1-арил-3-аминоалкоксипиразолы как сигма-лиганды, усиливающие обезболивающее действие опиоидов и ослабляющие зависимость от них

Формула изобретения

1. Комбинация, обладающая анальгетическим действием, по меньшей мере одного сигма-лиганда и по меньшей мере одного опиоидного или опиатного соединения, выбранного из морфина или его структурных производных, фентанила и трамадола, для одновременного, раздельного или последовательного введения, причем сигма-лиганд имеет общую формулу (I)



где

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила и арилалкила;

R₃ и R₄ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, арилалкила, алкокси и галогена, или вместе они образуют конденсированную кольцевую систему;

R ₅ и R₆ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, или вместе они образуют с атомом азота, с которым они связаны, гетероциклическую группу;

n выбран из 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

или его фармацевтически приемлемых соли, пролекарства, выбранного из биогидролизуемого амида, сложного эфира, карбамата, карбоната и уреида, или сольвата, выбранного из гидрата и алкоголята.

2. Комбинация по п.1, где R ₁ выбран из H и алкила.

3. Комбинация по п.1, где R₂ обозначает Н или алкил.

4. Комбинация по п.1, где R₃ и R₄ расположены в мета- и пара-положениях фенильной группы.

5. Комбинация по п.1, где R₃ и R₄ независимо выбраны из галогена и алкила.

6. Комбинация по п.1, где R₃ и R ₄ вместе образуют конденсированную нафтильную кольцевую систему.

7. Комбинация по п.1, где n выбран из 2, 3, 4.

8. Комбинация по п.1, где R₅ и R₆ вместе образуют морфолин-4-ильную группу.

9. Комбинация по п.1, где соединение формулы I выбрано из:

[11] 4-{2-[1-(4-метоксифенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина,

[63] 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина,

или их фармацевтически приемлемых соли, сольвата, выбранного из гидрата и алкоголята, или пролекарства, выбранного из биогидролизуемого амида, сложного эфира, карбамата, карбоната и уреида.

10. Комбинация по п.1, где опиат выбран из группы, состоящей из морфина, гидроморфона, оксиморфона, дезоморфина, диацетилморфина, никоморфина, дипропаноилморфина, бензилморфина, этилморфина, фентанила и трамадола.

11. Комбинация по п.1, которая включает 4-{2-[1-(4-метоксифенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолин и морфин.

12. Комбинация по п.1, которая включает 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолин и морфин.

13. Применение комбинации по любому из предшествующих пунктов для получения лекарственного средства, потенцирующего аналгезирующее действие морфина или его структурных производных, фентанила или трамадола и/или для снижения вызываемой ими зависимости.

14. Применение по п.13, где лекарственное средство потенцирует аналгезирующее действие морфина или его структурных производных, фентанила или трамадола.

15. Применение по п.13, где лекарственное средство снижает зависимость, вызываемую морфином или его структурными производными, фентанилом или трамадолом.

16. Применение комбинации по меньшей мере одного сигма-лиганда общей формулы (I), определенной в п.1, и по меньшей мере одного опиоидного или опиатного соединения для получения лекарственного средства для одновременного, раздельного или последовательного введения, для потенцирования аналгезирующего действия опиоидов или опиатов и для снижения вызываемой ими зависимости, причем опиат выбран из группы, состоящей из морфина, гидроморфона, оксиморфона, дезоморфина, диацетилморфина, никоморфина, дипропаноилморфина, бензилморфина, этилморфина, фентанила и трамадола.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к усилению обезболивающего действия опиоидов и опиатов, а также ослаблению пристрастия к ним. Более конкретно, данное изобретение относится также к применению группы лигандов сигма-рецепторов для усиления обезболивающего действия опиоидов и опиатов и в то же время для снижения зависимости, вызванной ими.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Опиоиды и опиаты являются сильными анальгетиками, широко используемыми в клинической практике. Опиоидные и опиатные лекарственные средства классифицируются обычно по селективности их связывания с клеточными рецепторами и рецепторами дифференцированных тканей, с которыми связываются специфические виды лекарственных средств в качестве лиганда. Эти рецепторы включают мю ( ), дельта ( ), каппа ( ) и ноцицептивные рецепторы.

Хорошо известные наркотические опиаты, такие как морфин и его аналоги, являются селективными для опиоидных мю-рецепторов. Мю-рецепторы опосредуют обезболивание, подавление дыхания и подавление прохождения пищи через желудок и кишечник. Каппа рецепторы опосредуют обезболивание и седативный эффект. Однако, несмотря на их хорошую активность в качестве анальгетиков, опиоиды и опиаты имеют отрицательную сторону, поскольку вызывают зависимость.

