способ получения промежуточных соединений нафталин-2-ил-пиразол-3-она, используемых в синтезе ингибиторов сигма рецептора

Формула изобретения

1. Способ получения соединения формулы (V), таутомера (Va) и их солей,



включающий воздействие на соединение формулы (IV) кислотных сред при температуре от 15°С до 80°C,



приводящий, таким образом, к получению соединения формулы (V), таутомера (Va) или их соли;

где в соединениях формулы (V), (Va) и (IV)

R¹ обозначает водород, C_1-6алкил или -C(=O)R⁴;

R² обозначает водород, С_1-6алкил или фенил;

R³ обозначает водород или С_1-6алкокси; и

R⁴ обозначает водород или С_1-4 алкил.

2. Способ по п.1, в котором кислотные среды содержат концентрированную хлористоводородную кислоту или смесь уксусной кислоты и концентрированной хлористоводородной кислоты.

3. Способ по п.1, в котором температура находится в интервале от 45°С до 65°C.

4. Способ по п.1, в котором соединение формулы (IV) получают путем взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в водной среде при pH ниже 1,



где в соединениях формул (II) и (III),

Х выбирают из галогенида, нитрата, фосфата, сульфата, бората и тетрафторбората; и

R¹, R² и R ³ являются такими, как определено в п.1.

5. Способ по п.4, в котором соединение формулы (II) получают путем взаимодействия соединения формулы (I) с раствором азотистой кислоты в водной среде при температуре от -10°С до 10°C,



в котором R³ является таким, как определено в п.1.

6. Соединение формулы (V), таутомер (Va) и их соли,



где R¹, R² и R³ являются такими, как определено в п.1.

7. Соединение формулы (IV)



где R¹, R² и R³ являются такими, как определено в п.1.

8. Соединение по п.6, в котором R³ выбирают из водорода, метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси.

9. Соединение по п.7, в котором R³ выбирают из водорода, метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси.

10. Соединение по п.6, в котором R¹ выбирают из водорода, метила, этила, пропила, изопропила и -C(=O)R ⁴, в котором R⁴ обозначает водород, метил или этил.

11. Соединение по п.7, в котором R¹ выбирают из водорода, метила, этила, пропила, изопропила и -C(=O)R ⁴, в котором R⁴ обозначает водород, метил или этил.

12. Соединение по п.6, в котором R² выбирают из водорода, метила, этила, пропила, изопропила и фенила.

13. Соединение по п.7, в котором R² выбирают из водорода, метила, этила, пропила, изопропила и фенила.

14. Применение соединения формулы (V), таутомера (Va) и их солей по п.6 в качестве промежуточного соединения для получения соединения формулы (X), его фармацевтически пригодных солей, изомеров, пролекарств и сольватов



где R¹, R² и R³ являются такими, как определено в п.1;

n равняется 2; и

R⁵ и R⁶ обозначают, независимо друг от друга, С_1-6алкил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинильную, пиперидинильную или пирролидинильную группу.

15. Применение соединения формулы (IV) по п.7 в качестве промежуточного соединения для получения соединения формулы (X), как определено в п.14.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Настоящее изобретение относится к способу получения промежуточных соединений нафталин-2-ил-пиразол-3-она, таутомеров и их солей, к новым промежуточным соединениям и к применению промежуточных соединений при получении ингибиторов сигма рецептора.

Предшествующий уровень техники

Психиатрические и неврологические расстройства относятся к наиболее серьезным и хроническим заболеваниям и состояниям. К тому же эти расстройства чрезвычайно тяжело поддаются лечению из-за многообразия симптомов и этиологий.

Обнаружено, что ингибиторы сигма рецептора, среди терапевтического арсенала, который противодействует таким психиатрическим и неврологическим расстройствам, полезны при лечении психоза, и нарушений движения, таких как дистония и поздняя дискинезия, и двигательных расстройств, связанных с хореей Гентингтона или синдромом Туретта, и при болезни Паркинсона (Walker, J.M. et.al., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355).

