комбинация ликопина, полифенола и витаминов для ухода за кератиновыми материалами

Формула изобретения

1. Применение в косметических целях пероральным путем комбинации ликопина, витамина C, витамина E и не менее одного полифенольного соединения, получаемого из сосновой коры, где отношение массового содержания полифенольного соединения к сумме массовых содержаний ликопина, витамина C и витамина E составляет от 0,3 до 0,7, в качестве единственного активного ингредиента, предназначенное для профилактики и/или лечения кожных проявлений, выбранных из группы, состоящей из морщин в области глаз и уголках рта, морщинок, мешков и кругов под глазами.

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что суточная доза ликопина составляет от 1 до 22 мг, например, от 2 до 11 мг, в частности, от 4 до 7 мг.

3. Применение по п.1, отличающееся тем, что суточная доза витамина C составляет от 10 до 105 мг, например, от 20 до 105 мг, в частности, от 33 до 105 мг, в частности, от 50 до 70 мг.

4. Применение по п.1, отличающееся тем, что суточная доза витамина E составляет от 1 до 17 мг, например, от 3 до 17 мг, в частности, от 6 до 17 мг, в частности, от 9 до 11 мг.

5. Применение по п.1, отличающееся тем, что суточная доза полифенольного соединения составляет от 6 до 75 мг, например, от 13 до 75 мг, в частности, от 20 до 75 мг, в частности, от 30 до 50 мг.

6. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что оно предназначено для поддержания и/или восстановления таких свойств, как тонус, упругость, эластичность и/или плотность кожи.

7. Применение в косметических целях по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что оно предназначено для борьбы с кожными проявлениями, связанными с потерей веса, в частности, наблюдаемыми при низкокалорийной диете.

8. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что оно предназначено для профилактики и/или лечения кожных расстройств, вызванных менопаузой.

9. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что оно предназначено для профилактики и/или лечения проявлений усталости кожи, выбранных из группы, состоящей из мешков под глазами и кругов вокруг глаз, предпочтительно, для профилактики и/или лечения мешков под глазами.

10. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что оно предназначено для профилактики и/или лечения мешков под глазами и тем, что суточная доза ликопина составляет от 2 до 11 мг, и/или суточная доза витамина C составляет от 20 до 70 мг, и/или суточная доза витамина E составляет от 3 до 12 мг и/или суточная доза полифенольного соединения составляет от 13 до 50 мг.

11. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что содержание фенольных тримеров в полифенольном соединении, получаемом из сосновой коры, может составлять от 5 до 25 мас.%, предпочтительно от 10 до 20 мас.% по отношению к общей массе полифенольного соединения.

12. Применение по любому из пп.1-5. отличающееся тем, что содержание фенольных димеров в полифенольном соединении, получаемом из сосновой коры, составляет не менее 5 мас.% или может составлять от 5 до 25 мас.%, предпочтительно, не менее 10 мас.% или от 10 до 20 мас.% по отношению к общей массе полифенольного соединения.

13. Применение по любому из пп. 1 или 5, отличающееся тем, что полифенольное соединение, получаемое из сосновой коры, содержит от 2 до 15 мас.%, например, от 5 до 10 мас.%, фенольных кислот, таких как феруловая кислота, пара-кумаровая кислота, кофейная кислота и протокатехиновая кислота, по отношению к общей массе полифенольного соединения.

14. Кометическая композиция для перорального введения, содержащая в качестве единственного активного ингредиента комбинацию ликопина, витамина C, витамина E и не менее одного полифенольного соединения, получаемого из сосновой коры, в которой отношение массового содержания полифенольного соединения к сумме массовых содержаний ликопина, витамина C и витамина E составляет от 0,3 до 0,7.

15. Композиция по п.14, в которой содержание полифенольного соединения составляет от 0,0001 до 50 мас.%, предпочтительно от 0,01 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 2 мас.% по отношению к общей массе композиции.

16. Композиция по п.14, в которой содержание ликопина составляет от 0,0001 до 50 мас.%, предпочтительно от 0,001 до 10 мас.%, еще более предпочтительно от 0,05 до 0,2 мас.% по отношению к общей массе композиции.

17. Композиция по п.14, в которой содержание витамина C составляет от 0,0001 до 50 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 10 мас.%, более предпочтительно от 3 до 6 мас.% по отношению к общей массе композиции.

18. Композиция по п.14, в которой содержание витамина E составляет от 0,0001 до 50 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 10 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 2 мас.% по отношению к общей массе композиции.

19. Композиция по п.14, в которой содержание ликопина составляет от 0,05 до 0,2 мас.%, содержание витамина C составляет от 3 до 6 мас.%, содержание витамина E составляет от 0,5 до 2 мас.%, а содержание полифенольного соединения составляет от 0,5 до 2 мас.% по отношению к общей массе композиции.

20. Композиция по любому из пп.14-19, отличающаяся тем, что она представлена в форме мягких капсул, желатиновых капсул, гелей, сухих или жидких эмульсий, таблеток, растворимых порошков, ампул с жидким содержимым для перорального приема, либо активного пищевого продукта.

21. Косметическая композиция для перорального введения, содержащая в качестве единственного активного ингредиента комбинацию ликопина, витамина C, витамина E и не менее одного полифенольного соединения, получаемого из сосновой коры, в которой отношение массового содержания полифенольного соединения к сумме массовых содержаний ликопина, витамина C и витамина E составляет от 0,3 до 0,7, отличающаяся тем, что она представлена в форме мягких капсул, желатиновых капсул, гелей, сухих или жидких эмульсий, таблеток, растворимых порошков или ампул с жидким содержимым для перорального приема.

22. Композиция по любому из пп.14 или 21, в которой полифенольное соединение, получаемое из сосновой коры, представляет собой такое, какое определено в любом из пп.11-13.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к области пищевых добавок, предназначенных для ухода за кожей. Целью его является также применение композиции для перорального и/или парентерального введения, содержащей комбинацию активных ингредиентов, предназначенной для поддержания и/или восстановления биомеханических свойств кератиновых материалов, таких как соединительные ткани и, более конкретно, кожи. Оно относится также к композиции для перорального и/или парентерального введения, представляющей собой особую комбинацию указанных активных ингредиентов.

Человеческая кожа состоит из трех слоев: эпидермиса, дермы и гиподермы. Последний слой состоит в основном из одного типа клеток, специализирующихся в накоплении и запасании жира - адипоцитов. Гиподерма - это энергетический резервуар организма.

Человеческий эпидермис состоит в основном из трех типов клеток: значительно преобладающих кератоцитов, меланоцитов и клеток Лангерганса. Каждый из этих клеточных типов своей функцией вносит свой вклад в ту значительную роль, которую играет кожа в организме.

Дерма придает коже прочную поддержку. Кроме того, она осуществляет питательную функцию. В основном она состоит из фибробластов и внеклеточного матрикса, который, в свою очередь, состоит из коллагена, эластина и вещества, называемого основным веществом - компонентов, синтезируемых фибробластами.

Кроме того, там обнаруживают лейкоциты, мастоциты, а также тканевые макрофаги. Ее пересекают также кровеносные сосуды и нервные волокна. В нормальной коже, то есть без патологии и без рубцов, фибробласты находятся в состоянии покоя, то есть не пролиферируют.

Именно коллагеновые волокна придают коже прочность. Коллагеновые волокна состоят из фибрилл, скрепленных между собою таким образом, что при этом образуется более десяти различных структурных типов. Своей прочностью кожа в значительной части обязана спутанности коллагеновых волокон, которые уложены одни с другими во всех направлениях. Коллагеновые волокна придают упругость и тонус коже и слизистым.

Коллагеновые волокна постоянно обновляются, но такое обновление уменьшается с возрастом, что приводит к истончению дермы. К истончению дермы могут приводить и патологические состояния, например, повышенная секреция кортикостероидных гормонов или недостаток витаминов (витамина C в случае цинги). Возможно, что такие внешние факторы, как ультрафиолетовые лучи, табак и некоторые лекарственные средства (например, глюкокортикоиды, витамин D и его производные), также влияют на кожу и на содержание в ней коллагена.

Различные факторы вызывают разрушение коллагена со всеми вытекающими последствиями для структуры и/или упругости кожи и/или слизистых.

Будучи весьма устойчивыми, коллагеновые волокна чувствительны к некоторым ферментам, называемым коллагеназами. Разрушение коллагеновых волокон приводит к тому, что кожа становится дряблой и морщинистой, и человек, предпочитающий чтобы его кожа была гладкой и натянутой, всегда пытался с этим бороться.

Коллагеназы входят в семейство ферментов, называемых металлопротеиназами (MMP), которые в свою очередь являются членами семейства протеолитических ферментов (эндопротеиназ, или эндопептидаз), в состав которых входит атом цинка, координационно связанный с тремя остатками цистеина и одним остатком метионина в активном центре, и которые разрушают высокомолекулярные компоненты внеклеточного матрикса и базальных мембран при нейтральном pH (коллаген, эластин и т.п.). Эти ферменты, будучи широко распространены в живом мире, присутствуют в некотором количестве и в нормальных физиологических состояниях, таких как рост органов и обновление тканей.