Сигма-рецепторы являются рецепторами неопиоидного типа, представляющими большой интерес для фармакологии, благодаря их роли в процессах, связанных с обезболиванием. Связывающие сигма-сайты имеют предпочтительную аффинность к правовращающим изомерам некоторых опиатных бензоморфанов, таких как (+)SKF 10047, (+)циклазоцин и (+)пентазоцин, а также в отношении таких нарколептиков, как галоперидол. Сигма-рецепторы имеют по меньшей мере два подтипа, которые можно отличить с помощью стереоселективных изомеров этих фармакоактивных лекарственных средств. SKF 10047 обладает наномолярной аффинностью в отношении сигма-1 ( -1) сайта и имеет микромолярную аффинность в отношении сигма-2 ( -2) сайта. Галоперидол обладает сходной аффинностью к обоим подтипам.

Сообщалось, что некоторые сигма-лиганды в комбинации с опиоидами или опиатами способны к модуляции их обезболивающего эффекта. Известно, например, что галоперидол усиливает активность различных опиоидов и опиатов, таких как морфин, DADL или бремазоцин [Chichenkov, O. N. et al: Effect of haloperidol on the analgesic activity of intracisternally and intrathecally injected opiate agonists, Farmakologiya i Toksikologiya (Moscow) (1985), 48(4), 58-61]. Chien C. et al. также указывают на синергетический эффект комбинации галоперидола и морфина [Selective antagonism of opioid analgesia by sigma system, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994), 271, 1583-1590 и Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats, Neurosci. Lett. (1995), 190, 137-139], и Marazzo A. et al. связали способность сигма-лиганда (+)-MR200 модулировать опосредуемое -опиоидными рецепторами обезболивание. Mei J., et al. подтвердили значение сигма-1-рецепторов в качестве модулирующей обезболивающую активность опиоидных лекарственных средств системы [Sigma 1 receptor modulation of opioid analgesia in the mouse, J. Pharmacol. Exp. Ther. (2002), 300(3), 1070-1074]. Тем не менее во всех этих случаях остается присутствие проблемы зависимости, вызываемой опиоидами и опиатами.

Одним из фармакологических подходов для решения проблемы опиоидной и опиатной зависимости было совместное введение опиоидов или опиатов и сигма-лигандов. Например, агонист сигма-1-рецепторов SA4503, как показано, обладает модулирующим действием на пристрастие к морфину [Nomura, M., et al: Studies on drug dependence (Rept. 322): Attenuation of morphine- and psychostimulants-induced place preference by sigma 1 receptor agonist SA4503, 72^nd Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society (Sapporo, Japan-March 1999)]. А также, агонист сигма-1 DHEA проявил некоторую способность ослаблять развитие морфиновой зависимости [Noda, Y., et al: A neuroactive steroid, dehydroepiandrosterone sulfate, attenuates the development of morphine dependence: an association with sigma 1 receptors, 31^st Annual Meeting of the Society of Neuroscience (San Diego-Nov 2001)]. В ЕР1130018 указано использование сигма-лигандов для лечения наркотического пристрастия к морфину, кокаину и метамфетамину. Однако ни при одном из этих подходов не показано повышение обезболивающего эффекта морфина.

Поэтому желательно найти сигма-лиганды, способные синергетически усиливать обезболивающее действие опиоидов или опиатов при ослаблении в то же самое время зависимости от них.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Неожиданно обнаружено, что некоторые специфические сигма-лиганды проявляют способность синергетически усиливать обезболивающие эффекты опиоидов или опиатов, снижая в то же время вызванную ими зависимость.

Один из объектов данного изобретения относится к комбинации по меньшей мере одного сигма-лиганда и по меньшей мере опиоидного или опиатного соединения, причем сигма-лиганд имеет общую формулу (I):

где

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного неароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного ароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, -COR₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R ₉, -C=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R ₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R ₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR ₈R₉ или галогена;

R ₂ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, -COR₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR ₈R₉, -C=NR₈, -CN, -OR₈ , -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR ₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO ₂, -N=CR₈R₉ или галогена;

R₃ и R₄ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, -COR₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R ₉, -C=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R ₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R ₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR ₈R₉ или галогена, или вместе они образуют конденсированную кольцевую систему;

R₅ и R ₆ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, -COR₈, -C(O)OR ₈, -C(O)NR₈R₉, -C=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R ₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R ₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ или галогена, или вместе они образуют с атомом азота, с которым они связаны, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу;

n выбрано из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

t равно 1, 2 или 3;

R ₈ и R₉, каждый независимо, выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного арилокси или галогена;

или его фармацевтически приемлемых соли, изомера, пролекарства или сольвата.

Другой объект этого изобретения относится к одновременному, раздельному или последовательному введению комбинации, определенной выше, для усиления обезболивающего действия опиоида или опиата и/или снижения зависимости от них.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фигура 1: Эффекты доза-реакция при введении соединения 63 в остром опыте (10, 20, 40 и 80 мг/кг, в/б) при тесте отдергивания хвоста на самцах мышей CD-1 ДТ (А) и CD-1 1R-KO (В). Соединения вводили за 30 минут перед испытанием. Данные, полученные по 12 (А) или 10 (В ) животным в группе, представлены как среднее арифметическое ± СКО задержки отдергивания хвоста (сек). ***р<0,001 при сравнении с группой, получавшей носитель (ГМПЦ 0,5%) (постдисперсионный анализ по критерию множественного сравнения Ньюмена-Кейлса).

