры. Это обусловлено только соображениями безопасности, потому что жировая ткань (жир) может вызвать слишком большое падение напряжения, возможно, вызывая ожог поверхности. Чтобы избежать такого осложнения, можно измерять температуру поверхности. Измерение температуры является только мерой безопасности, а не частью обработки (лечения).

В предпочтительном варианте воплощения портативное РЧ-устройство для гипертермии по настоящему изобретению имеет в своем составе или содержит средства для измерения температуры. Упомянутые средства для измерения температуры могут представлять собой термометры, которые способны точно измерять температуру, предпочтительно измерять температуру в среднем по большой площади, которая предпочтительно охватывает по меньшей мере обрабатываемую область. Измерение температуры должно быть "РЧ-совместимо" в широком диапазоне частот (до 15 МГц), поэтому ее измеренное значение не должно меняться из-за активного поля или его колебаний. Средства для измерения температуры могут представлять собой термопару или термистор или платиновый резистор или другую температурно-чувствительную конструкцию/элемент. Предпочтительными являются микротермисторы.

Измеренную температуру предпочтительно фильтруют высокоуровневыми фильтрами. Их роль состоит в том, чтобы избежать неправильных термосигналов, вызванных РЧ-полем или индуцированными им токами, которые могли бы сместить измеренный сигнал. Данный фильтр предпочтительно представляет собой резонансный последовательный контур (или в простом случае может представлять собой только конденсатор, имеющий низкую полную проводимость на заданной частоте), настроенный на применяемую частоту. Его резонанс/проводимость закорачивает фактическую РЧ, но не меняет измерительный сигнал термоэлемента. Это решение сохраняет термосигнал корректным и не подверженным РЧ-эффектам. Фильтр предпочтительно встроен непосредственно в каждый датчик (предпочтительно наименьшие детали с поверхностным монтажом 0,2 мм в размере).

Более того, предпочтительно, чтобы портативное РЧ-устройство для гипертермии по изобретению содержало температурно-чувствительную электрическую систему. Эта температурно-чувствительная электрическая система предпочтительно является тщательно изолированной от земли (по меньшей мере 4 кВ) по соображениям безопасности. Удельное сопротивление термистора не измеряется по постоянному току, который может быть чувствительным к РЧ-шумам. Термосигнал измеряется с помощью РЧ низкой частоты, удаленной от частоты обработки (предпочтительно 80 кГц при несущей 339 кГц и в интервале модуляции аудиодиапазона), но выдающей достаточную амплитуду сигнала для предпочтительного разделительного трансформатора или опто-соединительной передачи с целью выделения на стандартном значении 4 кВ.

Предпочтительно, чтобы температура измерялась в центре и на границе РЧ электрода, с измерением средней температуры обрабатываемой поверхности в середине и на границе обрабатываемой области. Применяемый термодатчик должен быть как можно ближе или как можно плотнее к поверхности и к обрабатываемой ткани. Для идеального термовосприятия датчики находятся в непосредственном плотном контакте с РЧ электродом.

Благодаря простой конструкции гибкого электрода-аппликатора по изобретению он может быть предоставлен в виде одноразового, выбрасываемого после употребления электрода или может быть изготовлен по техническим требованиям для отдельного пациента. Дополнительное преимущество гибкого электрода-аппликатора по изобретению состоит в том, что отсутствует необходимость в громоздкой, жесткой раме и сложном в эксплуатации шаровидном электроде-аппликаторе. Таким образом, он подходит для домашнего применения пациентом.

Таким образом, заявленное изобретение относится к портативному радиочастотному (РЧ) устройству для гипертермии, имеющему гибкие терапевтические электроды-аппликаторы для емкостно-связанного переноса энергии электрического поля, причем это устройство пригодно для увеличения доставки системно доставляемого лекарственного средства на локализованном участке-мишени. Это портативное РЧ устройство подходит для использования пациентом в своем собственном доме, и гибкий аппликатор представляет собой гибкий, пористый, легкий и удобный в обращении терапевтический электрод. Устройство по изобретению не требует специалиста-оператора для обеспечения правильного применения.