WO 2006021462 и WO 2007098953 описывают пиразолсодержащие соединения, обладающие фармакологической активностью по отношению к сигма рецептору, которые особенно полезны при терапии боли, в частности нейропатической боли или аллодинии. Данные соединения имеют следующую химическую структуру:

Данные соединения можно получить в соответствии со схемами способа, раскрытыми в WO 2006021462 и WO 2007098953. Особенный интерес представляют промежуточные соединения, представленные формулой (II) в вышеупомянутых патентных заявках:

в которой R³ и R⁴ вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены, образуют нафтильное кольцо.

В соответствии со способами, представленными в упомянутых патентных заявках, такие промежуточные соединения можно получить путем взаимодействия производного ацетогидразида с этилацетоацетатом; путем взаимодействия производного гидразина с этилбутиноатом; или способом, предложенным F.Effenberger и W.Hartmann, Chem. Ber., 102 (10), 3260-3267, 1969, согласно которому гидразид этоксиакриловой кислоты взаимодействует с концентрированной неорганической кислотой.

C. Venturello и R. D'Aloisio, Synthesis 1979, описывают способ получения 2-арилазо-2,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидрофуранов, которые являются полезными промежуточными соединениями в синтезе 1-арил-5-метил-3-пиразолонов. В вышеуказанном способе 1-арил-5-метил-3-оксо-2,3-дигидропиразолы (5) получают в соответствии со способом А, добавляя концентрированную хлористоводородную кислоту и соблюдая при этом осторожность для того, чтобы температура смеси не превысила 30°С. В способе В 2-арилазо-2,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидрофуран (3) растворяют в смеси уксусной кислоты/концентрированной хлористоводородной кислоты (12,5:1 об/об; 10 мл), поддерживая температуру раствора 25-50°С.

В способах, предложенных Venturello et al., все приведенные в качестве примеров арильные производные ограничены фенилсодержащими соединениями. Фенильные и нафтильные кольца обладают разной активностью вследствие разницы в энергии -стабилизации ароматических колец. Кроме того, нафтильный радикал вызывает большее стерическое затруднение, чем фенильный радикал. Помимо этого, данные способы разработаны для проведения в условиях лаборатории и не были утверждены для масштабного производства.

При фармацевтической разработке стремятся оптимизировать способы получения молекул, таких как промежуточные соединения или конечные продукты. Увеличенные выходы продуктов, чистота, упрощение схем получения и обеспечение возможности более масштабных производств являются целями для химиков-разработчиков. Часто химикам ставится задачей найти определенный баланс между более масштабным производством и достаточной чистотой или выходом продукта. Применение не слишком экстремальных условий при проведении процесса, также как применение нетоксичных реагентов, является частью уравнения, которое химику необходимо решить.

Следовательно, задачей настоящего изобретения является предоставление способа получения промежуточных соединений нафталин-2-ил-пиразол-3-она, который может улучшить, по меньшей мере, один или более следующих, связанных со способом параметров, то есть чистоту, выход продуктов, упрощение схемы получения, применение допустимых условий, применение условий, безвредных для окружающей среды, применение нетоксичных реагентов или улучшенную способность к переработке реагентов или конечных промежуточных продуктов.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения промежуточного соединения в синтезе пиразолсодержащих соединений, полезных при лечении боли, в частности, изобретение относится к способу получения соединения формулы (V), таутомера (Va) и их солей,

(V)	(Va)

в которых соединение формулы (IV) подвергают воздействию кислотных сред при температуре от 15 до 80°С,

(IV)

получая, таким образом, соединение формулы(V), таутомер (Va) или их соль;

где в соединениях формул (V), (Va) и (IV)

R¹ обозначает водород, C_1-6алкил или -C(=O)R⁴;

R² обозначает водород, C_1-6алкил или фенил;

R³ обозначает водород или C_1-6 алкокси; и

R⁴ обозначает водород или C_1-4алкил.

Согласно другому воплощению настоящего изобретения предложены соединения формул (V), (Va), (IV), per se, в которых R¹, R² и R³ являются такими, как определено выше.

Согласно другому воплощению настоящее изобретение относится к применению соединений формул (V), (Va) и (IV), в качестве промежуточных соединений для получения соединения формулы (X), его фармацевтически приемлемых солей, изомеров, пролекарств и сольватов.