Их сверхэкспрессия у человека и их активация связаны с многочисленными процессами, в том числе патологическими, в которые вовлечены разрушение и перестройка матрикса. Это вызывает либо неконтролируемое рассасывание матрикса, либо наоборот, состояние фиброза.

Семейство металлопротеиназ состоит из нескольких групп, хорошо определяемых сходством ферментов в отношении структуры субстрата и специфичности. Среди этих групп можно привести коллагеназы, предназначенные для разрушения фибриллярного коллагена (MMP-1, или интерстициальная коллагеназа, MMP-8, или коллагеназа нейтрофилов, MMP-13, или коллагеназа 3), желатиназы, которые разрушают коллаген типа IV и все виды денатурированного коллагена (MMP-2, или желатиназа A (72 кДа), MMP-9, или желатиназа B (92 кДа)), стромелизины (ММР-3), широкий спектр активности которых направлен на белки внеклеточного матрикса, таких как гликопротеины (фибронектин, ламинин), протеогликаны и т.п., или же мембранные металлопротеазы.

Кроме того, некоторые протеогликаны, например, принадлежащие к семейству малых протеогликанов, богатых лейцином (Small Leucine-Rich Proteoglycans, SLRP), представляют собою интересную мишень с точки зрения предотвращения таких отрицательных явлений, как старение и ухудшение механических свойств кожи. В самом деле, SLRP непосредственно вовлечены в фибриллогенез и гидратацию перифибриллярного пространства, в частности, SLRP вносят вклад в повышение биодоступности некоторых факторов роста, таких как TGF-P. Среди SLRP можно упомянуть декорин, люмикан, фибромодулин, бигликан. С другой стороны, некоторые иммуногистохимические наблюдения выявляют снижение накопления бигликана в пожилой коже. Кроме того, отмечено, что снижение уровня люмикана и фибромодулина приводит к ухудшению фибриллогенеза коллагена, а также к нарушению архитектуры волокон. Следовательно, протеогликаны семейства SLRP играют фундаментальную роль в архитектурной организации структур кожи.

Наконец, SLRP не только чувствительны к действию металлопротеаз, но и к протеолитическому действию аггреканаз, или ADAMTS (A Disentegrin And Metalloprotease with Thrombospondin type I repeat). Некоторые члены этого нового семейства металлопротеаз, в частности, ADAMTS1 и 4, выявлены в коже, a ADAMTS4, как известно, расщепляет декорин.

Длительное воздействие ультрафиолетового излучения, в частности, ультрафиолетового излучения типа A и/или B, стимулирует экспрессию коллагеназ, в особенности, MMP-1. Это одна из составляющих фотоиндуцированного старения кожи.

С другой стороны, при менопаузе основными изменениями, затрагивающими кожу, являются снижение уровня коллагена и толщины кожи. Это вызывает у женщин в период менопаузы истончение кожи и слизистых. При этом у женщины возникает ощущение "папирусной кожи" или стягивания кожи и отмечается углубление мелких и поверхностных морщин. Кожа становится шероховатой на ощупь. Наконец, снижается мягкость кожи.

Наконец, у людей с избыточным весом, более конкретно, во время набора веса, адипоциты имеют склонность к быстрому увеличению объема (запасание возрастающего количества липидов). При этом жировые дольки постепенно растягиваются, что приводит к натяжению соединительнотканных тяжей, параллельных между собою и перпендикулярных поверхности кожи. Сильное давление, оказываемое адипоцитами на дерму, быстро вызывает деформацию поверхности кожи. Это явление, называемое целлюлитом, выражается в том, что кожа имеет вид апельсиновой корки. В клиническом плане целлюлит выражается в изменении текстуры подкожных и поверхностных тканей, которое, в частности, отличается следующим:

- кожа, в целом, более толстая,

- более плотная кожа,

- более чувствительная кожа, которая может даже, в зависимости от стадии развития целлюлита, быть болезненной при ощупывании, и/или

- кожные ткани менее подвижные по причине потери прилегания и сращения глубоких слоев кожи.

Кроме того, это явление более заметно у женщин, поскольку у них более тонкая кожа с вертикальными соединительнотканными тяжами, в отличие от мужской кожи, где соединительнотканные тяжи расположены наклонно и перекрещиваются между собою.

Целлюлит, который часто осложняется избыточным весом и тучностью, чаще всего локализован на уровне таза и нижних конечностей («бриджи» или «штаны клоуна»). Такие изменения могут даже привести к необратимым рубцовым изменениям.

Гипертрофия соединительной ткани на уровне кожи сопровождается натяжением сети волокон, что приводит к функциональным нарушениям в расположенных там клетках. В самом деле, такое избыточное натяжение препятствует клеточному обмену, венозному кровообращению и оттоку лимфы, поскольку при этом сдавливаются сосуды, так что это состояние склонно к самоподдержанию. В конце концов, волокна дегенерируют, и кожа теряет свои основные структуры.

В биологическом отношении при нормальном натяжении кожи фибробласты активно синтезируют коллаген, эластин и гликозаминогликаны - основные молекулы, которые участвуют в укреплении опорных тканей кожи. Аналогично, адипоциты, перегруженные липидами, также оказывают давление на дерму, что вызывает сверхпроизводство коллагена, вплоть до фиброза.

Напротив, при потере веса, в частности, при соблюдении низкокалорийной диеты, быстрая разгрузка адипоцитов приводит к снижению давления, оказываемого гиподермой на поддерживающие ткани. Вследствие этого, поскольку дерма не находится больше под давлением, кожа постепенно теряет свою связность, снижается сцепление фибробластов с коллагеном, уменьшается количество неоколлагена, ослабляется натяжение волокон эластина, деполимеризуются протеогликаны и т.д. При этом фибробласты, слабее взаимодействуя с волокнами внеклеточного матрикса, более не получают от своего окружения сигналов к повышению активности и репарации, которые запускают синтез основных макромолекул дермы. Более того, фибробласты, более не получая сигналов от своего фибриллярного окружения, секретируют матриксные металлопротеазы (ММР) - ферменты, вызывающие разрушение волокнистых структур. Такое значительное снижение обмена веществ в фибробластах, сопровождаемое разрушением волокон металлопротеазами, приводит в итоге к ухудшению вязкоупругих, или биомеханических свойств кожи (потеря упругости, тонуса, эластичности и т.д.).

Из вышеизложенного становится понятной важность коллагена и гликозаминогликанов в структуре тканей, в частности, кожи и/или слизистых, а также то, насколько важно воспрепятствовать их разрушению с целью предотвращения потери вязкоупругих, или биомеханичесих свойств кожи (потеря упругости, тонуса и т.д.), будь она связана или не связана с хронобиологическим или фотоиндуцированным старением.

Цель настоящего изобретения состоит как раз в том, чтобы предложить новую комбинацию активных ингредиентов, полезную для облегчения и/или профилактики нарушения биомеханических свойств кожи и, таким образом, выраженности кожных расстройств, напрямую связанных с таким нарушением, в частности, сочетанных расстройств, истончения кожи и/или разрушения коллагеновых волокон, притом, что последнее приводит к тому, что кожа становится рыхлой, дряблой и/или морщинистой, с чем и призвано бороться настоящее изобретение.

Более конкретно, интересы настоящего изобретения касаются профилактики и/или лечения, пероральным или парентеральным путем, проявлений ухудшения вязкоупругих, или биомеханических свойств кожи. Еще конкретнее, цель настоящего изобретения состоит в поддержании и/или восстановлении биомеханических свойств кожи.

Еще более конкретно, авторы настоящего изобретения обнаружили, что комбинация ликопина, витамина C, витамина E и по меньшей мере одного полифенольного соединения, в частности, полифенольного соединения, получаемого из сосновой коры, при пероральном и/или парентеральном введении оказывает благотворное действие на кератиновые материалы, в частности, на составные части дермы, и позволяет бороться с нарушением биомеханических свойств кератинового материала и/или благотворно воздействует, в частности, на поддержание и/или восстановление биомеханических свойств кератинового материала, в частности соединительной ткани, еще конкретнее, кожи.

Ликопин - это природный пигмент, который обнаруживают в зрелых плодах, в частности, в томатах. Он принадлежит к семейству каротиноидов, и его структура близка к структуре бета-каротина.

Роль ликопина в созревании плодов известна из уровня техники. Ликопин используется в композициях для загара, поскольку он влияет на синтез меланина (WO 97/47278), в композициях для лечения волосяного покрова и/или акне по причине активности в отношении 5 -редуктаз (JP-2940964), в качестве средства против свободных радикалов (JP-A-8-283136), а также в композициях для профилактики и/или лечения кожных проявлений старения (EP 1090628).

Полифенольные соединения получили известность, в частности, как антиоксиданты и широко используются в косметических средствах. Описана также их активность в отношении профилактики сердечнососудистых заболеваний при пероральном введении. Некоторые из них используются и в композициях для наружного применения, например, в этерифицированной форме, как описано в документе FR 2706478 для придания им жирорастворимых свойств с целью повышения их устойчивости к окислению.

