способ профилактики острого послеоперационного панкреатита

Формула изобретения

Способ профилактики острого послеоперационного панкреатита, включающий антисекреторную терапию и антиоксидант, отличающийся тем, что в качестве антиоксиданта применяют мексидол по 300 мг внутривенно капельно за час до оперативного вмешательства и 300 мг 2 раза в день последующие 3 суток после операции, дополнительно вводят сандостатин в зависимости от объема и характера оперативного вмешательства: при операциях на поджелудочной железе вводят по 100 мкг подкожно за 2 часа до оперативного вмешательства, в последующие 3 суток после операции - подкожно по 100 мкг 3 раза, при операциях на органах брюшной полости, анатомически граничащих с поджелудочной железой вводят по 100 мкг подкожно за 2 часа до оперативного вмешательства, в последующие 3 суток после операции - подкожно по 100 мкг 2 раза, при операциях на органах брюшной полости, анатомически не связанных с поджелудочной железой, вводят по 100 мкг подкожно за 2 часа до оперативного вмешательства, в последующие 3 суток после операции - подкожно по 100 мкг 1 раз.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к области хирургии, и может быть использовано для профилактики острого послеоперационного панкреатита.

В настоящее время острый послеоперационный панкреатит (ОПП) является одним из самых тяжелых и трудно прогнозируемых осложнений у больных, перенесших различные оперативные вмешательства на органах брюшной полости. Наиболее часто он развивается после оперативных вмешательств на органах верхнего этажа брюшной полости: поджелудочной железе - 30%, желчных путях - 0,2-4,79%, желудка - 0,8-9%. Летальность при деструктивных формах ОПП составляет 50-85%.

В последние годы для профилактики и в комплексном лечении ОПП с высокой эффективностью широко применяются блокаторы экзокринной функции ПЖ - сандостатин, октреотид (Шевченко Ю.Л., Ветшев П.С., Стойко Ю.М., Левчук А.Л., Степанюк И.В. Роль сандостатина в профилактике и комплексном лечении острого послеоперационного панкреатита // Анналы хирургической гепатологии. - 2008. - № 3. - 82 с.23. Kassel В., Kay J. Zymogens of proteolytic enzymes // Science. - 1973. - Vol.180).

Однако эффективность их приводится не во всех исследованиях, выполненных по правилам доказательной медицины. (24. P.1 Mariani A. Pharmacological Prevention of Post-ERCP Pancreatitis: Where Therapy is Best // J. Pancreas (Online). - 2003. - Vol.4, N1. - P.68-74. 022-1027).

Вопросы патогенеза раннего периода острого панкреатита остается в настоящее время предметом дальнейших исследований. В научных работах все больше внимания уделяется гемоциркуляторным расстройствам в ПЖ и активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Есть мнение, что свободные радикалы кислорода способны оказать прямой протеолитический эффект.

Учитывая новый взгляд на патогенез ранней стадии ОПП, работы по разработке эффективных методов профилактики ОПП продолжаются.

В последние годы появились работы по профилактике острого послеоперационного панкреатита у больных после операций на органах верхнего этажа брюшной полости с использованием антиоксидантов.

Существует способ профилактики послеоперационного панкреатита ингибитором КСО - аллопуринолом. (Шабанов В.В. «Острый послеоперационный панкреатит: аспекты патогенеза ранней фазы и профилактика (клинико-экспериментальное исследование)» // Автореферат дис. д.м.н. - Самара 2007. - 40 с.) Препарат назначали внутрь в два приема - 1/2 дозы перед сном накануне дня операции и ½ дозы - утром, за 3 часа до операции, из расчета 50 мг/10 кг массы тела больного. Анализ рисков развитая острого послеоперационного панкреатита у больных после лапароскопической холецистэктомии в представленном исследовании выявил, применение аллопуринола для профилактики острого послеоперационного панкреатита при выполнении малотравматичных операций, таких как лапароскопическая холецистэктомия, показало достаточную эффективность. Недостатков данного способа является неэффективность применения препарата у больных о высоким риском послеоперационного панкреатита, что ограничивает применения данного метода профилактики ОПП.

