способ многофракционной очистки и устройство для осуществления такого способа

Формула изобретения

1. Способ непрерывной или квазинепрерывной очистки многокомпонентной смеси (Fd) с помощью по меньшей мере четырех отдельных хроматографических колонок, через которые попускают смесь с использованием по меньшей мере одного растворителя (растворителей), причем многокомпонентную смесь необходимо разделить на целое число n фракций (F_i ), где n равно по меньшей мере 5,

в котором колонки сгруппированы по меньшей мере в шесть секций ( ₁, , _n-3, ₁, , _n-3, , ), причем каждая секция ( ₁, , _n-3, ₁, , _n-3, , ) содержит по меньшей мере одну колонку, при условии, что функции нескольких секций могут быть выполнены последовательно и могут быть осуществлены отдельными колонками,

причем

предусмотрены по меньшей мере две коллекторные секции ( ₁, , _n-3), каждая из которых содержит по меньшей мере одно впускное отверстие для растворителя (растворителей) и по меньшей мере одно выпускное отверстие для промежуточно адсорбируемых компонентов, элюируемых в составе фракций (F₂, , F_n-2), причем каждая из секций выводит соответствующие промежуточные фракции (F₂, , F_n-2) из системы, но удерживает более сильно адсорбируемые компоненты внутри секции ( ₁, , _n-3),

предусмотрены по меньшей мере две рециркуляционные секции ( ₁, , _n-3), каждая из которых содержит по меньшей мере одно впускное отверстие для растворителя (растворителей) и по меньшей мере одно выпускное отверстие, соединенное с впускным отверстием либо следующей, расположенной ниже по течению рециркуляционной секции, либо, в отсутствие следующей, расположенной ниже по течению рециркуляционной секции, с питающей секцией ( ), так что каждая из секций выводит соответствующие промежуточно адсорбируемые компоненты, загрязненные более сильно адсорбируемыми компонентами в составе фракций F₁, , F_n-3 либо в следующую, расположенную ниже по течению рециркуляционную секцию, либо, в отсутствие следующей, расположенной ниже по течению рециркуляционной секции, в питающую секцию ( ) через выпускные отверстия, но удерживает соответствующие более сильно адсорбируемые компоненты, подлежащие элюированию (F₁, , F_n-3) внутри соответствующей рециркуляционной секции ( ₁, , _n-3),

предусмотрена коллекторная секция ( ) для сбора сильно адсорбируемых компонентов, которая содержит по меньшей мере одно впускное отверстие для растворителя (растворителей) и выпускное отверстие для наиболее сильно адсорбируемого компонента (или компонентов), подлежащего элюированию в составе фракции (F₁), так что она удаляет фракцию (F₁) через выпускное отверстие,

предусмотрена питающая секция ( ), которая содержит по меньшей мере одно впускное отверстие для приема продукта из выпускного отверстия расположенной ниже всего по течению рециркуляционной секции ( _n-3), а также по меньшей мере одно впускное отверстие для подачи многокомпонентной смеси (Fd) и по меньшей мере одно выпускное отверстие для по меньшей мере двух наиболее слабо адсорбируемых фракций (F_n-1, F_n), так что она выводит слабо адсорбируемые компоненты из системы в составе фракций F_n-1, F_n, но удерживает фракции F₁, , F_n-2 с более сильно адсорбируемыми (промежуточно адсорбируемыми) компонентами внутри секции ,

причем функции секций ( ₁, , _n-3, ₁, , _n-3, , ) выполняются синхронно или последовательно,

причем колонки работают

по меньшей мере в одном положении для режима периодического действия, в котором выпускные отверстия по меньшей мере двух колонок коллекторных секций ( ₁, , _n-3) используют для сбора промежуточных фракций (F₂, , F_n-2),

а также

по меньшей мере в одном положении для непрерывного или квазинепрерывного режима, в котором выпускные отверстия по меньшей мере двух колонок рециркуляционных секций ( ₁, , _n-3) гидравлически соединены с соответствующими впускными отверстиями следующих, расположенных ниже по течению рециркуляционных секций или, в отсутствие следующей, расположенной ниже по течению рециркуляционной секции, с питающей секцией,

причем режим периодического действия и непрерывный или квазинепрерывный режим осуществляются синхронно или последовательно,

причем по истечении или в течение времени переключения (t*) положение колонок изменяют в направлении, противоположном основному направлению потока растворителя,

и

по истечении или в течение времени переключения (t*)

первую колонку каждой коллекторной секции ( ₁, , _n-3) перемещают в последнее положение соответствующей рециркуляционной секции ( ₁, , _n-3), первую колонку расположенной выше всего по течению рециркуляционной секции ( ₁) перемещают в последнее положение коллекторной секции ( ) для сбора сильно адсорбируемого компонента, а первые колонки других рециркуляционных секций ( ₂, , _n-3) перемещают в последние положения следующих, расположенных выше по течению коллекторных секций ( ₁, , _n-4), первую колонку коллекторной секции ( ) для сбора сильно адсорбируемого компонента перемещают в последнее положение питающей секции ( ), а первую колонку питающей секции ( ) перемещают так, что она становится последней колонкой расположенной ниже всего по течению коллекторной секции ( _n-3),

причем группировки секций ( , ₁; ₁, ₂; ₂, ; _n-3, _g; _f, _r) образованы отдельными колонками, а функции и/или подфункции отдельных секций выполняются последовательно с чередованием стадий непрерывного или квазинепрерывного элюирования и стадий периодического элюирования в течение одного времени переключения (t*).

2. Способ по п.2, отличающийся тем, что предусмотрена питающая секция ( ), содержащая по меньшей мере две колонки, с по меньшей мере одним впускным отверстием для приема продукта, выходящего из выпускного отверстия расположенной ниже всего по течению рециркуляционной секции ( _n-3), по меньшей мере двумя впускными отверстиями для подачи многокомпонентной смеси (Fd) и по меньшей мере двумя выпускными отверстиями для по меньшей мере двух фракций (F _n-1, F_n), содержащих наиболее слабо адсорбируемые компоненты, так что она выводит слабо адсорбируемые компоненты из системы в составе фракций F_n-1, F_n, но удерживает более сильно адсорбируемые (промежуточно адсорбируемые) компоненты, подлежащие элюированию в составе фракций (F₂ , , F_n-2) внутри секции ,

причем функции и подфункции секций ( , ; , _g; _fa, _fb; _fc, _r) выполняются последовательно, и режим периодического действия и непрерывный или квазинепрерывный режим осуществляются последовательно,

причем на стадии квазинепрерывного элюирования по меньшей мере одна колонка рециркуляционной секции ( _n-3) гидравлически соединена с впускным отверстием первой колонки ( _g) питающей секции, а выпускное отверстие первой колонки ( _g) питающей секции гидравлически соединено с впускным отверстием последней колонки ( _r) питающей секции, причем вторая промежуточная колонка ( _fb) питающей секции работает в периодическом режиме с использованием ее впускного отверстия для подачи многокомпонентной смеси (Fd), и

на стадии периодического элюирования коллекторные колонки ( ) для сбора наиболее сильно адсорбируемого компонента коллекторной секции (или секций) ( ) и первая ( _fa) и третья ( _fc) колонки питающей секции работают в периодическом режиме, и по меньшей мере одно из впускных отверстий питающих секций ( _fa, _fb, _fc) используются для подачи многокомпонентной смеси (Fd).

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что пары последовательных функций секций объединены в одной колонке, причем в течение одного времени переключения стадии непрерывного или квазинепрерывного элюирования и стадии периодического элюирования, выполняемые этими функциями последовательно, чередуются, причем питающая секция содержит три подсекции ( _g, _f, _r), и в полной системе предусмотрены четыре колонки, причем эти четыре колонки соединены последовательно на стадии (CCL) непрерывного или квазинепрерывного элюирования в течение первой части времени переключения и переключаются во время стадии периодического действия (BL) на выведение отдельных фракций (F₁, , F_n-1) многокомпонентной смеси (Fd) во время второй части времени переключения.

4. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что функции и подфункции секций ( , ₁; ₁, ₂; ; _n-3, _g; _f, _r) выполняются последовательно, и тем, что режим периодического действия и непрерывный или квазинепрерывный режим осуществляются последовательно,

причем на стадии непрерывного или квазинепрерывного элюирования колонки рециркуляционных секций либо гидравлически соединены со следующими, расположенными ниже по течению рециркуляционными секциями, либо гидравлически соединены с впускным отверстием первой колонки ( _g) питающей секции, а выпускное отверстие первой колонки ( _g) питающей секции гидравлически соединено с впускным отверстием последней колонки ( _r) питающей секции, и

на стадии периодического элюирования коллекторные колонки ( ) для сбора сильно адсорбируемых компонентов, колонки коллекторных секций ( ) и колонка ( _r) питающей секции работают в режиме периодического действия, а колонка ( _f) питающей секции работает с использованием ее впускного отверстия для подачи многокомпонентной смеси (Fd),

причем предпочтительно имеются две коллекторные секции и две рециркуляционные секции, и способ осуществляется с использованием четырех колонок, или имеются три коллекторные секции и три рециркуляционные секции, и способ осуществляется с использованием шести колонок.

5. Способ непрерывной или квазинепрерывной очистки многокомпонентной смеси (Fd), отличающийся тем, что в нем используют по меньшей мере четыре отдельные хроматографические колонки, через которые пропускают смесь с использованием по меньшей мере одного растворителя (растворителей), причем многокомпонентную смесь (Fd) необходимо разделить на целое число фракций (Fd), где n равно по меньшей мере 6,

причем колонки сгруппированы по меньшей мере в четыре секции ( , , , ), причем предусмотрена по меньшей мере одна коллекторная секция ( ₁, , _т-3), которая содержит по меньшей мере одно впускное отверстие для растворителя (растворителей) и по меньшей мере одно выпускное отверстие для промежуточных фракций F ₂, , F_n-2, так что каждая из этих секций удаляет из системы соответствующие промежуточные компоненты, но удерживает более сильно адсорбируемые компоненты внутри секции ₁, , _n-3;

предусмотрена по меньшей мере одна рециркуляционная секция ( ₁, , _n-3), которая содержит по меньшей мере одно впускное отверстие для растворителя (растворителей) и по меньшей мере одно выпускное отверстие, гидравлически соединенное либо со впускным отверстием следующей, расположенной ниже по течению рециркуляционной секции, либо, в отсутствие следующей, расположенной ниже по течению рециркуляционной секции, с питающей секцией ( ), так что эта секция удаляет соответствующие промежуточно адсорбируемые компоненты, подлежащие элюированию в составе промежуточной фракции (или фракций) (F₂, , F_n-2), загрязненной более сильно адсорбируемыми компонентами, подлежащими элюированию в составе фракции (или фракций) (F₁, , F_n-3), либо в следующую, расположенную ниже по течению рециркуляционную секцию, либо, в отсутствие следующей, расположенной ниже по течению рециркуляционной секции, в питающую секцию ( ) через выпускное отверстие, но удерживает соответствующие более сильно адсорбируемые компоненты, подлежащие элюированию в составе фракции (или фракций) (F₁, , F_n-3), внутри соответствующей рециркуляционной секции (или секций) ( ₁, , _n-3),

предусмотрена коллекторная секция ( ) для сбора сильно адсорбируемого компонента, которая содержит по меньшей мере одно впускное отверстие для растворителя (растворителей) и выпускное отверстие для фракции (F₁), содержащей наиболее сильно адсорбируемый компонент (или компоненты), так что она выводит наиболее сильно адсорбируемые компоненты в составе фракции (F₁) через это выпускное отверстие,