(X)

Описание изобретения

При попытке оптимизировать для крупномасштабного производства способы синтеза, приводящие к промежуточным соединениям нафталин-2-ил-пиразол-3-онов, авторы исследовали и с удивлением обнаружили, что вышеуказанный способ не только работает и приводит к получению продукта с высоким выходом по сравнению с известными способами, но и позволяет получать эти промежуточные соединения в промышленном масштабе с, что важно, высокой степенью чистоты.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (V), таутомера (Va) и их солей,

(V)	(Va)

включающему воздействие на соединение формулы (IV) кислотных сред при температуре от 15 до 80°С,

(IV)

приводящему, таким образом, к получению соединения формулы (V), таутомера (Va) или их соли;

R¹ обозначает водород, C_1-6алкил или -C(=O)R⁴ ;

R² обозначает водород, C_1-6 алкил или фенил;

R³ обозначает водород или C_1-6алкокси; и

R⁴ обозначает водород или C_1-4алкил.

Использованный выше или ниже в описании C_1-4алкил, как группа или часть группы, обозначает насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил; C_1-6алкил, как группа или часть группы, обозначает насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группы, обозначенные для C_1-4алкил и пентил, гексил, 2-метилбутил и тому подобные.

Термин C_1-6алкокси означает C_1-6алкокси или радикал простого C_1-6алкилового эфира, где термин C_1-6алкил является таким, как определено выше. Примеры подходящих радикалов простых алкиловых эфиров включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, гексанокси и тому подобные.

Термин галогенид является общим для фтора, хлора, брома и иода.

Следует заметить, что расположение радикалов в любом из молекулярных фрагментов, использующихся в определениях, может быть каким угодно в таком фрагменте при условии, что он химически стабилен.

Радикалы, используемые в определениях переменных величин, включают все возможные изомеры, если только не определено другое. Например, пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.

Когда какая-либо переменная величина встречается в каком-либо компоненте более одного раза, каждое определение является независимым.

Согласно одному воплощению настоящего изобретения в соединениях формул (V), (Va), (IV), (II) и (I) нафтильное кольцо может быть замещено R ³ в каждом из положений 1, 3, 4, 5, 6, 7 и 8. Согласно предпочтительному воплощению нафтильное кольцо является незамещенным, то есть R³ является водородом. Согласно другому воплощению нафтильное кольцо является замещенным в положениях 5, 6 или 7 C_1-6алкокси группой, предпочтительно выбранной из метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси.

Согласно другому воплощению настоящего изобретения в соединениях, представленных формулами (V), (Va), (IV) и (III), R¹ выбирается из водорода, метила, этила, пропила, изопропила и -C(=O)R⁴, где R⁴ обозначает водород, метил или этил. Предпочтительно, R¹ выбирается из водорода, метила и -C(=O)R⁴, где R⁴ обозначает метил. Более предпочтительно, когда R¹ является водородом.

Согласно другому воплощению настоящего изобретения в соединениях, представленных формулами (V), (Va), (IV) и (III), R² выбирается из водорода, метила, этила, пропила, изопропила и фенила. Предпочтительно, R² выбирается из водорода, метила, изопропила и фенила. Более предпочтительно, когда R² является метилом.

Подразумевается, что термин «соль», упомянутый в данном описании изобретения, включает любые стабильные соли, которые промежуточные соединения формул (V) или (Va) способны образовать. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые соли, которые представляют собой нетоксичные формы солей. Соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также содержатся в объеме настоящего изобретения, поскольку они относятся к промежуточным соединениям, которые полезны при получении соединений с фармакологической активностью. Соли можно легко получить путем обработки основной формы такими подходящими кислотами, как неорганические кислоты, например, галогеноводородными кислотами, например, хлористоводородной, бромистоводородной и тому подобными; серной кислотой; азотной кислотой; фосфорной кислотой и тому подобными; или органическими кислотами, например, уксусной, пропионовой, гидроксиуксусной, 2-гидроксипропионовой, 2-оксопропионовой, щавелевой, малоновой, янтарной, малеиновой, фумаровой, яблочной, винной, 2-гидрокси-1,2,3-пропан-трикарбоновой, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой, 4-метилбензолсульфоновой, циклогексансульфамовой, 2-гидроксибензойной, 4-амино-2-гидоксибензойной кислотой и схожими кислотами. Солевую форму можно обратно преобразовать в форму свободного основания путем обработки щелочью. Подразумевается, что термин «соли» также включает гидраты и сольваты, которые соединения формул (V) и (Va) способны образовать, включая, например, алкоголяты, такие как метаноляты или этаноляты.