Известен способ профилактики острого послеоперационного панкреатита предложенный Wollschlager S и др. (A prospective, randomized, placedo controlled trial of prednisone and allopurinol in tne prevention of ERCP-induced pancreatitis. // Budzynska A, Marek T, Nowak A, Kaczor R, Nowakowska-Dulawa Е / Endoscopy 2001 Sep; 33 (9):766-72). Автором рекомендуется пероральный прием перед вмешательством 40 мг преднезолона и 200 мг аллопуринола для ингибирования оксидативных процессов. Недостатком данного способа является целый ряд побочных явлений, характерных для глюкокортикоидного гормона. Кроме того, Аллопуринол, ингибируя ксантиноксидазу, не оказывает влияние на другие, более значимые механизмы образования активных форм кислорода, что отражается в низкой эффективности предлагаемого метода.

Известен способ профилактики ОПП после эндоскопической ретроградной панкреатохолангиографии (ЭРПХГ) предлагается применение ИЛ 10 (Interleukin 10 reduces the incidence of pancreatitis after therapeutic endodoscopic retrograde cholangiopancreatography. // Deviere J, Le Moine O, Van Laethem JL, Eisendrath P, Ghiliain A, Severs N, Cohard M. Gastroenterology 2001 Feb; 120 (2): 498-505). Недостатком данного способа является ряд серьезных побочных действий предложенных препаратов и в профилактических целях не могут быть применены ко всем пациентом. Кроме того, значительно превышается стоимость лечения, что ограничивает применение данного метода.

Наиболее близким по совокупности существенных признаков к заявляемому изобретению является способ профилактики ОПП основанный на сочетанном применении антиоксиданта (рексод), нескольких антисекреторный препаратов (сандостатин, 5-фйторурацил, квамател), ингибитора протеаз (контрикал) и хирургических методов профилактики в зависимости от «степени риска» развития ОПП, взятый нами в качестве прототипа. (Татауров А.В. «Профи тактика и лечение тяжелого острого послеоперационного панкреатита» // Автореферат дис. д.м.н. - Саратов 2008. - 27 с.) Прогноз «степени риска» ОПП осуществляется по разработанному линейному уравнению: ПрИ = 5,097 - J, где ПрИ - прогностический индекс, 5,097 - свободный член уравнения, J - интеграл, представляющий собой сумму информативно значимых факторов, умноженных на коэфицент регрессии: J=0,39 (ХП) + 1,65 (травма ПЖ) + 0,08 (массивный спаечный процесс) + 0,35 (пенентрация язвы в ПЖ) + 0,28 (кровотечение тяжелой степени) 0,07 (длительность операции более трех часов) + 0,69 (ЭРХПГ с папиллосфинктеротомией) + 0,19 (повышенная активность амилазы в два раза и более). В зависимости от величины прогностического индекса больные разделены на три группы: ПрИ от 0 до 1,5 с «высоким риском» развития ОПП, им проводилась предоперационная профилактика сандостатином за 4 часа и послеоперационная профилактика путем применения нескольких антисекреторных препаратов (сандостатин, 5-фйторурацил, квамател), антиоксиданта (рексод), ингибитора протеаз (контрикал) в течении 3 дней; ПрИ от 1,5 до 2,5 - «средний риск», им проводилась неспецифическая предоперационная профилактикаи хирургических методов профилактики и послеоперационная профилактика путем применения нескольких антисекреторных препаратов (сандостатин, 5-фйторурацил, квамател), антиоксиданта (рексод), ингибитора протеаз (контрикал) в течении 2 дней; ПрИ от 2,5 до 3,5 - «низкий риск», им проводилась неспецифическая предоперационная профилактика и послеоперационная профилактика путем применения антисекреторного препарата (сандостатина) однократно. Недостаток метода в отсутствии четкого алгоритма профилактики с указание доз препаратов, длительности их применения и его дороговизна.

У прототипа и заявляемого изобретения имеются следующие существенные признаки: на основании наличия факторов риска формируются группы по «степени риска» развития ОПП; проводится профилактика послеоперационного панкреатита путем сочетанного применения натисекреторных препаратов с антиоксидантом в зависимости от «степени риска» развития осложнения.