Известно, что витамин C (аскорбиновая кислота) способна стимулировать синтез коллагена, препятствуя, в качестве кофактора, аутоинактивации лизин- и пролингидроксилаз и повышая синтез мРНК проколлагенов. Известно также, что аскорбиновая кислота (витамин C) стимулирует синтез эластина и лечит морщины.

Уже была предложена комбинация вышеописанных соединений с другими активными ингредиентами в композициях для перорального применения, например, пищевых добавках, при этом вышеописанные соединения служили, в частности, для улучшения физиологического состояния пациентов, выражающегося, в частности, в лучшей сопротивляемости сердечнососудистым, ревматическим, циркуляторным заболеваниям (US 6,605,296), а также для улучшения состояния кожи в отношении гладкости и мягкости.

Из документа WO 02/34210 известно применение по меньшей мере одного каротиноида и витамина C для лечения кожных проявлений старения.

Из документа WO 2006/000226 известна композиция для перорального введения, способствующая лечению кожных проявлений старения, содержащая витамин E, витамин C и экстракт белого чая, а также, в некоторых случаях, антиоксидант, экстрагированный из косточек винограда, томата, сои и/или ромашки, причем в таком экстракте содержались гликозаминогликаны и не менее одного переходного металла.

Наконец, описана композиция для перорального применения, которая в качестве активных ингредиентов содержит смесь витаминов, каротиноидов. селена, цинка, аминокислот, гликозаминогликанов, экстракт черники и Pycnogenol®, и такая композиция предлагается для лечения морщин и/или пониженной упругости кожи (Segger et al. Journal of Dermatological Treatment (2004), 15, 222-226).

Вообще говоря, потеря упругости кожи является следствием изменений в сети упругих волокон дермы, а также снижения уровня гликозаминогликанов, которые контролируют текучесть межклеточной жидкости, окружающей волокна в дерме. По этой причине потеря упругости кожи не является специфичным для одной группы популяции и может проявляться, начиная с самого юного возраста.

В свою очередь, настоящее изобретение более конкретно касается защиты кожи или даже улучшения ее тонуса, упругости, мягкости и/или плотности.

Недостаток тонуса, упругости, мягкости и/или плотности кожи является чаще всего следствием старения, но также и усталости кожи. Таким образом, такой недостаток может служить прямым основанием возникновения таких проявлений старения кожи, как мелкие и глубокие морщины, которые обыкновенно появляются, начиная с 30-летнего возраста, а также проявлений, не связанных напрямую со старением, но все же наблюдаемых чаще у взрослых, таких как мешки и круги под глазами.

По своему биологическому механизму морщины являются следствием потери мышечной ткани или постоянных растяжений мышечной ткани, потери жировой ткани, постоянного воздействия земного притяжения и потерь костной и хрящевой ткани лицевой области. Сплющивание соединения дермы с эпидермисом, а также снижение уровня коллагена IV рассматривают как факторы, влияющие на образование морщин.

С гистологической точки зрения эпидермис при этом атрофирован, и это проявление отличается от птоза кожных тканей, наблюдаемого при потере упругости кожи.

Неожиданным образом авторы настоящего изобретения обнаружили, что возможно лечить эти кожные проявления, а именно глубокие и мелкие морщины, мешки и круги под глазами, эффективным образом стимулируя биомеханические свойства кожи посредством введения весьма определенной композиции.

Насколько известно авторам изобретения, эффективность этих соединений при пероральном, а также парентеральном введении для профилактики и/или лечения нарушений биомеханических свойств составных частей кератинового материала, в частности, дермы, ранее описана не была.

С другой стороны известно, что лечение наружными средствами позволяет бороться с кожными проявлениями, связанными, в частности, со старением. Вместе с тем, заявленные наружные активные ингредиенты не всегда активны, поскольку слабо проникают в кожу. Кроме того, средства для наружного применения могут быть распределены неравномерно по области, подлежащей лечению, и нуждаются в аккуратном и повторном нанесении. В некоторых случаях они могут служить причиной побочных эффектов со стороны кожи, а также дискомфорта.

Напротив, пероральный прием имеет то преимущество, что воздействует на всю кожу, в том числе на ее глубокие слои (дерму и гиподерму), будучи при этом быстрым и незатруднительным способом приема. В самом деле, метаболиты и другие активные питательные вещества распределяются, в частности, внутрь матрикса дермы с током крови. Пероральный прием или назначение в виде липкого пластыря имеют также такое преимущество, что являются быстрыми и незатруднительными способами приема.

Комбинация согласно настоящему изобретению еще более конкретно позволяет поддерживать и/или восстанавливать такие свойства, как тонус, упругость, мягкость и/или плотность кожи.

Настоящее изобретение относится, в частности, к применению такой комбинации для профилактики или лечения таких кожных проявлений, как глубокие и мелкие морщины и/или для профилактики и/или лечения проявлений усталости кожи, таких как мешки под глазами, круги вокруг глаз и тусклая, лишенная свежести кожа, предпочтительно, для профилактики и/или лечения мешков под глазами.

В предпочтительном варианте осуществления комбинация согласно настоящему изобретению позволяет предупреждать и/или лечить такие проявления усталости кожи, как мешки под глазами, круги вокруг глаз и тусклая, лишенная свежести кожа.

Оно также позволяет улучшить качество ногтей.

Эта комбинация оказывается особенно интересной в отношении благотворного воздействия на поддержание и/или восстановление упругости кожи у женщин в период менопаузы. Было также доказано повышение клеточной активности дермы и лучшая гидратация матриксного геля в составе межклеточного матрикса при пероральном введении пищевой добавки, содержащей эту комбинацию.

Настоящее изобретение относится также к применению комбинации ликопина, витамина C, витамина E и, по меньшей мере, одного полифенольного соединения, получаемого из сосновой коры, в качестве активных ингредиентов для получения композиции для перорального и/или парентерального применения с целью ускорения заживления.

В частности, композиции согласно настоящему изобретению особенно полезны для поддержания и/или восстановления таких свойств, как тонус, упругость, мягкость и/или плотность кожи.

Кроме того, настоящее изобретение имеет целью пероральное применение с косметическими целями комбинации ликопина, витамина C, витамина E и по меньшей мере одного полифенольного соединения, получаемого из сосновой коры, в качестве активных ингредиентов для улучшения качества ногтей.

Настоящее изобретение относится также и к композиции для перорального и/или парентерального введения, содержащей в качестве единственного активного ингредиента комбинацию ликопина, витамина C, витамина E и по меньшей мере одного полифенольного соединения, получаемого из сосновой коры.

Кроме того, оно относится к композиции для перорального и/или парентерального введения, содержащей комбинацию ликопина, витамина C, витамина E и, по меньшей мере, одного полифенольного соединения, получаемого из сосновой коры, в котором величина отношения между массовым содержанием полифенольного соединения к сумме массового содержания ликопина, витамина C и витамина E составляет от 0,05 до 1, 2, в частности, от 0,2 до 1, и, в частности, от 0,3 до 0,7.

Предпочтительно, такая композиция представлена к тому же в виде мягких капсул, желатиновых капсул, гелей, сухих или жидких эмульсий, таблеток, растворимых порошков или ампул с питьевым содержимым, или же активных продуктов, например, таких как йогурты, напитки и т.п.

Композиции согласно настоящему изобретению используются, в частности, для поддержания и/или восстановления таких свойств, как тонус, упругость, мягкость и/или плотность кожи.

В частности, комбинация ликопина, витамина C, витамина E и по меньшей мере одного полифенольного соединения, получаемого из сосновой коры, используется для получения композиции для перорального и/или парентерального введения, предназначенной для профилактики и/или лечения кожных проявлений, связанных с нарушением вышеуказанных свойств.

Под "вязкоупругими, или биомеханическими свойствами кожи" в рамках настоящего изобретения понимаются свойства растяжимости, тонуса, упругости и/или мягкости кожи.

Под "кожными проявлениями" понимаются любые изменения внешнего вида кожи, например, морщины, в частности, вокруг глаз, и в уголках рта, морщинки, увядшая кожа, дряблая кожа, тусклая и лишенная свежести кожа, истонченная кожа, мешки под глазами, кожные складки, недостаточные упругость и/или тонус кожи, а также любые внутренние изменения в коже, которые не сказываются на внешнем виде, например, любые внутренние дегенеративные изменения кожи, в частности, разрушение волокон коллагена вследствие ультрафиолетового облучения.

Под "проявлениями усталости кожи" понимаются любые изменения внешнего вида кожи, вызванные или обостренные значительной усталостью, недостатком сна и/или стрессом, например, мешки под глазами, круги под глазами или же тусклая, лишенная свежести кожа.

Под "кожным расстройством, вызванным снижением веса или низкокалорийной диетой" понимаются любые изменения внешнего вида кожи, например, увядший вид кожи, который может быть более или менее выражен вследствие потери веса.

