применение глюкокортикоидной композиции для лечения тяжелой и неконтролируемой астмы

Формула изобретения

1. Способ лечения пациента, страдающего тяжелой и неконтролируемой астмой, включающий введение пациенту глюкокортикоида в ингаляционной форме в виде распыленного аэрозоля в газовой фазе, генерируемого ингаляционным устройством, где

(a) распыленный аэрозоль вводят во время фазы вдыхания пациента со скоростью не более чем примерно 20 литров в минуту;

(b) на фазе вдыхания вводят суммарный объем по меньшей мере примерно 0,4 литра газовой фазы, включающей распыленный аэрозоль и, возможно, свободный от аэрозоля воздух; и

(c) на фазе вдыхания вводят не более чем примерно 150 миллилитров свободного от аэрозоля воздуха перед введением распыленного аэрозоля,

где данный способ дополнительно включает пероральное введение глюкокортикоида в суточной дозе, которая составляет не более чем примерно 40 миллиграммов преднизолона, или эквипотентной дозы другого глюкокортикоида.

2. Способ п.1, где глюкокортикоид выбран из флутиказона пропионата, будесонида, беклометазона дипропионата, циклесонида, флунесолида, мометазона фуроата и триамцинолона ацетонида.

3. Способ по п.1, где перорально вводимый глюкокортикоид выбран из гидрокортизона, дексаметазона, преднизона, преднизолона и метилпреднизолона.

4. Способ по п.1, где суточная доза перорально вводимого глюкокортикоида снижается в процессе терапии по меньшей мере на 30% относительно начальной суточной дозы.

5. Способ по п.4, где суточная доза перорально вводимого глюкокортикоида снижается до нуля в процессе терапии.

6. Способ по п.1, который не включает пероральное введение глюкокортикоида.

7. Способ по п.1, где на фазе вдыхания вводят суммарный объем газовой фазы в интервале от примерно 0,4 до примерно 2 литров, и предпочтительно от примерно 0,4 до примерно 1,4 литров, где суммарный объем выбран на основании функциональной емкости легких пациента или действительного и предсказанного объема форсированного выдоха пациента в секунду.

8. Способ по п.1, где ингаляционное устройство адаптировано к генерированию распыленного аэрозоля, имеющего масс-медианный аэродинамический диаметр (ММАД) от примерно 2 до примерно 6 микрометров, и предпочтительно от примерно 3 до примерно 5 микрометров.

9. Способ по п.1, где распыленный аэрозоль вводят во время фазы вдыхания пациента при избыточном давлении вплоть до примерно 40 мбар.

10. Способ по п.9, где избыточное давление, по существу, поддерживают в течение фазы вдыхания по меньшей мере примерно при 1 мбар.

11. Способ по п.1, где ингаляционное устройство адаптировано к испусканию газовой фазы только после активации вдохом пациента.

12. Способ по п.1, где на фазе вдыхания вводят от примерно 200 до примерно 3000 миллилитров распыленного аэрозоля.

13. Способ по п.1, где на фазе вдыхания вводят от примерно 200 до примерно 500 миллилитров свободного от аэрозоля воздуха после испускания распыленного аэрозоля.

14. Способ по п.1, где распыленный аэрозоль вводят со скоростью не более чем примерно 300 миллилитров в секунду, и предпочтительно не более чем 250 миллилитров в секунду.

15. Способ лечения пациента, страдающего тяжелой и неконтролируемой астмой, требующей сопутствующего лечения пероральными глюкокортикоидами, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом,

ингаляционной терапии, включающей введение ингаляционного глюкокортикоида, выбранного из группы, состоящей из флутиказона, беклометазона дипропионата, будесонида, мометазона фуроата, циклесонида, флунесолида и триамцинолона ацетонида, в виде аэрозоля, содержащего указанный глюкокортикоид в количестве от примерно 400 до примерно 4000 микрограммов,

с использованием устройства распыливания (небулайзера), способного к введению глюкокортикоида в виде аэрозоля в нижние легкие при избыточном давлении 40 мбар или менее,

где избыточное давление приводит к депонированию более 200 микрограммов указанного глюкокортикоида в нижних легких, и

где ингаляционная терапия приводит в результате к снижению потребности в пероральных глюкокортикоидах по меньшей мере на 30% и к снижению ротоглоточных побочных эффектов.

16. Способ лечения пациента, страдающего тяжелой и неконтролируемой астмой, требующей сопутствующего лечения пероральными глюкокортикоидами, включающий протокол лечения, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом,

ингаляционной терапии, включающей введение ингаляционного глюкокортикоида, выбранного из группы, состоящей из флутиказона, беклометазона дипропионата, будесонида, мометазона фуроата, циклесонида, флунесолида и триамцинолона ацетонида, в виде аэрозоля, содержащего глюкокортикоид в количестве от примерно 400 до примерно 4000 микрограммов,

где аэрозоль вводят во время фазы вдыхания, включающей три предопределенных периода,

где в первом периоде, длящемся от примерно 1 миллисекунды до примерно 1 секунды, воздух, свободный от аэрозольных частиц, вводят при предварительно установленной скорости потока и предварительно установленном объеме;

где во втором периоде, длящемся от примерно 0,1 до примерно 5 секунд, глюкокортикоид в виде аэрозоля вводят при предварительно установленной скорости потока и предварительно установленном объеме;

где в третьем периоде, длящемся от примерно 1 миллисекунд до примерно 10 секунд, воздух, свободный от аэрозольных частиц, вводят при предварительно установленной скорости потока и предварительно установленном объеме;

где после третьего периода пациента инструктируют остановить вдыхание и выдохнуть;

где данный протокол повторяют от примерно 6 до примерно 10 минут или менее; и

где данное лечение приводит к депонированию более чем 200 микрограммов указанного глюкокортикоида в нижних легких.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к способам, устройствам и композициям для лечения тяжелой и неконтролируемой астмы. В нем предложены способы для доставки высоких доз подходящего ингаляционного кортикостероида в малые и центральные дыхательные пути нижних легких без необходимости в сопутствующем введении пероральных кортикостероидов или при значительно сниженной необходимости в таком сопутствующем введении пероральных кортикостероидов. Этот способ значительно увеличивает доставку аэрозольного ингаляционного кортикостероида в бронхи, бронхиолы и альвеолы центральных и нижних периферических легких и уменьшает депонирование кортикостероида в бронхах и трахее верхних легких, а также в ротоглоточной области, и посредством этого значительно снижает или полностью устраняет нежелательные вторичные (например, ротоглоточные) симптомы, связанные с доставкой высоких доз ингаляционных кортикостероидов. В этом способе используют устройства, дающие возможность индивидуализации параметров лечения у пациентов с астмой, обладающих нарушенным характером дыхания вследствие тяжелой и неконтролируемой астмы.

Астма является основной причиной хронической заболеваемости и смертности во всем мире и является одним из самых распространенных хронических заболеваний, где по оценкам 300 миллионов людей поражено этим состоянием.

Люди, страдающие астмой, могут иметь либо легкую форму астмы, которая легко контролируется пероральной, системной или ингаляционной терапией, или тяжелую форму астмы, которая затруднительна для контроля и лечения. Тяжелая форма астмы связана с усиленной гиперреактивностью бронхов и с хроническими, тяжелыми и неконтролируемыми или плохо контролируемыми астматическими симптомами.

Предприняты многие попытки контролировать астму с особым акцентом на контроле и лечении пациентов, страдающих тяжелыми и неконтролируемыми астматическими приступами. Однако, поскольку каждый индивидуум уникален по степени реактивности на инициирующие факторы окружающей среды, астма поражает каждого пациента по-разному. Это естественным путем влияет на тип, дозу и путь введения различных лекарственных средств и терапевтических воздействий.

В рекомендациях по астме Глобальной инициативы по борьбе с бронхиальной астмой (GINA) установлено определение тяжести астмы. Тяжелая и неконтролируемая астма классифицируется в руководствах GINA как стадия IV и стадия V, обычно требующие введения пероральных кортикостероидов в комбинации с ингаляционными кортикостероидами. Для стадии IV предпочтительная терапия состоит в комбинировании от средних до высоких доз ингаляционного кортикостероида с ингаляционными -агонистами длительного действия. Для стадии V вышеупомянутую лекарственную терапию дополнительно подкрепляют перорально вводимыми глюкокортикостероидами. Известно, что оба вида терапии вызывают тяжелые побочные эффекты или сопровождаются ими, и эти побочные эффекты могут обостряться пролонгированным применением высоких доз ингаляционных кортикостероидов.

Как уже указано выше, предпринято множество попыток успешно лечить тяжелую и неконтролируемую астму. Эти попытки включают разработку новых и более эффективных лекарств, таких как, например, более эффективный кортикостероид флутиказон, а также новых технологий распыливания (с использованием небулайзеров), которые влияют на легочную доставку лекарства.

В статье Eur. J. Clin. Pharmacol, 57: 637-41 (2001) описано исследование, сравнивающее спейсер большого объема и небулайзер флутиказона (FP-neb) при доставке флутиказона пропионата путем ингаляции у здоровых волонтеров. Было показано, что спейсер большого объема (750 мл) дает примерно в семь раз большую относительную легочную дозу, чем небулайзер. Данная ссылка показывает, что эффективность аэрозольной доставки зависит от устройства, используемого для такой доставки.

В статье Respir. Med., 93(10): 689-99 (1999) описан сберегающий эффект в отношении перорального кортикостероида высокой дозы (4000 мкг/сутки/два раза в сутки) ингаляционного флутиказона пропионата. Снижение перорально вводимого преднизолона было значимо больше в группе, получающей 4000 мкг флутиказона пропионата в сутки, чем 1000 мкг в сутки. Однако следует отметить, что при использовании этой технологии высокий процент (37%) всех пациентов прервали лечение 4000 мкг, преимущественно в связи с высокой встречаемостью тяжелых побочных эффектов.

В статье J. Allergy Clin. Immunol., 103: 267-75 (1999) описан сберегающий эффект в отношении перорального кортикостероида и улучшенная функция легких у пациентов с тяжелой хронической астмой, которые получали 500 или 1000 мкг флутиказона пропионата, вводимого дважды в сутки. Хотя данное лечение устраняло необходимость в пероральном преднизолоне, в процессе данного лечения наблюдали местные вредные эффекты, связанные с ингаляционными кортикостероидами.