предусмотрена питающая секция ( ), которая содержит по меньшей мере три колонки с по меньшей мере одним впускным отверстием, принимающим продукт, выходящий из выпускного отверстия расположенной ниже всего по течению рециркуляционной секции ( ₃), по меньшей мере двумя впускными отверстиями для подачи многокомпонентной смеси (Fd) и по меньшей мере двумя выпускными отверстиями для по меньшей мере двух фракций (F _n-1, F_n), содержащих наиболее слабо адсорбируемые компоненты, так что она удаляет слабо адсорбируемые компоненты из системы в составе фракций (F_n-1, F_n), но удерживает более сильно адсорбируемые (промежуточно адсорбируемые) компоненты для фракций (F₂, , F_n-2) внутри секции ,

причем функции и подфункции секций ( , ; , _g; _fa, _fb; _fc, _r) выполняются последовательно,

причем колонки работают по меньшей мере в одном положении для режима периодического действия, в котором выпускное отверстие по меньшей мере одной колонки коллекторной секции ( ₁, , _n-3) используют для сбора промежуточной фракции (или фракций) (F₂, , F_n-3) и по меньшей мере в одном положении для квазинепрерывного режима, в котором выпускное отверстие по меньшей мере одной колонки рециркуляционной секции ( ₁, , _n-3) гидравлически соединено с соответствующим впускным отверстием следующей, расположенной ниже по течению рециркуляционной секции или, в отсутствие следующей, расположенной ниже по течению рециркуляционной секции, с питающей секцией,

причем режим периодического действия и непрерывный или квазинепрерывный режим осуществляются последовательно,

причем по истечении или в течение времени переключения (t*) положения колонок изменяют в направлении, противоположном основному направлению потока растворителя,

и по истечении или в течение времени переключения (t*)

первую колонку коллекторной секции перемещают в последнее положение соответствующей рециркуляционной секции ( ₁, , _n-3), первую колонку расположенной выше всего по течению рециркуляционной секции ( ₁) перемещают в последнее положение коллекторной секции ( ) для сбора сильно адсорбируемого компонента, и, если таковые имеются, первые колонки следующих рециркуляционных секций ( ₂, , _n-3) перемещают в последние положения следующих, расположенных выше по течению коллекторных секций ( ₁, , _n-4), первую колонку коллекторной секции ( ) для сбора сильно адсорбируемого компонента перемещают в последнее положение питающей секции ( ), и первую колонку питающей секции ( ) перемещают так, что она становится последней колонкой расположенной ниже всего по течению коллекторной секции ( _n-3),

при этом группировки секций ( , ₁; ₁, ₂; , _n-3, _g; _fa, _fb; _fc, _r) выполнены в виде отдельных колонок, а функции или подфункции отдельных секций выполняются последовательно с чередованием стадий непрерывного или квазинепрерывного элюирования и стадий периодического элюирования в пределах одного времени переключения (t*), при этом

на стадии квазинепрерывного элюирования по меньшей мере одна колонка рециркуляционной секции гидравлически соединена с впускным отверстием первой колонки ( _g) питающей секции, а выпускное отверстие первой колонки ( _g) питающей секции гидравлически соединено с впускным отверстием последней колонки ( _r) питающей секции, тогда как вторая промежуточная колонка ( _fb) питающей секции работает в режиме периодического действия с использованием ее впускного отверстия для подачи многокомпонентной смеси (Fd), и

на стадии периодического элюирования коллекторные колонки ( ) для сбора сильно адсорбируемых компонентов, колонки коллекторных секций ( ) и первая ( _g) и третья ( _r) колонки питающей секции работают в режиме периодического действия, и по меньшей мере одно из впускных отверстий питающих секций ( _fa; _fb; _fc) используется для подачи многокомпонентной смеси (Fd).

6. Способ по любому из пп. 1-3 или 5, отличающийся тем, что растворитель (растворители), подаваемый по меньшей мере в одну из секций, по существу непрерывно изменяется по составу в течение времени переключения (t*), и/или, в случае суперкритического растворителя, суперкритический растворитель (растворители), подаваемый по меньшей мере в одну из секций, по существу непрерывно изменяется по плотности в течение времени переключения (t*).

7. Способ по любому из пп. 1-3 или 5, отличающийся тем, что растворитель (растворители), подаваемый по меньшей мере в одну из секций, по существу непрерывно изменяется по составу с увеличением или снижением концентрации модификатора в течение времени переключения (t*), и/или, в случае суперкритического растворителя, суперкритический растворитель (растворители), подаваемый в по меньшей мере одну из секций, по существу непрерывно изменяется по плотности с увеличением или уменьшением плотности в течение времени переключения (t*), и вдоль последовательности колонок от секции ( ), расположенной ниже всего по течению, до секции ( ), расположенной выше всего по течению, концентрация модификатора (C_mod)/плотность возрастает или убывает так, что после перемещения колонок концентрации модификатора (C_mod )/плотности в каждой колонке по существу равны базовой концентрации модификатора/плотности суперкритического растворителя в новом положении колонки, и в течение следующего времени переключения (t*) концентрация модификатора/плотность внутри каждой колонки возрастает или снижается до базовой концентрации/плотности, характерной для следующего положения после дальнейшего перемещения колонок.

8. Способ по любому из пп. 1-3 или 5, отличающийся тем, что питающая секция содержит по меньшей мере три колонки, сгруппированные в три подсекции ( _g, _f, _r), или меньшее число колонок, последовательно выполняющих функцию этих подсекций,

причем первая подсекция ( _f) содержит по меньшей мере одно впускное отверстие для подачи многокомпонентной смеси (Fd), предпочтительно - со скоростью, меньшей общей объемной скорости потока в системе, и по меньшей мере одно выпускное отверстие для фракции (F _n-1), тогда как

вторая подсекция ( _g) содержит по меньшей мере одно впускное отверстие для приема раствора из расположенной ниже всего по течению рециркуляционной секции ( _n-3) и по меньшей мере одно выпускное отверстие, соединенное по меньшей мере с одним впускным отверстием третьей подсекции ( _r), причем

третья подсекция ( _r) содержит по меньшей мере одно впускное отверстие для приема раствора из второй подсекции ( _g) и по меньшей мере одно выпускное отверстие для фракции (F_n),

причем по истечении и в течение времени переключения (t*) первую колонку из первой подсекции ( _f) перемещают в последнее положение второй подсекции ( _g), первую колонку второй подсекции ( _g) перемещают в последнее положение коллекторной секции, первую колонку коллекторной секции ( ) для сбора сильно адсорбируемого компонента перемещают в последнее положение третьей подсекции ( _r), и первую колонку третьей подсекции ( _r) перемещают так, что она становится колонкой первой подсекции ( _f),

причем функции секций выполняются синхронно или последовательно.

9. Способ по любому из пп. 1-3 или 5, отличающийся тем, что пары последовательных функций секций могут быть объединены в рамках одной колонки, причем в пределах одного времени переключения стадии непрерывного или квазинепрерывного элюирования и стадии периодического элюирования, последовательно выполняющие эти функции, чередуются.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что питающая секция содержит три подсекции по п.8, и тем, что в полной системе предусмотрены четыре колонки, причем эти четыре колонки соединены последовательно на стадии (CCL) непрерывного или квазинепрерывного элюирования в течение первой части времени переключения и перемещаются на стадии периодического действия (BL) для выведения отдельных фракций (F₁, , F_n-1) многокомпонентной смеси (Fd) в течение второй части времени переключения.

11. Способ по любому из пп. 1-3 или 5, отличающийся тем, что подача исходной смеси является непрерывной, пульсирующей или имеет определенную форму профиля концентрации/плотности в течение одного времени переключения (t*), и/или потоки растворителя изменяются в течение одного времени переключения (t*), и/или переключение отдельных впускных/выпускных отверстий осуществляется поэтапно в течение одного времени переключения (t*).

12. Способ по любому из пп. 1-3 или 5, отличающийся тем, что объемная скорость потока в отдельных колонках является разной.

13. Установка для осуществления способа по любому из пп. с 1 по 12, отличающаяся тем, что предусмотрена схема, содержащая по меньшей мере четыре, предпочтительно - по меньшей мере пять, отдельных хроматографических колонок, через которые пропускают исходную смесь с использованием по меньшей мере одного растворителя (растворителей), причем многокомпонентную смесь (Fd) необходимо разделить на целое число n фракций (F_i ), где n равно по меньшей мере 5,

причем колонки сгруппированы в по меньшей мере шесть секций ( ₁, , _n-3, ₁, , _n-3, , ), причем каждая секция ( ₁, , _n-3, ₁, , _n-3, , ) содержит по меньшей мере одну колонку при условии, что функции секций могут быть выполнены последовательно и что они могут быть осуществлены отдельными колонками,

при этом предусмотрены по меньшей мере две коллекторные секции ( ₁, , _n-3), каждая из которых содержит по меньшей мере одно впускное отверстие для растворителя (растворителей) и по меньшей мере одно выпускное отверстие для промежуточно адсорбируемых компонентов, элюируемых в составе фракций (F₂, , F_n-2), так что каждая из этих секций удаляет соответствующие промежуточные фракции (F₂, , F_n-2) из системы, но удерживает более сильно адсорбируемые компоненты внутри секций ( ₁, , _n-3),

предусмотрены по меньшей мере две рециркуляционные секции ( ₁, , _n-3), каждая из которых содержит по меньшей мере одно впускное отверстие для растворителя (растворителей) и по меньшей мере одно выпускное отверстие, соединенное с впускным отверстием либо следующей, расположенной ниже по течению рециркуляционной секцией, либо, в отсутствие следующей, расположенной ниже по течению рециркуляционной секции, питающей секции ( ), так что они выводят соответствующие промежуточно адсорбируемые компоненты, загрязненные более сильно адсорбируемыми компонентами, подлежащими элюированию в составе фракций F₁, , F_n-3, либо в следующую, расположенную ниже по течению рециркуляционную секцию, либо, в отсутствие следующей, расположенной ниже по течению рециркуляционной секции, в питающую секцию ( ) через выпускные отверстия, но удерживают соответствующие чистые более сильно адсорбируемые компоненты, подлежащие элюированию в составе фракций F₁, , F_n-3, внутри соответствующих рециркуляционных секций ( ₁, , _n-3),

предусмотрена коллекторная секция ( ) для сбора сильно адсорбируемого компонента, содержащая по меньшей мере одно впускное отверстие для растворителя (растворителей) и выпускное отверстие для наиболее сильно адсорбируемых компонентов, подлежащих элюированию в составе фракции (F₁), так что она выводит фракцию (F₁) через это выпускное отверстие,

предусмотрена питающая секция ( ), которая содержит по меньшей мере одно впускное отверстие для приема продукта, выходящего из выпускного отверстия расположенной ниже всего по течению рециркуляционной секции ( _n-3), а также по меньшей мере одно впускное отверстие для подачи многокомпонентной смеси (Fd) и по меньшей мере одно выпускное отверстие для по меньшей мере двух наиболее слабо адсорбируемых фракций (F_n-1, F_n), так что она выводит из системы слабо адсорбируемые компоненты в составе фракций F_n-1, F_n, но удерживает более сильно адсорбируемые (промежуточно адсорбируемые) компоненты фракций F_n-1, , F_n-2 внутри секции ,

причем функции секций ( ₁, , _n-3, ₁, , _n-3, , ) осуществляются либо одновременно, либо последовательно,