Фигура 2: Эффекты доза-реакция при введении морфина в остром опыте (1,25, 2,5, 5 и 10 мг/кг, п/к) при тесте отдергивания хвоста на самцах мышей CD-1 ДТ. Соединения вводили за 30 минут перед испытанием. Данные, полученные по группе из 8 животных, представлены как среднее арифметическое ± СКО задержки отдергивания хвоста (сек). *р<0,05, ***р<0,001 при сравнении с группой, получавшей носитель (физиологический раствор) (постдисперсионный анализ по критерию множественного сравнения Ньюмена-Кейлса).

Фигура 3: Эффекты доза-реакция при введении морфина в остром опыте (1,25, 2,5, 5 и 10 мг/кг, п/к) при тесте отдергивания хвоста на самцах мышей CD-1 1R-KO. Соединения вводили за 30 минут перед испытанием. Данные, полученные по группе из 10-11 животных, представлены как среднее арифметическое ± СКО задержки отдергивания хвоста (сек). ***р<0,001 при сравнении с группой, получавшей носитель (физиологический раствор) (постдисперсионный анализ по критерию множественного сравнения Ньюмена-Кейлса).

Фигура 4: Сигмоидальные кривые зависимости доза-реакция для морфина (1,25, 2,5, 5 и 10 мг/кг, п/к) при тесте отдергивания хвоста на самцах мышей CD-1 ДТ и 1R-KO. Соединения вводили за 30 минут перед испытанием. Данные, полученные по группе из 8-11 животных, представлены как среднее арифметическое ± СКО процента обезболивания (%). Вставка: задержка отдергивания хвоста как ДТ, так и 1R-KO в группах, получавших носитель. *р<0,05, ***р<0,001 при сравнении с соответствующей группой, получавшей носитель (физраствор) (постдисперсионный анализ по критерию множественного сравнения Ньюмена-Кейлса).

Фигура 5: А) Усиление антиноцицептивного действия морфина (2 мг/кг, п/к) соединением 63 (10, 20, 40 мг/кг, в/б) при испытании отдергивания хвоста у самцов мышей CD-1 ДТ. Соединения вводили за 30 минут перед испытанием. Данные, полученные по группам из 11-12 животных, представлены как среднее арифметическое ± СКО задержки отдергивания хвоста (сек). ***р<0,001 при сравнении с группой, получавшей носитель; ^###p<0,001 при сравнении с группой, получавшей морфин (2 мг/кг) (постдисперсионный анализ по критерию множественного сравнения Ньюмена-Кейлса). В) Изображение сигмоидальных кривых зависимости доза-реакция.

Фигура 6 : Сигмоидальные кривые зависимости доза-реакция для морфина (1, 2, 4 и 10 мг/кг, п/к) и комбинации соединения 63 (40 мг/кг, в/б) с морфином (1, 2 и 4 мг/кг, п/к) при тесте отдергивания хвоста на самцах мышей CD-1 ДТ. Соединения вводили за 30 минут перед испытанием. Данные, полученные по группе из 10-11 животных, представлены как среднее арифметическое ± СКО процента обезболивания (%). **р<0,01, ***р<0,001 при сравнении с соответствующей группой, получавшей носитель (постдисперсионный анализ по критерию множественного сравнения Ньюмена-Кейлса). ^#р<0,05 при сравнении с соответствующей группой, получавшей морфин (2 и 4 мг/кг) (t-критерий для сравнения двух независимых образцов).

Фигура 7: Антиноцицептивное действие морфина (MOR) и комбинации морфина + соединение 63 при тесте отдергивания хвоста на самцах мышей CD-1 ДТ и 1R-KO. Соединения вводили за 30 минут перед испытанием. Дозы лекарственных веществ выражены в мг/кг (скобки на графике). Данные, полученные по группам из 6-14 животных, представлены как среднее арифметическое ± СКО задержки отдергивания хвоста (сек). ***р<0,001 при сравнении с группой ДТ, получавшей носитель; ^###p<0,001 при сравнении с группой ДТ, получавшей MOR + соединение 63. (Постдисперсионный анализ по критерию множественного сравнения Ньюмена-Кейлса).

Фигура 8: Усиленное синергетическое действие соединения 63 и 11 при обезболивании, опосредованное морфином при сравнении с хорошо известным сигма-лигандом BD1063.

Фигура 9: Действие соединения 63 (25 мг/кг п/к) на положительные подкрепляющие эффекты, создаваемые морфином, при парадигме выработки условного рефлекса на место (оценочные значения).