В статье Br. J. Clin. Pract, 48: 15-8 (1994) оценивали долгосрочную безопасность флутиказона пропионатаудетей с астмой. Вредные эффекты описаны у 51% пациентов даже при столь низких дозах, как 50 или 100 мкг, вводимых дважды в сутки посредством порошкового ингалятора.

В Кокрановской базе данных Syst. Rev., 2: CD 002310 (2004) сделан обзор эффективности флутиказона пропионата для лечения хронической астмы и сравнен его эффект с эффектом беклометазона и будесонида. Исследование показало, что флутиказона пропионат, даваемый в половине суточной дозы беклометазона или будесонида, привел в результате к улучшению объема форсированного выдоха за секунду в первую секунду (ОФВ1). К сожалению, вследствие большего депонирования флутиказона в верхних легких он также приводил к более высокому риску фарингитов и других вредных побочных эффектов.

В Кокрановской базе данных Syst. Rev., 3: CD 003534 (2005) описано применение ингаляционного флутиказона в различных дозах. Хотя у пациентов, получающих 2000 мкг в сутки флутиказона пропионата, более вероятно снижалась необходимость в пероральном преднизолоне, чем у пациентов на дозе 1500 или 1000 мкг/сутки, для этих более высоких доз охриплость голоса и кандидоз ротовой полости были значительно выше.

В статье Respiratory Medicine, 94: 1206-1214 (2000) исследовали эффективность и безопасность распыленного (небулайзером) флутиказона пропионата по сравнению с перорально вводимым преднизолоном. Распыленный флутиказон был по меньшей мере так же эффективен, как пероральный преднизолон, при лечении детей с острой обостренной астмой.

В Кокрановской базе данных Syst. Rev., 4: CD 004109.pub2 (2008) оценена эффективность начальной высокой дозы ингаляционных кортикостероидов по сравнению с дозой от более низкой до средней. Авторы сделали вывод, что это лечение вероятнее является компенсирующим при средней дозе, чем при высокой дозе ингаляционных кортикостероидов.

В статье Annals Allergy, Asthma and Immunology, 92: 512-522 (2004) сделан обзор эффективности и безопасности ингаляционных кортикостероидов при применении для снижения суточной потребности в пероральных кортикостероидах у пациентов с тяжелой астмой. Авторы сделали вывод, что ингаляционный кортикостероид может снизить потребности в перорально вводимых кортикостероидах у пациентов с персистентной и обостренной астмой. Однако вопрос повышенных вредных побочных эффектов все же остается.

В статье Respiratory Medicine, 93: 689-699 (1999) исследован сберегающий эффект в отношении стероидов двух доз распыленного (небулайзером) флутиказона пропионата у пациентов с тяжелой хронической астмой. Распыленный флутиказон в суточной дозе от 1 до 4 мг был безопасным и эффективным средством для снижения потребности в пероральных кортикостероидах у пациентов с хронической перорально зависимой астмой.

Обсужденные выше сообщения указывают на то, что необходимость в перорально вводимых стероидах у пациентов, страдающих тяжелой и неконтролируемой астмой, может быть снижена путем введения целесообразно высоких доз ингаляционных кортикостероидов. Однако когда вводят такие высокие дозы ингаляционного кортикостероида, встречаются тяжелые вредные побочные эффекты, что предотвращает действительно эффективное лечение этих пациентов.

Следовательно, преимуществом было бы наличие доступного способа и/или устройства и/или композиции, которые обеспечили бы эффективное лечение тяжелых и неконтролируемых форм астмы, где высокая доза ингаляционного кортикостероида депонируется в сайте астматического воспаления, а именно в альвеолах и бронхиолах нижних легких, в сочетании с низким депонированием кортикостероида в трахее и в ротоглоточной области, где перорально вводимые стероиды можно было бы отменить или по меньшей мере значительно снизить пероральную дозу этих лекарств.

Таким образом, целью данного изобретения является разработка способа, устройства и/или композиции для эффективного лечения тяжелых и неконтролируемых форм астмы путем разработки средств для доставки достаточно высокой дозировки кортикостероида для лечения указанной тяжелой неконтролируемой астмы, и где пероральную доставку кортикостероидов можно было бы либо полностью отменить, либо снизить, где указанная терапия была бы способна доставлять более высокие дозировки кортикостероида селективно в альвеолы и бронхи нижних периферических легких пациента с астмой без депонирования указанного лекарства во рту или в полости глотки или без провокации других нежелательных вредных побочных эффектов.

Следующей целью изобретения является разработка устройства, способного эффективно доставлять ингаляционную глюкокортикоидную композицию в нижние легкие при минимизации ее депонирования в других областях дыхательной системы.

Следующей целью изобретения является разработка комбинации устройства и ингаляционной глюкокортикоидной композиции, которая обеспечивает эффективную доставку глюкокортикоида в нижние легкие при минимизации его депонирования в других областях дыхательной системы.

Следующие цели изобретения будут очевидными на основании описания и патентной формулы.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте в изобретении предложена ингаляционная глюкокортикоидная композиция для применения в терапии пациента, страдающего тяжелой и неконтролируемой астмой, и ингаляционное устройство, с помощью которого композицию вводят в виде распыленного (небулайзером) аэрозоля. Устройство адаптировано к испусканию распыленного аэрозоля во время фазы вдыхания пациента со скоростью не более чем примерно 20 литров в минуту. Кроме того, оно адаптировано к испусканию на фазу вдыхания суммарного объема по меньшей мере 0,4 литра, и предпочтительно в диапазоне от примерно 0,4 до примерно 2 литров газовой фазы, где газовая фаза включает распыленный (небулайзером) аэрозоль и возможно воздух, свободный от аэрозоля. Оно, кроме того, адаптировано к испусканию на фазу вдыхания не более чем примерно 150 миллилитров воздуха, свободного от аэрозоля, перед испусканием распыленного (небулайзером) аэрозоля. Согласно данному первому аспекту в изобретении дополнительно предложено, что терапия включает пероральное введение глюкокортикоида в суточной дозе, которая составляет не выше, чем примерно 40 миллиграммов преднизолона, или в эквипотентной дозе, где данную суточную дозу в данной заявке понимают как включающую ноль миллиграммов, то есть отсутствие сопутствующей терапии пероральными глюкокортикоидами.

Следующий аспект настоящего изобретения составляет способ лечения тяжелой и неконтролируемой астмы путем обеспечения средств для повышенной эффективности ингаляционной доставки кортикостероидов путем доставки больших дозировок такого ингаляционного кортикостероида селективно в альвеолы и бронхиолы нижних легких пациента, не вызывая вредных побочных эффектов и вторичных симптомов за счет случайной доставки этого кортикостероида в полость рта, горло и верхние легкие.

Другой аспект настоящего изобретения составляет способ лечения тяжелой и неконтролируемой астмы путем обеспечения средств для доставки большего процента дозировок кортикостероида селективно в нижние легкие пациента, страдающего тяжелой неконтролируемой астмой, и посредством этого устранения или значительного снижения необходимости в сопутствующих кортикостероидах, вводимых перорально или системно.

Еще один другой аспект настоящего изобретения составляет способ лечения тяжелой и неконтролируемой астмы при полностью отмененной или по меньшей мере на 30% сниженной дозе перорально доставляемого кортикостероида путем обеспечения средств для лечения такой тяжелой и неконтролируемой астмы высокой дозировкой кортикостероида, доставляемого в виде аэрозоля, имеющего размеры частиц преимущественно от примерно 2 до примерно 6 мкм, в результате распыливания с использованием системы распыливания (небулайзера), в которой при доставке в легкие пациента применяют избыточное давление, обеспечивающее такую доставку менее чем за 6-10 минут, и, кроме того, приводящее в результате к селективной доставке и однородному распределению кортикостероида в нижних легких, где система распыливания (небулайзер) оборудована таким образом, что имеет регулируемый поток воздуха и определенный объем.

Еще один другой аспект настоящего изобретения составляет способ лечения тяжелой и неконтролируемой астмы распыленным флутиказоном, будесонидом, беклометазоном дипропионатом, мометазоном фуроатом, циклесонидом, флунисолидом или триамцинолона ацетонидом, где клинический эффект достигается без повышения системных и локальных экстраторакальных или ротоглоточных побочных эффектов.

Еще один другой аспект настоящего изобретения составляет способ лечения тяжелой и неконтролируемой астмы путем ингаляции распыленного флутиказона в качестве репрезентативного кортикостероида, вводимого в легкие посредством небулайзера при концентрации флутиказона в небулайзере, составляющей более 200 мкг/мл, предпочтительно 0,5-2 мг/мл, включенного в препарат в виде суспензии, и при суммарной заполняющей дозе флутиказона, не превышающей примерно 4000 мкг, используя систему распыливания (небулайзер), которая применяет избыточное давление во время ингаляции и, таким образом, обеспечивает селективное депонирование более чем 200 мкг кортикостероида в нижних легких менее чем за 6-10 минут.

Еще один другой аспект настоящего изобретения составляет система распыливания (небулайзер), включающая устройство, способное обеспечивать как избыточное давление, так и регулируемый поток воздуха во время вдыхания пациентом, чтобы уменьшить дыхательное усилие пациента при давлении в мундштуке небулайзера вплоть до положительного давления между 0-40 мбар.

Другой аспект настоящего изобретения составляет способ лечения тяжелой и неконтролируемой астмы путем разработки протокола распыливания (небулайзером), где во время одного вдоха и при средней скорости потока вдыхаемого воздуха, равной или меньшей 20 л/мин, пациента подвергают воздействию первого объема 150 мл или менее воздуха, свободного от частиц, в предопределенное время менее чем 0,5 с, а затем второго объема от примерно 200 до примерно 3000 мл аэрозоля, содержащего ингаляционный кортикостероид, вводимого в предопределенное время от примерно 1 до примерно 10 с, где аэрозоль предпочтительно вводят в течение менее чем 0,2 с после начала вдоха, а затем третьего объема от примерно 100 до примерно 500 мл воздуха, свободного от частиц, и где такой протокол приводит в результате к выталкиванию ингаляционного кортикостероида из экстраторакальных и трахеальных дыхательных путей для депонирования с большей избирательностью в нижних дыхательных путях.