Под "кожным расстройством, вызванным целлюлитом" понимаются любые изменения внешнего вида кожи, например, шишковатость или "апельсиновая корка", которые могут быть более или менее выражены в зонах избыточного накопления веса, таких как бедра, руки или живот.

В рамках настоящего изобретения подразумевается, что "пероральное применение с косметическими целями" обозначает применение средств, назначаемых перорально, причем эти средства, например, в форме пищевых добавок или активных пищевых продуктов, как представлено выше в случае перорального применения, оказывают воздействие на кожу, повышая эстетичность и комфорт или же на красоту, в частности, для ее защиты, поддержания в хорошем состоянии, ее изменении и, в частности, украшения.

В рамках настоящего изобретения термин "парентеральное введение" распространяется на внутримышечные инъекции, внутривенные инъекции, а также на назначение в виде липкого пластыря системного действия. Иными словами, этот термин распространяется на любые способы введения, отличные от перорального, при которых активные вещества попадают в кровяное русло.

Назначение в виде липкого пластыря системного действия является предпочтительным способом парентерального введения. Липкий пластырь, оказывающий лишь местное действие, не имеет отношения к настоящему изобретению.

Под "чрескожным приспособлением", "липким пластырем" или "системой чрескожного действия" в рамках настоящего изобретения понимается любая система, обеспечивающая активное или пассивное высвобождение действующего вещества через кожу, то есть обеспечивающая перенос оного сквозь кожу с поступлением в общее системное кровообращение.

ЛИКОПИН

Ликопин, используемый согласно настоящему изобретению, может быть природного или синтетического происхождения. Ликопин природного происхождения подразумевает ликопин в чистом виде или в виде раствора любой концентрации, полученный из природного продукта, например, такого как растительный экстракт, в частности, томата. Ликопин синтетического происхождения подразумевает ликопин в чистом виде или в виде раствора любой концентрации, полученный путем химического синтеза.

Ликопин природного происхождения может быть произведен на основе природного материала, полученного из целого растения, выращенного in vivo или из культуры, выращенной in vitro.

Под выращенной in vivo понимается любая культура классического типа, то есть выращиваемая в почве, в открытом грунте или в теплице, а также без почвы.

Под культурой in vitro понимается совокупность приемов, известных специалистам, которая позволяет искусственным образом получить растение или часть растения. Давление отбора, налагаемое физико-химическими свойствами во время роста растительных клеток in vitro, позволяет получить стандартизованный материал доступный в течение всего года, в отличие от растений, культивируемых in vivo.

Предпочтительно согласно настоящему изобретению используется растительный материал, полученный в культуре in vivo. Весьма предпочтительно согласно настоящему изобретению используется экстракт томата, богатый ликопином.

Ликопин также присутствует в дыне, гуаве и грейпфруте.

Любой способ экстракции, известный специалистам, может быть использован для получения ликопина, применяемого согласно настоящему изобретению.

Ликопин может быть представлен в виде водной взвеси. По этой причине можно использовать порошок для получения суспензии в холодном или горячем виде, например, такой, как поступающий в продажу под наименованием Lyc-o-Mato CWD® (Lycored).

В качестве примера согласно настоящему изобретению можно использовать богатый ликопином экстракт томата, поступающий в продажу под наименованием LycOMato® (Lycored), содержащий, например, от 6 до 10% чистого ликопина.

Любой другой более сложный ингредиент на основе ликопина также может быть использован для осуществления настоящего изобретения.

Так, под более сложным ингредиентом понимается исходная композиция, содержащая ликопин и белок молочной сыворотки. Эта исходная композиция, в частности, описана в документе WO 01/91588. Эта исходная композиция носит также название лактоликопин. Именно этот ингредиент используется в пищевой добавке в примере 1. Он представляет интерес тем, что повышает биодоступность ликопина и/или тем, что может быть легко включен в состав пищевых добавок (в форме мешочков, желатиновых капсул, таблеток, драже, мягких капсул и т.п.).

Количество экстракта, применяемого согласно настоящему изобретению, разумеется, зависит от искомого эффекта и, следовательно, может варьировать в широком диапазоне.

Для обозначения порядка величины, можно использовать ликопин в пересчете на чистое вещество в количестве, составляющем от 0,0001 до 50 масс.%, предпочтительно от 0,001 до 10 масс.%, еще предпочтительнее, в количестве, составляющем от 0,05 до 0,2 масс.% по отношению к общей массе композиции.

Например, в случае, если композиция преимущественно направлена на профилактику и/или лечение таких проявлений усталости кожи, как мешки под глазами, круги под глазами и тусклая, лишенная свежести кожа, можно использовать ликопин в пересчете на чистое вещество в количестве от 0,001 до 1 масс.%, в частности, от 0,005 до 0,1 масс.% по отношению к общей массе композиции.

Разумеется, специалист, если он использует ликопин в виде раствора, например, растительного экстракта, сможет рассчитать количество раствора, который он применяет для получения композиции, так чтобы окончательное количество ликопина в композиции соответствовало вышеопределенным количествам.

ВИТАМИН C

Согласно настоящему изобретению, витамин C, или аскорбиновая кислота и/или ее аналоги могут использоваться в отдельности или в смеси любой природы и в любых пропорциях и могут быть природного или синтетического происхождения.

Аскорбиновая кислота обыкновенно представлена в L-форме, поскольку именно в этой форме она встречается в растительном мире.

Количество витамина C, применимое согласно настоящему изобретению, разумеется, зависит от искомого эффекта и, следовательно, может варьировать в широком диапазоне.

Для обозначения порядка величины, в композиции согласно настоящему изобретению витамин C в пересчете на чистое вещество может быть представлен в количестве от 0,0001 до 50 масс.%, предпочтительно, от 0,1 до 10 масс.%, еще предпочтительнее, в количестве, составляющем от 3 до 6 масс.% по отношению к общей массе композиции.

Например, в случае, если композиция преимущественно направлена на профилактику и/или лечение таких проявлений усталости кожи, как мешки под глазами, круги под глазами и тусклая, лишенная свежести кожа, витамин C в пересчете на чистое вещество может быть представлен в количестве от 0,001 до 5 масс.%, в частности, от 0,05 до 1 масс.% по отношению к общей массе композиции.

Разумеется, специалист, если он использует витамин C в виде раствора, например, растительного экстракта, сможет рассчитать количество раствора, который он применяет для получения композиции, так чтобы окончательное количество витамина C в ее составе соответствовало вышеопределенным количествам.

ВИТАМИН E

Витамин E может быть представлен в композиции для перорального и/или парентерального введения в количестве от 0,0001 до 50 масс.%, предпочтительно, от 0,1 до 10 масс.%, еще предпочтительнее, от 0,5 до 2 масс.% по отношению к общей массе композиции.

Например, в случае, если композиция преимущественно направлена на профилактику и/или лечение таких проявлений усталости кожи, как мешки под глазами, круги под глазами и тусклая, лишенная свежести кожа, витамин E может быть представлен в количестве от 0,001 до 5 масс.%, в частности, от 0,005 до 1 масс.% по отношению к общей массе композиции.

ПОЛИФЕНОЛЬНОЕ СОЕДИНЕНИЕ

Полифенольные соединения представляют собою большое семейство веществ, весьма широко распространенных в царстве растений. В растениях они обнаруживаются повсюду, от корней до плодов. Среди различных классов полифенолов можно отметить, в частности, флавоноиды, проантоцианидины, лигнаны, лигнины, стильбены, кумарины. Так, полифенольное соединение, задействованное в рамках настоящего изобретения, может быть представлено во всех вышеназванных формах.

Полифенольные соединения, в частности, могут быть получены из растительных экстрактов, выбираемых среди экстрактов зеленого чая, винограда, например, Vitis vinifera; сосны, в частности сосновой коры; яблока, черники, хмеля, гуавы, какао, древесины, например, каштана; дуба, конского каштана, орешника.

Термин "полифенольное соединение" в рамках настоящего изобретения распространяется также на сам растительный экстракт, богатый полифенольными соединениями.

Флавоноиды представляют собой основную группу полифенолов.

Что касается катехиновых полифенолов, то они составляют подгруппу флавоноидов, которая включает также флавоны, флавононы, флавонолы и антоцианины.

Конкретно полифенольным соединением является катехиновый полифенол, как определено ниже.

Подгруппа катехиновых полифенолов включает в себя совокупность соединений, обычно выделяемых из таких растений, как какао, чай, виноград и его субпродукты; сосна (Pinus maritima), кашу, некоторые плоды; и имеющих различную степень полимеризации.

Базовый мономер, называемый также катехином, или катехолом представляет собой 3,5,7,3 ,4 -пентагидрокси-2,3-дигидро-2-фенилхромен, который может существовать в цис- и транс-формах; эпикатехин является его изомером и также может существовать в цис- и транс-формах.

Катехиновые полифенолы подразумевают как различные изомеры базового мономера, так и олигомеры (проантоцианидолы) или полимеры (таннины).