Заявляемое изобретение направленно на решение задачи, заключающейся в разработке способа профилактики ОПП в зависимости от степени риска его развития с учетом патогенеза ранней фазы развития острого панкреатита с указанием доз применяемых препаратов, длительности и кратности их введения.

Решение этой задачи обеспечивает предложенный нами способ профилактики острого послеоперационного панкреатита при операциях на органах брюшной полости, основанный на сочетанном применении антиоксиданта «мексидола» с ингибиторов экзокринной секреции ПЖ «сандостатином», что позволяет повысить эффективность профилактики острого послеоперационного панкреатита.

Для достижения этого технического результата разработан способ профилактики острого послеоперационного панкреатита включающий базисную терапию и антиоксиданты, отличающийся тем, что в качестве антиоксиданта применяют мексидол по 300 мг внутривенно капельно за час до оперативного вмешательства и 300 мг 2 раза в день последующие 3 суток после операции, дополнительно вводят сандостатин в зависимости от объема и характера оперативного вмешательства: при операциях на поджелудочной железе вводят по 100 мкг подкожно за 2 часа до оперативного вмешательства, в последующие 3 суток после операции - подкожно по 100 мкг 3 раза, при операциях на органах брюшной полости, анатомически граничащих с ПЖ вводят по 100 мкг подкожно за 2 часа до оперативного вмешательства, в последующие 3 суток после операции - подкожно по 100 мкг 2 раза, при операциях на органах брюшной полости, анатомически не связанных с поджелудочное железой вводят по 100 мкг в сутки подкожно за 2 часа до оперативного вмешательства, в последующие 3 суток после операции - подкожно по 100 мкг 1 раз.

Способ осуществлялся следующим образом: произведен анализ (332) историй болезни пациентов, находившихся на лечении в клинике общей хирургии СОГМА по поводу онкологических и воспалительных заболеваний органов брюшной полости с 2008 г по 2011 г. Для решения поставленных задач больные были поделены на две группы: основная группа - 159; группа сравнения - 173.

Для определения частоты сопровождающих ОПП осложнений и летальности в зависимости от объема перенесенного оперативного вмешательства и сопутствующей патологии, пациенты были распределены на три подгруппы риска развития ОПП: I группа - пациенты после операций на ПЖ с «высоким риском» развития ОПП; II подгруппа - после операций на органах брюшной полости, анатомически граничащих с ПЖ со «средние риском» развития ОПП; III подгруппа - после операций на органах брюшной полости, анатомически не связанных с ПЖ с «низким риском» развития ОПП.

Пациентам группы сравнения (n=173) проводилась профилактика по схеме: сандостатин 100 мкг × 1 раз п/к за 2 часа до операции и 100 мкг × 3 раза п/к в сутки в течение 3 суток - I подгруппа; сандостатин 100 мкг × 1 раз п/к за 2 часа до операции и 100 мкг × 2 раза п/к в сутки в течение 3 суток - II подгруппа; сандостатин 100 мкг × 1 раза п/к за 2 часа до операции и 100 мкг × 1 раза н/к в сутки в течение 3 суток - III подгруппа;

Пациентам основной группы (n=159) проводилась профилактика по схеме: мексидол (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридпна сукцинат) 300 мг в/в капельно (в изотоническом растворе натрия хлорида) за час до оперативного вмешательства и 300 мг × 2 раз в/в в сутки в течение 3 суток после операции, сандостатин в дозировке соответствующей «степени риска» развития ОПП.

Оценка эффективности применения непролонгированных ингибиторов экзокринной секреции ПЖ в сочетании с антиоксидантами у данных групп пациентов проводилась с помощью лабораторных (определение активности ферментов: амилазы и липазы крови, диастазы мочи. При этом, как экспресс метод, проводился качественный тест обнаружения «трипсиногена - 2» в моче - «actim Pancreatitis».) и инструментальных (УЗИ, СКТ) методов исследования. Тест «actim Pancreatitis» основан на иммунохроматографии. При этом использовали два различных типа моноклональных антител с распознаванием «трипсиногена - 2» человека. Данный тест позволил у 80% пациентов выявить ОПП на ранней стадии заболевания. Маркером степени активности ПОЛ в организме больного являлось концентрация малонового диальдегида (МДА) в крови.