Еще один другой аспект настоящего изобретения составляет способ лечения тяжелой и неконтролируемой астмы путем ингаляции распыленного кортикостероида в аэрозоле, имеющем размеры частиц преимущественно в интервале от примерно 2 до примерно 6 мкм, предпочтительно от примерно 3 до примерно 5 мкм.

Другой аспект настоящего изобретения составляет способ лечения тяжелой и неконтролируемой астмы путем обеспечения средств для доставки более высоких дозировок кортикостероида один раз в сутки селективно в нижние легкие пациента, посредством чего устраняют или значительно снижают потребность в сопутствующем кортикостероиде, вводимом перорально или системно, где астма улучшается без потери ОФВ1 и при уменьшенных вредных побочных эффектах.

Еще один другой аспект настоящего изобретения составляет способ лечения тяжелой и неконтролируемой астмы путем обеспечения системы распыливания (небулайзера) для индивидуализации лечения, где система распыливания (небулайзер) включает предварительно программируемый объем для доставки лекарства, предварительно программируемый поток воздуха доставки, предварительно программируемое избыточное давление, и может дополнительно включать систему мониторинга соблюдения режима и схемы лечения, которая дает возможность пациенту и врачу наблюдать и контролировать частоту доставки кортикостероида, где такие средства представляют собой любые носители информации, смарт-карту, чип или соединение посредством беспроводной связи, которые дают возможность оценки лечения во время и после периода окончания лечения и определения частоты введения кортикостероида.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

"Глюкокортикоид" означает фармацевтически приемлемое глюкокортикоидное соединение, полезное для пероральной и/или ингаляционной терапии. Как используют в данной заявке, такое соединение могут также называть "стероидом" или "кортикостероидом".

"Ингаляционный кортикостероид" означает кортикостероид, который пригоден для доставки путем ингаляции. Примерными ингаляционными кортикостероидами являются флутиказон, беклометазон, будесонид, мометазон, циклесонид, флунисолид, триамцинолон или любой другой кортикостероид, который доступен в настоящее время или станет доступным в будущем. Название глюкокортикоид следует понимать как включающее любые фармацевтически полезные соли, сольваты и физические формы. Например, "флутиказон" понимают как включающий флутиказона пропионат и флутиказона фуроат. Другие соли, представляющие интерес, включают беклометазона дипропионат, мометазона фуроат и триамцинолона ацетонид.

"Пероральный стероид" означает любой кортикостероид, который пригоден для перорального или системного лечения астмы. Репрезентативными стероидами являются преднизон, преднизолон, метилпреднизон, дексаметазон или гидрокортизон, включая их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и физические формы.

"Нижние легкие", "малые легкие" или "периферические легкие" означают область легких, прежде всего содержащую бронхи, альвеолы и бронхиолы, первичный сайт астматического воспаления, сужения и констрикции. Большие и селективные депонирования ингаляционного кортикостероида в этой области в высшей степени желательны и вносят вклад в эффективное лечение тяжелой неконтролируемой астмы.

"Верхние легкие", "центральные легкие" или "большие легкие" означают верхнюю область легких, содержащую бронхи и трахею. Большие депонирования ингаляционного кортикостероида в этой области нежелательны, поскольку приводят к вредным эффектам.

"Ротоглоточная область" или "экстраторакальная область" означает полость рта, полость носа, горло, глотку и гортань. Любое депонирование ингаляционного кортикостероида в этих областях нежелательно и приводит к развитию тяжелого вредного эффекта, такого как охриплость, потеря голоса, ларингит и кандидоз. Предпочтительно отсутствие депонирования или очень небольшое остаточное депонирование, происходящее, прежде всего, во время вдыхания ингалируемого кортикостероида в данной области.

"Одно вдыхание" означает период времени, когда человек осуществляет ингаляцию (вдыхает) и выдыхает в течение регулярного характера дыхания, который включает вдох и выдох.

"Период вдоха" или "фаза вдоха", или "фаза вдыхания" означает фракцию одного дыхания, когда человек вдыхает.

"Период выдоха" означает фракцию одного дыхания, когда человек выдыхает воздух, оксид азота или другой метаболит из легких. Для целей данного изобретения предпочтительно, чтобы лекарство в аэрозольном состоянии проталкивалось небольшим избыточным давлением в нижние легкие во время вдоха, и чтобы оно не выдыхалось во время выдоха или чтобы выдыхалась его малая доля.

"Болюсный метод" означает транспортировку аэрозоля кортикостероида в предопределенную область легких.

"ОФВ1" означает объем форсированного выдоха в секунду.

"ЖЕЛ" означает жизненную емкость легких.

"ОСВ" означает объем спокойного выдоха.

"Воздух, свободный от частиц" или "воздух, свободный от аэрозоля" означает воздух, который не содержит какого-либо распыленного аэрозоля или какого-либо лекарства. Такой воздух, свободный от аэрозоля, может быть доставлен до и/или после лекарства в виде аэрозоля.

"Ингаляция с избыточным давлением" означает ингаляцию с активно подаваемым воздухом, который предпочтительно предопределен по потоку воздуха в течение предопределенного времени. Во время вдыхания пациент регулирует скорость вдыхаемого потока. Если пациент вдыхает более пассивно, избыточное давление вплоть до 40 мбар прилагают во время фазы вдыхания, чтобы уменьшить усилие на вдохе. Следовательно, пациент способен вдыхать более глубокий ингаляционный объем и вдыхать с более медленной скоростью вдыхаемого потока по сравнению со спонтанным вдыханием.

"Тяжелая и неконтролируемая астма" или "тяжелая и не подлежащая контролю астма" означает астму, которая до начала или в начале терапии в соответствии с изобретением является тяжелой и/или неконтролируемой и/или плохо контролируемой согласно классификации в соответствии с Рекомендациями Глобальной инициативы по борьбе с бронхиальной астмой (GINA), см., например, Карманное руководство по лечению и профилактике бронхиальной астмы (изданное в 2009 GINA). Практика изобретения снизит тяжесть заболевания и достигнет контроля симптомов, следовательно, важно не применять термины "тяжелая" и "неконтролируемая" или "не подлежащая контролю" к состоянию пациента, который уже прошел терапию, заявленную в данной заявке.

"Распыленный (небулайзером) аэрозоль" означает жидкость в виде аэрозоля. Эта жидкость диспергирована в газовой фазе, которая часто представляет собой воздух. Диспергированные капельки жидкости имеют распределение по размеру частиц, которое пригодно для ингаляционной терапии.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте в изобретении предложена ингаляционная глюкокортикоидная композиция для применения в терапии пациента, страдающего тяжелой и неконтролируемой астмой, и ингаляционное устройство, посредством которого эту композицию вводят в виде распыленного (небулайзером) аэрозоля. Это устройство адаптировано к испусканию распыленного аэрозоля во время фазы вдыхания пациента со скоростью не более чем примерно 20 литров в минуту. Кроме того, оно адаптировано к испусканию на фазу вдыхания суммарного объема, который составляет по меньшей мере 0,4 литра, и предпочтительно в диапазоне от примерно 0,4 до примерно 2 литров газовой фазы, где газовая фаза включает распыленный аэрозоль и возможно воздух, свободный от аэрозоля. Оно, кроме того, адаптировано к испусканию на фазу вдыхания не более чем примерно 150 миллилитров свободного от аэрозоля воздуха перед испусканием распыленного аэрозоля. В соответствии с первым аспектом в изобретении, кроме того, предложено, чтобы терапия включала пероральное введение глюкокортикоида в суточной дозе, которая предпочтительно составляет не выше чем 40 миллиграммов преднизолона, или эквипотентную дозу, где суточную дозу в данной заявке понимают как включающую ноль миллиграммов, то есть отсутствие сопутствующей терапии пероральным глюкокортикоидом.

Ингаляционная глюкокортикоидная композиция содержит фармацевтически приемлемый глюкокортикоид в жидком препарате, пригодном для доставки в виде распыленного (небулайзером) аэрозоля. Несколько композиций, пригодных для данной цели, известно и доступно для терапии. Эти композиции типично представляют собой водные растворы или суспензии, содержащие глюкокортикоидное соединение, такое как флутиказона пропионат, будесонид, беклометазона дипропионат, циклесонид, флунесолид, мометазона фуроат или триамцинолона ацетонид. Концентрация этих композиций зависит от активного ингредиента. Примеры подходящих концентраций включают 0,25 мг/мл или 1 мг/мл для флутиказона пропионата, 0,4 мг/мл для беклометазона дипропионата и 0,25 мг/мл или 0,5 мг/мл для будесонида. Однако более высокие или более низкие концентрации могут быть также полезны.

Доза глюкокортикоида, которую нужно заполнять в ингаляционное устройство, обычно должна находиться в диапазоне от примерно 400 микрограммов до примерно 4000 микрограммов. Однако в зависимости от тяжести состояния, статуса пациента и выбранного глюкокортикостероида доза может быть также более высокой или более низкой, чем данный диапазон. Доза может быть также выбрана в диапазонах, типично называемых "средняя суточная доза" или "высокая суточная доза", с учетом числа дозировок в сутки.

Ингаляционная композиция и ингаляционное устройство в соответствии с изобретением следует применять для лечения пациентов, которые до проведения заявленной терапии страдали тяжелой и неконтролируемой астмой. Для этих пациентов типично показана сопутствующая терапия перорально вводимым глюкокортикоидом. В данном контексте сопутствующая терапия означает введение пероральной глюкокортикоидной композиции в течение по меньшей мере суток во время курса терапии. Во избежание сомнений, сопутствующая терапия не требует, чтобы сопутствующее пероральное лекарство вводили в то же время, когда вводят ингаляционную композицию.

