комбинации ингибитора hsp90

Формула изобретения

1. Фармацевтическая комбинация для лечения пролиферативного заболевания, содержащая:

(а) ингибитор Hsp90 этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты(AUY922) или его фармацевтически приемлемую соль

и (б) ингибитор mTOR, который представляет собой эверолимус (RAD001).

2. Способ лечения пролиферативного заболевания, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту первого фармацевтического компонента и второго фармацевтического компонента в эффективных количествах, где первый фармацевтический компонент представляет собой ингибитор Hsp90 этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль

и где второй компонент представляет собой ингибитор mTOR эверолимус.

3. Способ по п.2, в котором лечение указанного пролиферативного заболевания представляет собой лечение опухолей, миелом, лейкемий, ангиогенеза, псориаза, рестеноза, склеродермита или фиброза.

4. Способ по п.2, где этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор mTOR эверолимус вводят совместно, одновременно, раздельно или последовательно.

5. Набор для лечения пролиферативного заболевания, содержащий:

(а) первую фармацевтическую композицию, включающую ингибитор Hsp90 этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль в первом фармацевтически приемлемом носителе,

и (б) ингибитор mTOR эверолимус во втором фармацевтически приемлемом носителе.

Описание изобретения к патенту

По настоящей заявке испрашивается приоритет по Европейской заявке № 08170279.7, поданной 28 ноября 2008 г., № 08170287.0, поданной 28 ноября 2008 г., № 08170246.6, поданной 28 ноября 2008 г., № 08170230.0, поданной 28 ноября 2008 г. Полное описание всех четырех заявок включено в настоящее описание в качестве ссылки и составляет его часть.

Предпосылки к созданию изобретения

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ингибитор Hsp90 и ингибитор mTOR, и применению такой композиции в лечении пролиферативных заболеваний, в особенности заболеваний, связанных с мишенью рапамицина (mTOR) киназы у млекопитающих.

Несмотря на многочисленные возможности лечения пациентов, страдающих пролиферативными заболеваниями, остается необходимость в эффективных и безопасных антипролиферативных средствах и необходимость их использования в комбинированной терапии.

Недавно было установлено, что комбинация, содержащая по крайней мере одно соединение - ингибитор Hsp90 и по крайней мере один ингибитор mTOR, как то определено ниже, оказывает благотворный эффект на пролиферативные расстройства, включая, но не ограничиваясь перечисленными, солидные опухоли, миеломы, лейкозы, псориаз, рестеноз, склеродермит и фиброз.

Известный уровень техники

Белок теплового шока 90 (Hsp90) признан в качестве новой противораковой мишени. Hsp90 это повсеместно распространенный, встречающийся в больших количествах (1-2% от общего клеточного белка), жизненно важный белок, выступающий в качестве белка-шаперона для обеспечения конформационной устойчивости, формы и функций клиентных белков.

Среди стрессовых белков Hsp90 является уникальным, поскольку он не является необходимым для биогенеза большинства полипептидов (Nathan и др., 1997). Его клеточные мишени, также называемые клиентными белками, представляют собой конформационно лабильные передатчики сигналов, играющие ключевую роль в контроле роста, выживаемости клеток и развитии тканей (Pratt и Toft, 2003). Ингибирование присущей Hsp90 АТФазной активности разрушает взаимодействие Hsp90 с клиентными белками, приводя к их деградации по убиквитин-протеасомному пути. Подкласс клиентных белков Hsp90, таких как киназы Raf, АКТ, фосфо-АКТ, циклин-зависимая киназа CDK4 и семейство рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), включая ErbB2, представляет собой онкогенные сигнальные молекулы, играющие ключевую роль в клеточном росте, дифференциации и апоптозе, процессах, имеющих важное значение в раковых клетках. Деградация одного или многих онкопротеинов обеспечивает, как полагают, противоопухолевые эффекты, наблюдаемые в связи с ингибиторами Hsp90.

Семейство белков-шаперонов Hsp90 включает четыре члена: Hsp90a и Hsp90p, оба расположенные в цитозоле, GRP94 в эндоплазматической сети и TRAP1 в митохондриях (Csermely и др., 1998). Hsp90 является наиболее распространенным клеточным шапероном, составляющим около 1-2% общего белка (Jakob и Buchner, 1994).

Шапероны Hsp90, обладающие консервативным сайтом связывания аденозинтрифосфата (АТФ) на своем N-терминальном домене (Chene, 2002) принадлежат к небольшому подсемейству АТФаз, известному как подсемейство ДНК-гиразы, Hsp90, гистидинкиназы и MutL (GHKL) (Dutta и Inouye, 2000). Активность Hsp90 в качестве шаперона (в отношении фолдинга) зависит от его АТФазной активности, которая для изолированного фермента является слабой. Однако было показано, что АТФазная активность Hsp90 усиливается при его связывании с белками, известными как со-шапероны (Kamal и др., 2003). Таким образом, белки Hsp90 действуют in vivo как субъединицы больших, динамичных белковых комплексов. Hsp90 необходим для выживания эукариотических клеток и сверхэкспрессируется во многих опухолях.

Лечение раковых клеток ингибитором mTOR может вызывать повышающую регуляцию белка фосфо-АКТ, способствующего выживаемости (O'Reilly, 2006). Поскольку фосфо-АКТ является клиентным белком Hsp90, совместная обработка с ингибитором Hsp90 могла бы предотвратить или уменьшить повышающую регуляцию фосфо-АКТ, вызываемую ингибитором mTOR, обеспечивая, тем самым, повышенный противоопухолевый эффект.

Краткое описание изобретения

В различных вариантах осуществления настоящего изобретения его объектом является фармацевтическая композиция, включающая компоненты (а) и (b) в фармацевтически приемлемом носителе, где компонент (а) представляет собой соединение формулы (I)

или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где

R^a выбран из группы, включающей

(1) водород,

(2) галоген,

(3) гидроксил,

(4) (С₁-С₆)алкоксигруппу,

(5) тиол,

(6) (С₁-С₆)алкилтиол,

(7) замещенный или незамещенный (С₁-С ₆)алкил,

(8) аминогруппу или замещенную аминогруппу,

(9) замещенный или незамещенный арил,

(10) замещенный или незамещенный гетероарил и

(11) замещенный или незамещенный гетероциклил;

R выбран из группы, включающей

(1) водород,

(2) замещенный или незамещенный (С ₁-С₆)алкил,

(3) замещенный или незамещенный (С₂-С₆)алкенил,

(4) замещенный или незамещенный (С₂-С₆)алкинил,

(5) замещенный или незамещенный (С₃-С ₇)циклоалкил,

(6) замещенный или незамещенный (C₅-С₇)циклоалкенил,

(7) замещенный или незамещенный арил,

(8) замещенный или незамещенный гетероарил и

(9) замещенный или незамещенный гетероциклил;

R^b выбран из группы, включающей

(1) замещенный или незамещенный (С₃-С₇)циклоалкил,

(2) замещенный или незамещенный (С₅-С₇)циклоалкенил,

(3) замещенный или незамещенный арил,

(4) замещенный или незамещенный гетероарил и

(5) замещенный или незамещенный гетероциклил;

при условии, что если R^a представляет собой аминогруппу, то R^b не может являться фенилом, 4-алкилфенилом, 4-алкоксифенилом или 4-галогенфенилом; и

компонент (b) представляет собой ингибитор mTOR.

Соединение формулы (I) может сочетаться с ингибитором mTOR в фармацевтически приемлемом носителе. В способе лечения пролиферативных расстройств эффективное количество соединения формулы (I) может быть введено нуждающемуся в этом пациенту в сочетании с ингибитором mTOR вместе или раздельно, в одно и то же время либо последовательно.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения формулы (III) в качестве первого фармацевтического компонента в сочетании с ингибитором mTOR в качестве второго фармацевтического компонента:

или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где

R^a выбран из группы, включающей

(1) водород,

(2) галоген,

(3) гидроксигруппу,

(4) (С₁-С₆)алкоксигруппу,

(5) тиол,

(6) (С₁-С ₆)алкилтиол,

(7) замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил,

(8) аминогруппу или замещенную аминогруппу,

(9) замещенный или незамещенный арил,

(10) замещенный или незамещенный гетероарил и

(11) замещенный или незамещенный гетероциклил;

R⁴ представляет собой водород или замещенный или незамещенный (С₁-С ₆)алкил;

R⁵ представляет собой водород, алкил, алкоксигруппу или галоген;

каждый из R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, алкоксигруппу, галоген, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил;

или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, при условии, что если R ^a представляет собой аминогруппу, а R⁶, R ⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, то R⁵ не может быть водородом, алкилом, алкоксигруппой или галогеном.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения формулы (IIIa):

или его таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где R^a, R⁴, R ⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R ⁹ соответствуют вышеприведенным определениям для формулы (III), при условии, что если R^a представляет собой аминогруппу, а R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, то R⁵ не может быть водородом, алкилом, алкоксигруппой или галогеном.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R^a представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R^a представляет собой замещенный или незамещенный (С₁ -С₆)алкил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R^a представляет собой (С ₁-С₆)алкил или галоген(С₁-С₆ )алкил. В некоторых из таких вариантов осуществления R^a представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁴ выбран из группы, включающей водород, бензил, 1-(4-метоксифенил)этил, метил, 3-аминопропил и 2-метил-2-морфолинопропил. В других вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из группы, включающей метил, этил, 3-метилбутил и изобутил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ представляет собой водород или фтор. В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ представляет собой метил или метоксигруппу.

В некоторых вариантах реализации каждый из R⁷, R ⁸ и R⁹ представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R ⁶ представляет собой арил или гетероарил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкоксигруппу, алкил, аминогруппу, алкиламиногруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁶ выбран из группы, включающей замещенный арил и замещенный гетероарил, где указанные арил и гетероарил выбраны из группы, включающей фуранил, пирролил, фенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, триазолил, индолил, оксадиазол, тиадиазол, хинолинил, изохинолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил и тиенил. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые группы замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкоксигруппу, алкил, аминогруппу, алкиламиногруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения R⁶ выбран из группы, включающей (2-гидроксиэтиламино)пиразин-2-ил, 1H-пиразол-4-ил, 1-метил-1Н-пиразол-4-ил, 1-метил-1Н-пиразол-4-ил, 2-(5-метилпиридин-2-ил)фенил, 2,3-дифторфенил, 2,3-диметоксифенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-диметоксифенил, 2,4-диметоксипиримидин-5-ил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-диметилпиридин-3-ил, 2-ацетамидофенил, 2-аминокарбонилфенил, 2-аминопиримидин-5-ил, 2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил, 2-хлор-5-фторпиридин-3-ил, 2-хлорфенил, 2-хлорпиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-4-ил, 2-дифтор-3-метоксифенил, 2-этилфенил, 2-этокситиазол-4-ил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-фтор-3-метилфенил, 2-фтор-4-метилфенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 2-фтор-5-метилфенил, 2-фторфенил, 2-фторпиридин-3-ил, 2-гидроксиметил-3-метоксифенил, 2-гидроксиметилфенил, 2-изохинлин-4-ил, 2-метокси-5-трифторметилфенил, 2-метоксифенил, 2-метоксипиридин-3-ил, 2-метоксипиримидин-4-ил, 2-метокситиазол-4-ил, 2-метилфенил, 2-метилпиридин-3-ил, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил, 2-феноксифенил, 2-пиридин-3-ил, 2-пиримидин-5-ил, 2-трифторметоксифенил, 2-трифторметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 3,6-диметилпиразин-2-ил, 3-ацетамидофенил, 3-аминокарбонилфенил, 3-бромфенил, 3-хлорпиразин-2-ил, 3-цианофенил, 3-диметиламинофенил, 3-этоксифенил, 3-этил-4-метилфенил, 3-этинилфенил, 3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил, 3-фторфенил, 3-фторпиразин-2-ил, 3-метансульфонамидофенил, 3-метоксикарбонилфенил, 3-метоксифенил, 3-метоксипиразин-2-ил, 3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил, 3-метилфенил, 3-метилпиридин-2-ил, 3-трифторметоксифенил, 3-трифторметилфенил, 4,5-диметоксипиримидин-2-ил, 4-амино-5-фторпиримидин-2-ил, 4-хлор-2,5-диметоксифенил, 4-хлор-2-фторфенил, 4-хлор-2-метокси-5-метилфенил, 4-хлорпиридин-3-ил, 4-дифтор-2-метилфенил, 4-этокси-5-фторпиримидин-2-ил, 4-этоксипиримидин-2-ил, 4-этоксипиримидин-5-ил, 4-этил-1Н-пиразол-3-ил, 4-фтор-2-метоксифенил, 4-фтор-2-метилфенил, 4-фторфенил, 4-метокси-5-метилпиримидин-2-ил, 4-метоксипиридин-3-ил, 4-метоксипиримидин-2-ил, 4-метоксипиримидин-5-ил, 4-метилфенил, 4-метилпиридин-2-ил, 4-метилпиридин-3-ил, 4-пирролидин-1-илпиримидин-2-ил, 5,6-диметоксипиразин-2-ил, 5-ацетилтиофен-2-ил, 5-амино-6-этоксипиразин-2-ил, 5-амино-6-метокси-3-метилпиразин-2-ил, 5-амино-6-метоксипиридин-2-ил, 5-хлор-4-метоксипиримидин-2-ил, 5-хлор-6-метоксипиразин-2-ил, 5-диметиламино-6-метоксипиразин-2-ил, 5-фтор-2-метоксифенил, 5-фтор-4-метоксипиримидин-2-ил, 5-фтор-6-метоксипиразин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 5-метоксипиридин-3-ил, 5-метокситиофен-2-ил, 5-трифторметилпиримидин-2-ил, 6-ацетилпиридин-2-ил, 6-хлорпиразин-2-ил, 6-этоксипиразин-2-ил, 6-этоксипиридин-2-ил, 6-фторпиридин-2-ил, 6-фторпиридин-3-ил, 6-гидроксипиридин-2-ил, 6-метокси-5-метиламинопиразин-2-ил, 6-метокси-5-метилпиразин-2-ил, 6-метоксипиразин-2-ил, 6-метоксипиридин-2-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 6-метиламинопиразин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 5-амино-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил и 6-трифторметилпиридин-2-ил.

Объектом настоящего изобретения также является применение ингибиторов Hsp90, таких как производные изоксазола формулы (D) и их региоизомеров, а также их солей, сольватов и гидратов и их пролекарств

где каждый из R независимо от остальных означает необязательный заместитель, а R₃ представляет собой карбоксамидную группу.

Комбинации по настоящему изобретению включают соединения, которые имеют в качестве своей мишени, снижают или ингибируют активность/функцию серин/треонинкиназы mTOR. Такие соединения будут именоваться «ингибиторами mTOR» и включают, не ограничиваясь перечисленными, соединения, белки или антитела, которые имеют в качестве своих мишеней/ингибируют представителей семейства киназ mTOR, например, RAD, рапамицин (сиролимус) и их производные/аналоги, такие как эверолимус или RAD001. Сиролимус также известен под именем «Рапамун», а эверолимус или RAD001 известен под именем «Сертикан». Другие соединения, белки или антитела, которые имеют в качестве своих мишеней/ингибируют представителей семейства киназ mTOR, включают CCI-779, ABT578, SAR543 и аскомицин, который представляет собой этильный аналог FK506. Также они включают АР23573 и АР23841 от компании Ariad.

Предпочтительными ингибиторами mTOR являются эверолимус, рапамицин, аскомицин и производные рапамицина.

Описание фигур

На фиг.1 представлены уровни фосфорилирования Akt в присутствии эверолимуса (RAD001) и эверолимуса (RAD001) в сочетании с соединением I в клетках ВТ474.

На фиг.2 показаны уровни фосфорилирования АКТ в присутствии эверолимуса (RAD001) и эверолимуса (RAD001) в сочетании с соединением I в клетках опухоли молочной железы MDA-MB-231.

Подробное описание изобретения

Нижеследующие определения терминов приведены для лучшего понимания сути изобретения.

Термин «алкил» или «незамещенный алкил» относится к насыщенным гидрокарбильным группам, которые не содержат гетероатомов. Таким образом, эти термины включают в свой объем неразветвленные алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и им подобные. Эти термины также включают в свой объем разветвленные изомеры неразветвленных алкильных групп, включая нижеследующие, приводимые в качестве примера, но не ограничиваясь ими: -СН(СН₃)₂ , -СН(СН₃)(СН₂СН₃), -СН(СН ₂СН₃)₂, -С(СН₃)₃ , -С(СН₂СН₃)₃, -СН2СН(СН ₃)₂, -СН₂СН(СН₃)(СН ₂СН₃), -СН₂СН(СН₂СН ₃)₂, -СН₂С(СН₃)₃ , -СН₂С(СН₂СН₃)₃, -СН(СН₃)СН(СН₃)(СН₂СН₃ ), -СН₂СН₂СН(СН₃)₂ , -СН₂СН₂СН(СН₃)(СН₂ СН₃), -СН₂СН₂СН(СН₂ СН₃)₂, -СН₂СН₂С(СН ₃)₃, -СН₂СН₂С(СН₂ СН₃)₃, -СН(СН₃)СН₂ СН(СН₃)₂, -СН(СН₃)СН(СН ₃)СН(СН₃)₂, -СН(СН₂СН ₃)СН(СН₃)СН(СН₃)(СН₂СН ₃) и другие. Таким образом, термин «алкильные группы» включает первичные алкильные группы, вторичные алкильные группы и третичные алкильные группы. Предпочтительные алкильные группы включают неразветвленные и разветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 12, от 1 до 6 или от 1 до 3 атомов углерода.

Термин «алкилен» или «незамещенный алкилен» относится к тем же остаткам, что были указаны выше для термина «алкил», но имеющим две точки присоединения. Примеры алкиленовых групп включают этилен, (-СН₂СН₂ -), пропилен (-СН₂СН₂СН₂-) и диметилпропилен (-СН₂С(СН₃)₂ СН₂-).