В исследуемых группах проведена оценка концентрации МДА в крови, частоты развития ОПП в зависимости от объема перенесенного оперативного вмешательства и общей летальности. Результаты исследований представлены в таблицах № 1 и 2.

Таблица № 1.
Результаты анализа в группе сравнения.
Подгруппа	Количество	Частота ОПП		Летальность
		абс	%	абс	%
I подгруппа	21	5	23,81	1	4,76
II подгруппа	108	10	9,26	2	1,85
III подгруппа	44	4	9,09	1	2,27
Итого	173	19	10,98	4	2,31

Частота развития ОПП панкреатита в группе сравнения составила - 10.98% (n=19), общая летальность - 2,31% (n=4), концентрация МДА в крови 1,26±0,24 мкмоль/л (при норме 0,31±0,02 мкмоль/л).

Таблица № 2
Результаты анализа в основной группе.
Подгруппа	Количество	Частота ОПП		Летальность
		абс	%	абс	%
I подгруппа	19	3	15.79	1	5,26
II подгруппа	99	3	3,03	1	1,01
III подгруппа	41	1	2,44	0	0
Итого	159	7	4,40	2	1,25

Частота развития ОПП панкреатита в основной группе составила - 4,40% (n=7), летальность - 1,25% (n=2), концентрация МДА в крови 0,78±0,2 мкмоль/л.

Результаты: применение разработанных профилактических схем с использованием непролонгированного ингибитора экзокринной секреции ПЖ - сандостатина в сочетании с антиоксидантом - мексидолом, позволило снизить частоту развития ОПП от 10,98% до 4,40%, общую летальность от 2,31% до 1,25; %.

Сочетанное применение сандостатина с мексидолом позволить снизить концентрацию продуктов перекисного окисления липидов (малонового диальдегида) на 38% и получить статистически достоверное улучшение результатов профилактики ОПП.

Полученные результаты сравнения частоты развития ОПП в обеих группах являются доказательством эффективности применения предложенного метода профилактики данного осложнения.

По имеющимся у авторов сведениям совокупность существенных признаков, характеризующих сущность заявляемого изобретения, не известна, что позволяет сделать вывод о соответствии изобретения критерию «новизна».

По мнению авторов, сущность заявляемого изобретения не следует для специалистов явным образом из известного уровня медицины, так как из него не выявляется вышеуказанная возможность получения способа уменьшения частоты острого послеоперационного панкреатита, включающего базисную терапию и антиоксидант, отличающийся тем, что в качестве антиоксиданта применяют «мексидол», в базисной терапии вводят «сандостатин» в зависимости от объема и характера оперативного вмешательства, что позволяет сделать вывод о соответствии критерию «изобретательский уровень».

Совокупность существенных признаков, характеризующих сущность изобретения, в принципе может быть многократно использована в медицине с получением результата, заключающегося в эффективном и легко воспроизводимом способе профилактики ОПП, путем двойного блокирования: блокирование генерации СРК антиоксидантом, блокирование развития цитокинового каскада ингибитором экзокринной секреции, что позволяет сделать вывод о соответствии изобретения критерию «промышленная применимость».

Приводим описание трех, наиболее типичных, наблюдений острого послеоперационного панкреатита.

Пример 1.