Перорально вводимый глюкокортикоид, если есть, может быть выбран, например, из группы гидрокортизона, дексаметазона, преднизона, преднизолона и метилпреднизолона. Этот глюкокортикоид можно давать один раз в сутки или делить на несколько доз в сутки. Суточная доза перорально вводимого глюкокортикоида является только низкой или средней. В соответствии с изобретением эта доза составляет не более чем примерно 40 миллиграммов преднизолона или эквипотентную дозу другого глюкокортикоида. Во избежание сомнений доза может быть и часто будет выше перед началом и в начале курса терапии в соответствии с настоящим изобретением. В процессе терапии, как определено в п.1, однако, доза перорально вводимого глюкокортикоида снижается до значения не более чем примерно 40 миллиграммов преднизолона в сутки или до эквипотентной дозы другого глюкокортикоида. Предпочтительно суточная доза снижается до значения не более чем примерно 30 мг или не более чем примерно 25 мг преднизолона в сутки или не более чем примерно 20 мг преднизолона в сутки, как, например, примерно от 0 до 20 мг в сутки или до эквипотентного диапазона дозы, если применяют другой глюкокортикоид.

В следующей предпочтительной форме осуществления начальная суточная доза перорально вводимого глюкокортикоида снижается в течение курса терапии по меньшей мере примерно на 20%, и более предпочтительно по меньшей мере примерно на 30%. В следующей форме осуществления доза снижается до нуля, либо постепенно в течение курса терапии, либо сразу, как только пациента переводят с общепринятой терапии на терапию по изобретению. Большая польза сниженной дозы перорального глюкокортикоида состоит в существенном снижении вредных эффектов, которые связаны с системными глюкокортикоидами, таких как подавление иммунитета, гипергликемия, повышенная ломкость кожи, отрицательный кальциевый баланс вследствие сниженного всасывания кальция в кишечнике, остеопороз и сниженная плотность костей, прибавление веса вследствие повышенных висцеральных и туловищных жировых отложений, недостаточность надпочечников, протеолиз и т.д.

Эквипотентные дозы других перорально вводимых глюкокортикоидов могут быть легко вычислены на основе, например, Knoben JE, Anderson PO., Handbook of Clinical Drug Data, 6th ed. Согласно этому источнику, а также другим руководствам, приведенные ниже дозы глюкокортикоидов примерно эквипотентны по отношению к эффектам глюкокортикоидов: кортизон 100 мг; гидрокортизон 80 мг; преднизон 20 мг; преднизолон 20 мг; метилпреднизолон 16 мг; дексаметазон 2 мг.

Ингаляционное устройство адаптировано к испусканию или доставке пациенту посредством мундштука распыленного аэрозоля при низкой скорости потока (или интенсивности выходящего потока). Такая низкая скорость вдыхаемого потока обладает преимуществом, поскольку уменьшает фракцию капелек аэрозоля, которая депонируется в верхних дыхательных путях, увеличивая, таким образом, фракцию аэрозоля, которая действительно доставляется в глубокие отделы легких. В соответствии с изобретением скорость потока ограничена до значения не более чем 20 литров в минуту. Более предпочтительно скорость потока составляет не более чем примерно 300 миллилитров в секунду или не более чем примерно 250 миллилитров в секунду, как, например, примерно 200 миллилитров в секунду. Это противоположно общепринятым характерам дыхания, посредством которых пациенты часто вдыхают распыленные (небулайзером) аэрозоли при скоростях вдыхаемого потока 500 миллилитров в секунду или более. Предпочтительно устройство испускает аэрозоль только во время фазы вдыхания.

Ингаляционное устройство может быть также адаптировано к испусканию свободного от аэрозоля воздуха во время фазы вдыхания. Этот воздух может испускаться до и/или после распыленного аэрозоля. Однако в соответствии с изобретением объем свободного от аэрозоля воздуха, испускаемого до того, как происходит доставка аэрозоля, необходимо держать относительно низким. Он не должен быть выше, чем примерно 150 миллилитров. В следующей форме осуществления объем свободного от аэрозоля воздуха, испускаемого до аэрозоля, составляет не более 100 миллилитров. Полезный эффект этого ограничения состоит в том, что аэрозоль с лекарством, который доставляется в ранней фазе вдыхания, имеет более высокий шанс достижения нижних легких.

Суммарный объем газовой фазы, испускаемой ингаляционным устройством, адаптированным в соответствии с изобретением, значительно выше, чем объем, который пациенты обычно вдыхали бы интуитивно. Этот суммарный объем составляет по меньшей мере примерно 0,4 литра, и предпочтительно находится в интервале от примерно 0,4 до примерно 2 литров, в частности, от примерно 0,4 до примерно 1,4 литра. Для пациентов, имеющих очень большие объемы легких, можно также использовать более высокие объемы газовой фазы.

Предпочтительно суммарный объем испускаемой газовой фазы выбран индивидуально для пациента на основании функциональных параметров легких пациента, которые определяют до начала или в начале терапии по изобретению. Например, выбранный суммарный объем может быть основан на объеме максимального вдыхания (или спокойного вдоха) пациента (ОМИ). В предпочтительной форме осуществления суммарный объем составляет по меньшей мере примерно 40% объема максимального вдыхания пациента. Более предпочтительно он находится в интервале от примерно 40% до примерно 110% объема максимального вдыхания пациента, в частности от примерно 40% до примерно 70% для пациентов, имеющих объем максимального вдыхания по меньшей мере примерно 1,2 литра, и от примерно 50% до примерно 110% для пациентов, имеющих объем максимального вдыхания менее, чем примерно 1,2 литра. Для пациента с объемом максимального вдыхания примерно 0,6 литра или менее суммарный объем предпочтительно выбран как, по меньшей мере, примерно 65% объема максимального вдыхания, как, например, от примерно 70% до примерно 110%.

Суммарный объем испускаемой газовой фазы на фазу вдыхания может быть также выбран на основании объема формированного выдоха, осуществляемого в одну секунду (ОФВ1), и его отклонения от предсказанного значения ОФВ1, используя соответствующие нормальные значения для пола, возраста и роста пациента. Чем меньше действительный ОФВ1 по сравнению с предсказанным ОФВ1, тем больше тяжесть астмы. Например, для пациента, проявляющего ОФВ1, который составляет по меньшей мере примерно 80% предсказанного ОФВ1, суммарный объем испускаемой газовой фазы предпочтительно следует выбирать в интервале от примерно 45% до примерно 75% действительного ОФВ1, в частности, от примерно 50% до примерно 70%. С другой стороны, для пациента, действительное значение ОФВ1 которого составляет от примерно 50% до примерно 80% предсказанного ОФВ1, суммарный объем испускаемой газовой фазы предпочтительно следует выбирать в интервале от примерно 50% до примерно 90%, в частности, от примерно 55% до примерно 85% действительного ОФВ1. Если действительное значение ОФВ1 пациента составляет от примерно 30% до примерно 50% предсказанного ОФВ1, суммарный объем испускаемой газовой фазы предпочтительно следует выбирать в интервале от примерно 65% до примерно 110%, и, в частности, от примерно 70% до примерно 105% действительного значения ОФВ1. Если пациент поражен тяжело, и его значение ОФВ1 составляет менее, чем примерно 30% предсказанного значения ОФВ1, суммарный объем испускаемой газовой фазы предпочтительно следует выбирать в интервале от примерно 75% до примерно 170%, и, в частности, от примерно 80% до примерно 160% или от примерно 120 до примерно 160% действительного ОФВ1.

Как упомянуто, ингаляционное устройство может быть устроено так, чтобы испускать не только распыленный аэрозоль, но также свободный от аэрозоля воздух. В конкретной форме осуществления фазу вдыхания можно разделить на три последовательные фазы: первую фазу, на которой ингаляционное устройство испускает небольшое количество свободного от аэрозоля воздуха; вторую фазу, на которой устройство доставляет распыленный аэрозоль; и третью фазу, на которой снова испускается объем свободного от аэрозоля воздуха. Объем свободного от аэрозоля воздуха, испускаемого на этой третьей фазе, может находиться, например, в интервале от 200 до 500 миллилитров.

Объем самого распыленного аэрозоля, который доставляется устройством, может быть выбран с учетом конкретного глюкокортикоида, концентрации композиции и пациента. В одной из предпочтительных форм осуществления этот объем находится в интервале от примерно 200 до примерно 3000 миллилитров.

Ингаляционное устройство, кроме того, адаптировано к доставке аэрозоля, имеющего оптимальное распределение частиц по размеру для гомогенного депонирования в нижних легких для предотвращения высоких потерь лекарства в ротоглотке, а также потерь в верхних дыхательных путях. В изобретении, таким образом, предложен аэрозоль, имеющий размеры аэрозольных частиц, по существу, соответствующие размерам альвеолы и бронхиолы. Подходящий размер частиц для направленности в альвеолы и бронхиолы составляет от 2 до 6 микрометров. Частицы, большие, чем эти, селективно депонируются в верхних легких, а именно в бронхах и в трахее, а также во рту и в глотке, то есть в ротоглоточной области. Соответственно, ингаляционное устройство адаптировано к получению аэрозоля, имеющего масс-медианный аэродинамический диаметр (ММАД) в интервале от примерно 2 до примерно 6 микрометров, и предпочтительно в интервале от примерно 3 до примерно 5 микрометров. В следующей форме осуществления распределение частиц по размеру является узким и имеет геометрическое стандартное отклонение (ГСО) менее чем примерно 2,5.

Согласно следующей предпочтительной форме осуществления устройство адаптировано таким образом, чтобы испускать распыленный аэрозоль во время фазы вдыхания пациента при избыточном давлении вплоть до примерно 40 мбар. Кроме того, предпочтительно, чтобы пациент осуществлял ингаляцию таким образом, чтобы избыточное давление (или положительное давление) аэрозоля сохранялось. Предпочтительно избыточное давление составляет по меньшей мере примерно 1 мбар. В следующих формах осуществления избыточное давление составляет по меньшей мере примерно 2 мбар, 3 мбар и 5 мбар, соответственно. Такое избыточное давление типично достигается компрессорным или насосным устройством, присоединенным к распылительному устройству (небулайзеру), где такое устройство, возможно, дополнительно оборудовано таймером, так чтобы период избыточного давления был строго ограничен фракцией периода вдоха, когда доставляется кортикостероид. В другой форме осуществления избыточное давление инициируется периодом вдоха дыхания пациента. Когда пациент вдыхает при избыточном давлении, дыхательное усилие пациента уменьшается. Следовательно, пациенты с тяжелой астмой способны осуществлять более глубокий и медленный характер дыхания по сравнению со спонтанным вдыханием без избыточного давления.

