способ индивидуализации лечения больных раком тела матки молодого возраста

Формула изобретения

Способ индивидуализации лечения больных раком тела матки молодого возраста, при котором включают операцию, химиотерапию, лучевую терапию, в опухолевой ткани эндометрия, полученной после операции у женщин репродуктивного возраста, анализируют плоидность клеток опухоли по фазам клеточного цикла, детализируют число клеток в S-фазе клеточного цикла, выявляют соотношение анеуплоидных клеток в S-фазе клеточного цикла к диплоидным клеткам в S-фазе клеточного цикла, выраженное в процентах, и при значении этого соотношения 0,8 больным в послеоперационном периоде назначают лучевую терапию, а при значении этого соотношения >0,8 назначают курс полихимиотерапии с последующей сочетанной лучевой терапией.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных со злокачественным процессом тела матки.

Наиболее эффективным способом радикального лечения больных раком тела матки является выполнение тотальной экстирпации матки и послеоперационного облучения и/или адъювантной химиотерапии.

Известен способ лучевого лечения больных раком тела матки (Я.В. Бохман «Руководство по онкогинекологии», Л., «Медицина», 1989). Больным раком тела матки в адъювантном режиме рекомендуют проведение лучевой терапии, включающей дистанционную гамма-терапию в суммарной очаговой дозе 40 Гр и внутриполостную терапию до суммарной дозы 60 Гр. Вместе с тем, средняя 5-летняя выживаемость больных раком тела матки после только лучевого лечения составляет 25-38%.

Известен способ лечения больных раком тела матки (Онкогинекология. Руководство для врачей. Москва, МЕДпресс, 2000. Под ред. Гилязутдиновой З.Ш., Михайлова М.К.), включающий внутривенное введение химиопрепаратов:

цисплатина - 60 мг/м² в/в, в 1 день;

5-фторурацила - 1 г/м² (суточная доза) в/в, в 1, 2, 3 дни;

вепезид - 120 мг/м² в/в, 1, 2, 3 дни.

Циклы лечения повторяют через 4 недели.

Однако системная токсичность подобной схемы химиотерапии ограничивает ее применение у больных раком тела матки. Эффективность химиотерапии, которая составляет 21-42%, не сопоставима с материальными затратами и трудностью лечения осложнений при раке тела матки.

Известен способ лечения местно-распространенного рака тела матки (Моисеенко Т.И. «Нестандартный подход к планированию и проведению лечения у больных раком тела матки III стадии», автореф. дисс. док. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2003), включающий химиотерапию и лучевое лечение, выбранный нами в качестве прототипа. Больным с раком тела матки в первый день лечения интерстициально паратуморально вводили циклофосфан в разовой дозе 1200-1600 мг, во второй день непосредственно к опухоли в полость матки на стабилизирующей кремообразной основе вводили фторурацил в разовой дозе 300-550 мг или адриабластин - 20-30 мг, на следующий день проводили сеанс внутриполостного облучения на аппарате АГАТ-В в разовой дозе 10 Гр, повторяя все процедуры в указанной последовательности один раз в неделю в течение трех недель. Однако этот способ применялся у больных пожилого возраста с местно-распространенным процессом в неоадъювантном варианте.

Общим недостатком указанных способов лечения больных раком тела матки является отсутствие критериев индивидуального подхода к выбору последовательности адъювантных лечебных мероприятий.

Целью настоящего изобретения является улучшение непосредственных и отдаленных результатов комплексного лечения больных раком тела матки женщин репродуктивного возраста.

Поставленная цель достигается тем, что в способе индивидуализации лечения больных раком тела матки молодого возраста проводят операцию, химиотерапию, лучевую терапию, в опухолевой ткани эндометрия, полученной после операции у женщин репродуктивного возраста, анализируют плоидность клеток опухоли по фазам клеточного цикла, детализируют число клеток в S-фазе клеточного цикла, выявляют соотношение анеуплоидных клеток в S-фазе клеточного цикла к диплоидным клеткам в S-фазе клеточного цикла, выраженное в процентах, и при значении этого соотношения 0,8 больным в послеоперационном периоде назначают лучевую терапию, а при значении этого соотношения >0,8 - назначают курс полихимиотерапии с последующей сочетанной лучевой терапией.