Более конкретно, катехиновые полифенолы, имеющие применение согласно настоящему изобретению, выбираются из группы, включающей: катехин, эпикатехин, галлокатехин, эпигаллокатехин, а также их соли, эфиры и/или их производные в мономерной или олигомерной форме.

Если используются олигомеры, то они имеют предпочтительно от 2 до 14 мономерных звеньев, в частности, от 2 до 10.

Предпочтительно, степень их полимеризации меньше или равна 5.

В частности, используются соединения, обычно называемые проантоцианидолами или процианидолами, называемые также предшественниками антоцианинов или процианидольные олигомеры (PCO). После перорального или парентерального приема эти олигомеры частично разрушаются после адсорбции с образованием мономеров. Такие полифенолы могут быть связаны с сахарами, например, с глюкозой, галактозой, рамнозой, галактуроновой кислотой.

В частности, в настоящем тексте под катехиновыми полифенолами понимаются смеси мономеров и различных олигомеров, содержащих от 2 до 14 мономерных звеньев, как определено выше, в любых пропорциях.

Среди широко распространенных димеров семейства процианидолов, использование которых особенно предпочтительно в рамках настоящего изобретения, можно привести процианидин B1, процианидин B2, процианидин B3, а также процианидин B6 или B7.

Процианидины B1, B2, B3 присутствуют в растительных экстрактах коры сосны, какао, яблока, черники, конского каштана, хмеля, гуавы и орешника. Таким образом, состав согласно настоящему изобретению содержит, предпочтительно, один из этих растительных экстрактов.

Полифенольное соединение, присутствующее в составе согласно настоящему изобретению, получено из коры сосны.

Такое полифенольное соединение, получаемое из сосновой коры, отличается, предпочтительно, содержанием фенольных тримеров от 5 до 25 масс.%, предпочтительнее, от 10 до 20 масс.% по отношению к общей массе полифенольного соединения. Кроме того, оно, предпочтительно, отличается содержанием полифенольных димеров не менее 5 масс.% или от 5 до 25 масс.%, предпочтительно, не менее 10 масс.% или от 10 до 20 масс.% по отношению к общей массе полифенольного соединения.

Полифенольное соединение, получаемое из сосновой коры, также, предпочтительно, содержит от 2 до 15 масс.%, например, от 5 до 10 масс.%, фенольных кислот типа феруловой кислоты, пара-кумаровой кислоты, кофейной кислоты и протокатехиновой кислоты, по отношению к общей массе полифенольного соединения.

Таким образом, полифенольное соединение, особенно предпочтительное для использования в настоящем изобретении, может иметь следующие характеристики:

Анализ/критерий	Значение
Потеря при усушке	5,0%
Сульфатная зола	0,4%
Нерастворимые в воде вещества (1% раствор, T=37°C)	5,0%

Нерастворимые в тетрагидрофуране (ТГФ) вещества (1% раствор, T=20°C)	1,0%
pH (4% водный раствор, T=20°C)	2,5-4,5
Полифенольные тримеры	10-20%
Полифенольные димеры	10-20%
Таксифолиол + таксифолиол гликозид	>3%
Содержание фенольных кислот(1)	2-15%
(1 ) феруловая + пара-кумаровая + протокатехиновая + кофейная кислоты.

Так, в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения в том, что касается его первого и второго объектов, полифенольное соединение получают из экстракта морской сосны. Такой экстракт морской сосны описан, в частности, в статье: "A review of French Maritime Pine Bark Extract (PYCNOGENOL ^®), a herbal medication with a diverse clinical pharmacology", P. ROHDEWALD, International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol.40, № 4, 2002 (158-168).

Композиция согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит полифенольное соединение в количестве от 0,0001 до 50 масс.%, предпочтительно от 0,001 до 10 масс.%, еще более предпочтительно от 0,5 до 2 масс.% по отношению к общей массе композиции.

Например, в случае, если композиция ориентирован более на профилактику и/или лечение таких проявлений усталости кожи, как мешки под глазами, круги под глазами и тусклая, лишенная свежести кожа, полифенольное соединение может быть представлено в количестве от 0,001 до 5 масс.%, в частности, от 0,1 до 1 масс.% по отношению к общей массе композиции.

Как это проиллюстрировано нижеследующими примерами, авторы настоящего изобретения доказали, что композиция, содержащая ликопин, витамин C, витамин E и полифенольное соединение, получаемое из сосновой коры, в требуемых соотношениях, способна благотворно воздействовать на матрикс дермы, повышая клеточную активность дермы, улучшая качество межклеточного матрикса дермы и улучшая гидратацию матриксного геля в межклеточном матриксе.

Итак, композиция согласно настоящему изобретению предназначена для борьбы с кожными проявлениями старения и, конкретно, предназначена для поддержания и/или восстановления биомеханических свойств кожи.

Таким образом, как было уточнено ранее, композиция согласно настоящему изобретению полезна, в частности, для поддержания и/или восстановления таких свойств, как тонус, упругость, мягкость и/или плотность кожи.

Следовательно, композиция согласно настоящему изобретению предназначена, в частности, для профилактики и/или косметического лечения кожных расстройств, вызванных старением с течением времени, в частности, зрелой женской кожи до и после менопаузы, а также для профилактики и/или косметического лечения кожных расстройств, вызванных старением при ультрафиолетовом облучении.

Таким образом, композиция согласно настоящему изобретению также приспособлена для профилактики и/или косметического лечения кожных расстройств, вызванных менопаузой.

Так, согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления, настоящее изобретение касается использования композиции по настоящему изобретению, в косметике в качестве композиции, предназначенной для профилактики и/или лечения кожных расстройств, вызванных менопаузой.

Композиция согласно настоящему изобретению, в частности, приспособлена также для профилактики и/или косметического лечения кожных расстройств, вызванных потерей веса, что наблюдается при похудении или соблюдении низкокалорийной диеты, таких как дряблость поддерживающих тканей, потеря тонуса и мягкости кожи.

Настоящее изобретение относится также к применению композиции согласно настоящему изобретению в качестве композиции, предназначенной для борьбы с потерей мягкости и/или тонуса кожи.

Как показано в примере 1, уровень витаминов существенно повышается, таким образом, что композиция согласно настоящему изобретению оказывает благотворное действие на заживление.

Настоящее изобретение также относится к применению композиции согласно настоящему изобретению в косметике в качестве композиции, предназначенной для профилактики и/или лечения появлений усталости кожи, таких как мешки под глазами, круги под глазами.

В предпочтительном варианте осуществления ликопин представлен в этой композиции в количестве от 0,05 до 0,2 масс.%, витамин C представлен в количестве от 3 до 6 масс.%, витамин E представлен в количестве от 0,5 до 2 масс.%, а полифенольное соединение представлено в количестве от 0,5 до 2 масс.% по отношению к общей массе композиции.

Если композиция более конкретно предназначена для профилактики и/или лечения появлений усталости кожи, таких как мешки под глазами, круги под глазами кожа, ликопин представлен в этой композиции в количестве от 0,005 до 0,1 масс.%, витамин C представлен в количестве от 0,05 до 1 масс.%, витамин E представлен в количестве от 0,005 до 1 масс.%, а полифенольное соединение представлено в количестве от 0,1 до 1 масс.% по отношению к общей массе композиции.

Согласно изобретению, величина соотношения между массовым содержанием полифенольного соединения и суммой массовых содержаний ликопина, витамина C и витамина E составляет от 0,3 до 0,7.

Если композиция более конкретно предназначена для профилактики и/или лечения появлений усталости кожи, таких как мешки под глазами, круги под глазами, величина соотношения между массовым содержанием полифенольного соединения и суммой массовых содержаний ликопина, витамина C и витамина E составляет от 0,3 до 0,7, еще более предпочтительно, от 0,4 до 0,6.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ АКТИВНЫЕ ИНГРЕДИЕНТЫ

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения заявленное применение может задействовать комбинацию согласно настоящему изобретению вместе с другим, по меньшей мере, одним пищевым антивозрастным активным ингредиентом, пищевым светозащитным активным ингредиентом, пищевым менопаузальным активным ингредиентом и/или пищевым активным ингредиентом, способствующим похудению.

Среди антивозрастных пищевых активных ингредиентов можно, в частности, привести пищевые антиоксиданты, питательные вещества, уменьшающие уровень свободных радикалов; кофакторы внутренних антиоксидантных ферментов: витамин A, каротиноиды, ксантофиллы, изофлавоны, некоторые минеральные вещества, такие как цинк, магний, медь, селен; липоевая кислота, кофермент Q10, супероксиддисмутаза (SOD), а также таурин. Среди антивозрастных активных ингредиентов можно, в частности, привести неомыляемые фракции липидных экстрактов растительного происхождения, Aloe vera, нативный или гидролизованный коллаген из морепродуктов, растительные масла или морепродукты, богатые омега-3 и омега-6-жирными кислотами (в том числе гамма-линоленовой кислотой) и т.д.