Во время ингаляции устройство адаптировано к обеспечению небольшого избыточного давления аэрозоля, чтобы возможность преимущественного депонирования лекарства в виде аэрозоля в более глубоких областях легкого предотвращала его удаление во время выдоха. Во время выдоха избыточное давление не прилагается, и пациент выдыхает нормально, без какого-либо прилагаемого потока воздуха или давления.

В следующей форме осуществления ингаляционное устройство адаптировано к испусканию газовой фазы, включающей распыленный аэрозоль, только после приведения в действие вдохом пациента. Активация вдохом может быть достигнута путем включения в устройство сенсора давления, который способен к обнаружению небольшого пониженного давления, которое вызвано, когда пациент инициирует фазу вдыхания путем сокращения диафрагмы, которое приводит в результате к расширению внутриплеврального пространства, вызывающему повышение отрицательного давления.

Как упомянуто, настоящее изобретение также относится к способу лечения тяжелой и неконтролируемой астмы путем обеспечения средств для доставки высоких доз подходящего ингаляционного кортикостероида непосредственно в мелкие дыхательные пути в нижних легких без необходимости в сопутствующем введении пероральных кортикостероидов или при сниженной необходимости в таком сопутствующем введении пероральных кортикостероидов. Способ значительно увеличивает доставку кортикостероида в виде аэрозоля в альвеолы и бронхиолы нижних периферических легких и уменьшает депонирование кортикостероида в бронхах и трахее верхних легких, а также в ротоглоточной области, и посредством этого значительно уменьшает или полностью устраняет нежелательные вторичные симптомы. В этом способе используют устройства, дающие возможность индивидуализации доставляемой объемной скорости потока и испаряемого аэрозоля вместе с регулируемым потоком воздуха и с условиями избыточного давления потока воздуха у пациентов с астмой с нарушенным характером дыхания.

Астма представляет собой хроническое воспаление бронхиол дыхательных путей, которое вызывает набухание, сужение и констрикцию бронхов. Как следствие, пациенты, страдающие астмой, обладают затрудненным дыханием. Набухание, сужение и констрикцию бронхов обычно лечат пероральными или ингаляционными лекарствами, предпочтительно ингаляционными стероидами, такими как флутиказон, будесонид, беклометазон, мометазон, циклесонид, флунесолид, триамцинолона ацетонид, и любой другой кортикостероид, подходящий для ингаляционной терапии.

Легкую форму астмы можно легко контролировать и лечить широким разнообразием пероральных, системных или ингаляционных терапий. Тяжелые формы астмы характеризуются усиленной гиперреактивностью бронхов и другими хроническими симптомами. Терапии для индивидуумов, страдающих тяжелой неконтролируемой астмой, являются очень сложными и комплексными.

Доступные в настоящее время терапии астмы в значительной степени зависят от тяжести заболевания. В большинстве случаев эти терапии включают введение стероидов, либо перорально вводимых кортикостероидов (ПКС), таких как преднизон или преднизолон, либо ингаляционных кортикостероидов (ИКС), таких как флутиказон, беклометазон, будесонид, мометазон, циклесонид, флунесолид или триамцинолона ацетонид в терапевтической дозе. Эти терапии в некоторых случаях могут быть дополнены другими лекарствами, такими как, например, бронходилататоры, такие как -агонисты. Поскольку кортикостероиды, доставляемые перорально или иным системным путем, вызывают достаточно тяжелые побочные эффекты и вторичные симптомы у пациентов, а их системная доставка влияет на весь организм, кортикостероиды, локально вводимые путем ингаляции, в высокой степени предпочтительны в современном лечении астмы.

Пациентов с астмой средней тяжести и более тяжелой, включая педиатрическое и гериатрическое население с астмой, часто лечат распыленными ингаляционными кортикостероидами, используя струйные или ультразвуковые небулайзеры. Эти небулайзеры типично доставляют заполняющий объем 1 или 2 мл жидких растворов или суспензий, содержащих примерно 200 микрограммов ингаляционных кортикостероидов, и максимально вплоть до 2000 микрограммов. Ингаляционные кортикостероиды также доставляют с помощью дозирующих ингаляторов (ДИ) и порошковых ингаляторов (ПИ) при номинальных дозах около 100 микрограммов. Эти дозы, в основном, достаточны для лечения легких форм астмы, где количество доставляемой дозы не принципиально для облегчения астматических симптомов.

Для тяжелых форм астмы, однако, количество дозы, доставляемой в сайт астматического воспаления, часто является принципиальным и решающим для успешного лечения. Рекомендуемые в настоящее время номинальные дозы для эффективного лечения тяжелой астмы находятся в диапазоне от 400 до 1600 мкг. Количества, депонируемые в сайте воспаления, в альвеолах и бронхиолах нижних легких, составляют порядка 10-25%, но, в основном, порядка 10-15% от вышеуказанной номинальной дозы, что приводит в результате к максимально депонируемой в легких дозе 250 микрограммов. Было бы преимуществом доставлять и депонировать в легких, в основном на периферии легкого, от 400 до 800 микрограммов.

К сожалению, вследствие их неэффективности, ни одна из современных доступных систем распыливания (небулайзеров) неспособна доставлять такую дозу в нижние легкие, не вызывая серьезных вредных реакций. В случае суспензионных препаратов современные доступные небулайзеры типично доставляют только примерно 5% и вплоть до максимально 10% суммарной дозы кортикостероида, помещенной в небулайзер. Поскольку суспензии кортикостероидов трудно распылять, большая часть лекарства остается в небулайзере. Поэтому эффективность небулайзеров для доставки суспензий кортикостероидов значительно ниже по сравнению с ингаляционными растворами. Кроме того, наблюдают многие другие недостатки доступных в настоящее время терапий, в частности терапий, касающихся лечения тяжелой и неконтролируемой астмы.

Основные недостатки доступных в настоящее время терапий стероидами связаны с фармакологическими эффектами стероидов, в частности, доставляемых перорально или системно, а не непосредственно в целевой орган, нуждающийся в таком лечении. Такое пероральное или другое системное введение стероидов влияет на весь организм, причем целевой орган получает только малые количества вводимого лекарства. Это, конечно, приводит в результате к необходимости введения больших доз стероидов. В связи с общим фармакологическим эффектом перорально и системно доставляемых стероидов направленное местное введение казалось бы более предпочтительным путем введения стероидов. Однако такая направленная местная доставка стероидов путем ингаляции также не обходится без проблем.

Используемые в настоящее время небулайзеры типично доставляют только часть суммарной дозы, помещенной в небулайзер. Так, например, из суммарной дозы 2000 микрограммов, помещенной в небулайзер перед получением аэрозоля, только примерно 5-10% суммарной дозы может быть действительно депонировано в сайте астматического воспаления в альвеолах и бронхиолах нижних легких, и поэтому действительная депонируемая доза в таком сайте составляет только примерно от 100 до 200 микрограммов. Эта доза может быть недостаточной для лечения тяжелой астмы. Остальные 90-95%, то есть 1800-1900 микрограммов лекарства либо депонируются в верхних легких или в ротоглоточной области (вызывая ротоглоточные побочные эффекты, такие как инфекция Candida или охриплость), либо выдыхаются, либо остаются в небулайзере и выбрасываются. Количество лекарства, депонируемого в иных сайтах дыхательной системы, чем глубокие области легких, может привести к нежелательным эффектам, таким как охриплость, изменение голоса, ларингит, кандидоз и раздражение верхних легких и ротоглоточной области.

Обычно ингаляционная доза стероида, заполняемая в устройство, не может быть просто увеличена более 2000 микрограммов при использовании общепринятых небулайзеров в связи с тяжелыми побочными эффектами, такими как кандидоз, болезненность, охриплость, ларингит или изменение голоса, которые наблюдают даже после низких или средних доз ингаляционных кортикостероидов. Опять же, причиной этого является высокое депонирование кортикостероида во рту и в горле при используемых в настоящее время ингаляционных системах.

Следующий недостаток доступной в настоящее время терапии состоит в недостаточном соблюдения многими пациентами режима и схемы лечения с правильным применением небулайзера. Ингаляционные устройства, которые применяются и доступны в настоящее время, часто депонируют только вплоть до 200 микрограммов в глубоких областях легких, но только тогда, когда пациенты осуществляют ингаляцию правильно. Хорошо известно, что лишь немногие пациенты правильно используют ингаляционное устройство. Обычно наблюдаемые ошибки пациентов во время процедуры ингаляции состоят в следующем: дыхание слишком быстрое, дыхание слишком неглубокое или дыхание не координировано. Когда пациент дышит слишком быстро, скорость вдыхаемого потока приводит в результате к крайне высокому депонированию лекарства в задней части горла и в гортани почти при отсутствии депонирования лекарства в глубоких областях легких. Когда пациент дышит слишком неглубоко, это неглубокое дыхание захватывает слишком малое количество вдыхаемого объема, которое не может переносить аэрозольные частицы лекарства глубоко в легкие, что приводит в результате к минимальному депонированию в глубоких областях легких. Когда дыхание не является хорошо координированным, например, когда выход аэрозоля и фаза вдыхания пациента не одновременны, большая часть испускаемого аэрозоля даже не вдыхается. Кроме того, некоторые пациенты принимают лекарство только при появлении астматических симптомов, а не постоянно по регулярной схеме. Пациенты со слабым действием дыхания редко получают пользу от ингаляционной терапии, поскольку они, как правило, не получают достаточных количеств лекарства в легкие. Поскольку эти пациенты также имеют больше побочных эффектов, вызванных высоким экстраторакальным депонированием, прекращение ингаляционной терапии кортикостероидами или отказ от нее более вероятны. Таким пациентам может требоваться прием пероральных стероидов и, соответственно, они получают вредное воздействие за счет известных побочных эффектов кортикостероидов.

Способ лечения астмы, особенно тяжелой и неконтролируемой астмы, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает несколько преимуществ по сравнению с доступными в настоящее время терапиями. В первом аспекте этот способ дает возможность депонирования высоких доз ингаляционных кортикостероидов в нижних легких пациентов без увеличения депонирования кортикостероида во рту, в горле и в верхних легких и обеспечивает депонирование аэрозольных частиц лекарства глубоко в легких во время дыхания. Этот способ обеспечивает аэрозоль, имеющий оптимальные размеры частиц для гомогенного депонирования в легком в нижних легких, что предотвращает высокие потери лекарства в ротоглотке. Во время ингаляции небулайзер обеспечивает небольшое избыточное давление во время доставки аэрозоля, чтобы дать возможность преимущественного депонирования аэрозольного лекарства в глубоких областях легкого и предотвратить выдыхание аэрозоля во время фазы выдоха.