Термин «алкенил» или «незамещенный алкенил» относится к неразветвленным и разветвленным гидрокарбильным радикалам, содержащим одну или несколько двойных связей и от 2 до примерно 20 атомов углерода. Предпочтительные алкенильные группы включают неразветвленные и разветвленные алкенильные группы, содержащие от 2 до 12 или от 2 до 6 атомов углерода.

Термин «алкинил» или «незамещенный алкинил» относится к неразветвленным или разветвленным гидрокарбильным радикалам, содержащим одну или несколько тройных связей углерод-углерод и от 2 до примерно 20 атомов углерода. Предпочтительные алкинильные группы включают неразветвленные и разветвленные алкенильные группы, содержащие от 2 до 12 или от 2 до 6 атомов углерода.

Термин «циклоалкил» или «незамещенный циклоалкил» означает моно- или полициклический алкильный заместитель. Характерные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Предпочтительные циклоалкильные группы содержат от 3 до 7 атомов углерода.

Термин «циклоалкенил» или «незамещенный циклоалкенил» означает моно- или полициклические алкильные заместители, содержащие, по крайней мере, одну двойную связь углерод-углерод в цикле. Предпочтительные циклоалкенильные группы содержат от 5 до 7 атомов углерода и включают циклопентенил и циклогексенил.

Термин «замещенный алкил» относится к алкильной группе, как она определена выше, в которой одна или более связей с атомом (атомами) углерода или водорода заменена связью с атомами, не являющимися водородом или углеродом, такими как, не ограничиваясь перечисленными, атом галогена, такой как F, Cl, Br и I, атом кислорода в таких группах, как гидроксильные группы, алкоксигруппы, арилоксигруппы и сложноэфирные группы, атом серы в таких группах, как тиоловые группы, алкил- и арилсульфидные, сульфоновые, сульфонильные и сульфоксидные группы, атом азота в таких группах, как аминогруппа, амидная группа, алкиламиногруппа, ариламиногруппа, алкилариламиногруппа, диариламиногруппа, N-оксиды, имиды и енамины. Замещенные алкильные группы также включают группы, где одна или более связей с атомом (атомами) углерода или водорода заменена связью более высокого порядка (например, двойной или тройной связью) с гетероатомом, таким как кислород в оксогруппе, карбонильной группе, карбоновой группе и сложноэфирной группе, или азотом в таких группах, как имины, оксимы, гидразоны и нитрилы. Замещенные алкильные группы также включают алкильные группы, где одна или более связей с атомом (атомами) углерода или водорода заменена связью с арильной, гетероарильной, гетероциклильной, циклоалкильной или циклоалкенильной группой. Предпочтительные замещенные алкильные группы включают, среди прочих, такие алкильные группы, где одна или более связей с атомом углерода или водорода заменена (заменены) одной или более связями с фтором, хлором или бромом. Другой предпочтительной замещенной алкильной группой является трифторметильная группа и другие алкильные группы, содержащие трифторметильную группу. Другие предпочтительные замещенные алкильные группы включают такие группы, где одна или более связей с атомом углерода или водорода заменены связью с атомом кислорода таким образом, что замещенная алкильная группа содержит гидроксигруппу, алкоксилгруппу или арилоксигруппу. Другие предпочтительные замещенные алкильные группы включают алкильные группы, содержащие аминогруппы или замещенные или незамещенные алкиламиногруппы, ариламиногруппы, гетероциклиламиногруппы. Также предпочтительные замещенные алкильные группы включают такие группы, где одна или более связей с атомом (атомами) углерода или водорода заменены на связь с арильной, гетероарильной, гетероциклильной или циклоалкильной группой. Примерами замещенных алкилов являются -(CH₂)₃ NH₂, -(СН₂)₃NH(СН₃ ), -(CH₂)₃NH(CH₃)₂ , -CH₂C(=CH₂)CH₂CH₂ , -CH₂C(=O)CH₂NH₂, -CH₂ S(=O)₂СН₃, -CH₂OCH₂ NH₂, -CH₂CO₂H. Примерами заместителей в замещенных алкилах являются -CH₂OH, -ОН, -ОСН ₃, -ОС₂Н₅, -OCF₃, ОС(=O)СН ₃, -ОС(=O)NH₂, -ОС(=O)N(СН₃) ₂, -CN, -NO₂, -С(=O)СН₃, -CO ₂H, -CO₂CH₃, -CONH₂, -NH ₂, -N(CH₃)₂, -NHSO₂CH ₃, -NHCOCH₃, -NHC(=O)ОСН₃, -NHSO- ₂CH₃, -SO₂CH₃, -SO ₂NH₂ и галоген.

Термин «замещенный алкенил» имеет то же значение по отношению к незамещенным алкенильным группам, что и замещенные алкильные группы по отношению к незамещенным алкильным группам. Термин «замещенная алкенильная группа» включает в себя алкенильные группы, где атом, не являющийся углеродом или водородом, связан с атомом углерода, связанным с другим атомом углерода двойной связью, и такие группы, где один из атомов, не являющихся углеродом или водородом, связан с атомом углерода, не участвующим в образовании двойной связи с другим атомом углерода.

Термин «замещенный алкинил» имеет то же значение по отношению к незамещенным алкинильным группам, что и замещенные алкильные группы по отношению к незамещенным алкильным группам. Термин «замещенная алкинильная группа» включает в себя алкинильные группы, где атом, не являющийся углеродом или водородом, связан с атомом углерода, связанным с другим атомом углерода тройной связью, и такие группы, где атом, не являющийся углеродом или водородом, связан с атомом углерода, не вовлеченным в тройную связь с другим атомом углерода.

Термин «замещенный циклоалкил» имеет то же значение по отношению к незамещенным циклоалкильным группам, что и замещенные алкильные группы по отношению к незамещенным алкильным группам.

Термин «замещенный циклоалкенил» имеет то же значение по отношению к незамещенным циклоалкенильным группам, что и замещенные алкильные группы по отношению к незамещенным алкильным группам.

Термин «арил» или «незамещенный арил» относится к моноциклическим и полициклическим ароматическим группам, которые не содержат гетероатомов в цикле. Такие группы могут содержать от 6 до 14 атомов углерода, но предпочтительно 6. Примеры арильных остатков, используемых в качестве заместителей в соединениях по настоящему изобретению, включают фенил, нафтил и им подобные.

Термин «арилалкил» или «аралкил» относится к алкильной группе, замещенной арильной группой, как она определена выше. Как правило, арилалкильные группы, используемые в соединениях по настоящему изобретению, содержат от 1 до 6 атомов углерода в алкильной части арилалкильной группы. Подходящие арилалкильные группы, используемые в соединениях по настоящему изобретению, включают, например, бензил и ему подобные. Термин «гетероарилалкил» или «гетероаралкил» относится к алкильной группе, замещенной гетероарильной группой, как это определено выше. Чаще всего гетероарилалкильные группы, используемые в соединениях по настоящему изобретению, содержат от 1 до 6 атомов углерода в алкильной части арилалкильной группы. Подходящие гетероарилалкильные группы, используемые в соединениях по настоящему изобретению, включают, например, пиколил и ему подобные.

Термин «алкоксигруппа» относится к группе R²⁰O-, где R²⁰ представляет собой (С₁-С₇)алкил или замещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R²⁰ представляет собой (С₁-С₆)алкил. Характерные примеры алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, трет-бутоксигруппу, трифторметоксигруппу и им подобные.

Термин «аминогруппа» относится в контексте к группе -NH₂.

Термин «замещенная аминогруппа» относится к группе -NR⁶⁰R⁶¹, где R⁶⁰ и R⁶¹ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, -SO₂-алкил, -SO₂ -замещенный алкил, а также где R⁶⁰ и R⁶¹ соединены таким образом, что они образуют совместно с атомом азота, с которым они связаны, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, при том условии, что R⁶⁰ и R⁶¹ не являются одновременно водородами. Если R ⁶⁰ представляет собой водород, а R⁶¹ представляет собой алкил, замещенная аминогруппа иногда именуется в контексте алкиламиногруппой. Если R⁶⁰ и R⁶¹ представляют собой алкил, замещенная аминогруппа иногда именуется в контексте диалкиламиногруппой. Ссылка на монозамещенную аминогруппу означает, что один из R⁶⁰ и R⁶¹ является водородом, но не оба одновременно. Ссылка на дизамещенную аминогруппу означает, что ни R⁶⁰, ни R⁶¹ не являются водородом. Термин «алкиламиногруппа» относится в контексте к группе -NR⁶⁰R⁶¹, в которой R⁶⁰ представляет собой (С₁-С₇)алкил, а R⁶⁰ представляет собой водород или (С₁-С₇)алкил. Термин «диалкиламиногруппа» относится к группе -NR⁶⁰ R⁶¹, в которой R⁶⁰ и R⁶¹ представляют собой (С₁-С₇)алкил. Термин «ариламиногруппа» относится в контексте к группе -NR⁶⁰R⁶¹ , в которой R⁶⁰ представляет собой (С₅-С ₇)арил, а R⁶¹ представляет собой водород, (С ₁-С₇)алкил или (С₅-С₇)арил. Термин «арилалкиламиногруппа» относится в контексте к группе -NR⁶⁰R⁶¹, в которой R⁶⁰ представляет собой арилалкил, а R⁶¹ представляет собой водород, (С₁-С₇)алкил, (С₅ -С₇)арил или (С₅-С₇)арилалкил.

Термин «амидиновая группа» относится к остаткам R⁴⁰-C(=N)-NR⁴¹-(радикальный центр находится на атоме азота «N¹») и R⁴⁰ (NR⁴¹)C=N-(радикальный центр находится на атоме азота «N²»), где R⁴⁰ и R⁴¹ могут быть водородом, (С₁-С₇)алкилом, арилом или (С₅-С₇)арилалкилом.

Термин «алкоксиалкил» означает группы -алкил₁ -О-алкил₂, где алкил₁ представляет собой (С₁-С₇)алкил и алкил₂ представляет собой (С₁-С₇)алкил. Термин «арилоксиалкил» относится к группе -((C₁-C₇)алкил)-O-((С ₅-С₇)арил).

Термин «алкоксиалкиламиногруппа» относится в контексте к группе -NR²⁷-(алкоксиалкил), в которой R²⁷, как правило, представляет собой водород, (С₅-С₇)арилалкил или (С₁-С ₇)алкил.

Термин «аминокарбонил» относится в контексте к группе -C(O)-NH₂. Термин «замещенный аминокарбонил» относится в контексте к группе -С(O)-NR ²⁸R²⁹, в которой R²⁸ представляет собой (С₁-С₇)алкил, а R²⁹ представляет собой водород или (С₁-С₇)алкил. Термин «ариламинокарбонил» относится в контексте к группе -C(O)-NR³⁰R³¹, в которой R³⁰ представляет собой (С₅-С₇)арил, а R ³¹ представляет собой водород, (С₁-С₇ )алкил или (С₅-С₇)арил. Термин «арилалкиламинокарбонил» относится в контексте к группе -C(O)-NR³²R³³ , в которой R³² представляет собой (С₅-С ₇)арилалкил, а R³³ представляет собой водород, (С₁-С₇)алкил, (С₅-С₇ )арил или (С₅-С₇)арилалкил.

Термин «аминосульфонил» относится в контексте к группе -S(O)₂-NH₂. Термин «замещенный аминосульфонил» относится в контексте к группе -S(O)₂-NR³⁴ R³⁵, в которой R³⁴ представляет собой (С ₁-С₇)алкил, а R представляет собой водород или (С₁-С₇)алкил. Термин «арилалкиламиносульфонарил» относится в контексте к группе -((С₅-С₇ )арил)-S(O)₂-NH-арилалкил.

Термин «арилоксигруппа» относится к группе R⁵⁰O-, в которой R⁵⁰ представляет собой арил.

Термин «карбонил» относится к двухвалентной группе -С(O)-. Термин «алкилкарбонил» означает группу -С(O)алкил. Термин «арилкарбонил» относится к группе -С(O)арил. Аналогично, термины «гетероарилкарбонил», «арилалкилкарбонил» и «гетероарилалкилкарбонил» относятся к группе -C(O)-R, где R представляет собой, соответственно, гетероарил, арилалкил и гетероарилалкил.

Термин «карбонилоксигруппа» относится в общем к группе -С(O)-O-. Подобные группы включают сложные эфиры, -C(O)-O-R³⁶, где R³⁶ представляет собой (С₁-С₇)алкил, (С₃-С ₇)циклоалкил, арил или (С₅-С₇)арилалкил. Термин «арилкарбонилоксигруппа» относится в контексте к группе -С(O)-O-(арил). Термин «арилалкилкарбонилокси» относится в контексте к группе -С(O)-O-((С₅-С ₇)арилалкил).

Термин «циклоалкилалкил» относится в контексте к алкильной группе, замещенной циклоалкильной группой, как она определена выше. Как правило, циклоалкилалкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода в алкильной части циклоалкилалкильной группы.

Термин «карбониламиногруппа» относится к двухвалентной группе -NH-C(O)-, в которой атом водорода на амидном атоме азота карбониламиногруппы может быть заменен (С₁-С₇)алкильной, арильной или (С₅ -С₇)арилалкильной группой. Карбониламиногруппы включают в себя такие остатки, как сложные эфиры карбаматов (-NH-C(O)-O-R ²⁸) и амидные группы -NH-C(O)-R²⁸, где R ²⁸ представляет собой неразветвленный или разветвленный (С₁-С₇)алкил, (С₃-С₇ )циклоалкил, или арил, или (С₅-С₇)арилалкил. Термин «алкилкарбониламиногруппа» отнсится к группам -NH-C(O)-R^28', где R^28' представляет собой алкил, содержащий от 1 до примерно 7 атомов в своем углеродном скелете. Термин «арилкарбониламиногруппа» относится к группе -NH-C(O)-R²⁹, в которой R²⁹ представляет собой (С₅-С₇)арил. Аналогично, термин «арилалкилкарбониламиногруппа» относится к карбониламиногруппе, в которой R²⁹ представляет собой (С₅-С₇)арилалкил.

Термин «гуанидиновая группа» или «гуанидил» относится к остаткам, производным от гуанидина, H₂ N-C(=NH)-NH₂. Подобные остатки включают как те, где имеет место связывание по атому азота, несущим формальную двойную связь (положение «2» в гуанидине, например, диаминометиленаминогруппа, (H₂N)₂C=NH-), так и те, где имеет место связывание по любому из атомов азота, несущих формальную одинарную связь (положения «1» и/или «3» в гуанидине, например, H₂N-C(=NH)-NH-). Атомы водорода при любом из атомов азота могут быть заменены подходящим заместителем, таким как (С₁-С₇)алкил, арил или (С ₅-С₇)арилалкил.

Термин «галоген» или «галоген» относится к хлорным, бромным, фторным или йодным заместителям. Термин «галогеналкил» означает алкильный радикал, где один или более атомов водорода замещены атомами галогенов. В число галогеналкильных групп входит группа -CF₃. Термин «галогеналкоксигруппа» означает алкоксильный радикал, где один или более атомов водорода замещены атомами галогенов. В число галогеналкоксильных групп входят -OCF ₃ и -OCH₂CF₃.

Термин «гидроксил» или «гидроксигруппа» означает группу -ОН.

Термины «гетероциклический» или «незамещенная гетероциклическая группа», «гетероцикл» или «незамещенный гетероцикл» и «гетероциклил» или «незамещенный гетероциклил», «гетероциклоалкил» или «незамещенная гетероциклоалкильная группа», как они употребляются в контексте настоящего изобретения, относятся к любым неароматическим моноциклическим или полициклическим соединениям, содержащим гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы. Примеры таких соединений включают трех- или четырехчленное кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, или пяти- или шестичленное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода или серы, где пятичленное кольцо может содержать 0 или 1 двойную связь, а шестичленное кольцо может содержать от 0 до 2 двойных связей, где атомы азота и серы могут быть необязательно окислены и где гетероатомы азота и серы могут быть необязательно кватернизованы, а также включают любые бициклические группы, где любой из вышеупомянутых гетероциклов конденсирован с бензольным кольцом или с другим пяти- или шестичленным гетероциклом, независимо определенным выше, при условии, что положение, по которому они присоединяются, находится в гетероцикле.

Гетероциклические фрагменты могут быть, например, монозамещены или дизамещены различными заместителями, независимо выбранными из группы, включающей (но, не ограничиваясь ими): гидроксил, алкоксил, галоген, оксогруппу (С=O), алкилиминогруппу (R³¹N=, где R³¹ представляет собой алкильную или алкоксильную группа), аминогруппу, алкиламиногруппу, ациламиноалкил, алкоксил, тиоалкоксил, полиалкоксил, алкил, циклоалкил или галогеналкил.

Гетероциклические группы могут быть присоединены по различным положениям, как это показано ниже, как то должно быть очевидно специалистам в области органической или медицинской химии в соответствии с приведенным в контексте описанием.

где R представляет собой водород или гетероциклический заместитель, как он определен в контексте.

Термин «гетероарил» или «незамещенный гетероарил» относится в контексте к ароматической группе, содержащей от 1 до 4 гетероатомов в ароматическом кольце, причем остальные кольцевые атомы являются атомами углерода. Термин «гетероарил» включает циклы, где гетероатомом является атом азота, равно как и частично и полностью насыщенные циклы где, по меньшей мере, одна из циклических структур является ароматической, как, например, бензодиоксозоловая группа (в которой присутствует гетероциклическая структура, конденсированная с фенильной группой, т.е. ), при том условии, что положение, по которому осуществляется присоединение, находится в гетероарильном кольце. Гетероарильные группы могут быть, кроме того, замещены и могут присоединяться по различным положениям, как то должно быть очевидно специалистам в области органической или медицинской химии в соответствии с приведенным в контексте описанием. Характерные замещенные и незамещенные гетероарильные группы включают, например те группы, которые присутствуют в соединениях, описанных в настоящей заявке и в нижеприведенных примерах:

Предпочтительные гетероциклы и гетероарилы содержат от 3 до 14 кольцевых атомов и включают, например, диазапинил, пирролил, пирролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолидинил, пиридил, пиперидинил, пиразинил, пиперазинил, ацетидинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тиенил, триазолил, хиноксалинил, фталазинил, нафтипиридинил, индазолил и бензотиенил.

