способ получения 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты

Формула изобретения

1. Способ получения 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты путем взаимодействия диэтилового эфира малоновой кислоты и 4-аминобензойной кислоты при нагревании в присутствии органического растворителя, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют ароматический растворитель, выбранный из группы: толуол, о-ксилол, процесс ведут при температуре кипения реакционной массы (120-150°C) в течение 2-5 ч и при мольном соотношении 4-аминобензойной кислоты и диэтилового эфира малоновой кислоты, равном 1:4, с последующим выделением целевого продукта.

2. Способ получения 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты по п.1, отличающийся тем, что процесс ведут в полунепрерывном режиме, а именно: целевой продукт в виде образовавшегося осадка отделяют фильтрованием, к фильтрату от первого синтеза добавляют исходные реагенты до достижения мольного соотношения 4-аминобензойной кислоты и диэтилового эфира малоновой кислоты 1:4 с возможностью повторения последующих процессов при условиях по п.1 не менее 10 раз без потери качества и выхода целевого продукта.

3. Способ получения по любому из пп.1, 2, отличающийся тем, что отделенный осадок 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты дополнительно промывают этилацетатом.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения моноамидов малоновой кислоты, среди которых известны соединения с выраженной физиологической активностью и которые могут быть использованы в качестве лекарственных средств [Serafin К. и др. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2011. Vol.19. № 16. P.5000-5005].

Известен способ получения амидов карбоновых кислот из соответствующих эфиров и аминов [Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968. С.454], который не позволяет получать чистые амидоэфиры дикарбоновых кислот из-за низкой селективности процесса.

Другой известный способ получения моноамидов малоновой кислоты основан на реакции малонирования аминов этоксималонилхлоридом [Ukrainets I.V. и др. // Tetrahedron. 1994. Vol.50. № 34. P.10331-10338]. Недостатком указанного метода является то: а) что в данном случае применяется труднодоступный этоксималонилхлорид; б) при проведении реакции выделяется экологически опасный газообразный хлористый водород.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому способу получения 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты является способ получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты при взаимодействии 4-аминобензойной кислоты с избытком малонового эфира без растворителя [Пат. 2167852 РФ, МПК⁷ С07С 235/74, С07С 235/80].

Недостатком указанного метода является необходимость длительного нагревания (9 часов) и относительно низкий выход целевого продукта (65%).

Задача изобретения - сокращение длительности и снижение температуры процесса, усовершенствование методов очистки и повышение выхода целевого продукта.

Задача решается взаимодействием диэтилового эфира малоновой кислоты и 4-аминобензойной кислоты при нагревании в присутствии органического растворителя, в качестве органического растворителя используют ароматический растворитель, выбранный из группы: толуол, о-ксилол, процесс ведут при температуре кипения реакционной массы (120-150°С) в течение 2-5 часов и при мольном соотношении 4-аминобензойной кислоты и диэтилового эфира малоновой кислоты, равном 1:4, с последующим выделением целевого продукта.

Задача решается также тем, что процесс может вестись в полунепрерывном режиме, а именно: целевой продукт в виде образовавшегося осадка отделяют фильтрованием, к фильтрату от первого синтеза добавляют исходные реагенты до достижения мольного соотношения 4-аминобензойной кислоты и диэтилового эфира малоновой кислоты 1:4 с возможностью повторения последующих процессов не менее 10 раз без потери качества и выхода целевого продукта.

Задача решается также тем, что отделенный осадок 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты дополнительно промывают этил ацетатом.

Известно, природа растворителя существенно влияет на направление реакции, выход, чистоту продукта, удобство выделения и очистки. В результате систематического исследования взаимодействия 4-аминобензойной кислоты с диэтилмалонатом в различных растворителях (диметилсульфоксид, диметилформамид, диоксан, пиридин, дихлорэтан, бензол, толуол, о-ксилол, бутанол) нами было установлено, что применение толуола или о-ксилола существенно увеличивает выход 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты, подавляя образование побочного диамида.

Таким образом, сущность предложенного нами способа заключается в использовании ароматических растворителей в качестве реакционной среды, что позволяет сократить время реакции до 2-4 часов и повысить выход целевого продукта до 95%.

Способ получения 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты изучен и проверен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье, без предварительной очистки малонового эфира и 4-аминобензойной кислоты, с наработкой 3 кг целевого продукта.