В конкретной форме осуществления этот способ определяет подразделение одного дыхания на две фракции, а именно период вдоха и период выдоха, где во время вдоха применяется так называемый болюсный метод для транспортировки аэрозоля, содержащего лекарство, в предопределенную область легких, а во время выдоха из легких выдыхается минимум лекарства в конце дыхания. Способ по изобретению приводит в результате к высокому депонированию от 400 до 1000 микрограммов от суммарных 2000-4000 микрограммов кортикостероидного лекарства, заполненного в небулайзер, в нижние легкие пациента менее чем за 6-10 минут в среднем и дает возможность уменьшения или устранения необходимости в сопутствующем введении перорально вводимого стероида.

Этот способ обеспечивает депонирование в 2-4 раза более высокого процентного содержания суммарного лекарства, помещенного в небулайзер, в нижних легких, чем было возможно ранее. Если общепринятые способы достигали депонирования только примерно 200 микрограммов кортикостероида в легком пациента от суммарной дозы 2000 микрограммов, подаваемой в небулайзер, современный способ достигает депонирования от 400 до 1000 микрограммов преимущественно в нижних легких. Кроме того, такая доза достаточна для замены двукратного суточного дозирования 2000 мг кортикостероида однократной суточной дозой 2000 микрограммов или двукратной суточной дозой 1000-2000 микрограммов для достижения облегчения тяжелых астматических симптомов. Кроме того, количество кортикостероида в нижних легких является значительно более высоким по сравнению с кортикостероидом, депонированным в верхних легких и особенно в ротоглоточной области.

Способ позволяет депонировать более высокое количество кортикостероида в легких без многих нежелательных вредных эффектов, ранее наблюдаемых при введении более низких количеств лекарства в нижние периферические легкие. Ранее наблюдаемые побочные эффекты, такие как охриплость, болезненность, потеря голоса, ларингит или кандидоз, вследствие депонирования больших количеств кортикостероида во рту и в горле, подавляются или не наблюдаются при настоящем способе.

В следующей форме осуществления этот способ определяет подразделение одного дыхания на две фракции, а именно период вдоха и период выдоха, где во время вдоха применяется так называемый болюсный метод для транспортировки аэрозоля, содержащего лекарство, в предопределенную область легких, а во время выдоха из легких выдыхается минимум лекарства из верхних легких и из ротоглоточной области. В следующей форме осуществления период вдоха можно дополнительно разделить на субфракции, где свободный от частиц воздух доставляется как до, так и после аэрозоля.

Для количества лекарства, депонируемого в легких, способ обеспечивает более кратковременную доставку или время введения, чем общепринятые небулайзеры. Типично доставка 200 микрограммов кортикостероида занимала бы от 5 до 20 минут при использовании общепринятого струйного небулайзера. Настоящий способ обеспечивает депонирование в легких более чем 400 микрограммов менее чем за 10 минут, предпочтительно менее чем за 6 минут.

Способ по изобретению позволяет отлучить пациента с астмой от пероральных кортикостероидов. При улучшенной локальной доставке лекарства в нижние легкие в 2-4 раза более высоких дозах, достигаемой при однократном суточном введении, пациенты способны отменить лечение пероральными кортикостероидами за период от примерно двух до примерно пяти недель, в течение которых пероральную дозу кортикостероидов медленно снижают. Кроме того, такая отмена возможна без снижения ОФВ1 и в некоторых случаях с действительным повышением ОФВ1 и без значительных вредных реакций. Это, в частности, верно, когда кортикостероид представляет собой флутиказон, вводимый в суточной дозе 2000 микрограммов. Типично степень и начало улучшения астмы наблюдают в пределах 2-5 недель терапии. Такое улучшение может происходить без необходимости в пероральном кортикостероиде и часто приводит в результате также к улучшенным функциям легких, таким как повышенный ОФВ1 при сниженном воспалении.

Протокол терапии тяжелой астмы в соответствии с изобретением может, например, включать несколько стадий. Прежде всего, можно проводить оценку пациента для определения тяжести астмы по рекомендациям Глобальной инициативы по борьбе с бронхиальной астмой (GINA). Астматиков с тяжелой и неконтролируемой астмой классифицируют как стадию IV или стадию V, описанные как серьезное хроническое состояние с частыми обострениями. Дозу перорального кортикостероида (ПКС), контроль астмы, обострения, ОФВ1, выдыхаемый оксид азота, жизненную емкость легких и другие функции легких измеряют и регистрируют.

Затем можно определить метод и режим лечения. Такой метод может включать начальное комбинирование ингаляционного и перорального лечения кортикостероидами и, возможно, в комбинации с бронходилататорами, такими как 2-агонисты, или с другими лекарствами, если это целесообразно. Например, пациента можно лечить вплоть до 150 мг преднизона или преднизолона в сутки. Режим лечения включает определение подходящего ингаляционного кортикостероида, подходящей суточной дозы и подходящей доставки один раз в сутки, два раза в сутки или в редких случаях три раза в сутки. Для удобства и практичности для пациента наиболее предпочтительна доставка один раз в сутки (QD), и она может привести в результате к лучшему соблюдению пациентом режима и схемы лечения, чем введение дважды в сутки (BID) или три раза в сутки (TID).

Как только метод и режим лечения определены, выбирают подходящее ингаляционное устройство, способное к осуществлению изобретения, и подходящую процедуру ингаляции.

Затем пациента можно лечить один раз в сутки, в некоторых случаях дважды в сутки, более чем 200 вплоть до 4000 микрограммами ингаляционного кортикостероида в зависимости от выбранного ингаляционного кортикостероида. Ингаляционный кортикостероид может быть выбран из группы, состоящей из флутиказона, флунесолида, беклометазона дипропионата, будесонида, мометазона фуроата, циклесонида и триамцинолона ацетонида. В одной из предпочтительных форм осуществления 2000 микрограммов флутиказона пропионата вводят один или два раза в сутки, используя ингаляционное устройство, способное или адаптированное к испусканию аэрозоля способом, указанным в формуле изобретения. Полезным устройством, которое может быть адаптировано таким образом, чтобы осуществлять изобретение, является ингаляционная система AKITA, которая может контролировать характер дыхания пациента во время введения. В зависимости от их конкретного устройства можно также использовать другие ингаляционные системы, способные генерировать распыленный аэрозоль, в частности небулайзеры, активируемые дыханием.

Хотя точная эффективная доза для лечения тяжелой астмы для каждого ингаляционного кортикостероида может быть неизвестна, вероятно, что эффективная депонируемая доза для тяжелой астмы составляет более 400 микрограммов, и даже более вероятно находится в диапазоне примерно 600-1000 микрограммов. В конкретной форме осуществления сопутствующее лечение пероральными кортикостероидами продолжают, но постепенно снижают до доз, сниженных по меньшей мере на 30% от начальной пероральной дозы, или полностью отменяют. Типично такое снижение происходит в пределах 2-3 недель. Полная отмена стероида может произойти за 3-5 недель, но может быть также более длительной.

Лечение можно продолжать ежесуточно, и пациента можно периодически оценивать на функции легких, включая ОФВ1. Каждый раз, когда функции легких пациента стабилизируются при начальной пероральной дозе стероида, эту пероральную дозу стероида можно снижать и поддерживать до тех пор, пока функции легких пациента снова не стабилизируются. Этот процесс можно продолжать до тех пор, пока пациент полностью не отменит пероральный кортикостероид, или до тех пор, пока пациент не стабилизируется при определенном низком уровне перорального кортикостероида. Типично пероральная доза стероида снижается по меньшей мере на 20%, и часто по меньшей мере на 30% от начальной дозы. Если это целесообразно с точки зрения прогресса у пациента, ее предпочтительно полностью отменяют.

Выбранный кортикостероид в предопределенном количестве помещают в ингаляционное устройство, такое как распылительный компонент системы AKITA. Например, 2000 микрограммов флутиказона может быть загружено в форме водной суспензии или раствора, объем которого типично находится в интервале от 1 до 5 мл. Флутиказон типично имеется в продаже в виде суспензии и проявляет концентрацию стероида примерно 1 мг/мл. В случае другой системы AKITA небулайзер непосредственно соединен с мундштуком, который дополнительно оборудован сенсором давления и соединен с компрессором. Период вдыхания (период вдоха) может быть предварительно установлен по схеме, комфортной для пациента, например, от 1 до примерно 10, предпочтительно примерно 3-4 секунд периода вдоха.

Когда пациент вдыхает из мундштука, сенсор давления реагирует и начинает ингаляцию путем подачи положительного избыточного давления или открытия вдыхательного клапана. В небулайзер или аэрозольную систему подается избыточное давление сжатого воздуха вплоть до 40 мбар, и кортикостероид переходит в аэрозольное состояние и распределяется в виде аэрозоля, содержащего кортикостероид, при предварительно выбранной скорости потока и предварительно выбранном избыточном давлении. Избыточное давление продолжается весь период вдоха. Когда период вдоха предварительно выбран, избыточное давление автоматически останавливается или перекрывается, в связи с тем, что подача сжатого воздуха прерывается в конце периода вдоха. После периода, предназначенного для выдоха, процесс повторно включается и выключается в течение всего периода ингаляции, предпочтительно в течение менее чем 6 минут. В течение периода ингаляции вся доза предпочтительно переходит в аэрозольное состояние с некоторым остатком, остающимся в небулайзере. Небулайзер может представлять собой жидкостную или порошковую аэрозольную систему.

Когда выбран данный способ доставки, в течение периода вдоха кортикостероид в виде аэрозоля проталкивается при избыточном давлении в нижние легкие. Когда избыточное давление отменяют, и пациент выдыхает, лекарство, проталкиваемое в нижние легкие, нелегко вытеснить, и оно остается, что приводит в результате к существенно более высокому депонированию лекарства в периферических легких, чем происходило бы при нормальном дыхании без избыточного давления. В течение периода выдоха небольшое количество выдыхаемого лекарства является таким, которое находилось в верхних легких в последний момент периода вдоха. Некоторая фракция этого малого количества может быть депонирована в верхних легких или в ротоглоточной области, но большая часть лекарства выдыхается изо рта наружу.