Предпочтительно, локализованный участок-мишень выбирают из опухолевой ткани и мышечной ткани, или органов, таких как, например, печень, легкое, сердце, почка, селезенка, мозг, яичник, матка, предстательная железа, поджелудочная железа, гортань, желудочно-кишечный тракт и женские половые пути.

Предпочтительно, гибкие терапевтические электроды-аппликаторы содержат по меньшей мере один проводящий металлический электродный материал в виде покрытия или металлической сетки, при этом по меньшей мере один слой проводящего металлического электродного материала нанесен в виде покрытия на поверхность гибкого носителя, и при этом гибкий носитель с нанесенным покрытием является пористым. Вместо гибкого материала с покрытием может быть использована металлическая сетка или сеть из металлических волокон.

Предпочтительно, проводящий металлический электродный материал выбран из серебра, никеля, меди, золота и сплавов, содержащих серебро, никель, медь и/или золото.

Гибкий материал обычно представляет собой полипропилен или полиамид. Также являются подходящими полиуретан или другие пластмассы, также как и приведенные выше материалы. Гибкий материал имеет тканую или нетканую структуру. Текстильные изделия, выполненные из природных волокон (хлопок, шерсть и т.д.), обычно имеют очень короткие волокна с шероховатой поверхностью, поэтому их удельная поверхность слишком большая, чтобы покрывать ее эффективно чем-нибудь.

Покрытая поверхность или лист гибкого материала с покрытием обеспечивает возможность движения воздуха и воды/водного раствора сквозь материал. Лист гибкого материала с покрытием обеспечивает возможность движения текучей среды сквозь материал.

Лист гибкого материала с покрытием может образовывать цилиндр. Лист гибкого материала с покрытием может также быть складываемым.

Размер электрода не ограничен, но, конечно, подбирается для представляющего интерес применения, т.е., например, к той части тела, которая должна быть обработана при лечении гипертермией.

Предпочтительно, радиочастота портативного радиочастотного устройства является фиксированной.

Предпочтительно, передача энергии доставляется посредством импульсного режима мощности, а предпочтительнее, этот импульсный режим мощности согласован с сердечными сокращениями пациента.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является применение портативного радиочастотного (РЧ) устройства для гипертермии по изобретению, имеющего гибкие терапевтические электроды-аппликаторы для емкостно-связанного переноса энергии электрического поля, чтобы предоставить усовершенствованный способ увеличения доставки системно доставляемого лекарственного средства на локализованном участке-мишени. По меньшей мере 2 гибких терапевтических электрода-аппликатора внедрены в по меньшей мере один гибкий, расширяемый, эластичный и/или растягиваемый ремень или бандаж. Этот ремень или бандаж с упомянутыми по меньшей мере двумя электродами здесь называется бандажным электродом, ременным электродом или электродом ремнеподобной формы.

Таким образом, устройство для гипертермии по настоящему изобретению может быть использовано для увеличения доставки системно доставляемого лекарственного средства на локальном участке-мишени, причем этот локальный участок-мишень выбирают из опухолевых тканей и мышечной ткани, или органов, таких как, например, печень, легкое, сердце, почка, селезенка, мозг, яичник, матка, предстательная железа, поджелудочная железа, гортань, желудочно-кишечный тракт и женские половые пути.