Фраза «фармацевтически приемлемый» относится к молекулярным объектам и композициям, которые не вызывают побочные, аллергические или другие неблагоприятные реакции при введении животному или человеку.

Соединения формулы (IV) подвергаются воздействию кислотных сред при температуре от 15 до 80°С с получением соединений формул (V), (Va) или их солей.

Термин «кислотные среды» относится к кислотам, таким как хлористоводородная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, муравьиная кислота, сульфоновая кислота, серная кислота, фосфорная кислота, их смеси и тому подобное. Эти кислоты могут применяться в разбавленной или концентрированной форме, например, форме концентрированной хлористоводородной кислоты. Хлористоводородная кислота применяется в концентрации приблизительно 1N-12N, предпочтительно 3N-9N, более предпочтительно 5N-7N, и наиболее предпочтительно около 6N. Предпочтительно, «кислотные среды» относятся к растворам с установленным значением pH<3.

Согласно одному воплощению применяют смесь уксусной кислоты и хлористоводородной кислоты, предпочтительно, в отношении 1-5 объемов уксусной кислоты к 1 объему хлористоводородной кислоты, и более предпочтительно, в отношении 2-3 объемов уксусной кислоты к 1 объему хлористоводородной кислоты.

Температура реакции находится в интервале от 15 до 80°С. Предпочтительные температуры реакции выбираются в интервале от 20 до 75°С, более предпочтительно, в интервале от 30 до 70°С и наиболее предпочтительно, в интервале от 45 до 65°С.

Очевидно, что в вышеупомянутых реакциях и в реакциях, следующих далее в описании, продукты реакции можно выделить из реакционной среды и, если необходимо, в дальнейшем очистить в соответствии с методологиями, широко известными в этой области техники, такими как экстракция, кристаллизация и хроматография.

Согласно одному воплощению настоящего изобретения соединение формулы (IV) получается путем взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в водной среде при pH ниже 1,

(II)	(III)

в которых в соединениях формул (II) и (III),

X обозначает галогенид, нитрат, фосфат, сульфат, борат или тетрафторборат; и

R ¹, R² и R³ являются такими, как определено выше.

Исходные материалы формулы (III) настоящего изобретения коммерчески доступны или могут быть получены способами известными в этой области техники, раскрытыми в следующем перечне:

- 2,5-диметил-3(2H)-фуранон, из Ryan Scientific Product List;

- 4-(1,1-диметилэтил)-2,5-диметил-3(2H)-фуранон, из JP10036259;

- (S)-2,5-диметил-3(2H)-фуранон и (R)-2,5-диметил-(2H)-фуранон, из Eghbaldar et al., Parfums, Cosmetiques, Aromes (1992), 104, 71-8;

- (R)-5-гексил-2-метил-3(2H)-фуранон и (S)-5-гексил-2-метил-3(2H)-фуранон, из Mosandl et al. Journal of High Resolution Chromatography (1990), 13(9), 660-2;

- 2-метил-4-(2-метилпропил)-3(2H)-фуранон и 2-метил-4-пентил-3(2H)-фуранон, из Baraldi et al. Tetrahedron (1987), 43(1), 235-42;

- 2-метил-5-(2-метилпропил)-3(2H)-фуранон, 2-метил-5-фенил-3(2H)-фуранон и 2-метил-5-пентил-3(2H)-фуранон, из Baraldi et al. Tetrahedron letters (1984), 25(38), 4313-16;

- 5-гексил-2-метил-3(2H)-фуранон, из Winkler et al. Organic Letters (2005), 7(3), 387-389;

- 5-этил-2-метил-3(2H)-фуранон, из Li et al. Organic Letters (2007), 9(7), 1267-1270;

- 5-этил-2,4-диметил-3(2H)-фуранон, из Shu et al. ACS Symposium Series (1989), Volume Date 1988, 409 (Therm. Gener. Aromas), 229-41;