Термин «гетероарилалкил» или «гетероаралкил» относится к алкильной группе, замещенной гетероарильной группой, как она определена выше. Как правило, в гетероарилалкильной группе содержится от 1 до 6 атомов углерода, включенных в алкильную часть гетероарилалкильной группы.

Термин «иминогруппа» относится к группе =NH.

Термин «нитрогруппа» относится к группе NO₂ .

Термин «сульфонил» относится в контексте к группе -SO₂-. Термин «алкилсульфонил» относится к замещенному сульфонилу со структурой -SO₂ R⁵²-, в которой R⁵² представляет собой (С₁-С₇)алкил. Алкилсульфонильные группы, задействованные в соединениях по настоящему изобретению, представляют собой, как правило, алкилсульфонильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода в своем углеродном каркасе. Таким образом, характерные алкилсульфонильные группы, задействуемые в соединениях по настоящему изобретению, включают, например, метилсульфонил (т.е. группу, в которой R⁵² представляет собой метил), этилсульфонил (т.е. группу, в которой R⁵² представляет собой этил), пропилсульфонил (т.е. группу, в которой R⁵² представляет собой пропил) и им подобные. Термин «арилсульфонил» относится в контексте к группе -SO₂-арил. Термин «гетероциклилсульфонил» относится в контексте к группе -SO₂-гетероциклил. Термин «арилалкилсульфонил» относится в контексте к группе -SO₂-арилалкил. Термин «сульфонамидная группа» относится в контексте к группе -SO₂NH ₂. Термин «сульфонамидоалкил» относится к группе (алкил)SO₂NH₂-.

Термин «тиогруппа» или «тиол» относится к группе -SH. Термины «алкилтиогруппа» или алкилтиол относятся к тиогруппе, замещенной алкильной группой, такой как, например, (С₁-С₆)алкильная группа.

Термин «тиоамидная группа» относится к группе -C(=S)NH ₂.

Термин «необязательно замещенный» относится к необязательной замене атома водорода одно- или двухвалентным радикалом. Термин «замещенный» относится к замене атома водорода одно- или двухвалентным радикалом. Если не указано иное, подходящие замещающие группы включают, например: гидроксил, алкоксигруппу, нитрогруппу, аминогруппу, иминогруппу, цианогруппу, галоген, тиогруппу, сульфонил, тиоамидную огруппу, амидиновую группу, оксогруппу, оксамидиновую группу, метоксамидиновую группу, гуанидиновую группу, сульфонамидную группу, карбоксил, формил, алкил, галогеналкил, алкиламиногруппу, галогеналкиламиногруппу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, алкоксиалкил, алкилкарбонил, аминокарбонил, арилкарбонил, арилалкилкарбонил, гетероарилкарбонил, гетероарилалкилкарбонил, алкитиогруппу, аминоалкил, цианоалкил, арил и им подобные. Другие подходящие замещающие группы включают заместители, указанные выше для замещенного алкила. Примеры различных приемлемых замещающих групп также присутствуют в ссылках на соединения, описываемые в настоящей заявке.

Замещающая группа может и сама быть замещенной. Заместителями могут являться карбоксил, галоген, нитрогруппа, аминогруппа, цианогруппа, гидроксил, алкил, алкоксигруппа, аминокарбонил, -SR⁴², тиоамидная группа, -SO₃H, -SO ₂R⁴², или циклоалкил, где R⁴² является, как правило, водородом, гидроксильной или алкильной группой.

Если замещенный заместитель включает группу с неразветвленной цепью, замещение может происходить либо внутри цепи (например, 2-гидроксипропил, 2-аминобутил и им подобные), либо на конце цепи (например, 2-гидроксиэтил, 3-цианопропил и им подобные). Замещенные заместители могут быть неразветвленными, разветвленными или циклическими структурами, состоящими из ковалентно связанных атомов углерода или гетероатомов.

Если не указано иное, номенклатура заместителей, которые не определены в контексте в явном виде, начинается с наименования функционального фрагмента на конце с последующим переходом к смежным функциональным фрагментам в сторону положения, по которому осуществляется присоединение. Например, замещенная группа «алкоксигетероарил» означает группу (алкокси)-(гетероарил)-.

Предпочтительные соединения формулы (I), применяемые в настоящем изобретении, характеризуются общей молекулярной массой менее 1000, предпочтительно менее 750 Дальтон. Соединения формулы (I), как правило, характеризуются минимальной молекулярной массой не менее 150 Дальтон. Предпочтительные соединения формулы (I) характеризуются молекулярной массой от 150 до 750 Дальтон, а в более предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения характеризуются молекулярной массой от 200 до 500 Дальтон. Другие варианты осуществления настоящего изобретения включают применение соединений формулы (I) с молекулярной массой от 300 до 450 Дальтон. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), применяемые в настоящем изобретении, характеризуются молекулярной массой от 350 до 400 Дальтон.

Аналогичным образом, следует понимать, что вышеприведенные определения не должны включать недопустимых типов замещения (например, метил, замещенный пятью атомами фтора). Такие недопустимые типы замещения хорошо известны специалистам в соответствующей области.

Термин «защитная группа для карбоксигруппы» относится к карбоксильной группе, этерифицированной одной из обычно используемых сложноэфирных защитных групп для карбоновой группы, служащей для блокирования или защиты карбоновой функциональной группы в процессе осуществления реакций, где участвуют другие функциональные группы соединения. Кроме того, защитная группа для карбоксигруппы может быть присоединена к твердому носителю, в результате чего соединение остается присоединенным к твердому носителю в виде карбоксилата вплоть до расщепления гидролитическими способами с целью выделения соответствующей кислоты в свободной форме. Характерные защитные группы для карбоксигрупп включают, например, сложные алкиловые эфиры, вторичные амиды и им подобные.

Некоторые из соединений согласно формуле (I) содержат асимметрично замещенные атомы углерода. Такие асимметрично замещенные атомы углерода могут приводить к соединениям по настоящему изобретению, содержащим смеси стереоизомеров по определенному асимметрично замещенному атому углерода, или же к единственному стереоизомеру. Как следствие, в объем настоящего изобретения включены рацемические смеси, смеси энантиомеров, а также энантиомеры соединений по настоящему изобретению. Термины «S»- и «R»-конфигурации, как они употребляются в контексте, соответствуют определениям IUPAC 1974 «RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY» (Рекомендации для раздела E, фундаментальная стереохимия) Pure Appl. Chem. 45:13-30, 1976. Термины и используются для указания положения в цикле для циклических соединений. -Стороной базовой плоскости называется та сторона, где предпочтительный заместитель находится в положении с наименьшим номером. Тем заместителям, которые лежат с другой стороны от базовой плоскости, присваивается обозначение . Следует отметить, что такое использование отличается от использования в исходных циклических соединениях, название которых подразумевает определенную стереохимию, где « » означает «под плоскостью» и указывает на абсолютную конфигурацию. Здесь термины - и -конфигурации используются согласно определениям в «Chemical Abstracts Index Guide,» приложение IV, параграф 203, 1987.

Термин «фармацевтически приемлемые соли», как он употребляется в контексте, относится к солям с нетоксичной кислотой или солям щелочноземельных металлов производных 2-амино-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-она по настоящему изобретению. Эти соли могут быть получены in situ в ходе конечного выделения и очистки производных 2-амино-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-она либо посредством отдельного взаимодействия основных или кислотных функциональных групп с подходящей органической или неорганической кислотой или основанием соответственно. Типичные соли включают, не ограничиваясь перечисленными, ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, этансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Помимо этого, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы такими агентами, как алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и иодиды, диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, галогениды с длинной цепью, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и иодиды, арилалкилгалиды, такие как бензил- и фенилэтилбромиды, и другими. Таким образом, получают продукты, растворимые или диспергируемые в воде или масле.

Примерами кислот, которые могут быть использованы для образования фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, являются такие неорганические кислоты, как соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как щавелевая кислота, малеиновая кислота, метансульфокислота, янтарная кислота и лимонная кислота. Соли с основаниями могут быть получены in situ при окончательном выделении и очистке производных 2-амино-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-она либо отдельно посредством взаимодействия карбоксильных остатков с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, либо с аммиаком или с первичным, вторичным или третичным органическим амином. Фармацевтически приемлемые соли включают, не ограничиваясь перечисленным, соли катионов на основе щелочных и щелочноземельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний, алюминий и им подобные, равно как и нетоксичных катионов аммония, четвертичного аммония и аминов, включая, но не ограничиваясь перечисленным, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и им подобные. Другие характерные органические амины, применяемые для образования солей с основаниями, включают диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и подобные.

Термин «фармацевтически приемлемое пролекарство», как он употребляется в контексте, относится к таким пролекарствам соединений по настоящему изобретению, которые, в рамках обоснованного медицинского суждения, приемлемы для использования в контакте с тканями человека и низших животных без развития недолжной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, соответствуют разумному соотношению польза/риск и эффективны с точки зрения предполагаемого применения, а также, где это возможно, к цвиттерионным формам соединений по настоящему изобретению. Термин «пролекарство» относится к соединениям, которые быстро преобразуются in vivo, образуя исходное соединение вышеприведенной формулы, например, посредством гидролиза в крови. Подробное обсуждение приведено в Higuchi, Т., V.Stella, «Pro-drugs as Novel Delivery Systems» (Пролекарства как новые системы доставки) A.C.S. Symposium Series 14 и в «Bioreversible Carriers in Drug Design,» (Биообратимые носители в создании лекарственных средств) под ред. Edward В.Roche, American Pharmaceutical Association, Pergamon Press, 1987, оба этих источника включены в текст данного документа в качестве ссылки.

В различных вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает первый фармацевтический компонент и второй фармацевтический компонент в фармацевтически приемлемом носителе. Первый компонент представляет собой соединение формулы (I)

или его стереомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где

R^a выбран из группы, включающей

(1) водород,

(2) галоген,

(3) гидроксил,

(4) (С₁-С₆)алкоксигруппу,

(5) тиол,

(6) (С₁-С₆)алкилтиол,

(7) замещенный или незамещенный (С₁-С ₆)алкил,

(8) аминогруппу или замещенную аминогруппу,

(9) замещенный или незамещенный арил,

(10) замещенный или незамещенный гетероарил и

(11) замещенный или незамещенный гетероциклил;

R выбран из группы, включающей

(1) водород,

(2) замещенный или незамещенный (С ₁-С₆)алкил,

(3) замещенный или незамещенный (С₂-С₆)алкенил,

(4) замещенный или незамещенный (С₂-С₆)алкинил,

(5) замещенный или незамещенный (С₃-С ₇)циклоалкил,

(6) замещенный или незамещенный (С₅-С₇)циклоалкенил,

(7) замещенный или незамещенный арил,

(8) замещенный или незамещенный гетероарил и

(9) замещенный или незамещенный гетероциклил;

R^b выбран из группы, включающей

(1) замещенный или незамещенный (С₃-С₇)циклоалкил,

(2) замещенный или незамещенный (С₅-С₇)циклоалкенил,

(3) замещенный или незамещенный арил,

(4) замещенный или незамещенный гетероарил и

(5) замещенный или незамещенный гетероциклил;

при условии, что если R^a представляет собой аминогруппу, то R^b не может являться фенилом, 4-алкилфенилом, 4-алкоксифенилом или 4-галогенфенилом.

Второй компонент представляет собой ингибитор mTOR.

Предпочтительно, первый компонент является ингибитором Hsp90.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения первый компонент представляет собой соединение формулы (Ia)

или его таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где R, R^a и R^b отвечают определениям, приведенным ранее для формулы (I), при условии, что если R^a является аминогруппой, то R^b не может быть фенилом, 4-25 алкилфенилом, 4-алкоксифенилом или 4-галогенфенилом.

В других вариантах реализации соединений формулы (I) или (Ia) R^a представляет собой водород.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения R^a представляет собой замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R^a представляет собой (С₁-С₆)алкил или галоген(С ₁-С₆)алкил. В некоторых из этих вариантов R ^a представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R^b представляет собой арил или гетероарил. В некоторых из этих вариантов R^b выбран из группы, включающей фенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, индолил, тиазолил и тиенил, каждый из которых может быть замещенным или незамещенным. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения, где вышеупомянутые группы R^b замещены замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. В других вариантах осуществления настоящего изобретения группы R^b замещены галогеном. В еще некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения группы R^b замещены фтором. В еще некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения группы R^b замещены алкилом, галогеналкилом, алкоксигруппами или галогеналкоксигруппами. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения группы R^b замещены метилом. В других вариантах осуществления настоящего изобретения группы R^b замещены метоксигруппами.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения R^b выбран из группы, включающей замещенный арил, замещенный гетероциклил, замещенный гетероарил, замещенный (С₃-С₇ )циклоалкил и замещенный (С₅-С₇)циклоалкенил, где указанные арил, гетероциклил, гетероарил, (С₃-С ₇)циклоалкил и (С₅-С₇)циклоалкенил выбраны из группы, включающей пирролил, фенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, триазолил, индолил, оксадиазол, тиадиазол, фуранил, хинолинил, изохинолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, морфолиногруппу, пиперидинил, пирролидинил, тиенил, циклогексил, циклопентил, циклогексенил и циклопентенил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вышеупомянутые группы замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкоксигруппу, алкил, аминогруппу, алкиламиногруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из группы, включающей водород, незамещенный алкил и замещенный алкил. В некоторых их таких вариантов R выбран из группы, включающей метил, этил, аллил, 3-метилбутил и изобутил. В других вариантах R выбран из группы, включающей водород, бензил, 1-(4-метоксифенил)этил, метил, 3-аминопропил и 2-метил-2-морфолинопропил. В еще некоторых вариантах R представляет собой водород.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения производные 2-амино-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-она представляют собой соединение формулы (II)

или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, в которой

n равно 0 или 1 и где

R^a выбран из группы, включающей:

(1) водород,

(2) галоген,

(3) гидроксил,

(4) (С ₁-С₆)алкоксигруппу,

(5) тиол,

(6) (С₁-С₆)алкилтиол,

(7) замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил,

(8) аминогруппу или замещенную аминогруппу,

(9) замещенный или незамещенный арил,

(10) замещенный или незамещенный гетероарил и

(11) замещенный или незамещенный гетероциклил;

R выбран из группы, включающей:

(1) водород,

(2) замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил,

(3) замещенный или незамещенный (С₂-С ₆)алкенил,

(4) замещенный или незамещенный (С₂-С₆)алкинил,

(5) замещенный или незамещенный (С₃-С₇)циклоалкил,

(6) замещенный или незамещенный (С₅-С ₇)циклоалкенил,

(7) замещенный или незамещенный арил,

(8) замещенный или незамещенный гетероарил и

(9) замещенный или незамещенный гетероциклил;

где в тех случаях, когда n равно 1, Х представляет собой углерод, Y в каждом из положений выбран независимо от остальных из CQ¹ и азота, a Z выбран из CR² и азота, при том условии, что не более трех из групп Y и Z могут являться азотом, и где в тех случаях, когда n равно 0, Х представляет собой углерод или азот, а Y в каждом из положений выбран независимо от остальных из CQ¹, азота, NQ², кислорода и серы, при том условии, что не более четырех из групп Х и Y групп могут являться азотом и NQ² и не более одной группы Y может являться кислородом или серой, где

Q¹ в каждом из положений независимо выбран из группы, включающей:

(1) водород,

(2) галоген,

(3) замещенный или незамещенный (С ₁-С₆)алкил,

(4) замещенный или незамещенный (С₂-С₆)алкенил,

(5) замещенный или незамещенный (С₂-С₆)алкинил,

(6) замещенный или незамещенный (С₃-С ₇)циклоалкил,

(7) замещенный или незамещенный (С₅-С₇)циклоалкенил,

(8) замещенный или незамещенный арил,

(9) замещенный или незамещенный гетероарил,

(10) замещенный или незамещенный гетероциклил,

(11) замещенную или незамещенную аминогруппу,

(12) -OR³ или -SR³,

(13) -C(O)R³ , -CO₂R³, -C(O)N(R³)₂ , -S(O)R³, -SO₂R³ или -SO ₂N(R³)₂,

(14) -OC(O)R ³, -N(R³)С(O)R³ или -N(R³ )SO₂R³,

(15) -CN и

(16) -NO₂,

и где Q² в каждом из положений независимо выбран из группы, включающей:

(1) водород,

(3) замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил,

(4) замещенный или незамещенный (С₂-С₆)алкенил,

(5) замещенный или незамещенный (С₂-С₆)алкинил,

(6) замещенный или незамещенный (С₃-С ₇)циклоалкил,

(7) замещенный или незамещенный (С₅-С₇)циклоалкенил,

(8) замещенный или незамещенный арил,

(9) замещенный или незамещенный гетероарил,

(10) замещенный или незамещенный гетероциклил,

и где R² выбран из группы, включающей:

(1) водород,

(2) галоген,

(3) замещенный или незамещенный (С₁-С₃)алкил и

(4) -OR³, -SR³ или -NHR³;

и где R³ в каждом из положений независимо выбран из группы, включающей:

(1) водород,

(2) замещенный или незамещенный (С₁-С ₆)алкил,

(3) замещенный или незамещенный (С₂-С₆)алкенил,

(4) замещенный или незамещенный (С₂-С₆)алкинил,

(5) замещенный или незамещенный (С₃-С₇)циклоалкил,

(6) замещенный или незамещенный (С₅-С ₇)циклоалкенил,

(7) замещенный или незамещенный арил,

(8) замещенный или незамещенный гетероарил,

(9) замещенный или незамещенный гетероциклил;

при условии, что когда R^a представляет собой аминогруппу, то X, Y, Z и n не образуют совместно фенильную, 4-алкилфенильную, 4-алкоксифенильную или 4-галогенфенильную группу.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения первый фармацевтический компонент по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (IIa):

или стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, в которой R^a, R, X, Y, Z и n соответствуют определениям, приведенным выше для формулы (II), при условии, что когда R представляет собой аминогруппу, X, Y, Z и n не образуют совместно фенильную, 4-алкилфенильную, 4-алкоксифенильную или 4-галогенфенильную группу.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, если n равно 0, Х является углеродом, а Y, соседствующий с X, не является кислородом.