Фигура 10: Действие соединения63 (25 мг/кг п/к) положительные подкрепляющие эффекты, создаваемые морфином, при парадигме выработки условного рефлекса на место. Время, проведенное в парных отделениях по лекарственным средствам во время предварительной выработки условного рефлекса и в фазе испытания.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения формулы (I) могут быть получены, как описано в нашей предыдущей заявке WO2006021462.

Термин «соль» нужно понимать как любую форму активного соединения, используемую в соответствии с данным изобретением, в которой указанное соединение находится в ионной форме или заряжено и соединено с противоионом (катионом или анионом) или находится в растворе. Это определение включает также соли четвертичного аммония и комплексы активной молекулы с другими молекулами и ионами, в частности комплексы, образованные путем ионных взаимодействий. Данное определение включает, в частности, физиологически приемлемые соли; этот термин нужно понимать как эквивалентный термину «фармакологически приемлемые соли».

Термин «фармакологически приемлемые соли» в контексте этого изобретения означает любую соль, которая физиологически переносима (обычно означающий, что она не токсична, в частности, из-за противоиона) при использовании соответствующим образом для лечения, при применении или использовании, в частности, у людей и/или млекопитающих. Эти физиологически приемлемые соли могут быть образованы катионами или основаниями и, в контексте этого изобретения подразумевается, что они являются солями, образованными по меньшей мере одним соединением, используемым по данному изобретению - обычно кислотой (депротонированной) - в таком виде, как анион, и по меньшей мере одним физиологически переносимым катионом, предпочтительно неорганическим, в частности, при использовании у людей и/или млекопитающих. Соли со щелочными и щелочноземельными металлами являются особенно предпочтительными, в частности, так же как и образованные аммонийными катионами (NH₄ ⁺). Предпочтительные соли образуются с одним или двумя ионами натрия, одним или двумя ионами калия, магнием или кальцием. Эти физиологически приемлемые соли могут быть также образованы с анионами или кислотами и, в контексте данного изобретения, подразумевается, что они являются солями, образованными по меньшей мере одним соединением, используемым в соответствии с данным изобретением - обычно протонированным, например, по азоту - в таком виде как катион, и по меньшей мере одним физиологически переносимым анионом, в частности, при использовании у людей и/или млекопитающих. Это определение, в частности, включает, в контексте данного изобретения, соль, образованную физиологически переносимой кислотой, т.е. соли специфического активного соединения с физиологически переносимыми органическими или неорганическими кислотами - в частности, при использовании у людей и/или млекопитающих. Примерами этого типа солей являются те, которые образуются с: соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, метансульфоновой кислотой, мурвьиной кислотой, уксусной кислотой, щавелевой кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой или лимонной кислотой.

Термин «сольват» в соответствии с данным изобретением нужно понимать как означающий любую форму активного соединения по данному изобретению, в которой указанное соединение связано нековалентной связью с другой молекулой (обычно полярного растворителя), включая, в частности, гидраты и алкоголяты, подобные, например, метаноляту.

Любое соединение, которое является пролекарством соединения формулы I, также находится в рамках объема данного изобретения. Термин «пролекарство» используется в его самом широком смысле и охватывает те производные, которые превращаются in vivo в соединения данного изобретения. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются этим, производные и метаболиты соединений формулы I, которые включают биогидролизуемые молекулы, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые фосфатные аналоги. Предпочтительно, пролекарствами соединений с карбоксильными функциональными группами являются низшие алкиловые сложные эфиры карбоновой кислоты. Сложные эфиры карбоновой кислоты обычно образуются путем эстерификации любой из групп карбоновой кислоты, присутствующей в молекуле. Пролекарства могут быть, обычно, получены с использованием хорошо известных методов, таких как описанные Burger Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) и Design and Applications of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers).

В предпочтительном воплощении R₁ в соединениях формулы I выбран из H, -COR₈ или замещенного или незамещенного алкила. Более предпочтительно, когда R₁ выбран из Н, метила или ацетила. Более предпочтительным воплощением является то, когда R₁ представляет собой Н.

В другом предпочтительном воплощении R₂ представляет Н или алкил, более предпочтительно, метил.

В еще одном предпочтительном воплощении данного изобретения R₃ и R₄ находятся в мета- и параположениях фенильной группы, а предпочтительно, они независимо выбраны из галогена или замещенного или незамещенного алкила.

В особенно предпочтительном воплощении данного изобретения оба, R₃ и R₄ вместе с фенильной группой образуют конденсированную кольцевую систему, более предпочтительно, систему нафтильного кольца.

А также предпочтительными в контексте данного изобретения являются воплощения, где n выбрано из 2, 3, 4.

И наконец, в другом воплощении предпочтительно, когда R₅ и R₆ вместе образуют морфолин-4-ильную группу.