Среди фотопротекторных пищевых активных ингредиентов можно, в частности, привести антиоксиданты и ловушки свободных радикалов: витамин A, каротиноиды, ксантофиллы, некоторые минеральные вещества, такие как цинк, магний, медь, селен; кофермент Q10, супероксиддисмутаза, пробиотики.

Можно привести также питательные ингредиенты, обладающие свойствами гидратации, а также иммуномодуляции: пробиотики, экстракт Polypodium leucotomos, растительные масла или морепродукты, богатые омега-3 и омега-6-жирными кислотами, в том числе гамма-линоленовой кислотой.

Среди пищевых ингредиентов активных против клинических проявлений менопаузы (например, приливов крови и т.п.) можно, в частности, привести изофлавоны, лигнаны, дегидроэпиандростерон (DHEA), экстракты ямса, шалфея, хмеля; кальций, магний, белковые гидролизаты, растительные масла или морепродукты, богатые омега-3-жирными кислотами и т.п.

Разумеется, кроме полифенольного соединения, получаемого из сосновой коры, другие полифенольные соединения, например, вышеописанные, могут быть включены в композицию согласно настоящему изобретению в качестве дополнительного вещества.

Среди питательных ингредиентов, способствующих похудению, можно, в частности, привести зеленый чай, мате, конский каштан, колу, кофеин, теобромин, синефрин, бромелайн, эфедру, померанец, гудия, гарциния, хитозан, растительные волокна (кактус, яблоки, ананас и т.п.), фенхель, черная смородина, таволга, черная редька.

КОМПОЗИЦИЯ

Комбинация согласно настоящему изобретению назначается пероральным или парентеральным путем. Соответствующие композиции могут быть представлены во всех фармацевтических формах, стандартно используемых при соответствующих способах введения.

В случае перорального способа введения речь может идти о композиции типа пищевой добавки или активного пищевого продукта, а также о фармацевтической композиции.

Композиция согласно настоящему изобретению может, в частности, быть представлена в форме мягких капсул, желатиновых капсул, гелей, сухих или жидких эмульсий, таблеток, растворимых порошков, ампул с содержимым для приема внутрь или в любой другой форме, известной специалистам. Композиция также необязательно может содержать эксципиенты в подходящем количестве, такие как красители, подсластители, ароматизаторы, наполнители, связующие, консерванты и т.п.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ликопин, витамин C, витамин E и полифенольное соединение могут также входить в состав пищевых матриц с целью производства таких активных пищевых продуктов, как пищевые плитки; обогащенных продуктов, таких как растительные и животные масла, маргарины, компактные порошки, волокна, а также в форме эмульсии в состав напитков.

Таким образом, композиция согласно настоящему изобретению может быть активным пищевым продуктом.

Композиция может содержать и другие антиоксиданты, другие витамины, минеральные вещества, допущенные к применению в Европе в пищевых добавках в соответствии с указанием CE 2002/46.

В случае введения парентеральным путем композиция может быть представлена в форме раствора для инъекций или пластыря системного чрескожного действия.

Для сведения, дозы ликопина, позволяющие достичь целей настоящего изобретения будут подобраны в зависимости от желаемого эффекта. Например, может быть назначена доза от 1 до 22 мг, например, от 2 до 11 мг в день, даже от 4 до 7 мг в день.

Точно так же, дозы полифенольных соединений в форме мономеров или олигомеров, применяемые для достижения целей настоящего изобретения, могут составлять от 6 до 75 мг, например, от 13 до 75 мг, в частности, от 20 до 75 мг в день, более частным образом, от 30 до 50 мг в день.

Кроме того, дозы витамина C, применяемые для достижения целей настоящего изобретения, могут составлять от 10 до 105 мг, например, от 20 до 105 мг, в частности, от 33 до 105 мг в день, предпочтительно, от 50 до 70 мг в день.

Наконец, дозы витамина E, применяемые для достижения целей настоящего изобретения, могут составлять от 1 до 17 мг, например, от 3 до 17 мг, в частности, от 6 до 17 мг в день, предпочтительно, от 9 до 11 мг в день.

Если комбинация более преимущественно направлена на профилактику и/или лечение проявлений усталости кожи, таких как мешки под глазами, круги под глазами и тусклая, лишенная свежести кожа, предпочтительно для профилактики и лечения мешков под глазами, суточная доза ликопина может составлять от 2 до 11 мг, и/или суточная доза витамина C может составлять от 20 до 70 мг и/или суточная доза витамина E может составлять от 3 до 12 мг и/или суточная доза полифенольного соединения может составлять от 13 до 50 мг.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение касается композиции для перорального введения, содержащей комбинацию ликопина, витамина C, витамина E и не менее одного полифенольного соединения, получаемого из сосновой коры, в котором отношение массового содержания полифенольного соединения к сумме массовых содержаний ликопина, витамина C и витамина E составляет от 0,3 до 0,7, отличающегося тем, что он представлен в форме мягких капсул, желатиновых капсул, гелей, сухих или жидких эмульсий, таблеток, растворимых порошков, ампул с содержимым для приема внутрь либо активных пищевых продуктов, таких, например, как йогурты, напитки и т.п.

Настоящее изобретение относится также к применению комбинации ингредиентов согласно настоящему изобретению для получения композиции для перорального и/или парентерального введения, предназначенной для профилактики и/или лечения кожных проявлений старения и/или усталости, предпочтительно, проявлений усталости кожи, в частности, мешков под глазами.

В частности, комбинация ликопина, витамина C, витамина E и не менее одного полифенольного соединения, получаемого из сосновой коры, в частности, применимая для получения композиции для перорального и/или парентерального введения, предназначенного для профилактики и/или лечения кожных проявлений старения, связанного с потерей растяжимости, упругости, тонуса, мягкости и/или плотности кожи.

Композиции согласно настоящему изобретению могут быть косметическими, дерматологическими или лекарственными.

В смысле настоящего изобретения косметическая композиция предполагает композицию, способную оказывать на кожу действие, способствующее улучшению внешнего вида и ощущению комфорта, а также направленное на красоту, в частности, на ее защиту, поддержание в хорошем состоянии, изменение ее и, в частности, украшение. Она может быть представлена в форме продукта питания.

Настоящее изобретение будет проиллюстрировано следующими примерами.

Пример 1 предварительное клиническое исследование, касающееся количественного определения референсной мРНК после приема пищевой добавки A

Пищевая добавка A

- Лекарственная форма: таблетки в оболочке

- Дозировка: 2 таблетки в день

- Состав пищевой добавки A

Таблица 1
	Принятое название ингредиента/эксципиента	Состав (мг/таб.)
ПИТАТЕЛЬНЫЕ ИНГРЕДИЕНТЫ	Лактоликопин 2%(1)	100,00
	Витамин C (90%)(2)	28,9
	Экстракт коры морской сосны (3)	13,3
	Витамин E(4)	4,9
(1) 2% ликопина.
(2) 90% L-аскорбиновой кислоты
(3) В соответствии с описаниями в монографии USP28, Maritime Pine Extract, Appendix A (a).

Где:

- от 65 до 75% процианидинов;

- 8% потери при сушке.

(4) В соответствии с описаниями в монографии USP (Vitamin E), Ph. Eur. 5 (RRR-alpha-Tocopheryl Hydrogen Succinate) and FCC IV (d-alpha-Tocopheryl Acid Succinate).

Пищевая добавка A предпочтительно предназначена для женщин в менопаузе, которые проверяются на потерю упругости кожи.

Цель клинического исследования

Оценить действие пищевой добавки A в сравнении с плацебо на кожные биомаркеры, которые могут быть связаны с изменением биомеханических свойств кожи после двух месяцев приема пищевой добавки A.

Методы исследования

- Двухмесячные исследования 18-ти менопаузальных женщин в течение более 2-х лет (9 в группе, получавшей пищевую добавку A и 9 в группе, получавшей плацебо) возрастом более 50-ти лет, не получавших заместительного гормонального лечения и обнаруживавших недостаток упругости кожи на внутренней поверхности руки.

- Забор биопсий по 3 мм в Т0 и Т2 месяца с последующей экстракцией общей мРНК.

- Определение количеств специфических мРНК, кодирующих белки, которые могут быть связаны с изменением биомеханических свойств кожи.

Получение мРНК для использования в ОТ-ПЦР (обратная транскрипция - полимеразная цепная реакция)

Оба биоптата были измельчены в жидком азоте (Mikro Dismenbrator S, B. Braun Biotech International), затем общая мРНК была выделена и очищена путем ультрацентрифугирования в градиенте плотности хлористого цезия. Количество очищенной мРНК оценивали по оптическому поглощению (OD) при 260 нм (Nanodrop), а качество выделенной РНК оценивали по соотношению OD260/OD280. Также оценивали целостность выделенной РНК при помощи прибора Bio Analyzer (Agilent). Стоковые растворы РНК готовили с концентрацией около 1,25 нг/мкл.