Опухолевая ткань может быть выбрана из аденокарциномы, меланомы сосудистой оболочки глаза, острого лейкоза, невриномы слухового нерва, ампулярной карциномы, анальной карциномы, астроцитомы, базальноклеточной карциномы, рака поджелудочной железы, десмоидной опухоли, рака мочевого пузыря, карциномы бронхов, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), рака молочной железы, лимфомы Беркитта, рака тела матки, CUP-синдрома (карциномы с невыявленным первичным очагом), колоректального рака, рака тонкой кишки, опухолей тонкой кишки, рака яичника, карциномы эндометрия, эпендимомы, разновидностей рака эпителия, опухолей Эвинга, гастроинтестинальных опухолей, рака желудка, рака желчного пузыря, карцином желчного пузыря, рака матки, цервикального рака, шейки матки, глиобластом, опухолей гинекологической сферы, опухолей уха, носа и горла, опухолей кроветворной системы, волосатоклеточного лейкоза, рака мочесипускательного канала, рака кожи, рака кожи яичка, опухолей мозга (глиом), метастазов в мозг, рака яичка, опухоли гипофиза, карциноидов, саркомы Капоши, рака гортани, эмбриональноклеточной опухоли, рака кости, колоректальной карциномы, опухолей головы и шеи (опухоли области уха, носа и горла), карциномы толстой кишки, краниофарингиом, рака полости рта (рака области рта и губ), рака центральной нервной системы, рака печени, метастазов в печень, лейкоза, опухоли века, рака легкого, рака лимфатических узлов (ходжскинских/неходжкинских), лимфом, рака желудка, злокачественной меланомы, злокачественной неоплазии, злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта, карциномы молочной железы, рака прямой кишки, медуллобластом, меланомы, менингиом, болезни Ходжкина, грибовидного микоза, рака носа, невриномы, нейробластомы, рака почки, почечноклеточных карцином, неходжкинских лимфом, олигодендроглиом, карциномы пищевода, остеолитических карцином и остеопластических карцином, остеосарком, карциномы яичников, карциномы поджелудочной железы, рака полового члена, плазмацитомы, чешуйчатоклеточной карциномы головы и шеи (SCCHN), рака предстательной железы, рака глотки, карциномы прямой кишки, ретинобластомы, рака влагалища, карциномы щитовидной железы, болезни Шредингера, рака пищевода, спиналиом, Т-клеточной лимфомы (грибовидный микоз), тимомы, карциномы труб, опухолей глаза, рака мочеиспускательного канала, опухолей урологической сферы, уротелиальной карциномы, рака вульвы, возникновения бородавок, опухолей мягких тканей, саркомы мягких тканей, опухоли Вильмса, цервикальной карциномы и рака языка. Особенно подходящими для лечения являются, например, астроцитомы, глиобластомы, рак поджелудочной железы, рак бронхов, рак молочной железы, колоректальный рак, рак яичника, рак желудка, рак гортани, злокачественная меланома, рак пищевода, цервикальный рак, рак печени, рак мочевого пузыря и почечноклеточный рак.

Поэтому, устройство для гипертермии по настоящему изобретению может быть использовано в сочетании с химиотерапевтическим лечением цитостатическими и/или цитотоксическими лекарственными средствами. Примером некоторых цитостатических и/или цитотоксических лекарственных средств являются актиномицин Д, аминоглутетимид, амсакрин, анастрозол, антагонисты пуриновых и пиримидиновых оснований, антрациклин, ингибиторы ароматазы, аспарагиназа, антиэстрогены, бексаротен, блеомицин, буселерин, бусульфан, дериваты кампотецина, капецитабин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, циклофосфамид, цитарабин, цитозинарабинозид, алкилирующие цитостатики, дакарбацин, дактиномицин, даунорубицин, доцетаксел, доксорубицин (адриамицин), доксорубицин липо, эпирубицин, эстрамустин, этопозид, эксеместан, флударабин, фторурацил, антагонисты фолиевой кислоты, форместан, гемцитарабин, глюкокортикоиды, гозерелин, гормоны и антагонисты гормонов, гикамтин, гидроксимочевина, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, иринотекан, летрозол, лейпрорелин, ломустин, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, милтефозин, митомицин, ингибиторы митоза, митоксантрон, нимустин, оксалиплатин, паклитаксел, пентостатин, прокарбазин, тамоксифен, темозоломид, тенипозид, тестолактон, тиотепа, тиогуанин, ингибиторы топоизомеразы, топотекан, треосульфан, третиноин, трипторелин, трофосфамид, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, антибиотики цитотоксического действия. Можно было бы применять все существующие и будущие цитостатики или другие лекарства, включая генную терапию.