В некоторых вариантах реализации соединений формулы (II) или (IIa) R^a представляет собой водород.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения R^a представляет собой замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R ^a представляет собой (С₁-С₆)алкил или галоген(С₁-С₆)алкил. В некоторых из таких вариантов R^a представляет собой метил.

Для соединений формулы (I), (Ia), (II) или (IIa) характерные замещенные алкильные группы включают арилалкильные, гетероарилалкильные, циклоалкилалкильные, гетероциклилалкильные, аминоалкильные, диалкиламиноалкильные и сульфонамидоалкильные группы.

Характерные арильные группы включают фенильные группы.

Характерные гетероарильные группы включают пиридильные, пиразинильные, пиримидинильные, пиридазинильные, пиразолильные, индолильные, хинолинильные, изохинолинильные, фуранильные, оксазолильные, тиазолильные и тиенильные группы.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения один из Q¹ или Q² выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный пиридил, замещенный или незамещенный пиримидил, замещенный или незамещенный пиразинил, замещенный или незамещенный индолил, замещенный или незамещенный тиазолил, замещенный или незамещенный тиенил.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения один из Q¹ или Q² выбран из группы, включающей пиперидинил, морфолинил, пирролидинил и бензиламиногруппу.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения один из Q¹ или Q² выбран из группы, включающей циклогексил и циклопентил.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения один из Q¹ или Q² выбран из группы, включающей циклогексенил и циклопентенил.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения один из Q¹ или Q² выбран из группы, включающей замещенный арил, замещенный гетероциклил, замещенный гетероарил, замещенный (С₃-С₇)циклоалкил и замещенный (С₅-С₇)циклоалкенил, где указанные арил, гетероциклил, гетероарил, (С₃-С₇)циклоалкил и (С₅-С₇)циклоалкенил выбраны из группы, включающей пирролил, фенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, триазолил, индолил, оксадиазол, тиадиазол, фуранил, хинолинил, изохинолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, морфолиногруппу, пиперидинил, пирролидинил, тиенил, циклогексил, циклопентил, циклогексенил и циклопентенил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вышеупомянутые группы замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкоксигруппу, алкил, аминогруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения один из Q ¹ или Q² выбран из замещенного или незамещенного пиридила, замещенного или незамещенного пиразинила, замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного изохинолина, замещенного или незамещенного пиримидинила, замещенного или незамещенного пиразолила, замещенного или незамещенного фуранила. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вышеупомянутые группы замещены на один или два заместителя, выбранного из группы, включающей галоген, алкоксигруппу, алкил, аминогруппу, алкиламиногруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения один из Q ¹ или Q² выбран из группы, включающей (2-гидроксиэтиламино)пиразин-2-ил, 1Н-пиразол-4-ил, 1-метил-1Н-пиразол-4-ил, 1-метил-1Н-пиразол-4-ил, 2-(5-метилпиридин-2-ил)фенил, 2,3-дифторфенил, 2,3-диметоксифенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-диметоксифенил, 2,4-диметоксипиримидин-5-ил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-диметилпиридин-3-ил, 2-ацетамидофенил, 2-аминокарбонилфенил, 2-аминопиримидин-5-ил, 2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил, 2-хлор-5-фторпиридин-3-ил, 2-хлорфенил, 2-хлорпиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-4-ил, 2-дифтор-3-метоксифенил, 2-этилфенил, 2-этокситиазол-4-ил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-фтор-3-метилфенил, 2-фтор-4-метилфенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 2-фтор-5-метилфенил, 2-фторфенил, 2-фторпиридин-3-ил, 2-гидроксиметил-3-метоксифенил, 2-гидроксиметилфенил, 2-изохинлин-4-ил, 2-метокси-5-трифторметилфенил, 2-метоксифенил, 2-метоксипиридин-3-ил, 2-метоксипиримидин-4-ил, 2-метокситиазол-4-ил, 2-метилфенил, 2-метилпиридин-3-ил, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил, 2-феноксифенил, 2-пиридин-3-ил, 2-пиримидин-5-ил, 2-трифторметоксифенил, 2-трифторметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 3,6-диметилпиразин-2-ил, 3-ацетамидофенил, 3-аминокарбонилфенил, 3-бромфенил, 3-хлорпиразин-2-ил, 3-цианофенил, 3-диметиламинофенил, 3-этоксифенил, 3-этил-4-метилфенил, 3-этинилфенил, 3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил, 3-фторфенил, 3-фторпиразин-2-ил, 3-метансульфонамидофенил, 3-метоксикарбонилфенил, 3-метоксифенил, 3-метоксипиразин-2-ил, 3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил, 3-метилфенил, 3-метилпиридин-2-ил, 3-трифторметоксифенил, 3-трифторметилфенил, 4,5-диметоксипиримидин-2-ил, 4-амино-5-фторпиримидин-2-ил, 4-хлор-2,5-диметоксифенил, 4-хлор-2-фторфенил, 4-хлор-2-метокси-5-метилфенил, 4-хлорпиридин-3-ил, 4-дифтор-2-метилфенил, 4-этокси-5-фторпиримидин-2-ил, 4-этоксипиримидин-2-ил, 4-этоксипиримидин-5-ил, 4-этил-1Н-пиразол-3-ил, 4-фтор-2-метоксифенил, 4-фтор-2-метилфенил, 4-фторфенил, 4-метокси-5-метилпиримидин-2-ил, 4-метоксипиридин-3-ил, 4-метоксипиримидин-2-ил, 4-метоксипиримидин-5-ил, 4-метилфенил, 4-метилпиридин-2-ил, 4-метилпиридин-3-ил, 4-пирролидин-1-илпиримидин-2-ил, 5,6-диметоксипиразин-2-ил, 5-ацетилтиофен-2-ил, 5-амино-6-этоксипиразин-2-ил, 5-амино-6-метокси-3-метилпиразин-2-ил, 5-амино-6-метоксипиридин-2-ил, 5-хлор-4-метоксипиримидин-2-ил, 5-хлор-6-метоксипиразин-2-ил, 5-диметиламино-6-метоксипиразин-2-ил, 5-фтор-2-метоксифенил, 5-фтор-4-метоксипиримидин-2-ил, 5-фтор-6-метоксипиразин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 5-метоксипиридин-3-ил, 5-метокситиофен-2-ил, 5-трифторметилпиримидин-2-ил, 6-ацетилпиридин-2-ил, 6-хлорпиразин-2-ил, 6-этоксипиразин-2-ил, 6-этоксипиридин-2-ил, 6-фторпиридин-2-ил, 6-фторпиридин-3-ил, 6-гидроксипиридин-2-ил, 6-метокси-5-метиламинопиразин-2-ил, 6-метокси-5-метилпиразин-2-ил, 6-метоксипиразин-2-ил, 6-метоксипиридин-2-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 6-метиламинопиразин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 5-амино-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил и 6-трифторметилпиридин-2-ил.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения Q¹ представляет собой галоген.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения Q¹ представляет собой алкил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Q¹ представляет собой метил.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения R² выбран из водорода и фтора. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R² представляет собой фтор.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения R² выбран из алкильных групп. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R ² представляет собой метил.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения R² выбран из алкоксигрупп. В некоторых вариантах R² представляет собой метоксигруппу.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения Q¹ представляет собой OR ³.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения R³ выбран из группы, включающей метил, этил, изпропил, циклопентил и циклогексил.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения R ³ выбран из замещенного и незамещенного фенила, замещенного и незамещенного тиазолила, замещенного и незамещенного пиридила, замещенного и незамещенного пиразинила, замещенного и незамещенного пиримидинила.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения R³ выбран из группы, включающей 2-аминоэтил, 2-пиперидинэтил. 2-пиперазинэтил, 2-морфолинэтил и 2-(N-метилпиперазинил)этил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из группы, включающей водород, незамещенный алкил и замещенный алкил. В некоторых из таких вариантов R выбран из группы, включающей метил, этил, аллил, 3-метилбутил и изобутил. В других вариантах R выбран из группы, включающей водород, бензил, 1-(4-метоксифенил)этил, метил, 3-аминопропил и 2-метил-2-морфолинопропил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения формулы (III) в качестве первого фармацевтического компонента в сочетании с ингибитором mTOR в качестве второго компонента:

или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где

R^a выбран из группы, включающей

(1) водород,

(2) галоген,

(3) гидроксигруппу,

(4) (С₁-С₆)алкоксигруппу,

(5) тиол,

(6) (С₁-С ₆)алкилтиол,

(7) замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил,

(8) аминогруппу или замещенную аминогруппу,

(9) замещенный или незамещенный арил,

(10) замещенный или незамещенный гетероарил и

(11) замещенный или незамещенный гетероциклил;

R⁴ представляет собой водород или замещенный или незамещенный (C₁-С ₆)алкил;

R⁵ представляет собой водород, алкил, алкоксигруппу или галоген;

каждый из R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, алкоксигруппу, галоген, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил;

или стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство указанных соединений, при условии, что если R^a представляет собой аминогруппу, а R ⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляет собой водород, то R⁵ не может являться водородом, алкилом, алкоксигруппой или галогеном.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения формулы (IIIa) в качестве первого компонента:

или его таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где R^a, R⁴, R ⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R ⁹ соответствуют вышеприведенным определениям для формулы (III), при том условии, что если R^a представляет собой аминогруппу, а R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, то R⁵ не может являться водородом, алкилом, алкоксигруппой или галогеном.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R^a представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R^a представляет собой замещенный или незамещенный (С₁ -С₆)алкил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R^a представляет собой (С ₁-С₆)алкил или галоген(С₁-С₆ )алкил. В некоторых из таких вариантов R^a представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁴ выбран из группы, включающей водород, бензил, 1-(4-метоксифенил)этил, метил, 3-аминопропил и 2-метил-2-морфолинопропил. В других вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из группы, включающей метил, этил, 3-метилбутил и изобутил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ представляет собой водород или фтор. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R ⁵ представляет собой метил или метоксигруппу.

В некоторых вариантах реализации каждый из R⁷, R ⁸ и R⁹ представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R ⁶ представляет собой арил или гетероарил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкоксигруппу, алкил, аминогруппу, алкиламиногруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁶ выбран из группы, включающей замещенный арил и замещенный гетероарил, где указанные арил и гетероарил выбраны из группы, включающей фуранил, пирролил, фенил, пиридил, пиразинил, пиримидил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, триазолил, индолил, оксадиазол, тиадиазол, хинолинил, изохинолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил и тиенил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вышеупомянутые группы замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкоксигруппу, алкил, аминогруппу, алкиламиногруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения R ⁶ выбран из группы, включающей (2-гидроксиэтиламино)пиразин-2-ил, 1Н-пиразол-4-ил, 1-метил-1Н-пиразол-4-ил, 1-метил-1Н-пиразол-4-ил, 2-(5-метилпиридин-2-ил)фенил, 2,3-дифторфенил, 2,3-диметоксифенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-диметоксифенил, 2,4-диметоксипиримидин-5-ил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-диметилпиридин-3-ил, 2-ацетамидофенил, 2-аминокарбонилфенил, 2-аминопиримидин-5-ил, 2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил, 2-хлор-5-фторпиридин-3-ил, 2-хлорфенил, 2-хлорпиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-4-ил, 2-дифтор-3-метоксифенил, 2-этилфенил, 2-этокситиазол-4-ил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-фтор-3-метилфенил, 2-фтор-4-метилфенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 2-фтор-5-метилфенил, 2-фторфенил, 2-фторпиридин-3-ил, 2-гидроксиметил-3-метоксифенил, 2-гидроксиметилфенил, 2-изохинлин-4-ил, 2-метокси-5-трифторметилфенил, 2-метоксифенил, 2-метоксипиридин-3-ил, 2-метоксипиримидин-4-ил, 2-метокситиазол-4-ил, 2-метилфенил, 2-метилпиридин-3-ил, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил, 2-феноксифенил, 2-пиридин-3-ил, 2-пиримидин-5-ил, 2-трифторметоксифенил, 2-трифторметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 3,6-диметилпиразин-2-ил, 3-ацетамидофенил, 3-аминокарбонилфенил, 3-бромфенил, 3-хлорпиразин-2-ил, 3-цианофенил, 3-диметиламинофенил, 3-этоксифенил, 3-этил-4-метилфенил, 3-этинилфенил, 3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил, 3-фторфенил, 3-фторпиразин-2-ил, 3-метансульфонамидофенил, 3-метоксикарбонилфенил, 3-метоксифенил, 3-метоксипиразин-2-ил, 3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил, 3-метилфенил, 3-метилпиридин-2-ил, 3-трифторметоксифенил, 3-трифторметилфенил, 4,5-диметоксипиримидин-2-ил, 4-амино-5-фторпиримидин-2-ил, 4-хлор-2,5-диметоксифенил, 4-хлор-2-фторфенил, 4-хлор-2-метокси-5-метилфенил, 4-хлорпиридин-3-ил, 4-дифтор-2-метилфенил, 4-этокси-5-фторпиримидин-2-ил, 4-этоксипиримидин-2-ил, 4-этоксипиримидин-5-ил, 4-этил-1Н-пиразол-3-ил, 4-фтор-2-метоксифенил, 4-фтор-2-метилфенил, 4-фторфенил, 4-метокси-5-метилпиримидин-2-ил, 4-метоксипиридин-3-ил, 4-метоксипиримидин-2-ил, 4-метоксипиримидин-5-ил, 4-метилфенил, 4-метилпиридин-2-ил, 4-метилпиридин-3-ил, 4-пирролидин-1-илпиримидин-2-ил, 5,6-диметоксипиразин-2-ил, 5-ацетилтиофен-2-ил, 5-амино-6-этоксипиразин-2-ил, 5-амино-6-метокси-3-метилпиразин-2-ил, 5-амино-6-метоксипиридин-2-ил, 5-хлор-4-метоксипиримидин-2-ил, 5-хлор-6-метоксипиразин-2-ил, 5-диметиламино-6-метоксипиразин-2-ил, 5-фтор-2-метоксифенил, 5-фтор-4-метоксипиримидин-2-ил, 5-фтор-6-метоксипиразин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 5-метоксипиридин-3-ил, 5-метокситиофен-2-ил, 5-трифторметилпиримидин-2-ил, 6-ацетилпиридин-2-ил, 6-хлорпиразин-2-ил, 6-этоксипиразин-2-ил, 6-этоксипиридин-2-ил, 6-фторпиридин-2-ил, 6-фторпиридин-3-ил, 6-гидроксипиридин-2-ил, 6-метокси-5-метиламинопиразин-2-ил, 6-метокси-5-метилпиразин-2-ил, 6-метоксипиразин-2-ил, 6-метоксипиридин-2-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 6-метиламинопиразин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 5-амино-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил и 6-трифторметилпиридин-2-ил.

Первый компонент и второй компонент могут быть помещены в фармацевтически приемлемый носитель, образуя фармацевтическую композицию.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является соединение формулы (IV) в качестве первого компонента:

или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где

R⁴ представляет собой водород или замещенный или незамещенный (С ₁-С₆)алкил,

R⁵ представляет собой водород или галоген,

R^6a выбран из группы, включающей галоген, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения его объектом является соединение формулы (IVa) в качестве первого компонента:

или его таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где R⁴, R⁵ и R ^6a отвечают определениям, приведенным выше для формулы (IV).

В некоторых вариантах реализации соединений формулы (IV) или (IVa) R⁴ выбран из группы, включающей водород, бензил, 1-(4-метоксифенил)этил, метил, 3-аминопропил и 2-метил-2-морфолинил. В других вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из группы, включающей метил, этил, аллил, 3-метилбутил и изобутил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ представляет собой водород или фтор. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R ^6a представляет собой арил или гетероарил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкоксигруппу, алкил, аминогруппу, алкиламиногруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R^6a выбран из группы, включающей замещенный арил и замещенный гетероарил, где указанные арил и гетероарил выбраны из группы, включающей фуранил, пирролил, фенил, пиридил, пиразинил, пиримидил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, триазолил, индолил, оксадиазол, тиадиазол, хинолинил, изохинолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил и тиенил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вышеупомянутые группы замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкоксигруппу, алкил, аминогруппу, алкиламиногруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу.