В предпочтительных вариантах данного изобретения оно охватывает комбинацию по меньшей мере одного опиоида или опиата с по меньшей мере одним соединением формулы I, выбранным из:

[1] 4-{2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси)этил}морфолина,

[2] 2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамина,

[3] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1Н-пиразола,

[4] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1Н-пиразола,

[5] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси)этил}пиперидина,

[6] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}-1Н-имидазола,

[7] 3-{1-[2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси)этил]пиперидин-4-ил}-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина,

[8] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}-4-метилпиперазина,

[9] этил-4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}пиперазинкарбоксилата,

[10] 1-(4-(2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона,

[11] 4-{2-[1-(4-метоксифенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина,

[12] 1-(4-метоксифенил)-5-метил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1Н-пиразола,

[13] 1-(4-метоксифенил)-5-метил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1Н-пиразола,

[14] 1-[2-(1-(4-метоксифенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси)этил]пиперидина,

[15] 1-{2-[1-(4-метоксифенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}-1Н-имидазола,

[16] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина,

[17] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1Н-пиразола,

[18] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1Н-пиразола,

[19] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина,

[20] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}-1Н-имидазола,

[21] 2-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина,

[22] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}морфолина,

[23] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-[4-(пирролидин-1-ил)бутокси]-1Н-пиразола,

[24] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}пиперидина,

[25] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}-4-метилпиперазина,

[26] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}-1Н-имидазола,

[27] 4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилбутан-1-амина,

[28] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}-4-фенилпиперидина,

[29] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}-6,7-дигидро-1Н-индол-4(5Н)-она,

[30] 2-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина,

[31] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина,

[32] 2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-1Н-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамина,

[33] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1Н-пиразола,

[34] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1Н-пиразола,

[35] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина,

[36] 2-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина,

[37] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина,

[38] 2-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамина,

[39] 1-(3,4-дихлорфенил)-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1Н-пиразола,

[40] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина,

[41] 1-(3,4-дихлорфенил)-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1Н-пиразола,

[42] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}пиперазина,

[43] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}пирролидин-3-амина,

[44] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина,

[45] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина,

[46] 2-[1-(3,4-дихлорфенил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамина,

[47] 1-(3,4-дихлорфенил)-4,5-диметил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1Н-пиразола,

[48] 1-(3,4-дихлорфенил)-4,5-диметил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1Н-пиразола,

[49] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина,

[50] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}морфолина,

[51] (2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}-2,6-диметилморфолина,

[52] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}пиперидина,

[53] 1-(3,4-дихлорфенил)-3-[4-(пирролидин-1-ил)бутокси]-1Н-пиразола,

[55] 4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилбутан-1-амина,

[56] N-бензил-4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-илокси]-N-метилбутан-1-амина,

[57] 4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-илокси]-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбутан-1-амина,

[58] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}тиоморфолина,

[59] 1-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-(2-морфолинэтокси)-1Н-пиразол-4-ил]этанона,

[60] 1-{1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1Н-пиразол-4-ил}этанона,

[61] 1-{1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]-1Н-пиразол-4-ил}этанона,

[62] 1-{1-(3,4-дихлорфенил)-3-[2-(диэтиламино)этокси)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил}этанона,

[63] 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина,

[64] N,N-диэтил-2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этанамина,

[65] 1-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина,

[66] 5-метил-1-(нафталин-2-ил)-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1Н-пиразола,

или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств.

Опиоиды и опиаты являются соединениями, которые связываются с опиоидными рецепторами. Соединения, которые связываются с опиоидными рецепторами в рамках объема данного изобретения, включают природные опиаты, такие как морфин, кодеин и тебаин; полусинтетические опиаты, производные природных опиоидов, такие как гидроморфон, гидрокодон, оксикодон, оксиморфон, дезоморфин, диацетилморфин, никоморфин, дипропаноилморфин, бензилморфин и этилморфин; полностью синтетические опиоиды, такие как фентанил, петидин, метадон, трамадол и пропоксифен; и эндогенные опиоидные пептиды, продуцируемые естественным образом в организме, такие как эндорфины, энкефалины, динорфины и эндоморфины и их аналоги. Предпочтительно, лигандом опиоидных рецепторов, используемым в соответствии с данным изобретением, является морфин или его аналоги.

Термин «аналог» в контексте данного изобретения относится к любому соединению, структурно производному от соединения, которое связывается с опиоидным рецептором, или гомологично ему, и вызывает обезболивающий эффект. Примеры аналогов по этому определению включают аналоги морфина, описанные, например, в ЕР0975648 или ЕР0793364.

Предпочтительное сочетание данного изобретения состоит из комбинации 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина и морфина.

Комбинация данного изобретения может быть изготовлена в лекарственной форме для одновременного, раздельного или последовательного введения с по меньшей мере фармацевтически приемлемым носителем, добавкой, вспомогательным веществом или наполнителем. Подразумевается, что комбинацию из двух активных соединений можно вводить:

а) В виде комбинации, которая является частью одного и того же препарата лекарственного средства, два активных соединения в таком случае вводятся всегда одновременно.

b) В виде комбинации из двух элементов, каждый с одним из активных веществ, дающих в результате возможность одновременного, последовательного или раздельного введения. В конкретном воплощении сигма-лиганд вводится независимо от опиоида или опиата (т.е. в двух элементах), но в то же самое время. В другом конкретном воплощении сигма-лиганд вводят первым, а затем опиоид или опиат вводят отдельно или последовательно. В еще одном воплощении опиоид или опиат вводят первым, а затем вводят сигма-лиганд, отдельно или последовательно, как указано.