Оценка количества кожных биомаркеров

Концентрацию РНК нормализовали по 28S рРНК. ОТ-ПЦР проводили количественно, добавляя в каждую пробирку известный внутренний стандарт с известной концентрацией, представленный синтетической РНК, которая будет котранскрибирована и коамплифицирована одновременно с искомой мРНК. Образцы, соответствующие Т0 и Т2 каждой волонтерки, анализировали в одной серии электрофорезом на одном и том же полиакриламидном геле. Статистический анализ осуществляли односторонним методом Стьюдента для парной выборки, сравнивая в каждой группе значения при Т0 и Т2. Отношение Т2/Т0=1,00 означало, что оба значения сравнимы. Отношение Т2/Т0>1,00 отражало повышение количества изучаемого транскрипта. Напротив, Т2/Т0<1,00 отражало снижение экспрессии изучаемой мРНК.

Результаты / Количественное определение мРНК-мишеней.

Таблица II:
экспрессия биомаркеров-мишеней после приема пищевой добавки A (против плацебо)
		T2/T0
	ПЛАЦЕБО		ПИЩЕВАЯ
			ДОБАВКА A
		парный t-тест		парный t-тест
	(n=9)		(n=9)
VIM	1,02±0,36	NS	1,24±0,25	0,03
DEC	1,33±0,58	NS	1,40±0,51	0,03
FEBMOD	1,17±0,44	NS	1,48±0,57	0,02
LUM	1,05±0,53	NS	1,40±0,30	0,002
XYL	0,92±0,27	NS	1,25±0,27	0,01
VIM: виментин; DEC: декорин; LUM: люмикан; FIBMOD: фибромодулин; XYL: ксилозилтрансфераза.

В группе, получавшей пищевую добавку, уровень мРНК, кодирующей виментин, был значимо повышен (p=0,03). В клетках мезенхиматозного происхождения, таких как фибробласты и эндотелиальные клетки, виментин является мажорным структурным веществом промежуточных филаментов. Это цитоскелетная сеть напрямую участвует в механических функциях клетки. В частности, низкая экспрессия виментина отрицательно сказывается на процессах заживления. Клетки, дефицитные по виментину, обладают, в частности, невысокой механической прочностью, а также пониженными свойствами подвижности и сократимости. Кроме того, виментин участвует в пространственной организации фокальных комплексов, в организации актин-зависимых микрофиламентов, а также во взаимодействиях с внеклеточным матриксом. На некоторые из этих взаимодействий напрямую влияет старение кожи, как в случае клеток, ответственных за контроль над миграцией, пролиферацией и сокращением клеток, а также за контроль метаболического фенотипа.

Таким образом, изучение мРНК, кодирующей виментин, показало, что пищевая добавка A благотворно воздействует на цитоскелет фибробластов. Это показатель повышенной клеточной активности.

С другой стороны, и мРНК, кодирующая декорин, обнаруживает повышенную экспрессию при приеме пищевой добавки A (p=0,03), тогда как экспрессия этой мРНК остается неизменной при приеме плацебо. Декорин является небольшим гликозилированным белком (протеогликаном), который принадлежит к семейству малых протеогликанов, обогащенных лейцином (SLRP). Декорин представлен во всей дерме, но отсутствует в эпидермисе. Он синтезируется и секретируется фибробластами. Его основная роль состоит в регуляции коллагенового фибриллогенеза. В самом деле, декорин способствует лучшему сцеплению коллагеновых волокон: Прикрепляясь к волокнам, он позволяет им организоваться между собою с образованием коллагенового пучка. Показано, что уровень декорина уменьшается по мере старения.

Результаты, касающиеся декорина, показывают, что пищевая добавка A оказывает стабилизирующее действие на коллагеновые волокна и, следовательно, способствует улучшению качества межклеточного матрикса дермы.

После приема добавки отмечается также повышение уровня мРНК других SLRP, в частности, люмикана (p=0,002) и фибромодулина (p=0,02), которые в значительной мере задействованы в фибриллогенезе и гидратации перифибриллярного пространства.

Наконец, экспрессия еще одной мРНК значимо возрастает при приеме пищевой добавки A. Речь идет о мРНК, кодирующей ксилозилтрансферазу (p=0,01), которая является первым ферментом синтеза протеогликанов, таких как хондроитинсульфат и дерматансульфат в фибробластах. Ксилозилтрансфераза - это фермент, начинающий гликозилирование, то есть закрепление сахаров на центральной белковой цепи протеогликана. Далее протеогликаны выходят во внеклеточный матрикс, где образуют водный гель, абсорбируя молекулы воды. Этот гель омывает клетки дермы, а также волокна коллагена и эластина. Протеогликаны играют роль не только в запасании влаги, что сообщает коже устойчивость к сдавливанию, но и в организации структуры матрикса и в передаче информации. Уровень протеогликанов уменьшается с возрастом, что вызывает разрушение матриксного геля. Пищевая добавка A, воздействуя на ксилозилтрансферазу, отчасти способствует восстановлению качества этого геля. Посредством лучшего удержания молекул воды такой матриксный гель позволяет дерме восстановить "набухшее" состояние и, таким образом, улучшить состояние кожной поверхности.

Заключение

Совокупность полученных данных показывает, что пищевая добавка "A" оказывает общее воздействие на качество дермы:

1) повышая уровень обмена веществ в фибробластах путем усиления транскрипции гена виментина - ключевого белка цитосклета;

2) улучшая водный гель внеклеточного матрикса, который омывает волокна и клетки дермы путем повышения транскрипции гена ксилозилтрансферазы - первого фермента синтеза протеогликанов;

3) структурируя волокна коллагена путем усиления транскрипции генов люмикана, фибромодулина и декорина - протеогликанов, задействованных в фибриллогенезе.

Пример 2. Оценка эффективности пищевой добавки A в отношении биомеханических свойств кожи в сравнении с плацебо.

Состав пищевой добавки A и его дозировка соответствуют приведенным в примере 1.

Цель клинического исследования: изучение воздействия приема пищевой добавки A на изменение биомеханических свойств и микрорельефа кожи.

Методы исследования

Одноцентровое двойное слепое исследование на двух группах, одна из которых получала плацебо. Для обеспечения лучшей сравнимости двух групп была проведена процедура принудительной рандомизации.

В этом исследовании общей длительностью 6 месяцев участвовало 72 волонтера женского пола в возрасте от 40 до 65 лет, удовлетворяющих требованиям включения и невключения.

Пищевая добавка A: n=49.

Плацебо: n=23.

Эффективность пищевой добавки A оценивалась:

- дерматологом при помощи различных фотографических атласов,

- дерматологом по клинической 6-балльной шкале оценок от 0 до 5. Чем лучше оценивались состояние или показатель, тем ближе оценка была к 5 и наоборот;

- путем инструментальных исследований (Torquemeter^® и анализ изображений на отпечатках кожи);

- путем опроса самооценки волонтерок.

Измерение прибором Torquemeter^®

Torquemeter ^® - это неинвазивное приспособление. Измеряющая головка устройства состоит из подвижного центрального диска диаметром 20 мм и неподвижной круговой пластины.

Это устройство закрепляли на коже при помощи неподвижной концентрической двусторонней липкой ленты. Угол поворота центрального диска измеряли угломерным датчиком очень высокого разрешения. При наложении измеряющей головки центральный диск поворачивается вокруг оси. Тогда ограничение вращения на угол Ue накладывается на зону кожи между подвижным центральным диском и неподвижным периферическим кольцом (быстрая деформация). Затем угол вращения постепенно увеличивают до угла Uv.

После остановки торсионного момента кожа возвращается к своему изначальному состоянию в два этапа: быстрый (деформация Ur) и медленный до исходного положения.

Конкретные зоны, подвергнутые измерению, отмечены кружком. Измеряли параметры Ue, Uv, Ur.

Графический анализ кожных отпечатков.

Негативный отпечаток морщин на поверхности кожи получали при помощи силиконового каучука. Для анализа изображения этот отпечаток освещали боковым светом, в котором морщины отбрасывали тени.

Анализ морщин осуществляли при помощи программы Toposurf.

Результаты

Оценка состояния кожи при помощи фотографических атласов.

Таблица 2:
Изменение состояния кожи - Пищевая добавка A
Параметры	Т0 (среднее ±SD)	Т12 (среднее ±SD)	Т12/Т0 Тест Туки для множественных сравнений	Т24 (среднее ±SD)	Т24/T0 Тест Туки для множественных сравнений	Дисперсионный анализ
Глубина морщин "гусиной лапки"	3,3±1,1	2,6±0,9	Улучшение P=0,003	2,8±1,0	Улучшение P=0,045	Улучшение P=0,004
Мешки	2,4±1,2	2,0±1,4	NS	1,8±1,2	Улучшение p=0,034	Улучшение p=0,042
Морщины в уголках рта	2,7±1,7	1,9±1,7	Улучшение p=0,048	1,9±1,7	NS (тенденция, p=0,055)	Улучшение p=0,027
SD: стандартное отклонение

Таблица 3:
Изменение состояния кожи - Плацебо
Параметры	Т0 (среднее ±SD)	Т12 (среднее ±SD)	Т12/Т0 Тест Туки для множественных сравнений,	Т24 (среднее ±SD)	Т24/Т0 Тест Туки для множественных сравнений	Дисперсионный анализ
Глубина морщин "гусиной лапки"	3,3±1,3	2,8±1,2	NS	2,7±1,1	NS	NS
Мешки	1,9±1,1	1,9±1,2	NS	2,0±1,3	NS	NS
Морщины в уголках рта	2,5±1,5	1,6±1,5	NS	2,2±1,8	NS	NS
SD: стандартное отклонение; NS: статистически недостоверно

В группе, принимавшей пищевую добавку A, глубина морщин "гусиной лапки" статистически достоверно уменьшалась, начиная с 12-ти недель. Прием пищевой добавки A вызывает также статистически достоверное уменьшение морщин в уголках рта, начиная с 12-ти недель, а также мешков под глазами, начиная с 24 недель. Эти параметры не изменялись в группе, принимавшей плацебо.