В некоторых вариантах R^6a выбран из группы, включающей (2-гидроксиэтиламино)пиразин-2-ил, 1Н-пиразол-4-ил, 1-метил-1Н-пиразол-4-ил, 1-метил-1Н-пиразол-4-ил, 2-(5-метилпиридин-2-ил)фенил, 2,3-дифторфенил, 2,3-диметоксифенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-диметоксифенил, 2,4-диметоксипиримидин-5-ил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-диметилпиридин-3-ил, 2-ацетамидофенил, 2-аминокарбонилфенил, 2-аминопиримидин-5-ил, 2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил, 2-хлор-5-фторпиридин-3-ил, 2-хлорфенил, 2-хлорпиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-4-ил, 2-дифтор-3-метоксифенил, 2-этилфенил, 2-этокситиазол-4-ил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-фтор-3-метилфенил, 2-фтор-4-метилфенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 2-фтор-5-метилфенил, 2-фторфенил, 2-фторпиридин-3-ил, 2-гидроксиметил-3-метоксифенил, 2-гидроксиметилфенил, 2-изохинлин-4-ил, 2-метокси-5-трифторметилфенил, 2-метоксифенил, 2-метоксипиридин-3-ил, 2-метоксипиримидин-4-ил, 2-метокситиазол-4-ил, 2-метилфенил, 2-метилпиридин-3-ил, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил, 2-феноксифенил, 2-пиридин-3-ил, 2-пиримидин-5-ил, 2-трифторметоксифенил, 2-трифторметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 3,6-диметилпиразин-2-ил, 3-ацетамидофенил, 3-аминокарбонилфенил, 3-бромфенил, 3-хлорпиразин-2-ил, 3-цианофенил, 3-диметиламинофенил, 3-этоксифенил, 3-этил-4-метилфенил, 3-этинилфенил, 3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил, 3-фторфенил, 3-фторпиразин-2-ил, 3-метансульфонамидофенил, 3-метоксикарбонилфенил, 3-метоксифенил, 3-метоксипиразин-2-ил, 3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил, 3-метилфенил, 3-метилпиридин-2-ил, 3-трифторметоксифенил, 3-трифторметилфенил, 4,5-диметоксипиримидин-2-ил, 4-амино-5-фторпиримидин-2-ил, 4-хлор-2,5-диметоксифенил, 4-хлор-2-фторфенил, 4-хлор-2-метокси-5-метилфенил, 4-хлорпиридин-3-ил, 4-дифтор-2-метилфенил, 4-этокси-5-фторпиримидин-2-ил, 4-этоксипиримидин-2-ил, 4-этоксипиримидин-5-ил, 4-этил-1Н-пиразол-3-ил, 4-фтор-2-метоксифенил, 4-фтор-2-метилфенил, 4-фторфенил, 4-метокси-5-метилпиримидин-2-ил, 4-метоксипиридин-3-ил, 4-метоксипиримидин-2-ил, 4-метоксипиримидин-5-ил, 4-метилфенил, 4-метилпиридин-2-ил, 4-метилпиридин-3-ил, 4-пирролидин-1-илпиримидин-2-ил, 5,6-диметоксипиразин-2-ил, 5-ацетилтиофен-2-ил, 5-амино-6-этоксипиразин-2-ил, 5-амино-6-метокси-3-метилпиразин-2-ил, 5-амино-6-метоксипиридин-2-ил, 5-хлор-4-метоксипиримидин-2-ил, 5-хлор-6-метоксипиразин-2-ил, 5-диметиламино-6-метоксипиразин-2-ил, 5-фтор-2-метоксифенил, 5-фтор-4-метоксипиримидин-2-ил, 5-фтор-6-метоксипиразин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 5-метоксипиридин-3-ил, 5-метокситиофен-2-ил, 5-трифторметилпиримидин-2-ил, 6-ацетилпиридин-2-ил, 6-хлорпиразин-2-ил, 6-этоксипиразин-2-ил, 6-этоксипиридин-2-ил, 6-фторпиридин-2-ил, 6-фторпиридин-3-ил, 6-гидроксипиридин-2-ил, 6-метокси-5-метиламинопиразин-2-ил, 6-метокси-5-метилпиразин-2-ил, 6-метоксипиразин-2-ил, 6-метоксипиридин-2-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 6-метиламинопиразин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 5-амино-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил и 6-трифторметилпиридин-2-ил.

Предпочтительные соединения-ингибиторы Hsp90, используемые в качестве первого компонента комбинации согласно настоящему изобретению, включают:

(R)-2-амино-7-[2-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

(S)-2-амино-6-бензил-7-[4-фтор-2-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

(R)-2-амино-7-[4-фтор-2-(2-фторпиридин-3-ил)-фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

(R)-2-амино-7-(2-бром-4-фторфенил)-6-[(S)-1-(4-метоксифенил)этил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

(R)-2-амино-7-[2-(6-метоксипиридин-2-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

(R)-2-амино-7-[4-фтор-2-(б-метоксипиридин-2-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-[4-фтор-2-(6-метоксипиридин-2-ил)фенил]-4,6-диметил-7,8-дигидро-6H-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-[4-фтор-2-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-4,6-диметил-7,8-дигидро-6H-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-[4-фтор-2-(6-метоксипиридин-2-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-5(6Н)-он,

2-амино-7-[2-(6-метоксипиразин-2-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

(R)-2-амино-7-[4-фтор-2-(6-метоксипиразин-2-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-[4-фтор-2-(6-метоксипиразин-2-ил)фенил]-4,6-диметил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-[2-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-(5,2'-дифторбифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-(5-фтор-2'-трифторметоксибифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-[2-(2-хлорпиридин-3-ил)-4-фторфенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-[4-фтор-2-(6-фторпиридин-3-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-(4-фтор-2-изохинолин-4-илфенил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-(5,3'-дифторбифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-[2-(4-хлорпиридин-3-ил)-4-фторфенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-(5,2'-дифтор-3'-метоксибифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-(5,4'-дифтор-2'-метилбифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-(5-фтор-2'-метоксибифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-(4-фтор-2-пиримидин-5-илфенил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-[4-фтор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-(5-фтор-3'-метоксибифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

(R)-2-амино-6-(3-аминопропил)-7-[4-фтор-2-(6-метоксипиридин-2-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-(4-фтор-2-пиридин-3-илфенил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-(5,2'-дифтор-4'-метилбифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-[4-фтор-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-[4-фтор-2-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-4-метил-7-(5,2',3'-трифторбифенил-2-ил)-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-(2-бром-4-фторфенил)-4-метил-6-(2-метил-2-морфолин-4-илпропил)-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-(3'-диметиламино-5-фторбифенил-2-ил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-[2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-фторфенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-[4-фтор-2-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-(4-фтор-2-пиримидин-5-илфенил)-4-метил-6-(2-метил-2-морфолин-4-илпропил)-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-[4-фтор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]-4-метил-6-(2-метил-2-морфолин-4-илпропил)-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-(5-фтор-3'-метоксибифенил-2-ил)-4-метил-6-(2-метил-2-морфолин-4-ил-пропил)-7,8-дигидро-6H-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

(R)-2-амино-7-[4-фтор-2-(4-метокси-5-метилпиримидин-2-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

2-амино-7-(4-фтор-2-фуран-3-илфенил)-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он,

а также их стереоизомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

Примеры вышеприведенных соединений-ингибиторов Hsp90 формулы (I) и методы их получения описаны в заявке на патент США 2007-0123546 А1, опубликованной 31 мая 2007 года, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки во всей своей полноте.

Другие подходящие ингибиторы Hsp90 включают производные изоксазола, отвечающие формуле (D), их региостереоизомеры и соли, сольваты, и гидраты, и пролекарства

где каждый R независимо от остальных представляет собой необязательный заместитель, a R₃ представляет собой карбоксамидную группу.

Предпочтительно, настоящее изобретение относится к использованию соединений формулы (Е) и их региостереомеров, и их солей, сольватов и гидратов и пролекарств:

где R₃ представляет собой карбоксамидную группу (такую как этиламинокарбонил CH₃CH₂ NHC(=O)- или изопропиламинокарбонил (CH₃)₂ CHNHC(=O)-); R₉ представляет собой -CH₂ NR¹⁰R¹¹ или -NR¹⁰R¹¹ , где замещенная аминогруппа -NR¹⁰R¹¹ является солюбилизирующей группой (такой как морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, этиламиногруппа, изопропиламиногруппа, диэтиламиногруппа, циклогексиламиногруппа, циклопентиламиногруппа, метоксиэтиламиногруппа, пиперидин-4-ил N-ацетилпиперазинил, N-метилпиперазинил, метилсульфониламиногруппа, тиоморфолинил, тиоморфолинилдиоксид, 4-гидроксиэтилпиперидинил и 4-гидроксипиперидинил), a R₈ представляет собой необязательный заместитель, главным образом, небольшую липофильную группу (такую как этил, изопропил, бром или хлор).

В таких 5-замещенных 2,4-дигидроксифенильных производных по настоящему изобретению гидроксильные группы могут быть защищены группами, которые расщепляются в организме, высвобождая гидроксильные группы. Известные группы пролекарственного типа подобного рода, которые расщепляются до гидроксильных групп, включают алкилкарбонилоксигруппы, такие как метилкарбонилоксигруппа, и алкиламинокарбонилоксигруппы, такие как диалкиламино- или изопропиламинокарбонилоксигруппы.

Конкретные соединения, являющиеся объектом настоящего изобретения, включают, в частности, следующие соединения, а также их соли, N-оксиды, гидраты, сольваты и пролекарства:

этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-этиламинометилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[4-(изопропиламинометил)фенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 4-(4-циклогексиламинометилфенил)-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 4-[4-(трет-бутиламинометил)фенил]-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-{4-[(2-метоксиэтиламино)метил]фенил}изоксазол-3-карбоновой кислоты,

изопропиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

изопропиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1 илметил)фенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изобутилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изобутилфенил)-4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-диэтиламинометилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 3-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-5-карбоновой кислоты,

этиламид 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(4,6-дигидрокси-2'-метилбифенил-3-ил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(4'-фтор-4,6-дигидроксибифенил-3-ил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(4,6-дигидроксибифенил-3-ил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(2'-фтор-4,6-дигидроксибифенил-3-ил)-4-(4-пирролидин-1-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(4,6-дигидроксибифенил-3-ил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-фенэтилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

изопропиламид 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(5-этил-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(5-этил-2,4-дигидроксифенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1 -илметил)фенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(5-этил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-диэтиламинометилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламид 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.

Все соединения, охватываемые формулой (D) или формулой (Е) и способ их получения описаны в международной заявке на изобретение WO 04/072051, опубликованной 26 августа 2004 года, которая включена в состав настоящей заявки в качестве ссылки. Предпочтительным соединением является этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.

Подходящие ингибиторы mTOR включают, например:

I. Рапамицин, который представляет собой иммунодепрессивный лактамный макролид, вырабатываемый бактериями вида Streptomyces hygroscopicus.

II. Производные рапамицина, такие как:

а) замещенный рапамицин, например, 40-O-замещенный рапамицин, например, как описывается в патентах США и международных заявках на изобретение US 5258389, WO 94/09010, WO 92/05179, US 5118677, US 5118678, US 5100883, US 5151413, US 5120842, WO 93/11130, WO 94/02136, WO 94/02485 и WO 95/14023, каждая из которых включена в настоящую заявку в качестве ссылки;

б) 16-O-замещенный рапамицин, такой как описываемый в международных заявках на изобретение WO 94/02136, WO 95/16691 и WO 96/41807, содержание которых включено в настоящую заявку в качестве ссылки;

в) рапамицин, гидрированный по положению 32, такой как описываемый в международной заявке на изобретение WO 96/41807 и патенте US 5256790, которые включены в настоящую заявку в качестве ссылки;

г) предпочтительными производными рапамицина являются соединения формулы I'

I'

в которой

R₁ представляет собой СН₃ или С_3-6алкинил,

R₂ представляет собой Н или -СН₂-СН ₂-ОН, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноил или тетразолил и

Х представляет собой =O, (Н,Н) или (Н,ОН),

при условии, что R₂ не является водородом, если Х представляет собой =O, а R₁ представляет собой СН₃,

или их пролекарство, если R₂ представляет собой -СН₂-СН₂ -ОН, например их физиологически гидролизуемый простой эфир.

Соединения формулы I' описаны, например, в международных заявках на изобретение WO 94/09010, WO 95/16691 или WO 96/41807, которые включены в настоящую заявку в качестве ссылки. Они могут быть получены таким образом, как это описано в данных ссылках, либо по аналогии с описанными в них методиками.

Предпочтительными соединениями-ингибиторами mTOR являются 32-деоксорапамицин, 16-пент-2-илокси-32-деоксорапамицин, 16-пент-2-илокси-32(S)-дигидрорапамицин, 16-пент-2-илокси-32(S)-дигидро 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин и, более предпочтительно, это 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин, описанный в примере 8 в международной заявке на изобретение WO 94/09010.

Особенно предпочтительными производными рапамицина, отвечающими формуле I' являются 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин, 40-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноат]рапамицин (также называемый CCI779), 40-эпи-(тетразолил)рапамицин (также называемый АВТ578), 32-деоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидрорапамицин, или TAFA-93.

д) Производные рапамицина также включают так называемые рапалоги, например, такие, как описано в международных заявках на изобретение WO 98/02441 и WO 01/14387, например АР23573, АР23464 или АР23841.

На основании наблюдаемой активности, например, связывания макрофилина-12 (также известного как белок связывания FK-506 или FKBP-12), например, как это описано в международных заявках на изобретение WO 94/09010, WO 95/16691 или WO 96/41807, было обнаружено, что рапамицин и его производные применимы, например, в качестве иммунодепрессанта, например, в лечении острого отторжения ксенотрансплантата.

Объектом настоящего изобретения является фармацевтическая комбинация, включающая:

а) соединение формулы (Е)

где

R₃ выбран из этиламинокарбонил CH₃CH₂NHC(=O)- или изопропиламинокарбонил (CH₃)₂CHNHC(=O)-);

R₈ выбран из этила, изопропила, брома или хлора и

R₉ выбран из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, этиламиногруппы, изопропиламиногруппы, диэтиламиногруппы, циклогексиламиногруппы, циклопентиламиногруппы, метоксиэтиламиногруппы, пиперидин-4-ила, N-ацетилпиперазинила, N-метилпиперазинила, метилсульфониламиногруппы, тиоморфолинила, тиоморфолинилдиоксида, 4-гидроксиэтилпиперидинила или 4-гидроксипиперидинила, и

б) по крайней мере один ингибитор mTOR.

Соединение формулы (Е) может являться ингибитором Hsp90.

Соединение формулы (Е) может являться этиламидом 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолинп-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является применение соединения формулы (Е) или этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты и по крайней мере одного ингибитора mTOR в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики пролиферативного заболевания.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является соединение формулы (Е) или этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты и по крайней мере один ингибитор mTOR для применения в лечении или профилактике пролиферативного заболевания.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ лечения или профилактики пролиферативного заболевания посредством введения соединения формулы (Е) или этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты и по крайней мере одного ингибитора mTOR.

Ингибитор mTOR, применяемый согласно настоящему изобретению, может быть выбран из RAD рапамицина (сиролимуса) и его производных/аналогов, таких как эверолимус или RAD001; CCI-779, ABT578, SAR543, аскомицин (этильный аналог FK506), АР23573, АР23841, AZD08055 и OSI027. Особенно предпочтительными ингибиторами mTOR, в соответствии с настоящим изобретением, являются сиролимус и/или эверолимус.

III. Аскомицин, который представляет собой этильный аналог FK506.

В каждом случае, когда выше цитируются заявки на изобретения, предмет изобретения в отношении соединений настоящим включен в данную заявку в качестве ссылки. Аналогичным образом, включены также их фармацевтически приемлемые соли, соответствующие рацематы, диастереоизомеры, энантиомеры, таутомеры, равно как и соответствующие кристаллические модификации вышеуказанных соединений, когда таковые наличествуют, например, сольваты, гидраты и полиморфные модификации, которые описаны в контексте. Соединения, используемые в качестве активных ингредиентов в комбинации по настоящему изобретению, могут изготавливаться и вводиться таким образом, как описано в цитируемых документах, соответственно. Также в объем настоящего изобретения входит комбинация более чем двух отдельных активных ингредиентов, как изложено выше, т.е. фармацевтическая комбинация согласно настоящему изобретению может включать три активных ингредиента или более.

В различных вариантах осуществления настоящего изобретения ингибитор mTOR, используемый в соответствии с настоящим изобретением, может быть выбран из RAD рапамицина (сиролимуса) и его производных/аналогов, таких как эверолимус или RAD001; CCI-779, ABT578, SAR543, аскомицин (этильный аналог FK506), АР23573, АР23841.

Термин «mTOR-киназа-зависимые заболевания» включает, не ограничиваясь перечисленным, следующие симптомы:

- отторжение трансплантата органа или такни, например, при лечении реципиентов, например трансплантатов сердца, легкого, сердца и легкого совместно, печени, почки, поджелудочной железы, кожи или роговицы; реакция трансплантант против хозяина, такая как последствия пересадки костного мозга;

- рестеноз;

- синдромы гамартомы, такие как туберозный склероз или болезнь Каудена;

- лимфангиолейомиоматоз;

- пигментоз сетчатки;

- аутоиммунные заболевания, включающие энцефаломиелит, инсулинозависимый сахарный диабет, волчанка, дерматомиозит, артрит и ревматические заболевания;

- острая лимфобластная лейкемия, устойчивая к действию стероидов;

- фиброзные заболевания, включая склеродермию, фиброз легких, фиброз почек, муковисцидоз;

- легочная гипертензия;

- иммуномодуляция;

- рассеянный склероз;

- синдром фон Гиппеля-Линдау;

- синдром Карнея;

- наследственный аденоматозный полипоз;

- синдром ювенильного полипоза;

- синдром Бирт-Хогг-Дюба;

- наследственная гипертрофическая кардиомиопатия;

- синдром Вольф-Паркинсон-Уайта;

- нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Хатингтона, болезнь Альцгеймера и деменции, вызванные тау-мутациями, спиноцеребеллярная атаксия 3 типа, моторно-нейронные заболевания, вызванные мутациями SOD1, нейрональный цероид-липофусциноз/болезнь Баттена (педиатрическое нейродегенеративное расстройство);

- влажная и сухая макулодистрофия;

- потеря мышц (атрофия, кахексия) и миопатии, такие как болезнь Данона;

- бактериальные и вирусные инфекции, включая вызванные палочкой Коха, стрептококками группы А, вирусом герпеса 1 типа, ВИЧ инфекцией;

- нейрофиброматоз, включая нейрофиброматоз 1 типа;

- синдром Петц-Егерса.

Кроме того, термин «mTOR-киназа-зависимые заболевания» включает рак и другие родственные злокачественные образования. Неограничивающий список раковых заболеваний, связанных с патологическими каскадами сигнального пути mTOR, включает рак молочной железы, почечно-клеточную карциному, опухоли желудка, нейроэндокринные опухоли, лимфомы и рак предстательной железы.