причем колонки работают

по меньшей мере в одном положении для режима периодического действия, в котором выпускные отверстия по меньшей мере двух колонок коллекторной секции ( ₁, , _n-3) используют для сбора промежуточных фракций (F₂, , F_n-3),

а также

по меньшей мере в одном положении для непрерывного или квазинепрерывного режима, в котором выпускные отверстия по меньшей мере двух колонок рециркуляционной секции ( ₁, , _n-3) гидравлически соединены с соответствующими впускными отверстиями следующих, расположенных ниже по течению рециркуляционных секций, или, в отсутствие следующих, расположенных ниже по течению рециркуляционных секций, с питающей секцией,

причем режим периодического действия и непрерывный или квазинепрерывный режим осуществляются либо синхронно, либо последовательно,

причем по истечении или в течение времени переключения (t*) колонки перемещаются в направлении, противоположном основному направлению потока растворителя,

и

по истечении или в течение времени переключения (t*)

первая колонка из каждой коллекторной секции ( ₁, , _n-3) перемещается в последнее положение соответствующей рециркуляционной секции ( ₁, , _n-3), первая колонка расположенной наиболее высоко по течению рециркуляционной секции ( ₁) перемещается в последнее положение коллекторной секции ( ) для сбора сильно адсорбируемого компонента, а первые колонки последующих рециркуляционных секций ( ₂, , _n-3) перемещаются в последнее положение следующей расположенной выше по течению коллекторной секции ( ₁, , _n-4), первая колонка коллекторной секции ( ) для сбора эффективно адсорбируемого компонента перемещается в последнее положение питающей секции ( ), а первая колонка питающей секции ( ) перемещается так, что она становится последней колонкой расположенной ниже всего по течению коллекторной секции ( _n-3),

причем если группировки секций ( , ₁; ₁, ₂; , _n-3, _g; _f, _r) выполнены в виде отдельных колонок, то функции или подфункции отдельных секций выполняются последовательно с чередованием стадий непрерывного или квазинепрерывного элюирования и стадий периодического элюирования в пределах одного времени переключения (t*).

14. Установка для осуществления способа по любому из пп. с 1 по 12, отличающаяся тем, что в ней предусмотрена схема, содержащая по меньшей мере четыре, предпочтительно - по меньшей мере пять, отдельных хроматографических колонок, причем многокомпонентную смесь (Fd) необходимо разделить на целое число n фракций (F_i), где n равно по меньшей мере 6,

причем колонки сгруппированы по меньшей мере в четыре секции ( , , , ), причем предусмотрена по меньшей мере одна коллекторная секция ( ₁, , _n-3), содержащая по меньшей мере одно впускное отверстие для растворителя (растворителей) и по меньшей мере одно выпускное отверстие для промежуточных фракций (F₂ , , F_n-2), так что каждая из колонок выводит из системы соответствующие промежуточные компоненты, но удерживает более сильно адсорбируемые компоненты внутри секции ₁, , _n-3;

предусмотрена по меньшей мере одна рециркуляционная секция ( ₁, , _n-3), содержащая по меньшей мере одно впускное отверстие для растворителя (растворителей) и по меньшей мере одно выпускное отверстие, соединенное с впускным отверстием либо следующей, расположенной ниже по течению рециркуляционной секции, либо, в отсутствие следующей, расположенной ниже по течению рециркуляционной секции, с питающей секцией ( ), так что она удаляет соответствующие промежуточно адсорбируемые компоненты, подлежащие элюированию в составе промежуточной фракции (или фракций) (F₂, , F_n-2), загрязненные более сильно адсорбируемыми компонентами, которые должны быть элюированы в составе фракции (или фракций) (F₁, , F_n-3), либо в следующую, расположенную ниже по течению рециркуляционную секцию, либо, в отсутствие следующей, расположенной ниже по течению рециркуляционной секции, в питающую секцию ( ) через выпускное отверстие, но удерживает соответствующие чистые более сильно адсорбируемые компоненты, которые должны быть элюированы в составе фракции (или фракций) (F₁ , , F_n-3), внутри соответствующей рециркуляционной секции (или секций) ( ₁, , _n-1),

предусмотрена коллекторная секция ( ) для сбора сильно адсорбируемого компонента, содержащая по меньшей мере одно впускное отверстие для растворителя (растворителей) и выпускное отверстие для фракции (F₁), содержащей наиболее сильно адсорбируемые компоненты, так что она удаляет наиболее сильно адсорбируемые компоненты в составе этой фракции F₁ через выпускное отверстие;

предусмотрена питающая секция ( ), содержащая по меньшей мере две колонки, которые содержат по меньшей мере одно впускное отверстие для приема раствора, выходящего из выпускного отверстия расположенной ниже всего по течению рециркуляционной секции ( _n-3), а также по меньшей мере два впускных отверстия для подачи многокомпонентной смеси (Fd) и по меньшей мере два выпускных отверстия для по меньшей мере двух фракций (F_n-1 , F_n), содержащих наиболее слабо адсорбируемые компоненты, так что она удаляет слабо адсорбируемые компоненты из системы в составе фракций F_n-1, F_n, но удерживает более сильно адсорбируемые (промежуточно адсорбируемые) компоненты фракций F₂, , F_n-2 внутри секции , причем функции и подфункции секций ( , ; , _g; _fa, _fb; _fc, _r) выполняются последовательно,

причем колонки работают

по меньшей мере в одном положении для периодического режима, в котором выпускное отверстие по меньшей мере одной колонки коллекторной секции ₁, , _n-3 используется для сбора промежуточной фракции (или фракций) (F₂, , F_n-3),

а также

по меньшей мере в одном положении для непрерывного или квазинепрерывного режима, в котором выпускное отверстие по меньшей мере одной колонки рециркуляционной секции ( ₁, , _n-3) гидравлически соединено с соответствующим впускным отверстием следующей, расположенной ниже по течению рециркуляционной секции или, в отсутствие следующей, расположенной ниже по течению рециркуляционной секции, с питающей секцией,

причем периодический режим и непрерывный или квазинепрерывный режим осуществляются последовательно,

причем по истечении или в течение времени переключения (t*) положения колонок изменяются в направлении, противоположном основному направлению потока растворителя,

и по истечении или в течение времени переключения (t*)

первую колонку из коллекторной секции ( ₁, , _n-3) перемещают в последнее положение соответствующей рециркуляционной секции ( ₁, , _n-3), первую колонку расположенной выше всего по течению рециркуляционной секции ( ₁) перемещают в последнее положение коллекторной секции ( ) для сбора сильно адсорбируемого компонента и, если таковая имеется, первую колонку следующих рециркуляционных секций ( ₂, , _n-3) перемещают в последнее положение следующей расположенной выше по течению коллекторной секции ( ₁, , _n-4), первую колонку коллекторной секции ( ) для сбора сильно адсорбируемого компонента перемещают в последнее положение питающей секции ( ), а первую колонку питающей секции ( ) перемещают так, чтобы она стала последней колонкой расположенной ниже всего по течению коллекторной секции ( _n-3),

причем группировки секций ( , ₁; ₁, ₂; _n-3, _g; _fa, _fb; _fc, _r) образованы отдельными колонками, а функции или подфункции отдельных секций выполняются последовательно с чередованием стадий непрерывного или квазинепрерывного элюирования и стадий периодического элюирования в течение одного времени переключения (t*),

при этом на стадии квазинепрерывного элюирования колонка (или колонки) рециркуляционной секции (или секций) гидравлически соединена с впускным отверстием первой колонки ( _g) питающей секции, а выпускное отверстие первой колонки ( _g) питающей секции гидравлически соединено с впускным отверстием последней колонки ( _r) питающей секции, тогда как вторая промежуточная колонка ( _fb) питающей секции работает в периодическом режиме с использованием ее впускного отверстия для подачи многокомпонентной смеси Fd, и

на стадии периодического элюирования колонки коллекторной секции ( ) для сбора сильно адсорбируемого компонента, колонки коллекторной секции (или секций) ( ) и первая ( _fa) и третья ( _fc) колонки питающей секции работают в периодическом режиме, и по меньшей мере первая колонка питающей секции ( _fa) работает так, что ее впускное отверстие используется для подачи многокомпонентной смеси (Fd).

15. Способ по п.3, отличающийся тем, что используют только четыре колонки и что функции и подфункции секций ( , ; , _g; _fa, _fb; _fc, _r) осуществляются последовательно, и режим периодического действия и непрерывный или квазинепрерывный режим осуществляются последовательно, причем на стадии квазинепрерывного элюирования колонка одной рециркуляционной секции гидравлически соединена с впускным отверстием первой колонки ( _g) питающей секции, а выпускное отверстие первой колонки ( _g) питающей секции гидравлически соединено с впускным отверстием последней колонки ( _r) питающей секции, причем в это же время вторая промежуточная колонка ( _fb) питающей секции работает в режиме периодического действия с использованием ее впускного отверстия для подачи многокомпонентной смеси (Fd), а выпускного отверстия для сбора фракции (F₄ ), и на стадии периодического элюирования колонки секции ( ) для сбора сильно адсорбируемого компонента, колонки коллекторной секции ( ) и первая и третья промежуточные колонки ( _fa, _fc) питающей секции работают в режиме периодического действия с использованием по меньшей мере одного из их впускных отверстий для подачи многокомпонентной смеси (Fd).

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к области способов многоколоночной очистки и их оптимизации.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Хроматография периодического действия хорошо изучена и обычно применяется в подготовительных операциях в промышленном производстве. Однако этот способ является довольно дорогостоящим, в частности при крупномасштабном разделении и очистке, из-за большого расхода растворителя и дорогого материала колонок, поэтому для того, чтобы хроматографическое оборудование было рентабельным, необходимо оптимальное его использование.

При крупномасштабном разделении в ходе реального производства непрерывные способы являются значительно более экономичными, чем способы периодического действия. Преимуществом непрерывного способа являются, например, одновременное обеспечение высокого выхода и высокой степени чистоты, меньший расход растворителя, меньшие расходы на фракционирование и анализы, большая гибкость в отношении количеств, подлежащих очистке, и т.п.

Одним из путей реализации непрерывного хроматографического процесса является так называемый способ в псевдоподвижном слое (SMB; см. обзор Markus Juza, Marco Mazzotti and Massimo Morbidelli, Simulated moving-bed chromatography and its application to chirotechnology, Trends in biotechnology, Elsevier B.V., TIBTECH, March 2000, Vol.18, p.108-118). В этом способе можно разделить смесь на две фракции за счет регулирования двух входящих потоков (исходная смесь, элюент) и двух выходящих потоков (рафинат, экстракт). SMB-процесс является противоточным, так что возможно строгое разделение на две фракции с высокими выходами. Характерными примерами применения SMB-технологии в промышленности являются хиральные разделения, в которых из рацемической смеси выделяют два энантиомера. При очень низкой селективности процесс периодического действия приводит к плохим эксплуатационным характеристикам в отношении выделения (выхода) и производительности, тогда как SMB обеспечивает хорошие эксплуатационные характеристики.

Были предложены различные модификации SMB-процесса для его оптимизации и использования для решения специфических проблем с разделением. Например, было предложено изменять моменты подсоединения и отсоединения отдельных входящих и выходящих потоков, то есть переключать входящие потоки и выходящие потоки не синхронно, как в классическом SMB, а в соответствии со специфической и поэтапно выполняемой схемой (так называемая Varicol-технология, см., например, WO-A-2004/039468).