При применении для лечения состояний воспаления устройство для гипертермии по настоящему изобретению может быть использовано в сочетании с лечением противовоспалительными лекарственными средствами, такими как нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НПВС), например, алклофенак, ацеклофенак, сулиндак, толметин, этодолак, фенопрен, тиапрофеновая кислота, меклофеновая кислота, мелоксикам, теноксикам, лорноксикам, набуметон, ацетаминофен, фенацетин, этензамид, суприлин, мефенамовая кислота, флуфенамовая кислота, диклофенак натрия, лороксофен натрия, фенилбутазон, индометацин, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, оксапрозин, флубипрофен, фенбуфен, пранопрофен, флоктафенин, пироксикам, эпиризол, тиарамида гидрохлорид, залтопрофен, габексата мезилат, камостата мезилат, улиностатин, колхицин, пробенецид, сульфинпиразон, бензопромарон, аллопуринол, салициловая кислота, атропин, скополамин, левопронарол, кеторолак, тебуфелон, тенидап, клофезон, оксифенбутазон, прексазон, апазон, бензидамин, буколом, цинкофен, клониксин, дитразол, эпиризол, фетопрофен, флоктафенин, глафенин, индопрофен, нифлумовая кислота и супрофен, или стероидными противовоспалительными лекарственными средствами, например, дексаметазон, гексестрол, метимазол, бетаметазон, триамцинолон, флуоцинонид, преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон, фторметолон, беклометазона дипропионат, эстриол, галобетазол, дифлоразона диацетат, халбетазола пропионат, амцинонид, дезоксиметазон, хальцинонид, мометазона фуроат, флутиказона пропионат, флурандеонолид, клокортолон, предникарбат, алклометазона дипропионат и десонид.

Портативное радиочастотное устройство для гипертермии, имеющее гибкий терапевтический электрод-аппликатор для емкостно-связанного переноса энергии электрического поля, пригодное для увеличения доставки системно доставляемого лекарственного средства на локальном участке-мишени, и способ по настоящему изобретению предоставляет следующие существенные преимущества по сравнению с устройствами и способами уровня техники.

Главным преимуществом портативного РЧ устройства для гипертермии по настоящему изобретению является глубокое прогревание ткани (глубокая доставка тепла). Глубокое прогревание ткани-мишени означает доставку энергии и выработку тепла на глубине от 1 мм до 10 мм, что очень эффективно для лечения рака, особенно для лечения эпителиального рака и других видов рака кожи. Более того, устройство по изобретению способно усиливать капиллярный кровоток и может применяться локально с фокусированным действием. Это приводит к более хорошей и нацеленной доставке лекарственного средства, а также более хорошей и нацеленной доставке кислорода (более высокому метаболизму лекарственного средства и более высокой эффективности ионизации при радиотерапии) и дает возможность проникновения фармацевтически активных агентов сквозь гематоэнцефалический барьер.

Глубокая доставка тепла

Для глубоких намеченных целей доставка тепла не может быть выполнена только посредством традиционной тепловой диффузии (от нагреваемой поверхности кожи). Нагревание кожи делает более сильной перфузию крови в капиллярном русле кожи, и это эффективно экранирует более глубокое проникновение. Это один из физиологических защитных механизмов высокоорганизованных организмов для поддержания температуры тела независимо от широкого диапазона температур окружающей среды. Глубокое тепло в настоящем изобретении создается за счет эффективного протекания электрического тока (и его поглощенного джоулева тепла) через намеченный объем. Тепло в настоящем изобретении, вырабатываемое посредством портативного РЧ устройства для гипертермии по изобретению, индуцируется непосредственно в мишени; следовательно, оно достаточно локализовано для локальных последствий без нагревания больших областей за пределами мишени. Данного глубокого проникновения тепла недостает во всех известных устройствах для гипертермии существующего уровня техники, таких как устройства, раскрытые в US 6330479 B1 и WO 00/51513 A.