Больная К., 1966 г.р., история болезни № 4075 поступила 6.11.2009 г. в хирургическое отделение в плановом порядке для оперативного лечения по поводу рака головки поджелудочной железы T3N0M0, стойкой билиарной гипертензии, состояния после ЧЧНДЖП (25.052009 г), хронического калькулезного холецистита, ИБС, АСКС, СН 2А. Длительность заболевания - 6 месяцев; за это время было 4 приступа болей в правом подреберье, в том числе опоясывающего характера, купированных приемом но-шпы. Анализы крови: лейкоциты 4,0×10⁹/_л, билирубин 13,4 мкмоль/л, амилаза - 38 мкмоль/л, сахар - 4,0 ммоль/л. УЗИ от 6.11.2009: желчный пузырь не увеличен, стенка фрагментарно утолщена, содержимое неоднородное, лоцируются мелкие конкременты диаметром до 4 мм, холедох не увеличен, в просвете дренажная трубка, в области головки поджелудочной железы определяется объемное образование с неоднородной структурой диаметром до 20 мм., тело и хвост не изменены. КТ от 05.06.2009 г. с признаками заболевания головки ПЖ, хронического калькулезного холецистита, дренированного основного желчного протока, абдоминальные л/у не увеличены. 10.11.2009 г. под общим обезболиванием выполнена лапаротомия, панкреатодуоденальная резекция с холецистэктомией, операция протекала без осложнений. Макропрепарат: органокомплекс из двенадцатиперстной кишки, дистальной трети желудка и головки ПЖ с опухолью, желчный пузырь 5×3 см, в просвете слизь и мелкие - до 2 мм - конкременты. В качестве профилактики ОПП проводилась терапия непролонгированными ингибиторами экзокринной секреции ПЖ в дозировке 100 мкг × 1 раз п/к за 2 часа до оперативного вмешательства и в дозировке 100 мкг × 3 раз п/к в сутки в течение 3 суток после операции, мексидола 300 мг в/в капельно (в изотоническом растворе натрия хлорида) за час до оперативного вмешательства и 300 мг × 2 раз в/в в сутки в течение 3 суток после операции. В течение 2 последующих суток у больной отмечались: достаточно выраженный болевой синдром, общая слабость, субфебрильная температура тела, вздутие живота, тошнота, рвота. 08.11.2009 г. - амилаза крови - 771 мкмоль/л, билирубин - 17,8 ммоль/л., по дренажам из брюшной полости умеренное серозное отделяемое. После УЗИ брюшной полости установлен диагноз - острый послеоперационный панкреатит. Продолжено лечение: сандостатин 100 мкг × 3 раз п/к в сутки, мексидола 300 мг × 2 раз в/в в сутки, квамател 20 мг × 2 раза в сутки внутривенно, инфузионнуая, антибиотикотерапия со спазмолитиками. На 3 сутки была достигнута положительная динамика. Выписана под наблюдение онколога 20.11.2009 г. в удовлетворительном состоянии.

Пример 2.

Больной К., 70 лет, история болезни № 298, поступил на лечение 7.02.2010 г. Вес 80 кг, рост 176 см. при поступлении предъявлял жалобы на периодические боли в верхней части живота, икоту. Флюорография органов грудной клетки без патологии. Фиброгастродуоденоскопия от 07.02.2010 г: средняя треть тела желудка грубо деформировано, эрозии слизистой. УЗИ печени, поджелудочной железы: структура органов диффузно-неоднородная, mts не визуализируются. Анализы крови: Нв 151 г/л, эр.5,1*1012/л, Лейкоциты 6,1*109/л, СОЭ 11 мм/час, глюкоза крови 5,5 ммоль/л, билирубин общий 8,6 ммоль/л, мочевина 4,5 ммоль/л, альбумины 47 г/л, фибриноген 3,8 г/л, амилаза крови 45 мкмоль/л,. Диагноз: рак тела желудка, ИБС H I. 14.02.2010 г операция - комбинированная расширенная гастэктомия со сплеэктомией, лимфодиссекция в объеме Д2. Продолжительность операции 4 часа 20 мин. В качестве профилактики ОПП проводилась терапия непролонгированными ингибиторами экзокринной секреции ПЖ в дозировке 100 мкг × 1 раз п/к за 2 часа до оперативного вмешательства и в дозировке 100 мкг × 2 раз п/к в сутки в течение 3 суток после операции, мексидола 300 мг в/в капельно (в изотоническом растворе натрия хлорида) за час до оперативного вмешательства и 300 мг × 2 раз в/в в сутки в течение 3 суток после операции. Послеоперационный период протекал с положительной динамикой, умеренно выраженным болевым симптомом и пептическими расстройствами, без патологических изменений параметров крови. Выписан домой на 8-ые сутки после операции в удовлетворительном состоянии.

Пример 3.