Изобретение «Способ индивидуализации лечения больных раком тела матки молодого возраста» является новым, так как оно неизвестно в онкологии в области лечения больных молодого возраста: в послеоперационном периоде с помощью проточной цитометрии анализируют плоидность, распределение клеток опухоли по фазам клеточного цикла и назначают индивидуальную адъювантную программу лечения.

Анализ известных способов лечения рака тела матки и разработанного позволяет констатировать, что предлагаемый способ обладает новизной. Новизна способа заключается в том, что используется объективный критерий, характеризующий биологическую сущность злокачественной опухоли и позволяющий назначать индивидуальную адъювантную программу лечения конкретной больной.

В доступных источниках информации России, стран СНГ и за рубежом указаний на подобный способ улучшения непосредственных результатов лечения рака эндометрия не обнаружено.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть многократно воспроизведено и повторено в лечебных учреждениях специализированного и терапевтического профиля.

Способ осуществляется следующим образом.

Для анализа ДНК в тканях опухоли эндометрия используют CycleTEST PLUS DNA Reagent Kit (кат. № 340242, Becton Dickinson). Подготовка тканей опухоли для цитометрического анализа осуществляется с использованием дезагрегирующего устройства BD Medimachine. Образец ткани опухоли эндометрия (10-20 мм³) нарезается небольшими кусочками по 1-2 мм ³ и помещается с 1 мл буфера в медикон. Время дезагрегации составляет 60 сек. Суспензия извлекается с помощью шприца и фильтруется через филкон с 50 мкм порами. После центрифугирования суспензии 5 минут при 250 g концентрация клеток доводится до миллиона клеток/мл. Образцы (не менее 20000 клеток) после окрашивания пропидиумом йодидом (PI) анализируются на проточном цитофлуориметре BD Facs CantooII, оборудованном модулем дискриминации дуплетов. Для тестирования и подтверждения оптимальной работы проточного цитометра используются универсальные биологические частицы DNA QC Particles (BD, кат. № 349523). Полученные данные обрабатываются с помощью компьютерной программы ModFit LT, позволяющей анализировать плоидность и распределение клеток опухоли по фазам клеточного цикла и детализировать число клеток в S-фазе клеточного цикла. Долю клеток с различным содержанием ДИК на гистограмме вычисляют как процент от общего числа исследованных клеток. Долю клеток в разных фазах клеточного цикла выражают в процентах. Диплоидным стандартом служат лимфоциты здоровых доноров.

Диплоидные опухоли характеризуются более благоприятным клиническим течением: при них реже и позже наблюдаются рецидивы и метастазы, выше выживаемость и дольше продолжительность жизни больных. Анеуплоидные опухоли текут более агрессивно, при них чаще и раньше возникает прогрессирование заболевания, а выживаемость больных ниже. Злокачественность анеуплоидных опухолей определяется скоростью пролиферации анеуплоидного компонента опухоли. Изучение биологического поведения опухоли тела матки с помощью ДНК-цитометрии позволяет выделять группы высокого риска прогрессирования заболевания с целью интенсификации специфической адъювантной противоопухолевой терапии.

Для определения последовательности адъювантных воздействий мы вычисляли соотношение скорости пролиферации анеуплоидного клона (количество клеток в S-фазе клеточного цикла) к скорости пролиферации диплоидного клона (количество клеток в S-фазе клеточного цикла) в опухолевой ткани эндометрия. При значении этого соотношения 0,8 больным в послеоперационном периоде назначают лучевую терапию, а при значении этого соотношения >0,8 - назначают курс полихимиотерапии с последующей сочетанной лучевой терапией.

Для доказательства приводим выписки из историй болезни, подтверждающих клинический эффект лечения предлагаемым способом.

Пример 1. Больная В., 36 лет, история болезни № 22489/я, поступила в отделение гинекологии РНИОИ с диагнозом: рак тела матки st. II, гр.2.

Жалобы на боли внизу живота. Объективно: Больная нормального телосложения. Кожные покровы бледно-розовые. Дыхание везикулярное. Гемодинамика стабильная. Живот мягкий, безболезненный.

Генитальный статус: Наружные половые органы без патологии. Шейка матки чистая. Тело матки в retroflexio, увеличено до 7 недель условной беременности, подвижное. Придатки матки с обеих сторон четко не исследуются. Своды и параметрии свободны.