Примерами пролиферативного заболевания, которое может быть подвергнуто лечению с помощью комбинации ингибитора Hsp90 и ингибитора mTOR или другого фармацевтического агента по настоящему изобретению, являются другие, например, доброкачественные и злокачественные опухоли, например, карцинома мозга, почки, печени, надпочечников, мочевого пузыря, груди, желудка, яичников, толстой кишки, прямой кишки, простаты, поджелудочной железы, легких, влагалища или щитовидной железы, мочеполовой системы, меланома, глиома, саркома, глиобластомы, множественная миелома или рак желудочно-кишечного тракта, в особенности карцинома толстой кишки или колоректальная аденома или опухоль шеи или головы, эпидермальная гиперпролиферация, псориаз, гиперплазия простаты, неоплазия, неоплазия эпителиального характера, нейробластома, лимфомы, карцинома молочной железы или лейкемия.

В частности, композиции по настоящему изобретению особенно полезны при лечении:

(i) опухоли молочной железы; эпидермодидной опухоли, такой как эпидермоидная опухоль головы и/или шеи или полости рта; опухоли легких, например мелкоклеточного или немелкоклеточного рака легких; опухоли желудочно-кишечного тракта, например колоректальной опухоли или опухоли мочеполовой системы, например опухоли предстательной железы (в особенности опухоли предстательной железы, резистентной к действию гормонов) или

(ii) пролиферативного заболевания, которое резистентно к лечению другими химиотерапевтическими препаратами, или

(iii) опухоли, которая резистентна к воздействию других химиотерапевтических препаратов, из-за многолекарственной резистентности.

В более широком смысле настоящего изобретения пролиферативное заболевание может, кроме того, являться гиперпролиферативным состоянием, таким как лейкемия, например, острая миелоидная лейкемия, например, хроническая миелоидная лейкемия, например, хроническая лимфатическая лейкемия, например, острая лимфатическая лейкемия, например, множественные миеломы, например, лимфомы и/или для применения в лечении миелодиспластического синдрома, системного мастоцитоза, гиперплазии, фиброза (в особенности пульмонарного, но также других типов фиброза, таких, как фиброз почек), ангиогенеза, псориаза, атеросклероза, пролиферации гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, такой как стеноз или рестеноз после операции на кровеносных сосудах, синдрома фон Гиппеля-Линдау, многоцентровой болезни Кастлемана и/или псориаза.

Комбинация по настоящему изобретению также может быть использована для предотвращения или лечения заболеваний, которые инициируются постоянным ангиогенезом, таких как псориаз; саркомы Капоши, рестеноз, например рестеноз после стентированя; эндиметриоз; болезнь Крона; болезнь Ходжкина; лейкемия; артрит, такой как ревматоидный артрит; гемангиома; ангиофиброма; болезни глаз, такие как диабетическая ретинопатия и неоваскулярная глаукома; заболевания почек, такие как гломерулонефрит; диабетическая нефропатия; злокачественный нефросклероз; тромботические микроангиопатии; отторжение трансплантанта и гломерулопатия; фиброзные заболевания, такие как цирроз печени; мезангиальные пролиферативные заболевания; атеросклероз; поражения нервной ткани для подавления повторной окклюзии сосудов после лечения с помощью катетера-баллона, для использования в протезировании сосудов или после установки механических устройств, удерживающих сосуды открытыми, таких как, например стенты, в качестве иммунодепрессантов, в качестве помощи при заживлении ран без рубцов и для лечения возрастных пятен и контактных дерматитов.

Использование комбинаций по настоящему изобретению, включает применение для лечения, профилактики или ингибирования заболеваний, характеризуемых пролиферацией и инфильтрацией воспалительных клеток, таких как воспаление, ревматоидный артрит, астма, хронический бронхит, атеросклероз и отторжение трансплантата.

В тех случаях, когда упомянуты опухоль, опухолевое заболевание, карцинома или рак, альтернативно или дополнительно подразумевается также метастазирование в исходный орган или ткань и/или в любое другое место вне зависимости от расположения опухоли и/или метастаза

В другом варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является применение первого фармацевтического компонента по настоящему изобретению в сочетании с ингибитором mTOR для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики пролиферативного заболевания.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является первый фармацевтический компонент по настоящему изобретению в сочетании с ингибитором mTOR для применения в лечении и профилактике пролиферативного заболевания.

Подходящие клинические исследования могут быть, например, открытыми исследованиями с повышением дозы у пациентов с пролиферативными заболеваниями. Такие исследования доказывают, в частности, синергизм активных ингредиентов комбинации по настоящему изобретению. Положительное воздействие на пролиферативные заболевания может быть определено непосредственно на основании результатов этих исследований, суть которых известна специалистам в соответствующей области. Подобные исследования могут, в частности, подходить для сравнения эффектов монотерапии с использованием активных ингредиентов и комбинации по настоящему изобретению. Предпочтительно, дозу средства (а) увеличивают до достижения максимальной переносимой дозы и средство (б) вводят в фиксированной дозе. Альтернативно, средство (а) может вводиться в фиксированной дозе, а доза средства (б) может увеличиваться. Каждый пациент может получать дозы средства (а) либо ежедневно, либо с перерывами. Эффективность лечения может быть определена в подобных исследованиях, например, по прошествии 12, 18 или 24 недель путем оценки тяжести симптомов по определенной шкале каждые 6 недель.

Введение фармацевтической комбинации по настоящему изобретению может привести не только к положительному эффекту, например, синергетическому терапевтическому эффекту, например, в отношении облегчения, задержки развития или подавления симптомов, но также и к другим неожиданным благоприятным эффектам, например, меньшему числу побочных эффектов, улучшенному качеству жизни или снижению заболеваемости, по сравнению с монотерапией, использующей только один из фармацевтически активных ингредиентов, используемых в комбинации по настоящему изобретению.

Дополнительным преимуществом может быть то, что возможно использование более низких доз активных ингредиентов комбинации по настоящему изобретению, например, то, что дозы не только зачастую могут быть меньше, но могут также применяться менее часто, что может уменьшить частоту или тяжесть побочных эффектов. Это согласуется с пожеланиями и требованиями пациентов, подвергаемых лечению.

Одной из целей настоящего изобретения является создание фармацевтической комбинации, такой как композиция, включающая определенное количество первого компонента и второго компонента, как они описаны выше, которые могут быть совместно терапевтически эффективны в направленном лечении или профилактике пролиферативных заболеваний. Эти первый и второй компоненты могут предоставляться для введения в фиксированной комбинации, например, в простой галеновой композиции, которая может быть изготовлена известным самим по себе образом, подходящей для энтерального, такого как пероральное или перректальное, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), включая человека в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, в особенности подходящими для энтерального или парентерального применения.

Альтернативно, комбинация представляет собой первый компонент и второй компонент, которые могут быть предоставлены в виде комбинации, представляющие собой отдельные фармацевтические дозы, включая композиции в наборе или фармацевтические дозы, продаваемые не в наборе.

Фармацевтические композиции для раздельного введения первого компонента и второго компонента могут быть изготовлены известным самим по себе образом и являются подходящими для энтерального, такого как пероральное или перректальное, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), включая человека. Каждая такая композиция для раздельного введения содержит терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного фармакологически активного компонента в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.

Термин «фармацевтический компонент» употребляется как синоним терминов фармацевтическое средство или активный ингредиент.

Подходящие фармацевтические композиции могут содержать, например, от примерно 0.1% до примерно 99.9%, предпочтительно от примерно 1% до примерно 60% активного ингредиента(ов). Фармацевтические препараты для комбинированной терапии, для энтерального или парентерального применения, представляют собой, например, препараты в форме стандартной дозировки, таких как покрытые сахаром таблетки, таблетки, капсулы или суппозитории либо ампулы. Если не указано иное, их изготавливают известным самим по себе образом, например, посредством общепринятых способов смешения, грануляции, покрытия сахаром, растворения или лиофилизации. Следует понимать, что стандартное содержание фармацевтического компонента, содержащегося в индивидуальной дозе всякой формы дозировки, не обязано само по себе составлять эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество может быть достигнуто путем введения многих стандартных дозировок.

В способе лечения пролиферативного заболевания первый компонент и второй компонент могут вводиться совместно, последовательно или раздельно. Первый и второй компоненты могут быть предоставлены в одной комбинированной форме стандартной дозировки или в виде многих отдельных форм стандартной дозировки.

В частности, терапевтически эффективное количество каждого из фармацевтических компонентов по настоящему изобретению может быть введено одновременно или последовательно и в любом порядке, причем компоненты могут быть введены раздельно или в виде фиксированной комбинации. Например, способ профилактики или лечения пролиферативных заболеваний согласно изобретению может включать (i) введение первого компонента свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и (ii) введение второго компонента в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, одновременно или последовательно в любом порядке, в совместно терапевтически активных количествах, предпочтительно в синергетически эффективных количествах, например, в суточных или периодических дозировках, соответствующих описанным в контексте количествам. Индивидуальное сочетание компонентов комбинации по настоящему изобретению может вводиться по отдельности в разное время в течение курса терапии или одновременно в раздельной форме или в форме единой комбинации. Кроме того, термин «введение» также охватывает применение пролекарства компонента комбинации, который преобразуется in vivo в составляющую комбинации как таковую. Настоящее изобретение, таким образом, следует понимать как включающее в свой объем все подобные режимы одновременного или перемежающегося лечения, и термин «введение» следует интерпретировать соответственно.

Эффективная дозировка каждого из компонентов, задействуемых в комбинации по изобретению, может варьироваться в зависимости от конкретного используемого соединения или фармацевтической композиции, режима введения, состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению. Таким образом, режим дозировки комбинации по изобретению выбирается в соответствии с множеством факторов, включая путь введения и почечную и печеночную функцию пациента. Клиницист или врач общей практики стандартной квалификации может легко определить и назначить эффективное количество отдельных активных ингредиентов, требуемое для облегчения, противодействия или блокирования развития состояния. Оптимальная точность в достижении концентрации активных ингредиентов в диапазоне, обеспечивающем эффективность без токсичности, требует режима, основанного на кинетике доступности активных ингредиентов для областей, являющихся их мишенями.

Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с веществами-носителями для получения единичной формы дозировки, будет варьироваться в зависимости от подвергаемого лечению организма и конкретного режима введения. Следует, однако, понимать, что конкретный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного задействуемого соединения, возраст, массу тела, общее здоровье, пол, диету, время введения, путь введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств и тяжесть конкретного заболевания, подвергаемого терапии. Терапевтически эффективное количество для конкретной ситуации может быть легко определено с помощью стандартного эксперимента, что находится в рамках компетенции и суждения рядового клинициста.

Для целей настоящего изобретения терапевтически эффективная доза будет, как правило, являться полной суточной дозой, вводимой пациенту в виде единичной дозы или разделенных доз, и может составлять количества, например, от 0.001 до 1000 мг/кг массы тела ежедневно и более предпочтительно от 1.0 до 30 мг/кг массы тела в сутки. Стандартная дозировка композиций может содержать такие количества долей, чтобы они составляли дневную дозу.

Соединения формулы (I), ингибиторы mTOR и фармацевтические композиции, содержащие эти активные ингредиенты, могут вводиться перорально, парентерально, сублингвально, в виде аэрозоля или спрея для ингаляции, перректально или местным образом в препаратах стандартной дозировки, содержащих общепринятые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или вещества-основы, как то требуется. Местное введение может также включать использование трансдермального введения, такого как трансдермальные пластеры или устройства для ионофореза. Термин «парентерально», как он используется в контексте, включает подкожные инъекции, внутривенную, внутримышечную инъекцию, инъекцию в надчревную область или способы вливания.

Инъецируемые препараты, например, стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии, могут быть изготовлены согласно известным способам с помощью подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, как раствор в 1,3-пропандиоле. Среди приемлемых веществ-основ и растворителей присутствует вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используются стерильные, нелетучие масла. Для этой цели может использоваться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в приготовлении инъекций находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Суппозитории для ректального введения лекарства могут быть изготовлены посредством смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим наполнителем, таким как масло какао или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычной температуре, но являются жидкими при ректальной температуре и, таким образом, будут плавиться в прямой кишке и высвобождать лекарственное средство.

Твердые формы дозировки для перорального применения могут включать капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых формах дозировки активное соединение может быть смешано, по крайней мере, с одним инертным разбавителем, таким, как сахароза, лактоза или крахмал. Подобные формы дозировки могут также содержать, что является нормальной практикой, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, скользящие вещества, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль формы дозировки могут также содержать буферные вещества. Таблетки и пилюли могут быть, кроме того, изготовлены с кишечно-растворимыми покрытиями.

Жидкие формы дозировки для перорального применения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в соответствующей области, такие как вода. Такие композиции могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, циклодекстрины и подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы.

Соединения согласно формуле (I), ингибиторы mTOR и фармацевтические композиции, описываемые в контексте, могут также вводиться в форме липосом. Как известно в соответствующей области, липосомы, как правило, представляют собой производные от фосфолипидов или других липидных веществ. Липосомы формируются из моно- или мультиламеллярных гидратированных жидких кристаллов, которые диспергированы в водной среде. Могут быть использованы любые нетоксичные, физиологически приемлемые и метаболизируемые липиды, способные к образованию липосом. Настоящие композиции в форме липосом могут содержать, в дополнение к соединению по изобретению, стабилизаторы, консерванты, инертные наполнители и тому подобное. Предпочтительными липидами являются фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), как натуральные, так и синтетические. Способы формирования липосом известны в соответствующей области. См., например, Prescott (ред.), «Methods in Cell Biology» (Методы в клеточной биологии), т. XIV, Academic Press, New York, 1976, стр.33 и последующие.

В дополнение к их комбинированию с ингибиторами mTOR соединения-ингибиторы Hsp90 по настоящему изобретению могут быть скомбинированы с одним или более иными фармацевтическими агентами. Этими агентами могут являться ингибитор ангиотензин-преобразующего фермента (АСЕ), ингибитор аденозинкиназы, адъювант, антагонист коркового вещества надпочечников, ингибитор АКТ-механизма, алкилирующий агент, ингибитор ангиогенеза, ангиостатический стероид, антиандроген, антиэстроген, средство против гиперкальцемии, средство против лейкемии, антипролиферативное антитело, индуктор апоптоза, антагонист AT1-рецепторов, ингибитор Aurora-киназы, ингибитор ароматазы, модификатор биологического ответа, бисфосфонат, ингибитор тирозинкиназы Брутона (ВТК), ингибитор кальциневрина, ингибитор киназы СаМ II, ингибитор тирозинфосфатазы CD45, ингибитор фосфатазы CDC25, ингибитор чекпойнт-киназы СНК, соединение, имеющее своей мишенью/понижающее активность протеин- или липидной киназы или протеин- или липидной фосфатазы, дополнительное антиангиогенное соединение или соединение, которое индуцирует процессы клеточной дифференциации, средство, контролирующее регуляцию генистеина, оломуцина и/или тирфостинов, ингибитор циклооксигеназы, ингибитор киназы cRAF, ингибитор циклинзависимой киназы, ингибитор цистеинпротеазы, интеркалятор ДНК, расщепитель нитей ДНК, ингибитор Е3-лигазы, вещество, связывающее связанный с G-белком рецептор дифференцировки эндотелия (связыватель EDG), эндокринный гормон, ингибитор фарнезилтрансферазы, ингибитор киназы Flk-1, соединение, имеющее мишенью, уменьшающее или ингибирующее активность Flt-3, агонист гонадорелина, ингибитор киназы-3 гликогенсинтазы (GSK3), ингибитор гепараназы, средство, используемое при лечении злокачественных гематологических заболеваний, ингибитор гистондиацетилазы (HDAC), имплантат, содержащий кортикостероиды, ингибитор 1-каппа В-альфа киназы (IKK), ингибитор тирозинкиназы инсулинового рецептора, ингибитор с-Jun N-терминальной киназы (JNK), агент связывания микротрубочек, ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы (MAP), ингибитор киназы MDM2, ингибитор киназы митоген-активируемой протеинкиназы (МЕК), ингибитор метионинаминопептидазы, ингибитор матричной металлопротеиназы (ММР), моноклональное антитело, ингибитор тирозинкиназы рецептора фактора роста нервов (NGFR), ингибитор МАР-киназы р38, включая ингибитор киназы SAPK2/p38, ингибитор тирозинкиназы р56, ингибитор тирозинкиназы рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFR), ингибитор фосфатидилиноситол-3-киназы, ингибитор фосфатазы, средство для фотодинамической терапии, препарат на основе платины, ингибитор протеинфосфатазы, включая ингибиторы РР1 и РР2 и ингибитор тирозинфосфатазы, ингибитор протеинкиназы С (РКС) и ингибитор дельта-киназы РКС, ингибитор синтеза полиаминов, ингибитор протеасом, ингибитор протеинтирозинфосфатазы 1В (РТР1В), ингибитор протеинтирозинкиназы, включая ингибиторы тирозинкиназ из семейства SRC, ингибитор тирозинкиназы Syk, ингибитор тирозинкиназы JAK-2 и/или JAK-3, ингибитор онкогенных изоформ белка Ras, ретиноид, ингибитор рибонуклеотидредуктазы, ингибитор элонгации РНК-полимеразы II, ингибитор S-аденозилметиониндекарбоксилазы, ингибитор серин/треонинкиназы, антагонист соматостатинового рецептора, ингибитор биосинтеза стерола, ингибитор теломеразы, ингибитор топоизомеразы, вещества, связанные с повреждением опухолевых клеток, моноклональное антитело фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) или его рецептора (VEGFR), ингибитор тирозинкиназы VEGFR, ингибитор лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа-В (RANKL).