Больная В., 1958 г.р., история болезни № 985 поступила 06.08.2011 г. на лечение в хирургическое отделение в экстренном порядке с жалобами на острые боли в левой подвздошной области, вздутие живота, повышение температуры тела до 37,5°С, общую слабость. Боли отмечает около недели, их появление каждый раз связывает с приемом обильной пищи; за медицинской помощью по данному поводу не обращалась. Больная страдает ожирением 2 ст., других сопутствующих заболеваний не выявлено. АД 110/70 мм. рт.ст, ЧСС 88 уд/мин, пульс ритмичный. Кожный покров бледно-розовой окраски, склеры белые. Анализы крови: Нв 120 г/л, лейкоциты 10,7×10 ⁹/_л, билирубин - 17,9 мкмоль/л, амилаза 28 г/ч*л, сахар - 3,6 ммоль/л. УЗИ: холедох не расширен, желчный пузырь S-образной формы, не содержит конкременты, толщина стенки 2 мм. Поджелудочная железа с четкими контурами, не увеличена, эхогенность повышена, диффузно неоднородная, главный панкреатический проток не расширен. Стенки толстой кишки в левой подвздошной области неоднородно утолщены до 16 мм. ФГДС без патологии. Колоноскопия с признаками дивертикулеза сигмовидной кишки, дивертикулита. В предоперационном периоде получала: но-шпу, анальгин, димедрол, папаверин, новокаин, инфузионную терапию глюкозо-солевыми растворами в объеме 1,5-2 л/сутки, даларгин 2,0 (3 раза в сутки, антибиотики (цефтриаксон, амикацин, метрогил). После купирования воспаления выполнена лапаротомия. симоидэктомия под общим обезболиванием, время операции 120 минут, без осложнений. Макропрепарат: сигмовидная кишка с множественными дивертикулами, последние с признаками воспаления. В качестве профилактики ОПП проводилась терапия непролонгированными ингибиторами экзокринной секреции ПЖ в дозировке 100 мкг × 1 раз п/к за 2 часа до оперативного вмешательства и в дозировке 100 мкг × 2 раз п/к в сутки в течение 3 суток после операции, мексидола 300 мг в/в капельно (в изотоническом растворе натрия хлорида) за час до оперативного вмешательства и 300 мг (2 раз в/в в сутки в течение 3 суток после операции. Больная в течение суток после операции находилась в палате интенсивной терапии, затем была переведена в профильное отделение. На 2 сутки к вечеру отметила резкое усиление болей в животе, преимущественно в левом подреберье, с иррадиацией в левую лопатку, озноб, повышение температуры тела до 38°C, рвоту. В крови повысился уровень билирубина - 111,8 мкмоль/л (58,4 - прямой). На 3 сутки наблюдалось повышение уровней панкреатических ферментов в крови: амилазы - 530 мкмоль/л, (норма до 220). УЗИ признаки острого панкреатита, холедох диаметром 7 мм, свободной жидкости в брюшной полости не выявлено. На 3 сутки выставлен диагноз - острый послеоперационный панкреатит, механическая желтуха, холедохолитиаз (?). Больная получала сандостатин 100 мкг × 2 раз п/к в сутки, мексидола 300 мг × 2 раз в/в в сутки, квамател 20 мг × 2 раза в сутки внутривенно, инфузионную, антибиотикотерапию со спазмолитиками. Выполнена РХПГ на 3-ие сутки: в двенадцатиперстной кишке определяется желчь, фатеров сосок не изменен. Катетер без препятствий прошел в желчный проток, при введении 5 мл контрастного вещества заполнились не расширенные общий желчный, печеночные и панкреатический протоки. Патологии не выявлено. С 4 суток наблюдалась постепенная рэегрессия заболевания: боли стихли, исчезла рвота, показатели панкреатических ферментов к 6 суткам послеоперационного периода нормализовались. Выписана домой 20.08.2009 г. в удовлетворительном состоянии.

Таким образом, исходя из нашего опыта, наиболее результативным методом профилактики ОПП является применение ингибиторов экзокринной секреции ПЖ «сандостатин» в дозировке соответствующей «степени риска» развития ОПП в сочетании с антиоксидантом «мексидол». Полученные результаты исследования свидетельствуют, что адекватная предоперационная подготовка, определение «степени риска» развития ОПП («низкая», «средняя» и «высокая») до основного оперативного вмешательства, - позволяют подобрать эффективную программу профилактики ОПП по предложенному методу, позволят избежать и прервать на ранних стадиях развития такое грозное послеоперационное осложнение как панкреатит.