- 2,4-диметил-5-фенил-3(2H)-фуранон, из Batson et al. Organic Letters (2005), 7(13), 2771-2774;

- 2,4,5-триметил-3(2H)-фуранон, из US4234616 или GB2026482;

- 2-метил-3(2H)-фуранон, из Coxon et al. Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (1973), (8), 261-2;

- 2,4-диметил-3(2H)-фуранон, из Yeretzian et al. International Journal of Mass Spectrometry (2003), 223-224(1-3), 115-139;

- 5-изопропил-2-метил-3(2H)-фуранон, из Mukerji et al. Tetrahedron (1983), 39(13), 2231-5.

Водная среда, на которую ссылаются в описании, также включает воду.

Для того чтобы получить pH ниже 1 у реакционной смеси, содержащей соединения формул (II) и (III) в водной среде, можно добавить концентрированные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, фтористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, борная кислота и тетрафторборная кислота. Предпочтительно применяют концентрированную хлористоводородную кислоту.

Преимуществом способов, представленных в настоящей патентной заявке, является то, что после взаимодействия соединений (II) и (III), нет необходимости в очистке конечного соединения формулы (IV). Органическую фазу, содержащую соединение формулы (IV) можно легко подвергнуть воздействию кислотных сред при температуре от 15 до 80°С, как описано выше, получая, таким образом, соединение формулы (V), таутомер (Va) или их соль.

По существу, одно воплощение настоящего изобретения относится к способу получения соединения формулы (V), таутомера (Va) и их солей, включающему взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в водной среде при pH ниже 1, приводящему, таким образом, к получению реакционной смеси, содержащей соединение формулы (IV). Эту органическую фазу затем подвергают воздействию кислотных сред при температуре от 15 до 80°С, получая, таким образом, соединение формулы (V), таутомер (Va) или их соль, в которых X, R¹, R² и R ³ являются такими, как определено выше в соединениях формул (II), (III), (IV), (V) и (Va).

Как один из вариантов, соединение формулы (IV) может, по желанию, выделяться из органической фазы, причем вышеуказанное соединение может выделяться путем фильтрования водной фазы. Если соединение формулы (IV) не смешивается с водой, то соединение выделяется путем выливания или экстракции типа жидкость-жидкость.

Соединения формул (III) и (IV) имеют, по меньшей мере, один хиральный центр (отмечено ниже звездочкой(*)) и существуют в виде стереохимических форм. Термин «стереохимически изомерные формы» в том виде, как используется здесь, определяет все возможные соединения, созданные из одних и тех же атомов, соединенных одной и той же последовательностью связей, но имеющих разные пространственные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми, и которыми соединения формул (III) или (IV) могут обладать.

(III)	(IV)

Ссылаясь на примеры, в которых (R) или (S) используют для обозначения абсолютной конфигурации хирального атома в заместителе, обозначение дается, исходя из рассмотрения соединения в целом, а не отдельно заместителя.

Если не упомянуто или отмечено заранее, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми вышеуказанные соединения могут обладать. Вышеуказанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры вышеуказанного соединения. Подразумевается, что все стереохимически изомерные формы соединений настоящего изобретения как в чистом виде, так и в смеси друг с другом, содержатся в объеме настоящего изобретения.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, как упоминалось выше, определяются, как изомеры, практически свободные от других энантиомерных или диастереомерных форм такой же основной молекулярной структуры вышеуказанных соединений или промежуточных соединений. В частности, термин «стереоизомерно чистый» касается соединений или промежуточных соединений, имеющих стереоизомерный избыток, по меньшей мере, 80% (то есть минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) и до 100% стереоизомерного избытка (то есть 100% одного изомера и никаких других изомеров), в более частном случае, соединений или промежуточных соединений, имеющих стереоизомерный избыток 90-100%, в еще более частном случае, имеющих стереоизомерный избыток 94-100% и в наиболее частном случае, имеющих стереоизомерный избыток 97-100%. Термины «энантиомерно чистый» и «диастереомерно чистый» следует понимать таким же образом, но ссылаясь на энантиомерный избыток и диастереомерный избыток, соответственно, рассматриваемой смеси.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений настоящего изобретения можно получить, используя общеизвестные способы в этой области. Например, энантиомеры можно отделить друг от друга путем селективной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Их примерами являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуолвинная кислота и камфосульфоновая кислота. Альтернативно, энантиомеры можно разделить хроматографически, применяя хиральные неподвижные фазы. Вышеуказанные чистые стереохимически изомерные формы также можно получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных соединений, при условии, что реакция осуществляется стереоспецифически. Предпочтительно, если требуется специфический стереоизомер, чтобы вышеуказанное соединение было синтезировано с помощью стереоспецифических способов получения. В этих способах будут преимущественно использоваться энантиомерно чистые исходные соединения.