Другой вариант был предложен Morbidelli et al. (см., например, «PowerFeed operation of simulated moving bed units: changing flow-rates during the switching interval», авторы Ziyang Zhang, Marco Mazzotti, Massimo Morbidelli, Journal of Chromatography A, 1006 (2003) 87-99, Elsevier B.V.), в котором для компенсации временных вариаций концентрации в выходящем потоке экстракта и рафината из-за дискретного переключения по истечении длительности каждого цикла объемную скорость элюента изменяли компенсационным способом, координированно с интервалом переключения, что позволяло получить еще более высокую степень чистоты (так называемая технология Powerfeed).

Также был предложен третий и квазианалоговый вариант, в котором для достижения той же цели компенсационным способом изменяли не только объемную скорость подачи элюента, но и концентрацию исходной смеси (так называемая технология Modicon, см., например, WO 2004/014511).

Как уже указано выше, хроматография, в частности крупномасштабная, является трудоемкой и дорогой технологией. Ее используют главным образом для крупномасштабного разделения ценных молекул. Наиболее ценными фармацевтическими молекулами на рынке являются биомолекулы, например пептиды, белки и антитела. Эти молекулы обычно очищают посредством хроматографии периодического действия с градиентом растворителя. В отличие от термина «разделение», который в контексте данной заявки будет использован для обозначения разделения смеси компонентов на две фракции, термин «очистка» в контексте данной заявки обозначает разделение смеси, состоящей из по меньшей мере m компонентов, на m фракций (причем m равно или больше трех), причем желаемый продукт имеет промежуточную адсорбцию между одним или более слабо или сильно адсорбируемыми загрязнениями, так что получают по меньшей мере три фракции, но только компонент, являющийся желаемым продуктом, получают в чистой форме.

В одном SMB-цикле поток исходной смеси можно разделить только на две фракции, однако для очистки необходимы три фракции, причем желаемый компонент должен находиться в промежуточной фракции. Для очистки многокомпонентной смеси, содержащей желаемую биомолекулу с промежуточной адсорбцией и сильно и слабо адсорбируемые загрязнения, может потребоваться двухстадийный или непрерывный SMB-процесс; однако при этом возникает проблема, состоящая в том, что, если, например, на первой стадии SMB-процесса образуются первый рафинат и первый экстракт, а на второй стадии SMB-процесса первый экстракт разделяют на второй рафинат (желаемый продукт) и второй экстракт, то все нежелательные компоненты, которые должны быть отделены на первой стадии (и попасть в первый рафинат), будут попадать во второй рафинат, что, в частности, из-за низкой концентрации желаемой фракции делает такие способы бесполезными.

Кроме вышесказанного, к SMB-схеме также применяли другие изменения модификатора, так, например, несколько лет тому назад SMB-процессы осуществляли также в так называемом «режиме с градиентом растворителя» (см., например, US 4,031,155). Смысл термина «градиент растворителя» состоит в том, что 8MB содержит секции, которые работают при различных концентрациях модификатора. Такой тип градиента - это «ступенчатый градиент». Однако для очистки биомолекул может быть желательным линейный градиент, который обычно используют в очистке периодического действия с (линейным) градиентом растворителя.

Усовершенствование с использованием комбинации SMB-технологии и технологии периодического действия, включающее стадию рециркуляции или «короткого замыкания», описано в публикации WO 2006/116886. В данной публикации предложен способ непрерывной или квазинепрерывной очистки многокомпонентной смеси с помощью отдельных хроматографических колонок, через которые пропускают смесь с использованием по меньшей мере одного растворителя. Многокомпонентная смесь содержит по меньшей мере слабо адсорбируемые загрязнения А, промежуточный продукт В, подлежащий очистке, и сильно адсорбируемые загрязнения С, а колонки сгруппированы по меньшей мере в четыре секции ( , , , ), причем первая секция содержит по меньшей мере одно впускное отверстие для растворителя и по меньшей мере одно выпускное отверстие для очищенного промежуточного продукта В, так что она удаляет очищенный промежуточный продукт В из системы, но удерживает сильно адсорбируемые загрязнения С внутри секции ; вторая секция содержит по меньшей мере одно впускное отверстие для растворителя и по меньшей мере одно выпускное отверстие, соединенное с впускным отверстием четвертой секции , так что она удаляет промежуточный продукт В, загрязненный сильно адсорбируемыми загрязнениями С, в четвертую секцию через выпускное отверстие (короткое замыкание), но удерживает чистые сильно адсорбируемые загрязнения С внутри секции ; третья секция содержит по меньшей мере одно впускное отверстие для растворителя и выпускное отверстие для сильно адсорбируемых загрязнений С, так что она удаляет сильно адсорбируемые загрязнения С через выпускное отверстие и очищает хроматографическую колонку (или колонки); четвертая секция содержит по меньшей мере одно впускное отверстие, принимающее продукт, выходящий из выпускного отверстия второй секции , по меньшей мере одно впускное отверстие для подачи многокомпонентной смеси и по меньшей мере одно выпускное отверстие для слабо адсорбируемых загрязнений А, так что слабо адсорбируемые загрязнения А удаляются из системы, но промежуточный продукт В удерживается в секции . В такой системе по истечении или в течение времени переключения последнюю колонку первой секции перемещают в первое положение второй секции, последнюю колонку второй секции перемещают в первое положение третьей секции, последнюю колонку третьей секции перемещают в первое положение четвертой секции, а последнюю колонку четвертой секции перемещают так, что она становится первой колонкой первой секции.

Публикация US 5,093,004 (которая эквивалентна публикации ЕР 0415821) относится исключительно к псевдопротивоточной работе жидкой и твердой фаз, поскольку в ней в явном виде заявлено: «Другими словами, задачей настоящего изобретения является объединение технологий псевдопротивоточного градиента и элюирующего градиента в один непрерывно осуществляемый процесс, [ ]». Основной особенностью псевдопротивоточной работы является то, что следующая колонка, если смотреть по направлению потока жидкости, принимает смесь только из предшествующей колонки и в конечном итоге из внешних источников растворителя. Эта основная особенность подчеркнута в данном известном источнике, например на Фиг.2. Все рециркулируемые потоки, внешние относительно секций (например, соединение 7 на Фиг.2), содержат только чистый растворитель, что подробно разъяснено в описании. Публикация ЕР 415822 по существу аналогична публикации US 5,093,004, за исключением того, что установка содержит только 5 зон, причем исключена зона 1 (восстановления сорбента), известная из публикации US 5,093,004.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить дальнейшее усовершенствование, в частности усовершенствование способа согласно публикации WO 2006/116886. Более конкретно, изобретение относится к двум основным аспектам данного усовершенствования, а именно, с одной стороны, к основному усовершенствованию способа, которое обеспечивает разделение истинных многокомпонентных смесей, причем обеспечивает их разделение не только на четыре фракции, как описано в публикации WO 2006/116886 (поскольку WO 2006/116886 фактически обеспечивает разделение четырех фракций - А, В, С и четвертой фракции, содержащей индикаторы), а обеспечивает разделение по меньшей мере на пять фракций, причем в принципе возможен переход к разделению на любое большее целое число фракций. Поэтому можно получить более четырех компонентов (в случае по существу только одного компонента в одной фракции) в чистой форме. Отметим, что число компонентов больше или равно числу фракций. С другой стороны, предложено значительное усовершенствование способа согласно WO 2006/116886, которое обеспечивает эффективное промывание колонок перед их введением в цикл очистки и/или которое обеспечивает непрерывный приток исходной смеси, даже если способ осуществляют в режиме прерывистого действия, то есть с двумя или более чередующимися схемами технологического процесса.

Таким образом, усовершенствование относится к и имеет в качестве исходного пункта установку согласно WO 2006/116886, в которой для разделения трех фракций А, В и С имеется несколько секций, функция которых определена следующим образом:

Секция : удаление очищенного промежуточного продукта из системы, но удержание сильно адсорбируемых загрязнений С внутри секции.

Секция : удаление промежуточного продукта В, который загрязнен сильно адсорбируемыми загрязнениями, в секцию , но удержание сильно адсорбируемых загрязнений внутри секции.

Секция : удаление сильно адсорбируемых загрязнений и очистка хроматографической колонки (или колонок) данной секции.

Секция : удаление слабо адсорбируемых загрязнений из системы, но удержание желаемого продукта внутри секции. Обеспечение подачи исходной смеси в систему очистки.

В случае использования 6 колонок (см. также Фиг.2) это означает, что одна колонка (Секция ) имеет функцию удаления сильно адсорбируемых загрязнений С из колонки; одна колонка (Секция ) имеет функцию удаления промежуточного продукта В из этой колонки, но удерживает сильно адсорбируемые загрязнения С в этой колонке; одна колонка (Секция ) имеет функцию обеспечения того, чтобы сильно адсорбируемые загрязнения С не выходили из этой колонки, а выходил только промежуточный продукт В; одна колонка (одна колонка из Секции - _g) имеет функцию удаления всех слабо адсорбируемых загрязнений А из этой колонки, но удержания промежуточного продукта В в этой колонке; одна колонка (еще одна колонка из Секции - _f) имеет функцию подачи исходной смеси Fd в эту колонку и удаления слабо адсорбируемых загрязнений А из этой колонки; и одна колонка (еще одна колонка из Секции - _r) имеет функцию обеспечения того, чтобы промежуточный продукт В не выходил из колонки, но чтобы из колонки удалялись индикаторы.

Такую установку можно также разделить на 3 соединенные друг с другом и 3 несоединенные колонки, что идентично установке, содержащей 6 колонок. Линию, содержащую 3 соединенные друг с другом колонки, называют «CCL» (от англ. "Counter Current-Lane" - противоточная линия), а линию с несоединенными колонками называют «BL» (от англ. "Batch-Lane" - линия периодического действия). CCL состоит из колонок в положениях 2, 4, 6 ( , _g, _r), а BL состоит из колонок в положениях 1, 3, 5 ( , , _f). Если 6-колоночную систему переключают между двумя состояниями - CCL и BL, то все колонки СС-линии становятся колонками «линии периодического действия», а все колонки линии периодического действия становятся колонками СС-линии. Локальное время переключения обеих линий равно общему времени переключения t*. Это делает весь процесс непрерывным. Колонки периодического действия и противоточные колонки работают в одной и той же установке в одно и то же время.

Настоящее изобретение обеспечивает способ разделения, усовершенствованный по сравнению со способом, описанным выше, который обеспечивает разделение смеси на четыре и более фракции непрерывным или периодическим способом. Способ охватывает несколько колонок, сгруппированных в секции, которые выполняют различные задачи параллельно и/или последовательно. Секции можно гидравлически соединять и рассоединять с помощью клапанов.

Настоящее изобретение относится, в частности, к способу непрерывной или квазинепрерывной очистки многокомпонентной смеси Fd с использованием по меньшей мере четырех отдельных хроматографических колонок, через которые пропускают исходную смесь с использованием по меньшей мере одного растворителя, причем многокомпонентную смесь Fd необходимо разделить на целое число n фракций F_i, где n равно по меньшей мере 5.

Колонки сгруппированы по меньшей мере в шесть секций ₁, , _n-3, ₁, , _n-3, , , причем каждая секция содержит по меньшей мере одну колонку, при условии, что функции отдельных секций могут также быть выполнены последовательно и что они могут быть обеспечены отдельными колонками. Таким образом, функции выполняются одновременно или последовательно, причем в последнем случае одна колонка может выполнять функцию одной секции на одной стадии (например, CCL) и выполнять другую функцию на последующей стадии (например, BL).