Усиление капиллярного кровотока

Локальная температура, более высокая, чем в ее окружении, физиологически способствует перфузии крови. Следовательно, локально усиленная перфузия крови в глубоком объеме будет доставлять больше лекарственного средства и больше кислорода, чем к окружению, - ключевой фактор для эффективности фармацевтического и радиоионизационного воздействий соответственно. Решения с тепловой диффузией (поверхностным нагреванием) главным образом увеличивают перфузию лекарственных средств в поверхностной области и не увеличивают (или, по меньшей мере, значительно меньше) в желательной области-мишени. Это также является важным отличием от вариантов воплощения аналогов, которые приведены в US 6330479 B1 и WO 00/51513 A.

Важно отметить, что плотность тока в намеченном объеме имеет положительную обратную связь для индуцирования перфузии крови. Усиленная перфузия крови приводит к более высокой электропроводности, которая больше концентрирует плотность тока на этом объеме (имеющем более высокую активную проводимость, чем ранее), которая больше нагревает фактическую мишень, что способствует более высокой перфузии крови, и так далее.

Локальное и фокусируемое действие

Глубокая доставка тепла является не только усилителем перфузии крови, но также способствует локальным химическим реакциям (за счет хорошо известного экспоненциального закона Аррениуса), и поэтому локально усиливает химический метаболизм и желательные эффекты в локально нагреваемой области. Важно, что этот повышенный метаболизм опять же создает положительную обратную связь, потому что он сопровождается более высоким ионным обменом между электролитами в живой системе, и поэтому дает больше ионных частиц в объеме, и опять же увеличивает его электропроводность, притягивая больше токов, а более высокая плотность тока усиливает весь процесс в виде положительного контура. Более высокая температура способствует метаболическим процессам, которые представляют собой ионные обмены между электролитами сквозь поверхность мембраны. Интенсивная метаболическая активность без соответствующей подачи кислорода продуцирует молочную кислоту, что происходит обычно при избыточной мышечной активности (мышечном напряжении, изнуряющей лихорадке).

Кроме того, мозг обладает специфическим физиологическим защитным механизмом, гематоэнцефалитическим барьером (ГЭБ). Проникновение сквозь него определенных лекарственных средств является одной из наиболее сложных задач лекарственного лечения ЦНС. Высокочастотный ток определенно понижает ГЭБ защиту, обеспечивая возможность более сильного проникновения лекарственных средств в желательные области мозга.

Гибкий терапевтический электрод-аппликатор по настоящему изобретению является простым в использовании и не требует специалиста-оператора для обеспечения правильного применения. Также устройство предоставляет значительное преимущество в том, что доставка системно доставляемого лекарственного средства к локализованному участку-мишени может быть увеличена при домашнем лечении системно доставляемым лекарственным средством, и для использования устройства не требуется госпитализации или посещения врача. Устройство с фиксированной радиочастотой по изобретению не требует специалиста-оператора для обеспечения правильного применения. Кроме того, импульсный режим мощности, предпочтительно согласованный с сердечными сокращениями, позволяет кровотоку охлаждать поверхностную область на протяжении интервала между импульсами.

Электрические контакты представляют собой простые металлические провода, зашитые в гибкий электрод, наподобие границы (рамки), образованной внутренним швом вокруг электрода. Возможен любой размер и форма, можно производить при изготовлении предметов женской одежды или белья типа футболки, бюстгалтера, трусов и т.д. Источник питания непосредственно соединен с проводом, зашитым в электрод (см. Фиг. 5).

Описание фигур:

Фигура 1 показывает пример электрода ремнеподобной формы, имеющего одну пару или два пары электродов.