Когда вышеописанное лечение было проведено более чем на ста пациентах ингаляционным флутиказоном (2000 мкг), вводимым один раз в сутки в течение 22 суток, как описано в Примере 1, такое лечение привело в результате к значительному улучшению ОФВ1 примерно на 17% при одновременном сокращении применения перорального кортикостероида примерно на 33%. Кроме того, легочное воспаление, измеренное по выдыхаемому оксиду азота, было снижено примерно на 44,5%.

В предпочтительной форме осуществления способ лечения пациента, страдающего тяжелой и неконтролируемой астмой и требующего сопутствующего лечения пероральными кортикостероидами, включает введение пациенту с астмой ингаляционной терапии, включающей введение ингаляционного кортикостероида, выбранного из группы, состоящей из флутиказона, беклометазона дипропионата, будесонида, мометазона фуроата, циклесонида, флунесолида и триамцинолона ацетонида, и доставляемого в виде аэрозоля, содержащего выбранный кортикостероид в количестве от примерно 400 до примерно 4000 микрограммов, где аэрозоль генерируется устройством небулайзером, способным к введению кортикостероида в виде аэрозоля в нижние легкие при небольшом избыточном давлении максимум 40 мбар или менее, где такое избыточное давление проталкивает аэрозоль в нижние легкие и приводит в результате к депонированию более чем 200 микрограммов кортикостероида в нижних легких. Данное лечение дополнительно приводит в результате к снижению необходимости в сопутствующем лечении пероральным стероидом по меньшей мере на 30% при улучшении функций легких и при снижении или устранении ротоглоточных побочных эффектов.

В другой форме осуществления выбранный кортикостероид представляет собой флутиказон, вводимый в количестве примерно 4000 микрограммов, что приводит в результате к депонированию более чем 200 микрограммов в нижних легких, и предпочтительно к депонированию в легких более 400 микрограммов. В другой форме осуществления потребность в сопутствующем лечении пероральными стероидами полностью устраняется в течение примерно от 2 до 5 недель, и такое лечение приводит в результате к улучшению симптомов астмы, к повышению ОФВ1, свидетельствующему об улучшении функции легких, и к снижению легочного воспаления.

Другая форма осуществления включает использование системы распыливания, которая приводится в действие вдохом пациента, и используют небулайзер, активируемый вдохом, или ингаляционную систему для контроля характера дыхания, известную как ингаляционная система и устройство AKITA. В другой форме осуществления способ обеспечивает ингаляционную терапию, вводимую один, два или три раза в сутки, предпочтительно только один раз в сутки, со всеми полезными эффектами для улучшения астмы. В другой форме осуществления способ сокращает время доставки, и ингаляционную терапию осуществляют менее чем за 6 и максимум вплоть до 10 минут.

В другой форме осуществления получают аэрозоль, который имеет размеры частиц, в основном, в диапазоне альвеол, бронхиол или бронхов, где аэрозоль имеет размеры частиц от примерно 2 до примерно 6 микрон ММАД, предпочтительно размер частиц от примерно 3 до примерно 5 микрон ММАД.

Используя систему распыливания, такую как устройство AKITA, выбранный кортикостероид в предопределенном количестве и объеме помещают в картридж для лекарства, соединенный с устройством для распыливания, которое также включает мундштук и спирометр. Предопределенный объем аэрозольных частиц доставляется в путь движения потока, посредством которого пациент вдыхает. Период вдоха предварительно устанавливают таким образом, что он включает три предопределенных периода. Первый предопределенный период времени предназначен для доставки воздуха, свободного от аэрозольных частиц, в легкие при скорости потока, которую также предварительно устанавливают. Второй предопределенный период предназначен для доставки предопределенного объема аэрозольных частиц кортикостероида, также при предварительно установленной скорости потока. Третий предопределенный период предназначен для доставки второго предопределенного периода доставки свободного от аэрозоля воздуха. Возможно первый период времени может быть также установлен на ноль секунд, что означает, что образование аэрозоля начнется немедленно. В течение ингаляции пациента инструктируют, чтобы начать ингаляцию, и в течение каждого периода вдоха повторяют три (или два) предопределенных периода. В конце второго периода, свободного от частиц, то есть после третьего предопределенного периода, пациента инструктируют прекратить вдыхание и выдохнуть. Основанием для второго предопределенного периода времени доставки воздуха, свободного от аэрозольных частиц, в легкие при скорости потока в пределах предварительно установленного диапазона скорости потока состоит в движении аэрозольных частиц наружу из области верхних дыхательных путей. Таким образом, область верхних дыхательных путей (рот, горло, ротоглотка, гортань и трахея) опорожняется от остаточных аэрозольных частиц, и депонирование лекарства в этой области уменьшается.

Способ может также включать стадию определения, когда пациент вдыхает через путь движения потока, и может дополнительно включать стадии измерения и адаптации первого, второго и третьего предопределенного периода времени и/или предопределенного объема аэрозольных частиц к параметрам состояния здоровья пациента.

Способ может включать стадию определения оптимальных интервалов времени для введения первого воздуха, свободного от частиц, для введения ингаляционного кортикостероида в виде аэрозоля и для введения второго воздуха, свободного от частиц, где кумулятивное время для этих трех интервалов времени соответствует одному периоду вдоха. Время для каждого из интервалов соответствует от примерно 1 миллисекунды до примерно 10 с, предпочтительно от примерно 200 мс до примерно 5 с, и может быть одинаковым или разным для каждого интервала. Скорость потока представляет собой предопределенную фиксированную скорость потока, где первый предопределенный объем воздуха, свободного от частиц, составляет вплоть до примерно 0,15 литров, предопределенный объем аэрозольных частиц составляет вплоть до примерно 3 литров, и второй предопределенный объем воздуха, свободного от частиц, составляет вплоть до примерно 0,5 литров. Небулайзер, используемый для данного способа, должен быть оборудован таким образом, чтобы определять, когда субъект вдыхает через путь движения потока, и предотвращать поток через путь движения потока после предоставления второго предопределенного периода времени воздуха, свободного от частиц аэрозоля.

В следующей форме осуществления изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего тяжелой и неконтролируемой астмой, требующей сопутствующего лечения пероральными кортикостероидами, и включает протокол лечения, где пациента лечат аэрозолем, содержащим ингаляционный кортикостероид, выбранный из группы, состоящей из флутиказона, флутиказона пропионата, беклометазона дипропионата, будесонида, мометазона фуроата, циклесонида, флунесолида и триамцинолона ацетонида, в количестве от примерно 400 до примерно 4000 микрограммов. Протокол лечения устанавливают на один период вдоха, разделенный на три предопределенных периода, когда аэрозоль вводят во втором периоде. Эти три периода длятся от примерно 1 миллисекунды до примерно 10 секунд, предпочтительно первый период длится от 1 миллисекунд до примерно 1 секунды, второй период длится от примерно 0,1 до примерно 10 секунд, и третий период длится от примерно 0,1 до примерно 5 секунд. Воздух, свободный от аэрозольных частиц, вводят при предварительно установленной скорости потока и предварительно установленном объеме в течение первого периода, за которым следует второй период, когда кортикостероид в виде аэрозоля вводят при предварительно установленной скорости потока и предварительно установленном объеме, и за ним следует третий период, когда снова воздух, свободный от аэрозольных частиц, вводят при предварительно установленной скорости потока и предварительно установленном объеме, чтобы очистить экстраторакальные и трахеальные дыхательные пути от кортикостероида и глубже протолкнуть его в легкие. После третьего периода пациента инструктируют, чтобы остановить вдыхание и выдохнуть. Данный протокол повторяют в течение времени от примерно 6 до примерно 10 минут или менее, типично до тех пор, пока достаточное количество кортикостероида, которое составляет более 200 микрограммов, не распылено и доставлено в нижние легкие.

В следующей форме осуществления предварительно установленная скорость вдыхаемого потока равна или меньше 20 литров/минута. Еще в одной другой форме осуществления предварительно установленная скорость потока равна от примерно 3 до примерно 6 литров в минуту, и воздух, свободный от аэрозольных частиц, вводимый в первом периоде, вводят при предварительно установленном объеме менее чем 150 мл за время, составляющее примерно половину секунды, кортикостероид в виде аэрозоля, вводимый во втором периоде, вводят в объеме от примерно 200 до примерно 3000 мл или в течение предварительно установленного времени от 1 до примерно 10 секунд, и воздух, свободный от аэрозольных частиц, вводимый в третьем периоде, вводят при предварительно установленном объеме от примерно 200 до примерно 500 мл за время от примерно 0,3 до примерно 3,5 секунды.

В другой форме осуществления способ включает снижение потребности в пероральных кортикостероидах по меньшей мере на 30% или полную отмену перорально вводимого кортикостероида, все же приводя в результате к улучшению симптомов астмы, к улучшению функций легких, определенных на основании повышения ОФВ1, к снижению легочного воспаления и к общему снижению ротоглоточных побочных эффектов.

В другой форме осуществления выбранный кортикостероид представляет собой флутиказон, вводимый в количестве примерно 200 микрограммов один раз в сутки, что приводит в результате к депонированию, в нижних легких более 400 микрограммов флутиказона. В другой форме осуществления аэрозоль, вводимый в течение периода вдоха и включающий три предопределенных периода, генерируется небулайзером, активируемым вдохом. В другой форме осуществления протокол лечения, который описан выше, повторяют один, два или три раза в сутки, лечение осуществляют менее чем за 6-10 минут. В другой форме осуществления аэрозоль имеет предопределенный размер частиц от примерно 2 до примерно 6 микрон ММАД, и предпочтительно от примерно 3 до примерно 5 микрон ММАД.

Одна ингаляционная система, которая пригодна для практики настоящего изобретения, представляет собой ингаляционную систему, которая включает управляемый компрессором струйный небулайзер, который контролирует характер дыхания пациента во время фазы вдыхания. Эта система высокоэффективна для ингаляционной терапии, требующей депонирования аэрозоля в нижних легких. Во время ингаляции система контролирует число вдыханий, скорость потока и вдыхаемый объем. Эта способность контролировать эти три параметра гарантирует, что пациент получает правильную дозу.