Согласно конкретному воплощению настоящего изобретения, соединение формулы (II) получают путем взаимодействия соединения формулы (I) с раствором азотистой кислоты в водной среде при температуре от -10 до 10°С,

(I)

в которой R³ является таким, как определено выше.

Раствор азотистой кислоты можно получить путем взаимодействия неорганической кислоты с нитритом натрия. Подходящие неорганические кислоты для получения раствора азотистой кислоты включают в себя хлористоводородную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, борную кислоту и тетрафторборную кислоту.

Температура реакции, применяющаяся при получении соединения формулы (II), соответственно выбирается в интервале от -10 до 10°С, предпочтительно от -5 до 5°С, и наиболее предпочтительно приблизительно 0°С.

Исходные соединения формулы (I) являются коммерчески доступными или могут быть легко получены из коммерчески доступных соединений с помощью способов, известных в этой области. В качестве примера могут быть упомянуты следующие:

- 5-метокси-2-нафталинамин, из Chemstep;

- 2-аминонафталин, из Sigma;

- 2-нафталинамин, гидробромид, из Salor;

- 2-нафталинамингидрохлорид, из International Laboratory;

- 6-метокси-2-нафталинамин, из Chemstep;

- 7-метокси-2-нафталинамин, из Chemstep;

- 8-метокси-2-нафтиламин, из Horner, et al. Chemische Berichte (1963), 96, 786-97;

- гидрохлорид 7-метокси-2-нафтиламина, из LaBudde et al. Journal of the American Chemical Society (1958), 80, 1225-36;

- 6-пропокси-2-нафталинамин, из Li et al. Chemical Reseach in Chinese Universities (1991), 7(3), 197-200;

- гидрохлорид 8-метокси-2-нафтиламина и гидрохлорид 5-метокси-2-нафтиламина, из Mueller et al. Journal of the American Chemical Society (1944), 66, 860-2.

В вышеупомянутых соответствующих реакциях, каждое из полученных соединений, если необходимо, можно выделить из реакционной смеси в соответствии со способами, известными в этой области техники. Например, когда присутствуют нерастворимые соединения, желаемое соединение можно получить после удаления нерастворимых соединений фильтрованием - удалением растворителя, например, удалением растворителя при пониженном давлении, и/или добавлением воды к остатку и экстракцией смеси с несмешивающимся с водой органическим растворителем, таким как этилацетат, и т.д. Возможно, желаемое соединение можно получить после сушки над безводным сульфатом натрия, например, и кроме того, если необходимо, очисткой любым удобным способом, таким как перекристаллизация, колоночная хроматография или с помощью других методик.

Другое воплощение настоящего изобретения относится к соединению формулы (V), таутомеру (Va) и их солям, per se

(V)	(Va)

в которых

R¹ обозначает водород, C_1-6алкил или -C(=O)R ⁴;

R² обозначает водород, C _1-6алкил или фенил;

R³ обозначает водород или C_1-6алкокси; и

R⁴ обозначает водород или C_1-4алкил.

Примеры конкретных соединений формулы (V) или (Va) в соответствии с настоящим изобретением включают соединения № 1, 2, 3 и 4, на которые ссылаются примеры ниже, и их соли.

Другое воплощение настоящего изобретения относится к соединению формулы (IV), per se

(IV)

в котором

R¹ обозначает водород, C _1-6алкил, или -C(=O)R⁴;

R ² обозначает водород, C_1-6алкил, или фенил;

R³ обозначает водород или C_1-6 алкокси; и

R⁴ обозначает водород или C_1-4алкил.