19.10.2008 г. выполнена пангистерэктомия. Гистологический анализ (Г.А.) № 15929-31: умеренно-дифференцированная эндометриоидная аденокарцинома с инвазией более 2/3 миометрия, распространение опухоли на строму шейки матки; в яичниках фолликулярные кисты.

В опухолевой ткани, полученной после операции, с помощью проточной цитометрии анализировали плоидность и распределение клеток опухоли по фазам клеточного цикла и детализировали число клеток в S-фазе клеточного цикла. При исследовании раковой ткани выявлено, что диплоидные клеток в S-фазе клеточного цикла составило 8,92%; анеуплоидных клеток в S-фазе клеточного цикла составило 6,2%. Соотношение скорости пролиферации анеуплоидного клона (количество клеток в S-фазе клеточного цикла, %) к скорости пролиферации диплоидного клона (количество клеток в S-фазе клеточного цикла, %) в анеуплоидных опухолях рака тела матки оказалось равным 0,7.

Учитывая полученные результаты, вторым этапом лечения проведена лучевая терапия (на п/о рубец - 56 изоГр, л/у таза - 46 изоГр, мочевой пузырь - 33 изоГр, прямую кишку - 26 изоГр).

13.12.2008 г. больная в удовлетворительном состоянии выписана на диспансерное наблюдение по месту жительства. В настоящее время больная жива без признаков рецидива и метастазов.

Пример 2. Больная 3., 33 лет, история болезни № 7333/я, поступила в отделение гинекологии РНИОИ с диагнозом: рак тела матки st. II, гр.2.

Жалобы на кровомазание. Объективно: Больная нормального телосложения. Кожные покровы бледно-розовые. Дыхание везикулярное. Гемодинамика стабильная. Живот мягкий, безболезненный. Генитальный статус: Наружные половые органы без патологии. Шейка матки чистая. Тело матки увеличено до 8-9 недель условной беременности, мягковатой консистенции, безболезненное. Придатки матки с обеих сторон нормальной величины, подвижные, безболезненные. Своды и параметрии свободны.

17.03.2009 г. выполнена пангистерэктомия. Г.А. № 31934-41: умеренно-дифференцированная аденокарцинома с инвазией 1/2 миометрия, распространение опухоли на строму шейки матки; аденомиоз; линия резекции имеет обычное строение; маточные трубы обычного строения; в яичниках - фолликулярные кисты.

В опухолевой ткани, полученной после операции, с помощью проточной цитометрии анализировали плоидность и распределение клеток опухоли по фазам клеточного цикла и детализировали число клеток в S-фазе клеточного цикла. При исследовании раковой ткани выявлено, что диплоидных клеток в S-фазе клеточного цикла равно 8,03%; анеуплоидных клеток в S-фазе клеточного цикла - 18,22%. Соотношение скорости пролиферации анеуплоидного клона (количество клеток в S-фазе клеточного цикла, %) к скорости пролиферации диплоидного клона (количество клеток в S-фазе клеточного цикла, %) в анеуплоидных опухолях рака тела матки оказалось равным 2,3. Учитывая полученные результаты, вторым этапом лечения проведен курс полихимиотерапии с последующей сочетанной лучевой терапией (на п/о рубец - 56 изоГр, л/у таза - 46 изоГр, мочевой пузырь - 33 изоГр, прямую кишку - 26 изоГр) и 5 курсами полихимиотерапии.

23.05.2009 г. выписана из стационара в удовлетворительном состоянии под наблюдение онколога по месту жительства. В настоящее время больная жива без признаков рецидива и метастазов.

Предлагаемым способом было осуществлено лечение 14 больных со II-III стадией рака эндометрия в возрастном интервале 29-45 лет. Все больные были с верифицированным диагнозом рака тела матки. Преимущественным морфологическим вариантом опухоли эндометрия в 85% случаев была эндометриоидная аденокарцинома. Все больные живы в течение 32-36 месяцев без признаков рецидива и метастазов. Улучшение результатов лечения нам представляется как сочетание различных положительных факторов, заключающихся в индивидуализации подхода к лечению больных раком тела матки. Техническо-экономическая эффективность «Способа индивидуализации лечения больных раком тела матки молодого возраста» заключается в том, что: используется объективный критерий, характеризующий состояние опухолевых клеток и позволяющий сделать правильный выбор последовательности адъювантных воздействий; увеличивается эффективность лечения; увеличивается продолжительность и улучшается качество жизни больных.