Пример 1. В колбу емкостью 500 мл, снабженную насадкой Дина-Старка, обратным холодильником и термометром загружают 30 г (0.22 моль) 4-аминобензойной кислоты (ТУ 6-09-081971-88, ч), 135 мл (0.88 моль) диэтилового эфира малоновой кислоты (ТУ 6-09-3932-88, ч) и 250 мл толуола (ГОСТ 5789-78, чда). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 4-5 часов (температура в колбе 118-120°C), до исчезновения 4-аминобензойной кислоты (R_F=0.3, ТСХ в системе метилацетат/гексан=5/2). При этом в начале нагревания 4-аминобензойная кислота растворяется, затем постепенно в осадок начинает выпадать кристаллический продукт. За время реакции отгоняется примерно 30 мл смеси этиловый спирт-толуол. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Кристаллы отфильтровывают на воронке Бюхнера, промывают 30 мл толуола (фильтрат возвращают в реакционную колбу). Затем кристаллы промывают эти л ацетатом 2-3 раза по 50 мл (до исчезновения желтого окрашивания фильтрата) и сушат при комнатной температуре. Получают 54 г неочищенного продукта, который экстрагируют этилацетатом в течение 2-х часов в аппарате Сокслета. После охлаждения кристаллы отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат при 100°C в течение 2 часов. В результате получают 52 г (95%) 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]-бензойной кислоты в виде блестящих пластинчатых кристаллов. Температура плавления 211-212°C (R_F=0.2, ТСХ в системе метилацетат/гексан=5/2). К фильтрату от первого синтеза добавляют 30 г 4-аминобензойной кислоты и 40 мл диэтилового эфира малоновой кислоты (поддерживая, таким образом, примерно 4-кратный избыток диэтилмалоната). И повторяют процесс как описано выше. Многократное повторение синтеза не приводит к снижению выхода продукта.

Пример 2. В колбу емкостью 1000 мл, снабженную насадкой Дина-Старка, обратным холодильником и термометром загружают 60 г (0.44 моль) 4-аминобензойной кислоты (ТУ 6-09-081971-88, ч), 270 мл (1.76 моль) диэтилового эфира малоновой кислоты (ТУ 6-09-3932-88, ч) и 400 мл о-ксилола (ТУ 6-09-3825-78, ч). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов (температура в колбе 145-150°C), до исчезновения 4-аминобензойной кислоты (R _F=0.3, ТСХ в системе метилацетат/гексан=5/2). При этом в начале нагревания 4-аминобензойная кислота растворяется, затем постепенно в осадок начинает выпадать кристаллический продукт. За время реакции отгоняется примерно 60 мл смеси этиловый спирт-o-ксилол. Реакционную смесь охлаждают. Кристаллы отфильтровывают на воронке Бюхнера, промывают 50 мл o-ксилола (фильтрат возвращают в реакционную колбу). Затем кристаллы промывают этилацетатом 2-3 раза по 50 мл (до исчезновения желтого окрашивания фильтрата) и сушат при комнатной температуре. Получают 110 г неочищенного продукта, который экстрагируют этилацетатом в течение 2-х часов в аппарате Co-кслета. Кристаллы отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат при 100°C в течение 2 часов. В результате получают 94 г (86%) 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты в виде блестящих пластинчатых кристаллов. Температура плавления 211-212°C (R_F=0.2, ТСХ в системе метилацетат/гексан=5/2). К фильтрату от первого синтеза добавляют 60 г 4-аминобензойной кислоты и 80 мл диэтилового эфира малоновой кислоты (поддерживая, таким образом, примерно 4-кратный избыток диэтилмалоната). И повторяют процесс как описано выше. Многократное повторение синтеза не приводит к снижению выхода продукта.

Идентификация 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты подтверждается данными ¹H, ¹³C ЯМР и ИК спектров и элементного анализа.

¹H NMR (DMSO-d₆ , 400MHz) 1.20 (3H, t, J=7.0, CH₃), 3.50 (2H, s, COCH ₂CO), 4.13 (2Н, q, J=7.0, OCH₂), 7.69 (2Н, d, J=8.5, 2,6-H), 7.91 (2H, d, J=8.5, 3,5-Н), 10.48 (1H, s, NH), 12.70 (1Н, bs, COOH).

¹³C NMR (DMSO-d ₆, 100MHz) 14.48, 44.21, 61.18, 118.87, 125.93, 130.92, 143.24, 165.07, 167.33, 167.94.

В ИК спектре наблюдается интенсивное поглощение в области частот: 1750-1740 см^-1 (COOH); 1720 см^-1 (С-O сложноэфирной группы); 1665-1655 см^-1 (амидных карбонилов); 1615-1610 см^-1 (ароматического ядра); 1540 см^-1 (амид II); 1440 и 1415 см^-1 (CH₂). Ряд полос поглощения в интервале 2800-2400 см^-1 относятся к OH карбоксильной группы. Частота 3280 и 3220 см^-1 характеризует валентные колебания NH-группы.

Элементный анализ. Брутто-формула: C₁₂H₁₃NO₅.

Найдено %: C - 57.45, 57.41; H - 5.18, 5.13; N - 5.42, 5.52.

Вычислено %: C - 57.37; H - 5.22; N - 5.58.

Таким образом, нами разработан способ получения 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты взаимодействием малонового эфира с 4-аминобензойной кислотой при нагревании в среде ароматического растворителя, дающий высокие выходы продуктов. В качестве ароматического растворителя используют толуол или o-ксилол, и процесс ведут в полунепрерывном режиме при температуре кипения растворителя и при мольном соотношении 4-амино-бензойной кислотой и малонового эфира, равном 1:4.

Способ является технологически простым и экологически чистым и открывает новый путь получения химических соединений, которые могут быть использованы в качестве лекарственных средств.