Разные соединения, охваченные формулами (V) или (Va), можно превращать друг в друга известными в этой области техники реакциями трансформации функциональных групп. Удобно, когда они получаются из исходных соединений, то есть соединений формулы (I) и (III), уже включающих желаемые заместители R¹, R² или R³.

Соединения формул (V) или (Va) настоящего изобретения можно превратить в соответствующие N-оксидные формы, следуя известным в этой области технике способам для превращения трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Подразумевается, что N-оксидные формы настоящих соединений включают соединения формул (V) или (Va), в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемых N-оксидов. Вышеупомянутая реакция N-окисления обычно может выполняться посредством взаимодействия соединений формул (V) или (Va) с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Приемлемые неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; приемлемые органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбоновая пероксикислота или галогенозамещенная бензолкарбоновая пероксикислота, например, 3-хлорбензолкарбоновая пероксикислота, пероксоалкановые кислоты, например, пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например, трет-бутилгидропероксид. Приемлемыми растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например, этанол и тому подобное, углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Вследствие своей способности легко поддаваться химической переработке, как будет очевидно из примеров, соединения настоящего изобретения полезны в качестве промежуточных соединений при получении соединения формулы (X), как показано выше. В общем, соединения настоящего изобретения полезны при получении соединения формулы (X), его фармацевтически приемлемых солей, изомеров, пролекарств и сольватов, которые обладают фармакологической активностью в отношении сигма рецептора - клеточного поверхностного рецептора центральной нервной системы, который, как известно, связан с дисфорическими, галлюциногенными и кардиостимулирующими действиями опиоидов.

По существу конкретное воплощение настоящего изобретения относится к применению соединений формулы (V), таутомера (Va) и их солей, в качестве промежуточных соединений при получении соединения формулы (X), его фармацевтически приемлемых солей, изомеров, пролекарств и сольватов,

(X)

в котором R¹, R² и R³ являются такими, как определено выше;

n равняется 2; и

R⁵ и R⁶ обозначают, каждый независимо, С_1-6алкил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинильную, пиперидинильную или пирролидинильную группу.

Другое воплощение настоящего изобретения относится к применению соединений формул (IV), (III), (II) и (I), каждого независимо, в качестве промежуточных соединений при получении соединения формулы (X), его фармацевтически приемлемых солей, изомеров, пролекарств и сольватов, как упомянуто ранее в описании.

Термин пролекарство в том виде, в каком используется в описании, означает фармацевтически приемлемые производные, такие как сложные эфиры, амиды и фосфаты, так что получаемый в результате продукт биотрансформации производного in vivo является активным препаратом, как определено в соединениях формулы (X). Ссылка Goodman and Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8^th ed. McGraw-I-Till, hit. Ed. 1992, Biotransformation of Drugs , p 13-15), описывающая пролекарства в общем, включена в данное описание изобретения. Пролекарства, предпочтительно, обладают великолепной растворимостью в воде, повышенной биодоступностью и способны легко метаболизироваться в активные ингибиторы in vivo. Пролекарства соединения настоящего изобретения можно получить модифицированием функциональных групп, присутствующих в соединении, таким образом, что модификации расщепляются либо с помощью обычных манипуляций, либо in vivo, до исходного соединения.

Термин сольват относится к таким кристаллическим формам соединений формулы (X), которые содержат либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество растворителя. Поскольку вода является растворителем, то понятие сольваты также включает гидраты.

Термин псевдополиморф является синонимом для сольвата, поскольку он применяется к полиморфным кристаллическим формам, которые содержат молекулы растворителя, включенные в их решетчатые структуры.

Примерами сольватов являются гидраты и алкоголяты, такие как метаноляты или этаноляты.

Следующие конкретные примеры представлены для дополнительной иллюстрации изобретения и разнообразных предпочтительных воплощений настоящего изобретения.

Примеры

Пример 1: Синтез 2,5-диметил-2-(нафталин-2-илдиазенил)фуран-3(2Н)-она

К суспензии нафталин 2-амина (2,86 г, 20 ммоль) в H₂O (12 мл) добавляли конц. HCl (5 мл) и охлаждали в ледяной бане, и следующим шагом, раствор NaNO₂ (1,48 г, 21,5 ммоль в H₂O (8 мл)) добавляли по каплям, постоянно перемешивая смесь при 0°С в течение 20 минут.