Предусмотрены по меньшей мере две коллекторные секции ₁, , _n-3, каждая из которых содержит по меньшей мере одно впускное отверстие для растворителя и по меньшей мере одно впускное отверстие для промежуточных фракций F₂, , F_n-2, так что каждая из них удаляет соответствующие промежуточные компоненты из системы, но удерживает более сильно адсорбируемые компоненты внутри секций ₁, , _n-3.

Предусмотрены по меньшей мере две рециркуляционные секции ₁, , _n-3, каждая из которых содержит по меньшей мере одно впускное отверстие для растворителя и по меньшей мере одно выпускное отверстие, соединенное с впускным отверстием либо следующей, расположенной ниже по течению рециркуляционной секции, либо (в отсутствие расположенной ниже по течению рециркуляционной секции) с питающей секцией , так что каждая из этих секций удаляет соответствующие промежуточно адсорбируемые компоненты, которые загрязнены более сильно адсорбируемыми компонентами, и направляет их либо в следующую, расположенную ниже по течению рециркуляционную секцию, либо (в отсутствие следующей, расположенной ниже по течению рециркуляционной секции) в питающую секцию через выпускные отверстия, но удерживает соответствующие более сильно адсорбируемые компоненты, которые должны быть элюированы в составе фракций F₁, , F_n-3, внутри соответствующих рециркуляционных секций ₁, , _n-3.

Предусмотрена коллекторная секция для сбора сильно адсорбируемых компонентов, которая содержит по меньшей мере одно впускное отверстие для растворителя и выпускное отверстие для наиболее сильно адсорбируемых компонентов (фракция F₁), так что она удаляет фракцию F₁, содержащую наиболее сильно адсорбируемые компоненты, через выпускное отверстие.

Предусмотрена питающая секция , которая содержит по меньшей мере одно впускное отверстие для приема продукта из выпускного отверстия расположенной ниже всего по течению рециркуляционной секции _n-3, а также по меньшей мере одно впускное отверстие для подачи многокомпонентной смеси Fd и по меньшей мере одно выпускное отверстие для по меньшей мере одного слабее всего адсорбируемого компонента (или компонентов) (фракции F_n-1, F _n), так что она удаляет из системы слабо адсорбируемые компоненты в составе фракций F_n-1, F_n, но удерживает более сильно адсорбируемые, то есть промежуточно адсорбируемые, компоненты фракций F₂, , F_n-2 внутри секции .

При этом функции секций ₁, , _n-3, ₁, , _n-3, , могут выполняться либо синхронно, либо последовательно.

Колонки функционируют по меньшей мере в одном положении для режима периодического действия, в котором выпускные отверстия по меньшей мере двух колонок коллекторных секций ₁, , _n-3 используют для сбора промежуточных фракций F₂, , F_n-3, а также по меньшей мере в одном соединенном положении (непрерывный или квазинепрерывный режим), в котором выпускные отверстия по меньшей мере двух колонок рециркуляционных секций ₁, , _n-3 гидравлически соединены с соответствующими впускными отверстиями следующих рециркуляционных секций, расположенных ниже по течению, или, в отсутствие следующих рециркуляционных секций, расположенных ниже по течению, с питающей секцией.

Режим периодического действия и непрерывный или квазинепрерывный режим могут быть осуществлены синхронно или последовательно.

В течение времени переключения (t*) колонки перемещают в нужные положения в направлении, противоположном основному направлению потока растворителя.

По истечении или в течение времени переключения (t*) первую колонку (по направлению потока растворителя) из каждой коллекторной секции ₁, , _n-3 перемещают в последнее положение (по направлению потока растворителя) соответствующей рециркуляционной секции ₁, , _n-3, первую колонку расположенной наиболее высоко по течению рециркуляционной секции ₁ перемещают в последнее положение коллекторной секции для сбора сильно адсорбируемого компонента, первые колонки других рециркуляционных секций ₂, , _n-3 перемещают в последнее положение следующих коллекторных секций ₁, , _n-4, первую колонку коллекторной секции для сбора сильно адсорбируемого компонента перемещают в последнее положение питающей секции , а первую колонку питающей секции перемещают так, что она становится последней колонкой расположенной ниже всего по течению коллекторной секции _n-3.

Если группировки секций (например, такие как , ₁; ₁, ₂; , _n-3, _g; _f, _r) выполнены в виде отдельных колонок, то функции или подфункции отдельных секций выполняются последовательно с чередованием стадий непрерывного или квазинепрерывного элюирования и стадий периодического элюирования в пределах одного времени переключения (t*). Если таких группировок нет, то функции выполняются одновременно.

Ради четкости изложения и однозначного толкования терминов, использованных в данной публикации, необходимо привести следующие определения терминов:

Многокомпонентная смесь: обозначена как Fd (исходная смесь) и является смесью m компонентов К в жидком носителе. Многокомпонентную смесь подают в процесс в качестве исходной смеси, и ее необходимо разделить на n фракций (при этом m больше или равно n) в способе очистки согласно настоящему изобретению.

Фракция: это определенный объем, полученный на определенной стадии хроматографического процесса. В идеальном случае фракция может содержать только один компонент, однако на практике фракция обычно содержит больше одного компонента. В случае по существу только одного компонента в каждой фракции многокомпонентную смесь, состоящую из n компонентов, разделяют на n фракций, каждая из которых содержит по существу только один компонент. Фракции нумеруют с помощью индекса n, и в контексте данного документа фракция F₁ с наименьшим индексом обозначает фракцию, содержащую наиболее сильно адсорбируемый компонент (или компоненты), фракция F_n с наибольшим индексом обозначает фракцию, содержащую наиболее слабо адсорбируемый компонент (или компоненты), тогда как фракции F₂, , F_n-1 обозначают промежуточно адсорбируемые фракции или фракции, содержащие промежуточный компонент, которые представляют основной интерес в контексте предложенного способа.

Сильно адсорбируемый компонент: это компонент, присутствующий в многокомпонентной смеси, который проявляет высокое удерживание, то есть более прочно или сильно взаимодействует с твердой стационарной фазой хроматографической системы и поэтому элюируется во время поздней фазы хроматографического процесса. Сильно адсорбируемые компоненты часто называют также тяжелыми компонентами, несмотря на то, что удерживание, как правило, не связано с молекулярной массой, так что тяжелый компонент в таком хроматографическом контексте не обязательно является компонентом с высокой молекулярной массой.

Слабо адсорбируемый компонент: это компонент, присутствующий в многокомпонентной смеси, который проявляет низкое удерживание, то есть слабо взаимодействует с твердой фазой хроматографической системы и поэтому элюируется во время ранней фазы стандартного хроматографического процесса. Слабо адсорбируемые компоненты часто называют также легкими компонентами, несмотря на то, что удерживание, как правило, не связано с молекулярной массой, так что легкий компонент в таком хроматографическом контексте не обязательно является компонентом с низкой молекулярной массой.

Секция: это часть или, скорее, функция хроматографического процесса (обозначаемая как ₁, , _n-3, ₁, , _n-3, , ). Функцию секции могут выполнять одна колонка или несколько колонок, которые могут быть расположены последовательно или параллельно, причем в случае последовательного расположения они обычно по меньшей мере частично соединены друг с другом. Что касается выражения «колонки», то следует отметить, что вместо колонок или вместе с колонками могут быть использованы мембранные адсорберы или другие твердые фазы, работающие по принципу адсорбции. Как указано, секция может выполнять свою функцию в течение всего времени (синхронно); в этом случае каждая секция содержит по меньшей мере одну колонку. Однако секции могут выполнять свои функции последовательно, так что стадии способа (например, периодические стадии или непрерывные стадии) могут чередоваться, при этом колонки поочередно выполняют функции различных секций. Например, в случае двух различных временных интервалов (CCL и BL) с различными функциями колонок число колонок может быть в два раза меньше числа секций, поскольку каждая колонка во время двух стадий выполняет разные функции. Если стадий, во время которых колонка выполняет разные функции, больше двух, то возможно еще меньшее число колонок. Если в контексте секции (или подсекции) указано «первое» положение колонки, то в случае последовательности соединенных друг с другом колонок в одной секции это относится к направлению потока подвижной фазы, так что первая колонка секции является колонкой, расположенной выше всего по течению, а последняя колонка секции является колонкой, расположенной ниже всего по течению.

Подсекция: это часть или, скорее, подфункция секции (например, подсекции секции , обозначенные как _g, _f, _r). Функцию подсекции могут выполнять одна колонка или несколько колонок, которые могут быть расположены последовательно или параллельно, причем в случае последовательного расположения они обычно по меньшей мере частично соединены друг с другом. Подсекция может выполнять свою функцию в течение всего времени (синхронно); в этом случае каждая подсекция содержит по меньшей мере одну колонку. Однако подсекции могут выполнять свои функции последовательно, так что стадии способа (например, периодические стадии или непрерывные стадии) могут чередоваться, при этом колонки поочередно выполняют функции различных подсекций.

Квазинепрерывное элюирование: термин квазинепрерывное элюирование относится к стадии, в которой по меньшей мере две колонки соединены друг с другом, но при этом имеются также колонки, которые работают в периодическом режиме. Это, например, иллюстрирует колонка, обозначенная как 5b на Фиг.8. Таким образом, положение для квазинепрерывного режима - это положение, в котором выпускное отверстие по меньшей мере одной секции соединено с впускным отверстием по меньшей мере одной другой секции.

Подвижная фаза (часто называемая растворителем, или жидкостью): в качестве подвижных фаз (элюентов) могут быть использованы жидкости, газы или сверхкритические флюиды, а также их смеси. Композиции элюентов в колонках могут быть разными или одинаковыми в двух или более секциях способа и в колонках секций. В частности, могут быть использованы градиенты.

С учетом вышесказанного, отметим, что если выбрана структура, в которой все функции секций в любой момент времени выполняются по меньшей мере одной колонкой, то необходимо иметь 6 колонок (2× , 2× , , _g, _f, _r). Можно сослаться на Фиг.3, где в секции дельта использована одна колонка, а не три колонки. Как указано ранее, эти функции могут, тем не менее, быть выполнены последовательно, и тогда минимальное число колонок равно 4 ( ; ; ; ; стрелки в данном случае показывают, какая функция выполняется одной и той же колонкой при переходе от BL к CCL). Здесь можно сослаться на Фиг.12, где в секции дельта использованы две, а не 3 колонки.

Если сравнить настоящее изобретение с процитированной выше публикацией US 5,093,004, соответствующей предшествующему уровню техники, то очевидно, что одним из основных признаков настоящего изобретения является так называемое «короткое замыкание», то есть поток, выходящий из колонки, не обязательно подается в следующую секцию, расположенную ниже по течению, а может подаваться в колонку, расположенную после следующей колонки; см., например, Фиг.3. Подробное обсуждение различий между стандартной псевдопротивоточной работой жидкой и твердой фаз и «коротким замыканием» можно найти в публикации WO 2006/116886.

Дополнительное различие между публикацией US 5,093,004 и данной заявкой состоит, в частности, в том, что:

- настоящее изобретение относится к разделению исходной смеси по меньшей мере на 5 фракций (см. пункт 1 формулы изобретения), тогда как в публикации US 5,093,004 обсуждается только разделение на 3 фракции (пункт 1 формулы изобретения).

- в публикации US 5,093,004 отсутствуют секции (только впускное отверстие для растворителя и выпускное отверстие для промежуточных фракций, окончательно покидающих систему), секция _f (только впускное отверстие для исходной смеси и выпускное отверстие для фракции, окончательно покидающей систему), секция (только впускное отверстие для растворителя и выпускное отверстие для последней элюируемой фракции, окончательно покидающей систему), заявленные в настоящем изобретении.