Каждый из этих конкретных и различных путей введения дает желаемый эффект: синергетическое усиление опиоидного или опиатного обезболивания и/или ослабления зависимости от этих препаратов.

Вспомогательные средства или добавки могут быть выбраны из носителей, наполнителей, веществ основы, улучшающих скольжение веществ, наполнителей, растворителей, разбавителей, красителей, улучшающих вкус веществ, таких как сахара, антиоксидантов и/или агглютинирующих веществ. В случае суппозиториев это может подразумевать воски или сложные эфиры жирных кислот или консерванты, эмульгаторы и/или носители для парентерального введения. Выбор этих вспомогательных веществ и/или добавок, и количества, которые нужно использовать, будет зависеть от вида применения фармацевтической композиции.

Фармацевтическая комбинация в соответствии с данным изобретением может быть адаптирована в отношении любого вида введения, он может быть пероральным или парентеральным, например, через легкие, назально, ректально и/или внутривенным. Поэтому лекарственная форма в соответствии с данным изобретением может быть адаптирована для местного или системного введения, в частности, для накожного, подкожного, внутримышечного, внутрисуставного, внутрибрюшинного, в легкие, защечного, подъязычного, назального, чрескожного, вагинального, перорального или парентерального введения.

Подходящими препаратами для перорального введения являются таблетки, пилюли, жевательные резинки, капсулы, гранулы, капли или сиропы.

Подходящими препаратами для парентерального введения являются растворы, суспензии, возобновляемые (растворимые) сухие препараты или впрыскиваемые препараты.

Комбинация данного изобретения может быть изготовлена в форме депо в растворенной форме или в виде пластырей для чрескожного введения.

Препараты на кожу включают мази, гели, кремы, лосьоны, суспензии или эмульсии.

Предпочтительной формой для ректального введения является форма в виде суппозиториев.

Комбинация по меньшей мере одного опиоида или опиата и по меньшей мере одного соединения общей формулы I подходит для использования при усилении обезболивающего эффекта опиоидов или опиатов и/или для снижения зависимости от них. Эти комбинации могли бы вводиться одновременно, отдельно или последовательно.

Комбинация данного изобретения проявляет как эффект усиления обезболивания, вызываемого опиоидами или опиатами, так и снижения зависимости от них, но могла бы использоваться в любом случае для достижения одной из этих целей.

Например, что касается совместного введения соединения формулы I и опиоида или опиата, оно могло бы быть направлено на максимизацию опиоидного или опиатного обезболивающего эффекта. По этому сценарию возможно получить дополнительное благоприятное действие сохранения того же самого уровня обезболивания при снижении дозы опиоида или опиата.

В другом воплощении применение этой комбинации может быть предназначено непосредственно для снижения зависимости от опиоидов или опиатов или пристрастия к ним.

В предпочтительном воплощении данное изобретение включает применение комбинации, указанной здесь, как для усиления обезболивающего действия опиоидов или опиатов, так и для снижения в то же самое время зависимости, вызываемой ими.

Режим дозировки, которая должна применяться у пациента, зависит от веса пациента, вида введения, патологического состояния и тяжести заболевания. Предпочтительный режим дозировки включает введение соединения формулы (I) в интервале от 0,5 до 100 мг/кг и опиоида или опиата - от 0,15 до 15 мг/кг, и их вводят за один или несколько раз в сутки.

Другой объект данного изобретения основан на открытии того, что сигма-лиганды способны в то же самое время к синергетическому усилению обезболивающего действия опиоидов и опиатов и к снижению зависимости, вызываемой ими. Этот аспект данного изобретения включает комбинацию по меньшей мере одного сигма-лиганда и по меньшей мере опиоидного или опиатного соединения. Данную комбинацию затем вводят одновременно, отдельно или последовательно, чтобы усиливать обезболивающее действие опиоида или опиата и снизить зависимость от них.

В другом воплощении данного изобретения используемый опиат предпочтительно является морфином или его аналогом.

Следующие примеры послужат иллюстрацией данного изобретения.

Пример 1: Синергетический эффект соединения 63 при обезболивании, опосредуемом морфином

а) модуляция обезболивания морфином при испытании по отдергиванию хвоста

Обезболивание, вызванное комбинацией соединения 63, сигма-1-лиганда и морфина оценивали по тесту отдергивания хвоста по методу, описанному Carlsson et al. [Neurosci Lett. 1986 Nov 21; 71(3):356-60] на мышах CD-1 дикого типа (ДТ), а также на мышах, дефицитных по сигма-1 (КО).