Предыдущий раствор разбавляли в H₂O (25 мл), добавляли 2,5-диметилфуран-3(2Н)-он (2,48 г, 22 ммоль) и продолжали перемешивать в течение 1,5 часов при комнатной температуре, в результате получая густое масло оранжевого цвета. Добавляли этиловый эфир, и органическую фазу промывали водой, насыщенным раствором NaHCO₃ и водой. Органическую фазу сливали, сушили и очищали при пониженном давлении, получая 2,5-диметил-2-(нафталин-2-илдиазенил)фуран-3(2Н)-он (4,5 г, 16,9 ммоль, 84,5%) в виде густого масла оранжевого цвета, которое затвердевает при стоянии и которое может использоваться в следующей реакции без очистки.

По существу, упомянутое ранее неочищенное масло очищали перед следующей стадией синтеза с помощью хроматографии на силикагеле, используя CH ₂Cl₂, в качестве элюента, получая 2,5-диметил-2-(нафталин-2-илдиазенил)фуран-3(2Н)-он (3,4 г, 12,8 ммоль, 64,0%) в виде оранжевого твердого вещества. Т.пл. 76-77°С.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 1,80 (с, 3H), 2,48 (с, 3H), 5,56 (с, 1H), 7,56 (м, 2H), 7,79-7,89 (м, 3H), 7,98 (м, 1H), 8,42 (с, 1H).

Пример 2: Синтез 5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3(2Н)-она (соединение 1)

2,5-диметил-2-(нафталин-2-илдиазенил)фуран-3(2Н)-он (2,0 г, 7,51 ммоль), растворенный в уксусной кислоте (15 мл), добавляли к смеси уксусной кислоты (10 мл) и 6 н. хлористоводородной кислоты (10 мл), предварительно нагретой до температуры 65°С (58°С внутренняя температура). Смесь перемешивали при такой же температуре 65°С в течение периода времени 2 часов. Раствор охлаждали, добавляли смесь вода/лед (200 мл), и полученный в результате твердый продукт отфильтровывали и промывали водой. Конечный сырой продукт (1,27 г, чистота ВЭЖХ 94%) суспендировали в воде (40-50 мл), NaOH 10% добавляли до тех пор, пока не достигали основного рН (10-12), нерастворимые примеси отфильтровывали, раствор подкисляли HCl 2 н и полученный осадок отфильтровывали и промывали водой, получая таким образом 5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3(2Н)-ОН (1,09 г, 4,86 ммоль, 65%, чистота ВЭЖХ 96% без перекристализации).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) 2,36 (с, 3H), 5,64 (с, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,69 (м, 1H), 7,93-8,02 (м, 4H), 9,97 (с, 1H).

Пример 3

Дополнительными соединениями, которые получали следуя способам, описанным в Примерах 1 и 2, были:

Соединение №	Название	1H ЯМР м.д.	MC
2	1-(6-метоксинафталин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-3-ол	CDCl3: 7,8 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,7 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,5 (дд, J=2,2 и 8,65 Гц, 1H), 7,2 (дд, J=2,4 и 8,9 Гц, 1H), 7,15 (д, J=2,3 Гц, 1H), 5,6 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 2,3 (с, 3H).	254
3	1-(7-метоксинафталин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-3-ол	ДМСО-d6: 9,95 (с, 1H), 7,9 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,85 (м, 2H), 7,45 (дд, J=2,0 и 8,8 Гц, 1H), 7,35 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=2,5 и 8,9 Гц, 1H), 5,6 (с, 1H), 3,85 (с, 3H), 2,35 (с, 3H).	254
4	1-(5-метоксинафталин-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-3(2H)-он бежевое твердое вещество т.пл: 206-8°С	ДМСО-d6: 2,92 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 5,64 (с, 1H), 6,98 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,64 (дд, J=9,1 Гц и J'=2,1 Гц, 1H), 7,91 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,20 (д, J=9,1 Гц, 1H), 9,86 (с, 1H).	-