Ингаляционная система или устройство может дополнительно включать электронные средства для хранения индивидуализированного протокола лечения. Протокол лечения может включать такие параметры, как индивидуальные измерения функции легких, оптимальный характер дыхания, желаемая доза лекарства для поддержания или восстановления жизненной емкости легких (ЖЕЛ) пациента, объем спокойного выдоха (ОСВ) и объем форсированного выдоха в одну секунду (ОФВ1). Эти параметры могут быть индивидуализированы и могут храниться на соответствующих средствах хранения, таких как так называемая смарт-карта, которую можно также использовать для переноса этой информации в ингаляционную систему во время лечения и для записи и хранения информации о том, как осуществляли каждое введение аэрозоля, чтобы выявить возможные ошибки процедуры.

Система смарт-карты может держать более чем одну схему лечения, и полностью зашифрована. Система смарт-карты раскрыта в совместно поданной заявке на патент США 2001/0037806 А1, опубликованной 8 ноября 2001, полностью включенной в данную заявку посредством ссылки. Соответствующая система распыливания раскрыта в патенте США 6606989, включенном в данную заявку посредством ссылки.

Подобная, но модифицированная ингаляционная система дополнительно включает в качестве элемента активной зоны круговую перфорированную мембрану, которая может быть установлена на вибрацию посредством пьезоэлектрического привода. Вибрационное движение мембраны генерирует чередующееся давление, которое проталкивает распыляемый раствор через микропанель отверстий в мембране, создавая, таким образом, тонкоизмельченный аэрозоль, имеющий определенные размеры частиц. Эта система может быть подобным образом оборудована электронными средствами, включающими смарт-карту, как описано выше. Данная система известна под торговым названием Ингаляционная система AKITA² PIXNEB.

Другую модификацию ингаляционной системы, которую можно использовать для практики настоящего изобретения, представляет собой небулайзер, который запускается отрицательным давлением пускового механизма, определяемым сенсором давления. Этот небулайзер включает компрессор, который обеспечивает постоянную скорость вдыхаемого потока 12 литров/минута во время вдоха. Эта система имеет контролируемый поток, объем и периодичность распыливания. Установки смарт-карты включают вдыхаемый объем, время вдоха на дыхание, время распыливания на одно дыхание. Эта система известна под торговым названием Ингаляционная система AKITA JET. Другие ингаляционные устройства и системы, которые можно удобно использовать или модифицировать для использования настоящим изобретением, раскрыты в патентах США 6401710 В1, 6463929 В1, 6571791 В2, 6681762 В1 и 7077125 В2 или в опубликованных заявках 2006/0201499 А1 и 2007/0006883 А1, где все они включены в данную заявку посредством ссылки.

Следующей ингаляционной системой, пригодной для практики настоящего изобретения, является небулайзер, активируемый вдохом. Этот небулайзер характеризуется пассивным потоком и активным контролем объема. Типично он включает генератор аэрозоля однократного использования и контролирующее устройство многократного использования. Это устройство состоит из ингалятора, который соединен с контрольной установкой. Сам ингалятор соединен с небулайзером, где ингаляционный кортикостероид распыляется до предопределенных частиц, имеющих размеры преимущественно в интервале от примерно 2 до примерно 6 мкм, предпочтительно от 3 до 5 мкм, с использованием генератора аэрозоля. Объем заполнения небулайзера составляет примерно 4 мл. генератор аэрозоля активируется определением давления, и активируется только во время фазы вдоха, когда пациент вдыхает кортикостероид в виде аэрозоля. Определение давления является электронно-контролируемым.

Данное устройство дополнительно оборудовано средствами, дающими возможность введения свободного от частиц воздуха, дающими возможность введения ингаляционного кортикостероида в виде аэрозоля и дающими возможность второго введения свободного от частиц воздуха, каждого для предварительно выбранного времени и объема, где кумулятивное время для этих трех интервалов времени соответствует одному периоду вдоха. Время для каждого из интервалов соответствует от примерно 1 миллисекунды до примерно 10 с, предпочтительно от примерно 200 миллисекунд до примерно 5 с.

Ингалятор имеет интегрированный поток и объем, ограниченный до потока примерно 15 литров/минута при давлении примерно 10 мбар или ниже. Когда пониженное давление в мундштуке ниже 5 мбар, скорость потока ограничивается механическим клапаном. Механический клапан регулирует скорость потока путем регуляции площади поперечного сечения. Устройство предварительно устанавливают на объем на одно дыхание. Одно дыхание устанавливают как время, когда осуществляется один вдох и один выдох. После каждого периода вдоха вдыхаемый поток блокируется, и дается возможность выдоха. Вдыхаемый поток возобновляется снова для следующего периода вдоха во время следующего дыхания. Это устройство имеет различные электронные компоненты, которые дают возможность его перепрограммирования и соответствия требованиям индивидуализации индивидуальных пациентов с астмой.

Примерное устройство раскрыто в заявке на патент, находящейся на рассмотрении, серийный № 12/183747, поданной 31 июля 2008, включенной в данную заявку посредством ссылки. Это устройство может быть предпочтительно модифицировано, чтобы обеспечить широкое разнообразие варьирующих условий, которые можно легко индивидуализировать для нужд пациента. Модифицированное устройство и способ его применения раскрыты в заявке США, серийный № 12/204037, полностью включенной в данную заявку посредством ссылки.

Двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое испытание фазы II было начато для оценки переносимости, безопасности и эффективности терапии в соответствии с изобретением. Суспензию флутиказона вводили, используя ингаляционную систему AKITA для контроля характера дыхания у субъектов с астмой, требующих хронического лечения пероральным кортикостероидом. Цель клинического исследования состоит в оценке переносимости и безопасности высокой дозы распыленного флутиказона, доставляемого устройством AKITA, и в исследовании эффективности высокой дозы, распыленного флутиказона при снижении потребности в терапии пероральным кортикостероидом (ПКС).

Субъектов астмой поддерживали на хронической дозе пероральных кортикостероидов. Весь период исследования составляет 24 недели. Режим исследования включал 2-недельный период скрининга, 2-недельный период лечения и переносимости, 18-недельный период лечения, включающий 14-недельный период постепенного уменьшения ПКС с 7 стадиями постепенного уменьшения и последующий контрольный визит через 2 недели после последней дозы исследуемого лекарства. Все субъекты получали пероральный преднизон для применения на протяжении участия в исследовании.

Сто или сто двадцать субъектов (50 или 60 на группу лечения) примерно в 25 центрах по лечению астмы в трех странах случайным образом назначали на лечение либо высокой дозой распыленного флутиказона, либо плацебо, вводимых BID. 4 мг суспензии флутиказона (2 мл суспензии 2 мг/мл флутиказона) или соответствующего плацебо (2 мл 0,9% стерильного нормального физиологического раствора в суспензии) доставляли через устройство AKITA, используя струйный небулайзер, дважды в сутки.

Зарегистрированные субъекты были старше 12 лет и моложе 75 лет и проявляли ОФВ1 от 30% до 90% от предсказанного (предварительное лечение альбутеролом). Они были пролечены ингаляционными и пероральными кортикостероидами в течение более 6 месяцев. Средняя суточная доза ПКС при регистрации находилась в пределах диапазона от 5 до 70 мг эквивалента преднизона.

Оценка результата исследования включала определение снижения ПКС (перорального кортикостероида, например, преднизона), улучшение контроля астмы, функцию легких (ОФВ1) и снижение легочного воспаления, определяемого по количеству выдыхаемого оксида азота.

ПРИМЕР 1

В данном примере описана терапия в соответствии с изобретением с применением композиции флутиказона и устройства AKITA, адаптированного к осуществлению изобретения. Исследование проводилось в пульмонологической клинике Давоса. Более ста пациентов, страдающих тяжелой астмой, которые хронически поддерживались на пероральных кортикостероидах, теперь лечили ингаляцией один раз в сутки высокой дозы флутиказона (заполняющая доза 2000 мкг флутиказона), используя систему AKITA. Пациенты были отобраны на основании их потребности в ПКС и на основании слабого контроля симптомов. Все пациенты были предварительно пролечены как комбинациями ингаляционный кортикостероид/бета-агонист с использованием дозирующих ингаляторов и порошковых ингаляторов, так и пероральными стероидами в средней дозе 22,9 мг/сутки преднизолона или эквивалентов. Ни один из пациентов не имел адекватного контроля симптомов астмы и адекватных функций легких, как определено на основании ОФВ1.

Фаза лечения составляла примерно от 1 до 9 недель, в среднем с 3 неделями в домашних условиях, в виде ингаляции один раз в сутки флутиказона 2000 мкг, в открытом неконтролируемом исследовании. Из номинальной дозы заполнения 2000 мкг примерно 500-700 мкг достигало центральных легких, причем подобное количество оставалось в небулайзере. Оставшееся малое количество оставалось в ротоглотке или выдыхалось.

Продолжительность лечения для 112 пациентов, проанализированных на 2007 год, составляла от 7 до 53 суток. Были определены следующие параметры исхода лечения: Функция легких (ОФВ1), выдыхаемый оксид азота (FeNO), доза перорального кортикостероида и контроль астмы. В среднем ежесуточное лечение применяли в течение 22 суток (диапазон от 7 до 53 суток), когда пациенты были госпитализированы, и проводился мониторинг.

Клинический исход исследования был неожиданным и удивительным. Контроль астмы был достигнут быстро и постоянно в течение лечения, тогда как пероральные кортикостероиды были снижены. Конкретно, как ОФВ1, так и снижение пероральных стероидов проявляло в высокой степени значимые изменения по сравнению с базовым уровнем, p<0,0001). Ежесуточный прием пероральных кортикостероидов был снижен от среднего 22,9 мг до 15,6 мг. Средний ОФВ1 улучшился на 17,2% (или 340 мл). Пероральные стероиды были снижены в среднем на 7,3 мг (33,2% снижения). Кроме того, легочное воспаление, измеренное на основании выдыхаемого оксида азота, было снижено на 44,5% (p<0,0001). Использование и обращение с распылительным устройством AKITA для ежесуточной ингаляции было хорошо приемлемым для пациентов и вносило вклад в соблюдение протокола лечения.