Конкретными примерами соединений, которые могут быть скомбинированы с ингибитором Hsp90 по настоящему изобретению, являются сибацен, беназеприл, эназеприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, моэксиприл, квинаприл, рамиприл, периндоприл, трандолаприл, 5-иодотуберцидин, лейковорин, левамизол, митотан, дегуэлин, трицирибин, хлорамбуцил, циклофосфамид, дакарбазин, ломустин, прокарбазин, тиотепа, мелфалан, темозоломид, кармустин, ифосфамид, митомицин, альтретамин, бусульфан, махлоретамина гидрохлорид, нитрозомочевина, стрептозоцин, эстрамуцин, фумагиллин, шиконин, траниласт, урсоловая кислота, сурамин, талидомид, анекортав, триамцинолон, гидрокортизон, 11-альфа-эпигидрокортизон, кортексолон, 17-льфа-гидроксипрогестерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, тестостерон, эстрон, дексаметазон, нилютамид, бикалутамид, торемифен, летрозол, тестолактон, анастрозол, бикалутамид, флутамид, тамоксифена цитрат, экземестан, фулвестрант, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен, ралоксифена нитрат, гидрат нитрата галлия (III), памидронат натрия, арабинофуранозил-цитозин (Ara-С), гипоксантин, 6-меркаптопурин (6-МР), флударабин фосфат, цитарабин, флударабин, флексуридин, фторурацил, капецитабин, ралтитрексед, метотрексат, кладрибин, гемцитабин, гемцитабина гидрохлорид, тиогуанин, гидроксимочевина, 5-азацитидин, децитабин, эдатрексат, пеметрексед, бевацизумаб, ритуксимаб, PR064553, 2-[[3-(2,3-дихлорфенокси)пропил]амино]этанол (9CI), гарцинолевая кислота, эмбелин, оксид мышьяка (III), диован, бинуклеин II, атаместан, экземестан, форместан, аминоглютетимид, роглетимид, пиридоглютетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол, летрозол, лимфокин, гамма-интерферон, этидроновая кислота, клодроновая кислота, тилудроновая кислота, памидроновая кислота, алендроновая кислота, ибандроновая кислота, ризендроновая кислота, золедроновая кислота, терреиновая кислота, циперметрин, дельтаметрин, фенвалерат, тирфостин 8, 4-[(2S)-2-[(5-изохинолинилсульфонил)метиламино]-3-оксо-3-(4-фенил-1-пиперазинил)пропил]фениловый эфир 5-изохинолинсульфоновой кислоты (9Cl), N-[2-[[[3-(4-хлорфенил)-2-пропенил]метил]амино]метил]фенил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метокси бензолсульфонамид (9CI), [[2-(4-бромфенокси)-5-нитрофенил]гидроксиметил]фосфоновая кислота (9CI), 2,3-бис[(2-гидроэтил)тио]-1,4-нафталендион (9CI), дебромгимениальдизин, производные 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина, включая {6-[4-(4-этилпиперазин-1-илметил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-((R)-1-фенилэтил)амин, BAY 43-9006, (4-трет-бутилфенил)-94-пиридин-4-илметилизохинолин-1-ил)амин, иматиниб, SU101, SU6668, GFB-111, производные 4-амино-5-фенил-7-циклобутилпирроло[2,3-d]пиримидина (AEW541), PD180970, AG957, NSC 680410, PD173955, BMS354825, мидостаурин, UCN-01, сафингол, BAY 43-9006, бриостатин 1, перифозин, лимофозин, RO 318220, RO 320432, GO 6976, Isis 3521, LY333531/LY379196, PD184352, QAN697, иматиниба мезилат («Гливек»), тирфостин или пиримидиламинобензамид и его производные, тирфостин A23/RG-50810, AG 99, тирфостин AG 213, тирфостин AG 1748, тирфостин AG 490, тирфостин В44, тирфостин В44 (+) энантиомер, тирфостин AG 555, AG 494, тирфостин AG 556, AG957 и адафостин (адамантиловый эфир 4-{[(2,5-дигидроксифенил)метил]амино}бензойной кислоты, NSC 680410, адафостин), фосфатаза 1, фосфатаза 2А, PTEN, окадаевая кислота, TNP-470, ретиноевая кислота, токоферол или токотриенол, дайдзеин, изо-оломуцин, тирфостин 1,1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-N-(2-фенилэтил)-1H-индол-3-ацетамид (9CI), 5-алкил замещенная 2-ариламинофенилуксусная кислота, целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб, вальдекоксиб, 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусная кислота, люмиракоксиб, 3-(3,5-дибром-4-гидроксибензилиден)-5-иод-1,3-дигидроиндол-2-он, 3-(диметиламино)-N-[3-[(4-гидроксибензоил)амино]-4-метилфенил]бензамид (9CI), N9-изопропил-оломуцин, оломуцин, пурваналол В, росковитин, индирубин, кенпауллон, пурваналол А, индирубин-3'-монооксим, N-[(1S)-3-фтор-2-оксо-1-(2-фенилэтил)пропил]амино]-2-оксо-1-(фенилметил)этил]-4-морфолинкарбоксамид (9CI), пликамицин, дактиномицин, блеомицин, N-((3,3,3-трифтор-2-трифторметил)пропионил)сульфаниламид, FTY720, леупролид, мегестрола ацетат, тирфостин 23, тирфостин 25, тирфостин 47, тирфостин 51, тирфостин AG 825, (Е)-2-циано-3-(3,4-дигидроксифенил)-N-фенил-2-пропенамид, (2Е)-(9CI), тирфостин Ag 1478, лавендустин А, (2)- -[(3,5-дихлорфенил)метилен]-3-пиридинацетонитрил, ( Z)-(9CI), тирфостин 46, альфа-гидроксифарнезилфосфоновая кислота, 1-метилэтиловый эфир (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-амино-3-меркаптопропил]амино]-3-метилпентил]окси]-1-оксо-3-фенилпропил]амино]-4-(метилсульфонил)бутановой кислоты, (2S)-(9CI), манумицин А, (2Е)-2-циано-3-[4-гидрокси-3,5-бис(1-метилэтил)фенил]-N-(3-фенилпропил)-2-пропенамид (2Е)-(9CI), N-бензоилстауроспорин (РКС412), мидостаурин, SU11248, MLN518, абареликс, гозерелин, гозерелина ацетат, индирубин-3'-монооксим, PI-88, 1-b-D-арабинофуранзилцитозин, бисульфан, N-гидрокси-3-[4-[[(2-гидроксиэтил)[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид, и N-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид и фармацевтически приемлемые соли такового (LBH589), субероиланилид гидроксамовой кислоты, пириридин-3-илметиловый эфир [4-(2-аминофенилкарбамоил)бензил]карбаминовой кислоты и производные такового, масляная кислота, пироксамид, трихостатин А, оксамфлатин, апицидин, депсипептид, депудецин, трапоксин, депудецин, НС-токсин, фенилбутират натрия, субероиланилид гидроксамовой кислоты, трихостатин А, 17-аллиламино-17-деметоксигелданамицин (17AAG), гелданамицин, 17-деметокси-17-(2-пропенамино)-(9CI), гелданамицин, флуоцинолон, дексаметазон, 3-[(4-метилфенил)сульфонил]-(Е)-2-пропеннитрил, (2Е)-(9CI), гидроксил-2-нафталенилметилфосфоновая кислота, пиразолеантрон, галлат эпигаллокатехина, винбластина сульфат, винкристина сульфат, виндезин, винорелбин, доцетаксел, паклитаксел, винорелбин, дискодермолид, колхицин, производные эпотилона, эпотилон В, эпотилон А, N-[2-[[[3-(4-хлорфенил)-2-пропенил]метил]амино]метил]фенил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метокси-бензолсульфонамид (9CI), 4'-боранилхалкон, бутандинитрил, бис[амино[2-аминофенил)тио]метилен]транс-4-иод (9CI), бенгамид или его производные, актинонин, галлат эпигаллокатехина, маримастат, приномастат, метастат, BMS-279251, BAY 12-9566, ТАА211, MMI270B, AAJ996, бевацизумаб, ибритумомаб тиуксетан, тозитумомаб, иод 1131, тирфостин AG 879, 4-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1 Н-имидазол-2-ил]фенол (9CI), 3-(диметиламино)-N-[3-[(4-гидроксибензоил)амино]-4-метилфенил]бензамид (9CI), дамнакантал, тирфостин 46, тирфостин AG 1296, тирфостин 9, 2-амино-4-(1Н-индол-5-ил)-1,3-бутадиен-1,1,3-трикарбонитрил (9CI), вортманнин, кверцетина дигидрат, кантаридиновая кислота, кантаридин, (E)-N-[4-(2-карбоксиэтенил)бензоил]глицил-L- -глютамил-L-лейцинамид, (Е)-(9CI), визудин, порфимер натрия, карбоплатин, цисплатин, оксаплатин, цисплатинум, сатраплатин, такие как ZD0473, кантаридиновая кислота, кантаридин, оксалат L-Р-бромотетрамизола, 4-гидрокси-(5R)-5-(гидроксиметил)-3-(1-оксогексадецил)-2(5Н)фуранон, (5R)-(9CI), бензилфосфоновая кислота, 3-[1-[3-(диметиламино)пропил]-1Н-индол-3-ил]-4-(1Н-индол-3-ил)-1-Н-пирроло-2,5-дион (9CI), бисиндолилмалеимид IX, сфингозин, стауроспорин, тирфостин 51, гиперицин, роттлерин, ДМФО, аклациномицин А, глиотоксин, PS-341, MLN 341, бортезомиб, велькаде, (Е)-N-[4-(2-карбоксиэтил)бензоил]глицил-L- -глютамил-L-лейцинамид (Е)-(9CI), тирфостин AG 126, тирфостин Ag 1288, тирфостин Ag 1295, гелданамицин, геништейн, РР1, РР2, 4-[(1Е)-2-(3,5-дигидроксифенил)этенил]-1,2-бензолдиол (9CI), тирфостин AG 490, 2-нафтилвинилкетон, L-744832, DK8G557, R115777, изотретиноин, третиноин, флударабин, ara-С, 6-тиогуанин, 5-FU, кладрибин, 6-меркаптопурин, пентостатин, 5,6-дихлоро-1-бета-D-рибофуранозилбензимидазол, 2-аминопурин, тербинафин, теломестатин, топотекан, гиматекан, иринотекан, камптотецин, 9-нитрокамптотецин, PNU-166148, 10-гидроксикамптотецин ацетат, этопозид, идарубицина гидрохлорид, иринотекана гидрохлорид, тенипозид, топотекана гидрохлорид, доксорубицин, эпирубицина гидрохлорид, митоксантрона гидрохлорид, даунорубицина гидрохлорид, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, неморубицин, лозоксантрон, тенипозид, этопозид, митоксантрона, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или фармацевтически приемлемая соль такового, ZD4190, ZD6474, SU5416, 8116668, бевацизумаб, антитела rhuMAb, RHUFab, макуген, ангиозим, авастан, 3-(4-диметиламинобензилиденил)-2-индолинон, деносумаб.

Термин «ингибитор АСЕ», как он употребляется в контексте, включает, не ограничиваясь перечисленными, сибацен, беназеприл, эназеприл («Лотенсин»), каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, моэксиприл, квинаприл, рамиприл, периндоприл и трандолаприл.

Термин «ингибитор аденозинкиназы», как он употребляется в контексте, относится к соединениям, которые имеют своей мишенью, уменьшают или ингибируют метаболизм азотистых оснований, нуклеозидов, нуклеотидов и нуклеиновых кислот. Пример ингибитора аденозинкиназы включает, не ограничиваясь указанным, 5-иодтуберцидин, который также известен как 5-иод-7- -D-рибофуранозил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (9CI).

Термин «адъювант», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое усиливает связь 5-FU-TS, а равно и к соединению, которое имеет своей мишенью, уменьшает или ингибирует активность щелочной фосфатазы. Примеры адъюванта включают, не ограничиваясь перечисленными, лейковорин и левамизол.

Термин «антагонист коркового вещества надпочечников», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, ослабляет или ингибирует активность коркового вещества надпочечников и изменяет периферический метаболизм кортикостероидов, приводящий к уменьшению концентрации 17-гидроксикортикостероидов. Пример антагониста коркового вещества надпочечников включает митотан, не ограничиваясь им.

Термин «ингибитор АКТ», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает или ингибирует клеточную пролиферацию. Akt, также известная как протеинкиназа В (РКВ), серин/треонинкиназа представляет собой ключевой фермент в нескольких путях передачи сигнала, участвующих в диабете. Основной ролью Akt в клетках является содействие выживанию клеток, опосредованному фактором роста, и блокирование апоптотической клеточной смерти. Мишень ингибитора АКТ включает Р13К/АКТ, не ограничиваясь этим. Примеры ингибитора механизма АКТ включают, не ограничиваются перечисленными, дегуелин, который также известен как 13, 13а-дигидро-9,10-диметокси-3,3-диметил(7aS,13aS)-3H-бис[1]бензопирано[3,4-b:6',5'-е]пиран-7(7аН)-он (9CI) и трицирибин, который также известен как 1,5-дигидро-5-метил-1- -D-рибофуранозил-1,4,5,6,8-пентаазааценафтилен-3-амин (9CI).

Термин «алкилирующий агент», как он употребляется в контексте, относится к соединению, который вызывает алкилирование ДНК и приводит к разрывам в молекулах ДНК, а также к поперечному сшиванию сдвоенных нитей ДНК, таким образом, мешая репликации ДНК и транскрипции РНК. Примеры алкилирующих агентов включают, не ограничиваясь перечисленными, хлорамбуцил, циклофосфамид, дакарбазин, ломустин, прокарбазин, тиотепа, мелфалан, темозоломид (темодар), кармустин, ифосфамид, митомицин, алтретамин, бусульфан, мехлоретамина гидрохлорид, нитрозомочевина (BCNU или глиадел), стрептозоцин и эстрамустин. Циклофосфамид может вводиться, например, в форме, в которой он продается, например, под торговым названием циклостин, равно как и ифосфамид под названием голоксан.

Термин «ингибитор ангиогенеза», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает или ингибирует рост новых кровеносных сосудов. Мишени ингибитора ангиогенеза включают, не ограничиваясь перечисленными, метионинаминопептидазу-2 (MetAP-2), макрофагальный воспалительный белок-1 (MIP-1alpha), хемокиновый лиганд CCL5, трансформирующий фактор роста TGF-бета, липоксигеназу, циклооксигеназу и топоизомеразу. Косвенные мишени ингибиторов ангиогенеза включают, не ограничиваясь перечисленными, р21, р53, CDK2 и синтез коллагена. Примеры ингибиторов ангиогенеза включают, не ограничиваясь перечисленными, фумагиллин, который известен как моно[(3R,4S,5S,6R)-5-метокси-4-[(2R,3R)-2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2.5]окт-6-ил]овый эфир (2Е,4Е,6Е,8Е)-2,4,6,8-декатетраендиовой кислоты, (2Е,4Е,6Е,8Е)- (9CI), шиконин, который также известен как 5,8-дигидрокси-2-[(1R)-1-гидрокси-4-метил-3-пентенил]-1,4-нафталендион (9CI); траниласт, который также известен как 2-[[3-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-2-пропенил]амино]бензойная кислота (9CI), урсоловая кислота; сурамин и талидомид.

Термин «ангиостатический стероид», как он употребляется в контексте, включает, не ограничиваясь агентами, которые блокируют или ингибируют ангиогенез, такие как, например, анекортав, триамицинолон, гидрокортизон, 11-альфа-эпигидрокортизон, кортексолон, дезоксикортикостерон, тестостерон, эстрон и дексаметазон.

Термин «антиандроген», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое блокирует активность андрогенов надпочечникового и тестикулярного происхождения, которые стимулируют рост нормальной или злокачественной ткани предстательной железы. Примеры антиандрогенов включают, не ограничиваясь перечисленными, нилютамид; бикалутамид касодекс), который может быть изготовлен, например, как описывается в патенте США US 4636505.

Термин «антиэстроген», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое противодействует влиянию эстрогенов на уровне эстрогеновых рецепторов. Примеры антиэстрогенов включают, не ограничиваясь перечисленными, торемифен; летрозол; тестолактон; анастрозол; бикалютамид; флутамид; тамоксифена цитрат; экземестан; фулвестрант; тамоксифен; фулвестрант; ралоксифен и ралоксифена гидрохлорид. Тамоксифен может вводиться в форме, в которой он продается, например, под названием новалдекс, равно как и ралоксифена гидрохлорид под названием эфиста. Фулвестрант может быть изготовлен, например, как это описывается в патенте США 4659516 и реализуется под торговым названием фазлодекс. Комбинация по настоящему изобретению, содержащая фармацевтически активный агент, который представляет собой антиэстроген, особенно полезна для лечения эстрогеновых рецептор-положительных опухолей (Эрц-положительных), например, опухолей молочной железы.

Термин «средство против гиперкальцемии», как он употребляется в контексте, относится к соединениям, которые используются для лечения гиперкальцемии. Примеры средств против гиперкальцемии агентов включают, не ограничиваясь перечисленными, гидрат нитрата галлия(III) и памидронат натрия.

Термин «противолейкемическое соединение», как он употребляется в контексте, включает, не ограничиваясь перечисленными, Ara-С, пиримидиновый аналог, который является 2'-альфа-гидроксирибозным (арабинозным) производным дезоксицитидина. Также термин включает пуриновый аналог гипоксантина, 6-меркаптопурин (6-МР) и флударабина фосфат.

Термин «антиметаболит», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое ингибирует или нарушает синтез ДНК, приводя, тем самым, к клеточной смерти. Примеры антиметаболитов включают, не ограничиваясь перечисленными, 6-меркаптопурин, цитарабин, флударабин, флексуридин, фторурацил, капецитабин, ралтитрексед, метотрексат, кладрибин, гемицитабин, гемицитабина гидрохлорид, тиогуанин, тиомочевину, ДНК-деметилирующие агенты, такие как 5-азацитидин и децитабин, эдатрексаты антагонисты фолиевой кислоты, такие как пеметрексед, но не ограничиваясь им. Капецитабин может назначаться, например, в форме, в которой он реализуется, например, под торговым названием «Кселода», равно как и гемицитабин под торговым названием «Гемзар».

Термин «антипролиферативные антитела», как он употребляется в контексте, включает, не ограничиваясь перечисленными, бевацизумаб («Авастин»), ритуксимаб («Ритуксан»), PR064553 (анти-СВ40) и антитела 2С4. Под антителами понимаются, например, интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, мультиспецифические антитела, образованные, по крайней мере, двумя интактными антителами, и фрагменты антител, коль скоро они проявляют желаемую биологическую активность.