Питающая секция с по меньшей мере двумя подфункциями, содержащая по меньшей мере две колонки, согласно первому предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения содержит по меньшей мере одно впускное отверстие для приема раствора, выходящего из выпускного отверстия расположенной ниже всего по течению рециркуляционной секции _n-3, а также по меньшей мере одно или два впускных отверстия для подачи многокомпонентной смеси Fd и по меньшей мере два выпускных отверстия для наиболее слабо адсорбируемого компонента (или компонентов) (фракции F_n-1, F _n), так что она удаляет слабо адсорбируемый компонент (или компоненты) из системы в составе фракций F_n-1, F _n, но удерживает более сильно адсорбируемые компоненты для фракций F₂, , F_n-2 (а также F₁) внутри секции . Функции и подфункции секций (таких как , ; , _g; _fa, _fb; _fc, _r) выполняются последовательно, и режим периодического действия и непрерывный или квазинепрерывный режимы также можно осуществить последовательно. В этом случае на стадии квазинепрерывного элюирования колонка (или колонки) рециркуляционной секции (или секций) гидравлически подсоединены к впускному отверстию первой колонки _g питающей секции, а выпускное отверстие первой колонки _g питающей секции гидравлически соединено с впускным отверстием последней колонки _r питающей секции, тогда как вторая промежуточная колонка _fb питающей секции работает в режиме периодического действия, причем ее впускное отверстие используется для подачи многокомпонентной смеси Fd, а на стадии периодического элюирования коллекторные колонки секции для сбора сильно адсорбируемого компонента, колонки коллекторной секции (или секций) и первая _fa и третья _fc колонки питающей секции работают в режиме периодического действия, и по меньшей мере первая _fa колонка питающей секции работает с использованием ее впускного отверстия для подачи многокомпонентной смеси Fd. Для каждой из этих секций или подсекций могут быть использованы одна или несколько колонок.

Согласно следующему предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения пары последовательных функций секций объединены в одной колонке, причем в пределах одного времени переключения стадии непрерывного или квазинепрерывного элюирования и стадии периодического элюирования, последовательно выполняющие эти функции, чередуются; при этом питающая секция содержит три подсекции, а в полной системе предусмотрено всего четыре колонки (или четыре ряда, или четыре последовательности колонок), причем эти четыре колонки соединены последовательно на стадии (CCL) непрерывного или квазинепрерывного элюирования в течение первой части времени переключения и переключаются на стадию периодического действия (BL) для выведения отдельных фракций F₁, , F_n-1 многокомпонентной смеси (Fd) в течение второй части времени переключения. Таким является, например, способ, проиллюстрированный на Фигуре 7 и более подробно обсуждаемый ниже.

Согласно следующему предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения пары последовательных функций секций объединены в одной колонке, причем в пределах одного времени переключения стадии непрерывного или квазинепрерывного элюирования и стадии периодического элюирования, последовательно выполняющие эти функции, чередуются; при этом питающая секция содержит по меньшей мере пять подсекций, а в полной системе предусмотрено всего пять колонок (или пять рядов, или пять последовательностей колонок), четыре из которых соединены последовательно на стадии CCL (квазинепрерывного элюирования) в течение первой части времени переключения и переключаются на стадию периодического действия (BL) для получения отдельных фракций F₁, , F_n-1 многокомпонентной смеси (Fd) в течение второй части времени переключения. Таким является, например, способ, проиллюстрированный на Фигуре 12, который обеспечивает постоянную и по существу непрерывную подачу исходной смеси, благодаря тому, что пятая колонка питающей секции, обозначенная как 5b, работает в режиме периодического действия во время CCL-стадии (то есть в питающей секции предусмотрена одна колонка, работающая в режиме периодического действия во время квазинепрерывного элюирования).

Согласно следующему предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения функции и подфункции секций , ₁; , ₂; ; _n-3, _g; _f, _r выполняются последовательно, и режим периодического действия и непрерывный или квазинепрерывный режимы также осуществляются последовательно, причем на стадии непрерывного или квазинепрерывного элюирования колонки рециркуляционных секций либо гидравлически соединены со следующими, расположенными ниже по течению рециркуляционными секциями, либо гидравлически соединены с впускным отверстием первой колонки _g питающей секции, а выпускное отверстие первой колонки _g питающей секции соединено с входом последней колонки _r питающей секции; при этом на стадии периодического элюирования колонки для сбора сильно адсорбируемого компонента секции , колонки коллекторных секций и колонка _f питающей секции работают в периодическом режиме, и колонка _f питающей секции работает с использованием ее впускного отверстия для подачи многокомпонентной смеси Fd, причем предпочтительно имеются две коллекторные секции и две рециркуляционные секции, и способ осуществляется с использованием четырех колонок, или имеется три коллекторные секции и три рециркуляционные секции, и способ осуществляется с использованием шести колонок.

Достаточно независимо, настоящее изобретение также относится к способу непрерывной или квазинепрерывной очистки многокомпонентной смеси Fd с использованием по меньшей мере четырех отдельных хроматографических колонок, через которые пропускают исходную смесь с использованием по меньшей мере одного растворителя (растворителей); при этом многокомпонентную смесь Fd необходимо разделить на целое число n фракций F_n, где n равно по меньшей мере 6. Следует отметить, что этот способ, обеспечивающий непрерывную подачу исходной смеси и наиболее эффективное промывание колонок перед их введением в способ очистки, является независимым от вышеописанного способа очистки многокомпонентной смеси и, если рассматривать его отдельно, то он является новым и обладающим признаками изобретения относительно предшествующего уровня техники.

Более конкретно, в данном способе колонки сгруппированы по меньшей мере в четыре секции , , , , причем предусмотрена по меньшей мере одна коллекторная секция ₁, , _n-3 с по меньшей мере одним впускным отверстием для растворителя и по меньшей мере одним выпускным отверстием для промежуточной фракции (или фракций) F₂, , F_n-2, так что каждая из колонок удаляет из системы соответствующую промежуточную фракцию (или фракции) F ₂, , F_n-2, но удерживает более сильно адсорбируемые компоненты внутри секций ₁, _n-3; также предусмотрена по меньшей мере одна рециркуляционная секция ₁, , _n-3 с по меньшей мере одним впускным отверстием для растворителя (растворителей) и по меньшей мере одним выпускным отверстием, соединенным с впускным отверстием либо следующей, расположенной ниже по течению рециркуляционной секции, либо, в отсутствие следующей, расположенной ниже по течению рециркуляционной секции, с питающей секцией , так что она удаляет соответствующие промежуточно адсорбируемые компоненты, которые должны быть элюированы в составе промежуточной фракции (или фракций) F₂, , F_n-2, загрязненные более сильно адсорбируемыми компонентами, которые должны быть элюированы в составе фракции (или фракций) F₁, , F_n-3, либо в следующую, расположенную ниже по течению рециркуляционную секцию, либо, в отсутствие следующей, расположенной ниже по течению рециркуляционной секции, в питающую секцию через выпускное отверстие, но удерживает соответствующие (чистые) более сильно адсорбируемые компоненты, которые должны быть элюированы в составе фракций F₁, , F_n-3, внутри соответствующей рециркуляционной секции (или секций) ₁, , _n-3; также предусмотрена коллекторная секция ( ) для сбора сильно адсорбируемого компонента с по меньшей мере одним впускным отверстием для растворителя (растворителей) и выпускным отверстием для наиболее сильно адсорбируемых компонентов (фракция F₁), так что она удаляет наиболее сильно адсорбируемые компоненты в составе фракции F₁ через указанное выпускное отверстие; при этом питающая секция , содержащая по меньшей мере две колонки, содержит по меньшей мере одно впускное отверстие для приема раствора, выходящего из расположенной ниже всего по течению рециркуляционной секции _n-3, а также по меньшей мере одно или два впускных отверстия для подачи многокомпонентной смеси Fd и по меньшей мере два выпускных отверстия для по меньшей мере двух фракций F_n-1, F_n, содержащих наиболее слабо адсорбируемые компоненты, так что она удаляет слабо адсорбируемые компоненты из системы в составе фракций F_n-1, F_n, но удерживает более сильно адсорбируемые (т.е. промежуточно адсорбируемые) компоненты для фракций F₂, , F_n-2 (и F₁) внутри секции , причем функции и подфункции секций , ; , _g; _fa, _fb; _fc, _r выполняются последовательно. Колонки работают в по меньшей мере одном положении для режима периодического действия, в котором выпускное отверстие по меньшей мере одной колонки коллекторной секции ₁, , _n-3 используется для сбора промежуточной фракции (или фракций) F₂, , F_n-3, а также в положении для по меньшей мере непрерывного или квазинепрерывного режима, в котором выпускное отверстие по меньшей мере одной колонки рециркуляционной секции ₁, , _n-3 гидравлически соединено с соответствующим впускным отверстием следующей, расположенной ниже по течению рециркуляционной секции или, в отсутствие следующей, расположенной ниже по течению рециркуляционной секции, с питающей секцией, причем режим периодического действия и непрерывный или квазинепрерывный режим осуществляются последовательно.

По истечении или в течение времени переключения (t*) колонки перемещаются в нужные положения в направлении, противоположном основному направлению потока растворителя.

По истечении или в течение времени переключения (t*) первую колонку из коллекторной секции ₁, , _n-3 перемещают в последнее положение соответствующей рециркуляционной секции ₁, , _n-3, первую колонку расположенной выше всего по течению рециркуляционной секции ₁ перемещают в первое положение коллекторной секции для сбора сильно адсорбируемого компонента и, если таковая имеется, первую колонку следующих рециркуляционных секций ₂, , _n-3 перемещают в последнее положение следующей расположенной выше по течению коллекторной секции ₁, , _n-4, первую колонку коллекторной секции для сбора сильно адсорбируемого компонента перемещают в последнее положение питающей секции , а первую колонку питающей секции перемещают так, чтобы она стала последней колонкой расположенной ниже всего по течению коллекторной секции _n-3.

Группировки секций , ₁; ₁, ₂; _n-3, _g; _fa, _fb; _fc, _r образованы отдельными колонками, а функции или подфункции отдельных секций выполняются последовательно с чередованием стадий непрерывного или квазинепрерывного элюирования и стадий периодического элюирования в течение одного времени переключения (t*), при этом на стадии непрерывного или квазинепрерывного элюирования колонка (или колонки) рециркуляционной секции (или секций) гидравлически соединена с впускным отверстием первой колонки _g питающей секции, а выпускное отверстие первой колонки _g питающей секции соединено с впускным отверстием последней колонки _r питающей секции, тогда как вторая промежуточная колонка _fb питающей секции работает в периодическом режиме с использованием ее впускного отверстия для подачи многокомпонентной смеси Fd, a на стадии периодического элюирования колонки коллекторной секции для сбора сильно адсорбируемого компонента, коллекторной секции (или секций) и первая _fa и третья _fc колонки питающей секции работают в периодическом режиме, и по меньшей мере одна колонка питающей секции _fa, _fb; _fc работает так, что ее впускное отверстие используется для подачи многокомпонентной смеси Fd.

В этом контексте наиболее предпочтительным является способ, в котором используют только четыре колонки.