Сначала эффективность только соединения 63 оценивали на мышах ДТ, а также КО путем введения в разных дозах (10, 20, 40 и 80 мг/кг в/б). Соединение 63 не оказывало значительного эффекта на задержку реакции, за исключением наивысшей испытанной дозы. Как и предполагалось, этот эффект даже не присутствовал у мышей КО (см. фигуру 1).

В противоположность этому, морфин вызывал четкий зависимый от дозы обезболивающий эффект на мышах как ДТ, так и КО со сходной эффективностью и величиной (ЭД50 3,5 и 3,7 мг/кг для ДТ и КО, соответственно), что указывает на то, что мыши КО в норме получают обезболивание морфином при этих условиях исследования по отдергиванию хвоста (см., фигуры 2, 3 и 4).

Затем обезболивание, создаваемое комбинацией соединения 63 и морфина, оценивали у мышей ДТ. На фигуре 5 показано усиление антиноцицептивного действия морфина (2 мг/кг, п/к) соединением 63, представляемое с помощью задержки отдергивания хвоста (А) и по проценту анальгезии (В).

Как показано на фигуре 6, сигмоидальные кривые зависимости реакции от дозы у мышей CD1 ДТ при комбинации морфина (1, 2 и 4 мг/кг, п/к) с соединением 63 (40 мг/кг, в/б) по сравнению с только морфином (1, 2, 4 и 10 мг/кг, п/к) показывают значительное повышение процента анальгезии с помощью комбинации и значительное снижение ЭД50 комбинации (ЭД50=1,33) по сравнению с одним морфином (ЭД50=3,21). Комбинация морфина с 40 мг/кг соединения 63 повышает силу обезболивания одного морфина с коэффициентом 2,4.

Группы мышей получали один морфин (1 мг/кг) и в комбинации с соединением 63 (40 мг/кг), и было обнаружено только 10% обезболивания одним морфином (незначимое) и 55% обезболивание с помощью комбинации. Этот синергетический эффект, однако, исчезает, когда комбинацию вводят мышам сигма-1 КО, как показано на фигуре 7.

b) Модуляция обезболивания морфином при испытании на горячей пластине

Чтобы дополнительно исследовать действие соединения 63 на обезболивание морфином, выполняли эксперименты на горячей пластине (супраспинальные интегрированные реакции), как описано Janicki et al. [Pharmacol. Biochem. Behave, 1979 Apr; 10(4):623-6). Оценивали действие соединения 63 на обезболивание морфином: группы мышей, получавших только морфин (2,5 мг/кг) и морфин в комбинации с соединением 63 (40 мг/кг). Когда испытание на горячей пластине выполняли при 50°С, обнаружено 45% обезболивающей активности при одном морфине и 83% при комбинации морфина и соединения 63. Когда его выполняли при 55°С, морфин давал 43% обезболивающей активности, а комбинация - 94%. Следовательно, соединение 63 способно усиливать обезболивание морфином также и при испытании на горячей пластине.

Пример 2: Усиленный синергетический эффект соединения 63 и 11 при обезболивании, опосредуемом морфином, при сравнении с хорошо известным сигма-лигандом BD1063

Обезболивающий эффект двух из соединений данного изобретения (соединение 63 и соединение 11) и BD1063, хорошо известного сигма-1-лиганда в комбинации с морфином оценивали на мышах CD-1 дикого типа (ДТ) с помощью испытания отдергивания хвоста, как в примере 1. Соединение 63 и 11, и BD1063 вводили однократно в дозе 40 мг/кг в/б за 30 минут перед введением морфина (1 мг/кг, п/к).

Результаты, представленные на фигурах 8, показывают, что все комбинации сигма-лиганда с морфином давали усиление обезболивающего эффекта морфина, хотя этот эффект был более выражен в случае совместного введения с соединением 63 и 11 данного изобретения.

Пример 3: Ослабление зависимости, вызванной морфином, при совместном введении с соединением 63

Ослабление эффекта пристрастия к морфину с помощью соединения 63 испытывали с помощью модели парадигма формирования условного рефлекса на место. Парадигм выработки условного рефлекса на место представляет поведенческую модель, используемую на мышах для оценки возможных свойств лекарственного средства давать положительное подкрепление/вызывать отвращение. По этой парадигме эффекты положительного подкрепления у лекарственного средства связаны с физическими характеристиками окружающей среды и, таким образом, мыши будут предпочитать проводить больше времени в среде, ассоциируемой с лекарственным средством, обладающим свойствами положительного подкрепления. Эта модель позволяет также выявить вызывающие отвращение эффекты лекарственного средства, и в этом случае мышь будет избегать оставаться в отделении, ассоциируемом с лекарственным средством, обладающим свойствами вызывать отвращение.