Фигура 2 показывает измерение опухоли мыши с симметричным контролем, (a) результат в глубину.

Фигура 3 показывает образец ОФЭКТ и его оценку.

Фигура 4 показывает обогащение радиофармаконом, которое показывает усиленный кровоток.

Фигура 5 показывает два варианта воплощения гибких терапевтических электродов-аппликаторов. Первый вариант воплощения представляет собой прямоугольный электрод, а второй вариант воплощения представляет собой круглый гибкий терапевтический электрод-аппликатор. Также изображен единственный соединительный кабель с разъемом на конце. Более того, из Фиг. 5 явствует, что гибкие терапевтические электроды-аппликаторы являются легкими, чрезвычайно гибкими, удобными в использовании, комфортными для пациента и требуют только единственного кабеля для соединения с устройством для гипертермии.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Мышей с ТКИН с опухолью медуллобластомы человека лечили, используя заявленные устройство и электрод.

Трем животным привили симметрично по две опухоли в их бедренной области. Одну из опухолей лечили, а другую использовали в качестве индивидуального контроля. Опухоль измеряли с помощью ОФЭКТ-КТ (продукция MEDISO), и лечение было однократным, 30 мин, 15 Вт. Лечение проводили с помощью LabEHY100 (продукция заявителя), 13,56 МГц, пульсирующая модуляция не применялась.

Данный пример демонстрирует действие настоящего изобретения: перфузия крови является более высокой в обработанной опухоли, чем в ее контрольном аналоге. Данное действие поддерживает любую химио- либо радиотерапию.

Это не является лечением для исцеления от опухоли, оно представляет собой усилитель для других видов онкотерапии с целью излечения. То, что демонстрирует данный пример, само по себе не является лечением опухоли гипертермией, но просто показано именно повышение кровотока.

Локализация опухоли: бедренная область.

Радиофармпрепарат: применяли меченные радиоактивным изотопом ^99mTc липосомы. (Введенная доза: 35 МБк/0,1 мл)

Результат измеряли с помощью высокотехнологичной ОФЭКТ (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии).

Результаты четко демонстрируют обогащение обработанной области меченным лекарственным препаратом (Фигура 2). Можно наблюдать более высокую интенсивность меченого лекарственного препарата в стимулированной области, поэтому перфузия крови там была более высокой, что и представляет собой задачу обработки.

Пример 2

Несущих опухоль HT29 «голых» мышей лечили, используя заявленные устройство и электрод, и исследовали изменения распределения обогащенных холестеролом фосфолипидных липосом, меченных радиоактивным изотопом ^99mTc.

Если не указано ничего другого, использовали такие же условия, как и в примере 1.

Локализация опухоли: бедренная область.

Радиофармпрепарат: обогащенные холестеролом фосфолипидные липосомы, меченные радиоактивным изотопом ^99mTc (введенная доза: 60 МБк/0,15 мл в/в).

Результат измеряли с помощью высокотехнологичной ОФЭКТ (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии).

Прирост обогащения радиофармаконом вследствие увеличенной перфузии крови составил 46% (что представляет собой предмет настоящего изобретения) в сравнении с контролем (Фигура 3). Также экспериментально доказано обогащение лекарственным препаратом в этой области.

Пример 3

Такое же самое увеличение перфузии крови наблюдали у здоровой собаки породы бигль при сравнении двух бедренных областей.

Если не указано ничего другого, использовали такие же условия, как и в примере 1.

Радиофармпрепарат (400 МБк 99mTc-HAS) вводили с помощью инъекции. Измерение выполняли с помощью ОФЭКТ (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии).

Усиливающая обработка является однократной, 30 мин, 30 Вт. Перфузию крови в обработанной ткани здоровой собаки породы бигль измеряли после обработки заявленными устройством и электродом, и она была определенно более высокой, чем в необработанном контроле.

Результат показывает усиление кровотока, составляющее 16,8% в обработанном суставе (Фигура 4).