Дерматологические изменения по клинической шкале оценок

Таблица 4:
Изменение состояния кожи - Пищевая добавка A
Параметры	Т0 (среднее ±SD)	Т12 (среднее ±SD)	Т12/Т0 Тест Туки для множественных сравнений	Т24 (среднее ±SD)	Т24/Т0 Тест Туки для множественных сравнений	Дисперсионный анализ
Мягкость кожи	2,7±0,9	3,4±0,8	Улучшение p=3,32E-04	3,6±0,8	Улучшение p=3,36E-04	Улучшение p=2,19E-06
Поверхностные морщины	2,5±1,0	2,9±1,0	NS	3,3±1,0	Улучшение p=0,001	Улучшение p=0,001
Морщины на лице	2,3±1,0	2,9±1,0	Улучшение p=0,01	2,8±0,9	Улучшение p=0,032	Улучшение p=0,007
Морщины зоны декольте	3,2±1,4	3,2±1,0	NS	4,1±1,1	Улучшение p=0,001	Улучшение p=1,83E-04
SD: стандартное отклонение; NS: статистически недостоверно

Таблица 5:
Изменение состояния кожи - Плацебо
Параметры	ТО (среднее ±SD)	Т12 (среднее ±SD)	Т12/Т0 Тест Туки для множественных сравнений	Т24 (среднее ±SD)	Т24/Т0 Тест Туки для множественных сравнений	Дисперсионный анализ
Мягкость кожи	2,7±0,9	3,2±0,8	NS	3,2±0,9	NS	NS
Поверхностные морщины	2,9±1,1	3,2±1,0	NS	3,5±0,9	NS	NS
Морщины на лице	3,0±1,1	3,2±1,1	NS	3,3±1,3	NS	NS

Морщины зоны декольте	4,0±0,7	3,3±1,1	Ухудшение p=0,047	4,5±1,1	NS	p=0,001
SD: стандартное отклонение; NS: статистически недостоверно

Пищевая добавка A улучшает статистически достоверным образом такие кожные проявления, как поверхностные и более глубокие морщины, а также мягкость кожи. Плацебо не изменяет этих параметров.

Инструментальная оценка

Изменения при помощи прибора Torquemeter^® спустя 6 месяцев дополнения рациона пищевой добавкой A или плацебо.

Таблица 6:
Оценка биохимических свойств кожи - Пищевая добавка A
Параметры	Т0 (среднее ±SD)	Т24 (среднее ±SD)	Т24/Т0 Дисперсионный анализ
Ue (растяжимость)	2,91±0,571	3,207±0,687	Улучшение p=0,023
Uv (пластичность)	1,894±0,438	2,085±0,376	Улучшение p=0,024
Ur (тонус)	1,099±0,175	1,253±0,240	Улучшение p=0,001
SD: стандартное отклонение

Таблица 7:
Оценка биохимических свойств кожи - Плацебо
Параметры	Т0 (среднее ±SD)	Т24 (среднее ±SD)	Т24/Т0 Дисперсионный анализ
Ue	3,189±0,695	3,179±0,645	NS
(растяжимость)
Uv	1,960±0,389	2,092±0,340	NS
(пластичность)
Ur (тонус)	1,131±0,167	1,209±0,168	NS
SD: стандартное отклонение; NS: статистически недостоверно

В результате 6-месячного приема пищевой добавки A параметры, относящиеся к биомеханическим свойствам кожи, статистически достоверно улучшались. Эти параметры не изменялись при приеме плацебо.

Графический анализ отпечатков кожи после 6-месячного приема пищевой добавки A или плацебо.

Таблица 8:
Изменение кожной топографии - Пищевая добавка A
Параметры	Т0 (среднее ±SD)	Т24 (среднее ±SD)	Т24/Т0 Дисперсионный анализ
SRvm (средняя высота впадин)	0,059±0,009	0,053±0,01	Улучшение p=0,026
Плотность <Z1 (плотность морщин высотой 10 мкм)	8,06±7,187	14,402±10,192	Улучшение p=0,019
Плотность >Z2 (Плотность морщин высотой >20 мкм)	73,307±14,935	55,733±18,878	Улучшение p=0,001
Анизотропия (плотность морщин, приведенная к их высоте и ориентации)	43,926±14,561	34,011±12,114	Улучшение p=0,016
SD: стандартное отклонение

Таблица 9:
Изменение кожной топографии - Плацебо
Параметры	Т0 (среднее ±SD)	Т24 (среднее ±SD)	Т24/Т0 Дисперсионный анализ
SRvm (средняя высота впадин)	0,059±0,019	0,053±0,01	NS
Плотность <Z1 (плотность морщин высотой 10 мкм)	13,763±12,956	16,76±8,729	NS
Плотность >Z2 (Плотность морщин высотой >20 мкм)	65,231±22,12	52,168±18,494	NS
Анизотропия (плотность морщин, приведенная к их высоте и ориентации)	39,117±16,255	33,224±13,099	NS
SD: стандартное отклонение; NS: статистически недостоверно

У детей кожный рельеф очень тонок и виден только при помощи дерматологической лупы, тогда как у пожилых он становится видимым невооруженным глазом. С другой стороны, кожный рельеф связан с механическими свойствами дермы. Взаимопересекающиеся коллагеновые волокна глубокой дермы делают кожу натянутой у молодых, образуя плотную сеть. Эта сеть с возрастом дезорганизуется, кожа дряхлеет, и морщины становятся более глубокими. Кожная топография имеет особый рисунок: параллельные морщины пересекаются с образованием прямоугольников, квадратов, трапеций, ромбов и треугольников. Первичные линии широкие и глубиной от 20 до 100 мкм в зависимости от участка кожи и от возраста. Вторичные линии тонкие.

Прием пищевой добавки A в течение 6-ти месяцев вызывает статистически достоверное улучшение кожной анизотропии, увеличение плотности вторичных морщин (плотность <Z1) и уменьшение первичных морщин (плотность >Z2). Эти параметры не меняются в группе, получавшей плацебо. Другими словами, пищевая добавка A вновь вызывает появление первичных морщин, характерных для молодой кожи (плотность <Z1), уменьшение глубины первичных морщин (плотность >Z2), характерных для пожилой кожи, и уменьшение кожной анизотропии, которая обыкновенно увеличивается с возрастом.

Самооценка волонтеров

Качество ногтей оценивалось волонтерами по аналоговой шкале (0 см - плохое качество, 10 см - хорошее качество). Таким образом, увеличение длины являлось синонимом улучшения.

Таблица 10:
Изменение качества ногтей - Пищевая добавка A
Параметр	Т0 (среднее ±SD)	Т6 (среднее ±SD)	Т6/Т0 Тест Туки для множественных сравнений	Т12 (среднее ±SD)	Т12/Т0 Тест Туки для множественных сравнений	Т24 (среднее ±SD)	Т24/Т0 Тест Туки для множественных сравнений
Качество ногтей	4,24±2,96	6,13±2,11	Улучшение p=4,68E-04	6,48±2,16	Улучшение p=2,19E-05	6,48±1,93	Улучшение p=2,11E-05
SD: стандартное отклонение

Таблица 11:
Изменение качества ногтей - Плацебо
Параметр	Т0 (среднее ±SD)	Т6 (среднее ±SD)	Т6/Т0 Тест Туки для множественных сравнений	Т12 (среднее ±SD)	Т12/Т0 Тест Туки для множественных сравнений	Т24 (среднее ±SD)	Т24/Т0 Тест Туки для множественных сравнений
Качество	4,85±2,90	5,83±2,26	NS	6,47±2,23	NS	6,52±2,35	NS

Ногтей
SD: стандартное отклонение; NS: статистически недостоверно

Качество ногтей статистически достоверно улучшалось у волонтеров, принимавших пищевую добавку A. Прием плацебо не менял этого параметра.

Заключение

Совокупность полученных данных показывает, что пищевая добавка A позволяет исправлять нежелательные проявления, в частности, кожные, связанные с потерей биомеханических показателей, в частности, кожи, улучшая топографию, а также рельеф кожи. Пищевая добавка A способствует реструктуризации кожи изнутри, при этом кожа становится более упругой и улучшается структура ее поверхности.