Согласно этому предпочтительному варианту осуществления данного аспекта изобретения функции и подфункции секций ( , ; , _g; _fa, _fb; _fc, _r) выполняются последовательно (см. также Фиг.8), а периодический режим и непрерывный или квазинепрерывный режим осуществляются последовательно, причем на стадии квазинепрерывного элюирования колонка одной рециркуляционной секции гидравлически соединена с впускным отверстием первой колонки _g питающей секции, а выпускное отверстие первой колонки _g питающей секции соединено с впускным отверстием последней колонки _r питающей секции, причем в то же время вторая промежуточная колонка ( _fb) питающей секции работает в периодическом режиме с использованием ее входа для подачи многокомпонентной смеси (Fd), а выпускного отверстия - для сбора фракции (F ₄), а на стадии периодического элюирования колонки секции для сбора сильно адсорбируемого компонента, колонки коллекторной секции и первая и третья промежуточные колонки ( _fa, _fc) питающей секции работают в режиме периодического действия с использованием по меньшей мере одного из их впускных отверстий для подачи многокомпонентной смеси Fd. В этом контексте возможно также использование двух рециркуляционных секций, вследствие чего общее число колонок будет равно 5.

Приведенные ниже предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к обоим описанным выше способам, то есть к способу очистки многокомпонентной смеси и к способу, обеспечивающему непрерывную подачу исходной смеси.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения растворитель (растворители), подаваемый в по меньшей мере одну из секций, по существу постоянно варьируется по составу в течение времени переключения (t*), и/или, в случае суперкритического растворителя, суперкритический растворитель (растворители), подаваемый в по меньшей мере одну из секций, по существу постоянно варьируется по плотности в течение времени переключения (t*).

Согласно следующему предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения растворитель (растворители), подаваемый в по меньшей мере одну секцию, а предпочтительно во все секции, по существу непрерывно варьируется по составу с возрастанием или снижением концентрации модификатора в течение времени переключения (t*), и/или в случае суперкритического растворителя варьируется по плотности с увеличением или уменьшением плотности в течение времени переключения (t*), причем вдоль последовательности колонок по направлению от расположенной ниже всего по течению ( ) до расположенной выше всего по течению ( ) секции концентрация модификатора (C_mod)/плотность возрастает или снижается так, что после перемещения колонок концентрации модификатора (C_mod)/плотности в каждой колонке по существу равны базовой концентрации модификатора/плотности суперкритического растворителя в новом положении колонки, а во время следующего времени переключения (t*) концентрация модификатора (C_mod )/плотности внутри каждой колонки возрастает или снижается до базовой концентрации/плотности в следующем положении после дальнейшего перемещения колонок.

Для каждого впускного отверстия для растворителя может быть обеспечен растворитель с индивидуальной постоянной базовой концентрацией (C_mod,c); при этом для нескольких впускных отверстий может быть обеспечен поток растворителя с переменной объемной скоростью потока и/или с переменным составом, предпочтительно с переменной концентрацией модификатора (C_mod,v), который смешивается с растворителем с индивидуальной постоянной базовой концентрацией (C_mod,c) модификатора для установления градиента вдоль системы.

Растворитель (растворители), подаваемый во все или в некоторые секции, может по существу непрерывно линейно, квазилинейно или нелинейно варьироваться по составу и/или плотности в течение времени переключения (t*), причем предпочтительно таким образом варьируется концентрация модификатора.

Питающая секция может содержать по меньшей мере три колонки, сгруппированные в три подсекции, или меньшее число колонок, последовательно выполняющих функцию этих подсекций, причем первая подсекция _f содержит по меньшей мере одно впускное отверстие для подачи многокомпонентной смеси, предпочтительно со скоростью, меньшей общей объемной скорости потока в системе, и по меньшей мере одно выпускное отверстие для фракции F_n-1, тогда как вторая подсекция _g содержит по меньшей мере одно впускное отверстие для приема раствора из расположенной ниже всего по течению рециркуляционной секции _n-3 и по меньшей мере одно выпускное отверстие, соединенное с по меньшей мере одним впускным отверстием третьей подсекции _r.

Третья подсекция _r может содержать по меньшей мере одно впускное отверстие для приема раствора из второй подсекции _g и по меньшей мере одно выпускное отверстие для фракции F_n.

По истечении и в течение времени переключения (t*) первую колонку из первой подсекции ( _f) перемещают в последнее положение второй подсекции ( _g), первую колонку второй подсекции ( _g) перемещают в последнее положение коллекторной секции, секции ( ) для сбора сильно адсорбируемого компонента перемещают в последнее положение третьей подсекции ( _r), первую колонку третьей подсекции ( _r) перемещают так, что она становится колонкой первой подсекции ( _f), и функции секций могут быть выполнены либо синхронно, либо последовательно.

Пары последовательных функций секций могут быть объединены в рамках одной колонки, при этом в пределах одного времени переключения стадии непрерывного или квазинепрерывного элюирования и стадии периодического элюирования, выполняющие эти функции последовательно, чередуются.

Питающая секция может содержать три подсекции, и в полной системе могут быть предусмотрены четыре колонки; эти четыре колонки соединены последовательно на стадии (CCL) непрерывного или квазинепрерывного элюирования в течение первой части времени переключения и перемещаются на стадии периодического действия (BL) для удаления отдельных фракций (F₁, , F_n-1) многокомпонентной смеси (Fd) в течение второй части времени переключения.

Как и все секции, описанные выше, первая подсекция в данном конкретном случае может содержать по меньшей мере две параллельные колонки, и/или вторая и/или третья подсекция могут содержать по меньшей мере две противоточные параллельные или последовательные колонки.

Подача исходной смеси в течение одного времени переключения (t*) может быть непрерывной, пульсирующей или иметь определенную форму профиля концентрации/плотности, и/или потоки растворителя могут изменяться в течение одного времени переключения (t*), и/или переключение отдельных впускных/выпускных отверстий может осуществляться поэтапно в течение одного времени переключения (t*).

Объемная скорость потока в отдельных колонках может быть одинаковой или разной.

Настоящее изобретение относится также к установке для осуществления описанных выше способов. Специфические характеристики этой установки определены в соответствующих пунктах формулы изобретения. Обычно такие устройства содержат схему соединения, состоящую из по меньшей мере четырех, предпочтительно по меньшей мере пяти, отдельных хроматографических колонок.

Другие варианты осуществления настоящего изобретения описаны в зависимых пунктах формулы изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения описаны ниже со ссылкой на прилагаемые чертежи, которые предназначены только для иллюстрации приведенных предпочтительных вариантов осуществления изобретения, но не ограничивают настоящее изобретение. На чертежах изображено следующее:

Фиг.1 - схема последовательности операций непрерывного способа очистки с использованием 6 колонок:

Фиг.2 - установка, содержащая 6 колонок, для осуществления периодического способа с противоточной линией и линией периодического действия, где а) последовательное изображение и б) иллюстрация, изображающая линию периодического действия (BL) и противоточную линию (CCL) в виде отдельных стадий;

Фиг.3 - схема непрерывного способа разделения на несколько фракций;

Фиг.4 - общая схема последовательности операций непрерывного способа разделения на несколько фракций;

Фиг.5 - схема последовательности операций непрерывного способа разделения на 5 фракций;

Фиг.6 - схема последовательности операций непрерывного способа разделения на 6 фракций:

Фиг.7 - схема периодического способа разделения на несколько фракций с взаимосвязанными противоточной линией (CCL) и линией периодического действия (BL);

Фиг.8 - схема периодического способа с использованием 4 колонок с непрерывной подачей исходной смеси;

Фиг.9 - схема последовательности операций непрерывного способа с использованием 4 колонок с непрерывной подачей исходной смеси;

Фиг.10 - схема непрерывного способа разделения на несколько фракций с промывочной секцией/непрерывной подачей исходной смеси;

Фиг.11 - схема последовательности операций непрерывного способа разделения на несколько фракций с промывочной секцией/непрерывной подачей исходной смеси;

Фиг.12 - схема периодического способа разделения на несколько фракций с взаимосвязанными противоточной линией (CCL) и линией периодического действия (BL) и с промывочной секцией/непрерывной подачей исходной смеси;

Фиг.13 - схема последовательности операций периодического способа разделения на несколько фракций с взаимосвязанными противоточной линией (CCL) и линией периодического действия (BL) и с промывочной секцией/непрерывной подачей исходной смеси;

Фиг.14 - профили концентраций во внутренней жидкой фазе компонентов внутри колонок в конце времени переключения и перед переключением колонок.

ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

На Фиг.2а изображена система, состоящая из 6 колонок и соответствующая предшествующему уровню техники, в частности - описанная в публикации WO 2006/116886, причем секции, образованные каждой из отдельных колонок, указаны на рисунке. Общая топография системы, изображенной на Фиг.2, приведена на Фиг.1.

Секции выполняют специфические задачи, а именно:

Секция : удаляет очищенный промежуточный продукт из системы, но удерживает сильно адсорбируемые загрязнения внутри секции.

Секция : удаляет промежуточный продукт, загрязненный сильно адсорбируемыми загрязнениями, в секцию , но удерживает сильно адсорбируемые загрязнения внутри секции.

Секция : удаляет сильно адсорбируемые загрязнения и очищает хроматографическую колонку (или колонки) данной секции. Очистка на месте (CIP).

Секция : удаляет слабо адсорбируемые загрязнения из системы, но удерживает желаемый продукт внутри секции. Обеспечивает подачу исходной смеси в систему очистки.

В частности, в случае Фиг.2 колонки с указанными номерами выполняют следующие задачи:

1) удаляет все сильно адсорбируемые загрязнения С из колонки;

2) удаляет промежуточный продукт В из этой колонки, но удерживает сильно адсорбируемые загрязнения С в этой колонке;

3) не допускает выхода из этой колонки сильно адсорбируемых загрязнений С, из этой колонки выходит только промежуточный продукт В;

4) удаляет все слабо адсорбируемые загрязнения А из колонки, но удерживает промежуточный продукт В в колонке;

5) обеспечивает подачу исходной смеси Fd в колонку и первой выводит слабо адсорбируемые загрязнения А из колонки;

6) не допускает выхода промежуточного продукта В из колонки и удаляет из колонки индикаторы.

На Фиг.2b система из 6 колонок разделена на 3 соединенные и 3 несоединенные колонки, что идентично системе из 6 колонок, изображенной на Фиг.2а. Последовательность из 3 соединенных колонок называется «CCL» (противоточная линия, также обозначается здесь как «СС-линия»), а совокупность несоединенных колонок - «BL» (линия периодического действия).

CCL состоит из колонок в положениях 2, 4, 6 ( , _g, _r), а линия периодического действия состоит из колонок в положениях 1, 3, 5 ( , , _f). Очевидно, что при переключении системы из 6 колонок между двумя состояниями - CCL и BL, все колонки СС-линии становятся колонками «линии периодического действия», а все колонки линии периодического действия становятся колонками СС-линии. Локальное время переключения обеих линий равно общему времени переключения t*. Это превращает весь способ в непрерывный. Колонки периодического действия и противоточные колонки работают в одной и той же установке одновременно.

Настоящее изобретение обеспечивает способ разделения, усовершенствованный по сравнению со способом, изображенным на Фиг.1 и Фиг.2, который обеспечивает возможность разделения смеси на четыре фракции и более непрерывным или периодическим способом. В способе используется несколько колонок, сгруппированных в секции, которые выполняют различные задачи параллельно и/или последовательно. Секции могут быть гидравлически соединены и отсоединены друг от друга при помощи клапанов.