Цель состояла в выяснении эффектов, вызываемых введением соединения 63, при парадигме выработки условного рефлекса на место у мыши и его способности модифицировать свойства положительного подкрепления морфина при этой парадигме. Испытывали две разных дозы морфина, и соединение 63 вводили однократно в дозе, рассчитанной по данным, полученным ранее на модели нейропатической боли (данные не представлены).

Использовали самцов мышей CD-1 (Charles River, France), весящих 20-22 г в начале эксперимента. Мышей идентифицировали по метке на хвосте и размещали индивидуально в контролируемых лабораторных условиях с температурой, поддерживаемой на уроне 21±1°С, влажности 55±10% и контролируемом цикле освещения (включение освещения в 08:00 час; отключение освещения в 20:00 час.). Все эксперименты проводили в комнате с пониженным шумом. Мышам давали в избытке пищу и воду по желанию, за исключением срока поведенческого испытания. Все экспериментальные процедуры и разведение животных проводили по стандартным этическим нормам (Руководство Европейского Сообщества по уходу и использованию лабораторных животных) и одобренным местным комитетом по этике.

При испытании были следующие экспериментальные группы:

Группа 1 (n=12): физраствор + физраствор

Группа 2 (n=14): морфин (1,5 мг/кг, п/к) + физраствор

Группа 3 (n=11): морфин (5 мг/кг, п/к) + физраствор

Группа 4 (n=12): физраствор + соединение 63 (25 мг/кг, п/к)

Группа 5 (n=11): морфин (1,5 мг/кг, п/к) + соединение 63 (25 мг/кг, п/к)

Группа 6 (n=12): морфин (5 мг/кг, п/к) + соединение 63 (25 мг/кг, п/к)

Свойства положительного подкрепления морфином и возможный эффект положительного подкрепления/способности вызывать отвращение соединения 63 оценивали путем использования аппарата, приспособленного для парадигмы выработки условного рефлекса предпочтения места. Аппарат состоит из двух главных квадратных отделений для выработки условного рефлекса, разделенных треугольным центральным отделением. Во время фазы предварительной выработки условного рефлекса каждую мышь помещали в середину центрального отделения, и она имела свободный доступ в оба отделения аппарата для выработки условного рефлекса в течение 18 минут, причем время, проведенное в каждом отделении, регистрировалось. Воздействия препаратами были уравновешены между отделениями, чтобы применять неискаженную методику. Для фазы выработки условного рефлекса мышам на протяжении 6 дней делали альтернативные инъекции лекарственных средств (морфина и/или соединения 63) или физраствора. Физраствор и соединение 63 вводили за 30 минут до инъекции морфина или физраствора. Мышей ограничивали соответствующим отделением сразу после введения морфина или физраствора путем использования гильотинных дверей, стыкующихся со стенками, на 20 минут. Лекарственные средства вводили на 1, 3 и 5 день, а физраствор на 2, 4 и 6 день. Контрольные животные получали физраствор каждый день. Фазу испытания проводили так же, как и фазу предварительного формирования условного рефлекса, т.е. со свободным доступом в оба отделения в течение 18 минут, и время, проведенное в каждом отделении, регистрировали. Оценку рассчитывали для каждой мыши как разницу между временем, проведенным после выработки условного рефлекса, и временем, проведенным до выработки условного рефлекса, в парном отделении для испытания лекарственных средств. Данные выражали как необработанные значения оценки времени (секунды) (фигура 9) и времени, проведенного в парном отделении для испытания лекарств во время фаз предварительной выработки рефлекса и испытания (секунды) (фигура 10). Значения оценки времени сравнивали, используя однофакторный дисперсионный анализ (между объектами) с последующим апостериорным множественным сравнением Дуннета. Значения времени, проведенного в парном отделении для испытания лекарств для каждой группы мышей во время оценок при предварительной выработке рефлекса и после выработки рефлекса, сравнивали, используя двухсторонний парный t-критерий Стьюдента.

Результаты, которые показаны на фигурах 9 и 10, дали в результате следующие заключения:

- Морфин, введенный в дозе 5 мг/кг, вызывал эффекты положительного подкрепления, выявленные по предпочтению обусловленного места. Не наблюдалось эффектов, когда морфин вводили в дозе 1,5 мг/кг. Эти эффективную и неэффективную дозы морфина использовали для оценки возможных взаимодействий с соединением 63.

- Соединение 63 (25 мг/кг) не продуцировало какого-либо эффекта на место выработки условного рефлекса при отдельном его применении. Этот результат свидетельствует о том, что соединение 63 не дает эффектов положительного подкрепления или выработки отвращения при применении в этой дозе.

- Соединение 63 (25 мг/кг) ослабляло эффекты положительного подкрепления, вызываемые морфином при парадигме выработки условного рефлекса на место. Таким образом, соединение 63 подавляло реакции положительного подкрепления, вызываемые эффективной дозой морфина (5 мг/кг) и не давало какой-либо обусловленной реакции, когда его соединяли с неэффективной дозой морфина (1,5 мг/кг).