Следует отметить, что в случае Фиг.3 и Фиг.4 n является целым числом и обозначает количество фракций. n больше или равно 5. i - это индекс, значения которого начинаются с 5 и увеличиваются при повторении элементов, указанных в скобках. m - число компонентов К, которое больше или равно n. F обозначает фракции. В случае Фиг.5 n выбрано равным 5, соответственно i равно 5; в случае Фиг.6 n выбрано равным 6, и соответственно i принимает значения, равные 5 и 6. В случае Фиг.10 n выбрано большим или равным 6, значения индекса i начинаются с 5; то же относится к Фиг.11. В случае Фиг.12 n больше или равно 7, и то же относится к Фиг.13.

Колонки сгруппированы в секции , , и . Секции и представляют собой пару промежуточных секций способа, которые можно продублировать, чтобы обеспечить разделение исходной смеси на большее число фракций. При дублировании пары секций ( , ) секцию соединяют с секцией следующей пары ( , ). Секцию последней пары ( , ) соединяют с секцией . Количество пар ( , ) в способе равно первой паре ( , ) и по меньшей мере одной повторной паре ( , ). Каждая пара ( , ) производит одну фракцию, которая может быть субфракционирована в соответствии с порядком элюирования компонентов из секции.

Секция содержит одно впускное отверстие для текучей среды и генерирует одну фракцию, которая может быть субфракционирована в соответствии с порядком элюирования компонентов.

Секция генерирует по меньшей мере две фракции, которые могут быть субфракционированы в соответствии с порядком элюирования компонентов, и содержит по меньшей мере одно впускное отверстие для текучей среды. В секцию подают исходную смесь, которая содержит по меньшей мере 4 различных компонента, отличающиеся по характеристикам удержания. Секция содержит по меньшей мере одну колонку, куда подают исходную смесь, и две колонки, гидравлически соединенные.

Назначением гидравлически соединенных секций и является внутренняя рециркуляция частично очищенных компонентов с целью их дальнейшей очистки и повышения выхода компонентов.

По истечении или в течение заданного времени переключения колонки, участвующие в способе, переключают в направлении, противоположном направлению потока текучей среды, что приводит к имитации противоточного движения стационарной и подвижной фазы по порядку , , , . В сочетании с внутренней рециркуляцией это обеспечивает высокую чистоту генерируемых фракций.

Назначением секций и является элюирование продукта и/или фракций загрязнений.

В варианте непрерывного способа, изображенном на Фиг.3, задачи секций , , и выполняются параллельно, и по истечении или в течение времени переключения колонки перемещаются по порядку , , , , и так далее. Перемещение колонок проиллюстрировано на схеме последовательности операций, демонстрирующей этот вариант осуществления настоящего изобретения, на Фиг.4. Пример этого варианта осуществления изобретения с разделением на 5 фракций (n=5) и с использованием одного повтора пары ( , ) приведен на схеме последовательности технологических операций на Фиг.5. Пример этого варианта осуществления настоящего изобретения с разделением на 6 фракций (n=6) и двумя повторами пары ( , ) приведен на схеме последовательности технологических операций на Фиг.6.

В варианте периодического способа, изображенном на Фиг.7, задачи секций и выполняются параллельно, а секции гидравлически соединены. По истечении или в течение времени переключения колонки секции переключаются в направлении секции и выполняют задачи секции предыдущего повтора пары ( , ). Первую колонку секции ₁ переключают в положение последней колонки секции . Одновременно первую колонку секции переключают в положение последней колонки секции последнего повтора пары ( , ). В пределах секции колонки переключаются по порядку подсекций - из 6 в 5, из 5 в 4.

Настоящее изобретение обеспечивает также усовершенствованный способ очистки, который обеспечивает разделение смеси на четыре фракции периодическим способом, тогда как подача исходной смеси осуществляется непрерывно. Способ содержит 4 колонки, сгруппированные в секции, которые выполняют различные задачи параллельно или последовательно. Секции могут быть гидравлически соединены и разъединены с помощью клапанов, как показано на Фиг.8.

Колонки сгруппированы в секции , , и .

Секция содержит одно впускное отверстие для текучей среды и производит одну фракцию, которую можно субфракционировать в соответствии с порядком элюирования.

Секция производит по меньшей мере две фракции, которые можно субфракционировать в соответствии с порядком элюирования, и содержит по меньшей мере одно впускное отверстие для текучей среды. В секцию подают исходную смесь, которая содержит по меньшей мере 4 различных компонента, которые отличаются по характеристикам удержания. Секция содержит по меньшей мере одну колонку, куда подают исходную смесь, и две колонки, гидравлически соединенные.

Назначением гидравлически соединенных секций и является внутренняя рециркуляция частично очищенных компонентов с целью их дальнейшей очистки и повышения выхода компонентов.

По истечении или в течение заданного времени переключения колонки, участвующие в способе, переключают в направлении, противоположном направлению потока текучей среды, что приводит к имитации противоточного движения стационарной и подвижной фазы по порядку , , , . В сочетании с внутренней рециркуляцией это обеспечивает высокую чистоту генерируемых фракций.

Назначением секций и является элюирование продукта и/или фракций загрязнений. Фракции, полученные из секций и , могут быть субфракционированы в соответствии с порядком элюирования компонентов из секции.

В варианте осуществления способа, изображенном на Фиг.8, задачи секций , , и выполняются последовательно, по истечении или в течение времени переключения колонки переключаются по порядку , , , , и т.д. Перемещение колонок проиллюстрировано на схеме последовательности технологических операций на Фиг.9.

Каждая из секций , , проходит через по меньшей одну колонку во время цикла , , , . Секция в каждый момент времени содержит по меньшей мере 2 колонки.

Вместо колонок могут быть использованы мембранные адсорберы или другие твердые фазы, работающие по принципу адсорбции.

В качестве подвижной фазы могут быть использованы жидкости или суперкритические жидкости. Композиции элюентов в колонках могут быть разными или одинаковыми в двух и более секциях способа и в колонках одной секции. В частности, могут быть использованы градиенты.

Эту идею, конечно же, можно сочетать со способом многокомпонентного разделения, описанным выше, и наоборот.

В варианте непрерывного способа, изображенном на Фиг.10, колонки подсекций секции переключаются по порядку 6-5b-5а-4. Этот вариант осуществления демонстрирует способ с модифицированной секцией , в которую добавлена секция 5b, которая содержит по меньшей мере одну колонку для промывания или дополнительной подачи исходной смеси. Первая секция, предназначенная для промывания или дополнительной подачи исходной смеси, обозначена как 5а. Соответствующая схема последовательности технологических операций приведена на Фиг.11.

В варианте периодического способа, изображенном на Фиг.12, колонки подсекций секции переключаются в порядке 6-5с-5b-5а-4. Три секции, предназначенные для промывания или дополнительной подачи исходной смеси, обозначены как 5а, 5b, 5с.

Каждая из секций , , содержит по меньшей мере одну колонку. Секция содержит по меньшей мере 2 колонки в случае способа, изображенного на Фиг.3, Фиг.5, Фиг.6 и Фиг.7; 3 колонки - в случае способов, изображенных на Фиг.12 и Фиг.13; 4 колонки - в случае способов, изображенных на Фиг.10 и Фиг.11.

Вместо колонок могут быть использованы мембранные адсорберы или другие твердые фазы, работающие по принципу адсорбции.

В качестве подвижной фазы могут быть использованы жидкости или суперкритические жидкости. Композиции элюентов в колонках могут быть разными или одинаковыми в двух и более секциях способа и в колонках одной секции. В частности, могут быть использованы градиенты.

Далее приведен пример разделения на пять фракций с использованием схемы последовательности технологических операций, изображенной на Фиг.5.

Модель основана на сосредоточенной кинетической модели с использованием многокомпонентной конкурентной изотермы Ленгмюра. Принято, что коэффициенты Генри (Н) являются степенной функцией концентрации с_М модификатора (компонент 1): , а параметры а и b и способность изотермы к насыщению приведены в Таблице Т1.

Таблица Т1
	Параметр а	Параметр b	Способность к насыщению [г/л]
Компонент 2	0	-3	50
Компонент 3	2	-3	50
Компонент 4	5	-3	50
Компонент 5	10	-3	50
Компонент 6	40	-3	50

Другие параметры модели приведены в Таблице Т2.

Таблица Т2
Название параметра	Значение параметра
Количество осевых точек дискретизации на одну колонку [-]	50
Скорость массопереноса [л/мин]	100
Диаметр колонки [см]	0,8
Длина колонки [см]	10
Пористость колонки [-]	0,45
Время переключения [мин]	10
Концентрация компонентов 2-6 в потоке к f [г/л]	0,02

Рабочие условия конфигурации, соответствующей последовательности технологических операций, изображенной на Фиг.3, приведены в Таблице Т3. Следует отметить, что во время одного переключения соответствующий подающий насос обеспечивает линейный градиент между начальной и конечной концентрацией модификатора. Компоненты 2-6 подаются в систему только в секции _f.

Таблица Т3
	Объемная скорость подачи [мл/мин]	Исходная концентрация модификатора [г/л]	Конечная концентрация модификатора [г/л]
Секция 1	3	1	10
Секция 2, противоточная линия	0,8	2,3	2,3
Секция 2, линия периодического действия	0,95	1	1
Секция 3, противоточная линия	0,4	1	1
Секция 3, линия периодического действия	0,4	1	1
Секция 4, g	0,2	1	1
Секция 4, f	3	0,1	0,1
Секция 4, r	0,3	0,5	0,5

Следует отметить, что рабочие условия в этом примере не полностью оптимизированы.

На Фиг.14 изображены рассчитанные профили концентраций компонентов со1-со6 во внутренней жидкой фазе, указанные в приведенных выше таблицах, внутри колонок с1-с6 в конце времени переключения и непосредственно перед переключением колонок (номер переключения: 49, процент переключения: 100%). В этот момент компонент 2 уже полностью удален из системы через секцию _r. Указаны обозначения колонок и их соответствие номенклатуре, использованной на Фиг.3; кроме того, показаны секции 1-4 (sct1-sct4).

Полученные степени чистоты продуктов на выходе из колонок, рассчитанные как концентрация соответствующего компонента, деленная на сумму всех концентраций и усредненная за время одного переключения, приведены в Таблице Т4.

Таблица Т4
	Степень чистоты [%]
Компонент 2 (со2) из секции 4, r	99,4
Компонент 3 (со3) из секции 4, f	52,0
Компонент 4 (со4) из секции 3	99,9
Компонент 5 (со5) из секции 2	99,8
Компонент 6 (со6) из секции 1	100,0

Можно видеть, что в примере, приведенном выше, компонент 3 (со3) получен с не очень высокой чистотой, поскольку он элюируется совместно с неадсорбируемым компонентом 2 (со2) из _f. В случае более высоких концентраций исходной смеси можно снизить объемную скорость подачи, так что неадсорбируемые загрязнения не будут элюироваться из _f, а будут элюироваться только из _r. В этом случае можно получить с высокой степенью чистоты и компонент 3 (со3).

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

BL	Линия периодического действия
CCL	Противоточная линия
	Коллекторная секция способа очистки
	Рециркуляционная секция способа очистки
	Коллекторная секция способа очистки, предназначенная для сбора сильно адсорбируемого компонента
	Питающая секция способа очистки
А, В, С	Фракции
А	Фракция, содержащая слабо адсорбируемые компоненты
В	Фракция, содержащая промежуточно адсорбируемые компоненты, в норме - желаемый продукт
С	Фракция, содержащая сильно адсорбируемые компоненты
s	Растворитель
Fd	Исходная смесь, содержащая все компоненты в виде смеси
tr	Индикаторы
Sct	Секция
Fi	Фракция i
Ki	Компонент i в смеси F
W	Промывание
n	Количество фракций
i	Индекс
m	Количество компонентов в F