Термин «индуктор апоптоза», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое запускает нормальную последовательность событий в клетке, приводящую к ее смерти. Индуктор апоптоза по настоящему изобретению может селективно индуцировать Х-хромосомный ингибитор белка апоптоза млекопитающих XIAP. Индуктор апоптоза по настоящему изобретению может обеспечивать понижающую регуляцию белка В-клеточной лимфомы BCL-xL. Примеры индукторов апоптоза включают, не ограничиваясь перечисленными, 2-[[3-(2,3-дихлорофенокси)пропил]амино]этанол (9CI), гарциниевую кислоту, эмбелин, который также известен как 2,5-дигидрокси-3-ундецил- 2,5-циклогексадиен-1,4-дион (9CI) и триоксид мышьяка.

Термин «антагонист ATI-рецепторов», как он употребляется в контексте, включает, не ограничиваясь перечисленными, такие агенты, как диован.

Термин «ингибитор Aurora-киназы», как он употребляется в контексте, относится к соединениям, которые имеют своей мишенью, уменьшают или ингибируют поздние стадии клеточного цикла от контрольной точки G2/M на всем пути через митотическую контрольную точку и поздний митоз. Пример ингибитора аврора-киназы включает, не ограничиваясь этим, бинуклеин 2, который также известен как N'-[1-(3-хлор-4-фторфенил)-4-циано-1Н-пиразол-5-ил]-N,N-диметилметанимидамид (9CI).

Термин «ингибитор ароматазы», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое ингибирует выработку эстрогена, например, преобразование субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол соответственно. Этот термин включает, не ограничиваясь ими, стероиды, особенно атаместан, экземестан и форместан и, в частности, нестероиды, в особенности аминоглютетимид, роглетимид, пиридоглютетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол. Экземестан реализуется под торговым названием аромазин, форместан реализуется под торговым названием лентарон, фадрозол реализуется под торговым названием афема; анастрозол реализуется под торговым названием аримидекс, летрозол реализуется под торговым названием фемара или фемар, а аминоглютетимид реализуется под торговым названием ориметен. Комбинация по настоящему изобретению, включающая фармацевтически активный агент, который представляет собой ингибитор ароматазы, является особенно полезной при лечении гормональных рецептор-положительных опухолей, например опухолей молочной железы.

Термин «модификатор биологического ответа», как он употребляется в контексте, включает, но не ограничивется ими, лимфокин или интерфероны, например гамма-интерферон.

Термин «бисфосфонаты», как он употребляется в контексте, включает, но не ограничивется ими, этидроновую, клодроновую, тилудроновую, памидроновую, алендроновую, ибандроновую, ризендроновую и золедроновую кислоту. «Этидроновая кислота» может назначаться, например, в форме, в которой она реализуется, например, под торговым названием «Дидронел»; «клодроновая кислота» как «Бонефос»; «тилудроновая кислота» как «Скелид»; «памидроновая кислота» как «Аредия»; «алендроновая кислота» как «Фосамакс»; «ибандроновая кислота» как «Бондронат»; «ризедроновая кислота» как «Актонель» и «золедроновая кислота» как «Зомета».

Термин «ингибитор тирозинкиназы Брутона (ВТК)», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет своей мишенью, уменьшает или ингибирует развитие В-клеток человека и мыши. Пример ингибитора ВТК включает терреиновую кислоту, не ограничиваясь ею.

Термин «ингибитор кальциневрина», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет своей мишенью, подавляет или ингибирует механизм активации Т-клеток. Мишень ингибитора кальциневрина включает белок фосфатазу 2В. Примеры ингибитора кальцинеурина включают, не ограничиваясь перечисленными, циперметрин, который также известен как 3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-диметил-, циано(3-феноксифенил)метиловый эфир циклопропанкарбновой кислоты (9CI), дельтаметрин, который также известен как (1R,3R)-3-(2,2-дибромэтенил)-2,2-диметил-(S)-циано(3-феноксифенил)метиловый эфир циклопропанкарбоновой кислоты (9CI), фенвалерат, который также известен как 4-хлор- -(1-метилэтил)-, циано(3-феноксифенил)метиловый эфир бензолуксусной кислоты (9CI) и тирфостин 8.

Термин «ингибитор СаМ киназы II», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает активность или ингибирует киназы СаМ. Киназы СаМ составляют семейство структурно родственных ферментов, которое включает киназу фосфорилазы, киназу легких цепей миозина и киназы СаМ I-IV. СаМ-киназа II, один из наиболее изученных многофункциональных ферментов, обнаруживается в высоких концентрациях в нейрональных синапсах, а в некоторых других областях мозга он может составлять до 2% общего содержания белка. Активацию СаМ-киназы II связывают с памятью и процессами обучения в нервной системе позвоночных. Мишени ингибитора СаМ-киназы II включают СаМ-киназу II. Примеры ингибиторов СаМ киназы II включают, не ограничиваясь перечисленными, 4-[(2S)-2-[(5-изохинолинилсульфонил)метиламино]-3-оксо-3-(4-фенил-1-пиперазинил)пропил]фениловый эфир 5-изохинолинсульфоновой кислоты (9CI) и N-[2-[[[3-(4-хлорфенил)-2-пропенил]метил]амино]метил]фенил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензолсульфонамид (9CI).

Термин «ингибитор тирозинфосфатазы CD45», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает или ингибирует дефосфорилирование регуляторных остатков pTyr в Src-семействе протеинтирозинкиназ, которое помогает в лечении различных воспалений и иммунных расстройств. Пример ингибитора CD45 тирозинфосфатазы включает [[2-(4-бромфеноски)-5-нитрофенил]гидроксиметил]фосфоновую кислоту (9CI), не ограничиваясь ею.

Термин «ингибитор фосфатазы CDC25», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет своей мишенью, уменьшает или ингибирует сверхэкспрессированные дефосфорилированые циклин-зависимые киназы в опухолях. Пример ингибитора CDC25 фосфатазы включает 2,3-бис[(2-гидроксиэтил)тио]-1,4-нафталендион (9CI).

Термин «ингибитор киназы СНК», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет своей мишенью, уменьшает или ингибирует сверхэкспрессию антиапоптотического белка Bcl-2. Мишенями ингибитора киназы СНК являются СНК1 и/или СНК2. Пример ингибитора СНК киназы включает дебромогимениальдизин.

Термин «соединения, имеющие своей мишенью/уменьшающие активность протеин- или липидной киназы или протеин- или липидной фосфатазы или других антиангиогенных соединений», как он употребляется в контексте, включает, не ограничиваясь перечисленными, ингибиторы протеинтирозинкиназы и/или серии- и/или треонинкиназы или ингибиторы липидной киназы, например:

- соединения, имеющие своей мишенью, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), такие как соединения, имеющие своей мишенью, уменьшающие или ингибирующие активность VEGF, в особенности соединения, которые ингибируют рецепторы VEGF, такие как, не ограничиваясь перечисленными, производные 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина, включая {6-[4-(4-этилпиперазин-1-илметил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиридинпиримидин-4-ил]-((R)-1-фенилэтил)амин, BAY 43-9006, производные изохинолина, описанные в международной заявке на изобретение WO 00/09495, такие как (4-трет-бутилфенил)(4-пиридин-4-илметилизохинолин-1-ил)амин, и

- соединения, имеющие своей мишенью, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGFR), такие как соединения, которые имеют мишенью, уменьшают или ингибируют активность PDGFR, в особенности соединения, которые ингибируют рецепторы PDGF, например, производные N-фенил-2-пиримидинамина, например, иматиниб, SU101, SU6668 и GFB-111,

- соединения, имеющие своей мишенью, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR),

- соединения, имеющие своей мишенью, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1R), такие как соединения, которые имеют мишенью, уменьшают или ингибируют активность IGF-1R, в особенности соединения, которые ингибируют рецептор IGF-1R. Соединения включают, не ограничиваясь перечисленными, соединения, описываемые в международной заявке на изобретение WO 02/092599 и их производные таковые или производные 4-амино-5-фенил-7-циклобутилпиррло[2,3-d]пиримидина (AEW541),

- соединения, имеющие своей мишенью, уменьшающие или ингибирующие активность семейства рецепторных тирозинкиназ Trk,

- соединения, имеющие своей мишенью, уменьшающие или ингибирующие активность семейства рецепторных тирозинкиназ Axl,

- соединения, имеющие своей мишенью, уменьшающие или ингибирующие активность рецептора c-Met,

- соединения, имеющие своей мишенью, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторной тирозинкиназы Ret,

- соединения, имеющие своей мишенью, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторной тирозинкиназы Kit/SCFR,

- соединения, имеющие своей мишенью, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторных тирозинкиназ C-kit (часть семейства PDGFR), такие как соединения, которые имеют мишенью, уменьшают или ингибируют активность семейства рецепторных тирозинкиназ c-Kit, в особенности соединения, которые ингибируют активность рецептора c-Kit, например, иматиниб,

- соединения, имеющие своей мишенью, уменьшающие или ингибирующие активность членов семейства киназ с-Abl и их продуктов соответствующих гибридных генов, например, киназы BCR-Abl, такие как соединения, которые имеют мишенью, уменьшают или ингибируют активность членов семейства с-Abl и продуктов их гибридных генов, например, производные N-фенил-2-пиримидинамина, например, иматиниб, PD180970, AG957, NSC 680410 или PD173955 от компании ParkeDavis, BMS354825,

- соединения, имеющие своей мишенью, уменьшающие или ингибирующие активность членов семейства протеинкиназ С (РКС) и семейства серин/треонинкиназ Raf, членов семейств МЕК, SRC, JAK, FAK, PDK и Ras/MAPK, или семейства киназ PI(3), или семейства киназ, родственных PI(3)-киназам, и/или членов семейства циклин-зависимых киназ (CDK) и в особенности производные стауроспорина, описываемые в патенте US 5093330, например, мидостаурин, другие примеры включают, например, UCN-01, сафингол, BAY 43-9006, бриостатин 1, перифозин, лимофозин, RO 318220 и RO 320432, GO 6976, Isis 3521, LY333531/LY37919, изохинолиновые соединения, такие как описываемые в международной заявке на изобретение WO 00/09495, ингибиторы фарнезилтрансферазы, PD184352 или QAN697, ингибитор Р13К,

- соединения, имеющие своей мишенью, уменьшающие или ингибирующие активность протеин-тирозинкиназы, такие как иматиниба мезилат (Гливек), тирфостин или пиримидиламинобензамид и их производные. Тирфостин предпочтительно является соединением с низкой молекулярной массой (Mr<1500) или его фармацевтически приемлемой солью, в особенности соединением, выбранным из класса бензилиденмалонитрильных соединений или класса S-арилбензолмалонитрильных или бисубстратных хинолиновых соединений, в особенности любым соединением, выбранным из группы, включающей тирфостин A23/RG-50810, AG 99, тирфостин AG 213, тирфостин AG 1748, тирфостин AG 490, тирфостин В44, тирфостин В44 (+) энантиомер, тирфостин AG 555, AG 494, тирфостин AG 556, AG957 и адафостин (адамантиловый эфир 4-{[(2,5-дигидроксифенил)метил]амино}бензойной кислоты, NSC 680410, адафостин),

В тех случаях, когда упоминаются антитела, следует понимать, что они включают интактные моноклональные антитела, нанотела, поликлональные антитела, мультиспецифичные антитела, образованные, по крайней мере, двумя интактными антителами и фрагменты антител, коль скоро они демонстрируют желаемую биологическую активность.

Фраза «соединения, которые имеют мишенью, уменьшают или ингибируют активность протеин- или липидные фосфатазы», как она употребляется в контексте, включает, не ограничиваясь перечисленными, ингибиторы фосфатазы 1, фосфатазы 2А, PTEN (гомолога фосфатазы и тензина) или CDC25, например, окадаевая кислота или ее производные.

Фраза «другие антиангиогенные соединения» включает, не ограничиваясь ими, соединения, имеющие другой механизм активности, например, не связанный с ингибированием протеин- или липидной киназы, например, талидомид (таломид) и TNP-470.

Фраза «соединения, которые индуцируют процессы клеточной дифференциации», как она употребляется в контексте, включает, не ограничиваясь перечисленными, ретиновую кислоту, альфа-, гамма- или дельта-токоферол или альфа-, гамма- или дельта-токотриенол.

Примеры «контролирующих средств для регуляции генистеина, оломуцина и/или тирфостинов» включают, не ограничиваясь ими, дайдзеин, который также известен как 7-гидрокси-3-(4-гидроксифенил)-4Н-1-бензопиран-4-он (9CI), изо-оломуцин и тирфостин 1.

Термин «ингибитор циклооксигеназы», как он употребляется в контексте, включает, не ограничиваясь ими, например, ингибиторы Сох-2. Термин «ингибитор СОХ-2», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает активность или ингибирует фермент сох-2 (циклооксигеназу-2). Примеры ингибиторов СОХ-2 включают, не ограничиваясь перечисленными, 1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-N-(2-фенилэтил)-1Н-индол-3-ацетамид, (9CI), 5-алкилзамещенную 2-ариламинофенилуксусную кислоту и ее производные, такие как целекоксиб (целебрекс), рофекоксиб (виокс), эторикоксиб, вальдекоксиб или 5-алкил-2-ариламинофенилуксусную кислоту, например, 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту, люмиракоксиб и целекоксиб.

Термин «ингибитор киназы cRAF», как он употребляется в контексте, относится к соединениям, которые имеют своей мишенью, уменьшают или ингибируют вызванную фактором некроза опухоли (ФНО) повышающую регуляцию Е-селектина и васкулярной молекулы клеточной адгезии-1. RAF-киназы играют важную роль в качестве внеклеточных сигнал-регулирующих киназ в процессах клеточной дифференциации, пролиферации и апоптоза. Мишени ингибитора cRAF-киназы включают, не ограничиваясь им, RAF1. Примеры ингибиторов cRAF-киназы включают, не ограничиваясь перечисленными, 3-(3,5-дибром-4-гидроксибензилиден)-5-йод-1,3-дигидроиндол-2-он и 3-(диметиламино)-N-[3-[(4-гидробензоил)амино]-4-метилфенил]бензамид (9CI).

Термин «ингибитор циклин-зависимой киназы», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает или ингибирует активность циклин-зависимой киназы, которая играет роль в регуляции клеточного цикла млекопитающих. Прохождение клеточного цикла регулируется рядом последовательных событий, которая включает активацию и последующую инактивацию циклин-зависимых киназ (CDK) и циклинов. Циклин-зависимые киназы представляют собой группу серин/треонинкиназ, которые формируют активные гетеродимерные комплексы путем связывания со своими регуляторными субъединицами, циклинами. Примеры мишеней циклин-зависимых киназ включают, не ограничиваясь перечисленными, CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3beta и ERK. Примеры ингибиторов циклин-зависимых киназ включают, не ограничиваясь перечисленными, N9-изопропил-оломуцин, оломуцин, пурваналол В, также известный как 2-хлор-4-[[2-[[(1R)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]амино]-9-(1-метилэтил)-9Н-пурин-6-ил]амино]бензойная кислота (9CI), росковитин, индирубин, также известный как 3-(1,3-дигидро-3-оксо-2Н-индол-2-илиден)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он (9CI), кенпауллон, также известный как 9-бром-7,12-дигидроиндол[3,2-d][1]бензазепин-6(5Н)-он (9CI), пурваланол А, также известный как (2R)-2-[[6-[(3-хлорфенил)амино]-9-(1-метилэтил)-9Н-пурин-2-ил]амино]-3-метил-1-бутанол (2R)- (9CI) и индирубин-3'-монооксим.

Термин «ингибитор цистеинпротеазы», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает или ингибирует активность цистеинпротеазы, которая играет жизненно важную роль в обновлении клеток и апоптозе у млекопитающих. Пример ингибитора цистеиновой протеазы включает, не ограничиваясь им, N-[(1S)-3-фтор-2-оксо-1-(2-фенилэтил)пропил]амино]-2-оксо-1-(фенилметил)этил]-4-морфолинкарбоксамид (9CI).

Термин «интеркалятор ДНК», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое связывается с ДНК и ингибирует синтез ДНК, РНК и белков. Примеры ДНК интеркаляторов включают, не ограничиваясь перечисленными, пликамицин и дактиномицин.

Термин «расщепитель нити ДНК», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое вызывает расщепление нити ДНК и приводит к ингибированию синтеза ДНК, ингибированию синтеза РНК и белков. Примером расщепителя нити ДНК является, не ограничиваясь им, блеомицин.

Термин «ингибитор Е3-лигазы», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает или ингибирует активность Е3-лигазы, которая ингибирует перенос убиквитиновых цепей к белкам, помечая их для разрушения в протеасоме. Примером ингибитора Е3-лигазы является, не ограничиваясь им, N-((3,3,3-трифтор-2-трифторметил)пропионил)сульфаниламид.

Термин «вещество, связывающее связанный с G-белком рецептор дифференцировки эндотелия (EDG)», как он употребляется в контексте, включает, не ограничиваясь им, класс иммунодепрессантов, модулирующих рециркуляцию лимфоцитов, таких как FTY720.

Термин «эндокринный гормон», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое, действуя в основном на гипофиз, вызывает подавление гормонов у особей мужского пола, конечным результатом которого является уменьшение тестостерона до уровней кастрации. В особях женского пола ингибируется синтез как яичникового эстрогена, так и андрогена. Примерами эндокринного гормона являются, не ограничиваясь перечисленными, леупролид и мегестрола ацетат.

Термин «ингибитор фарнезилтрансферазы», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает или ингибирует активность белка Ras, который обычно проявляет аномальную активность при раке. Мишени ингибитора фарнезилтрансферазы включают, не ограничиваясь им, RAS. Примеры ингибиторов фарнезилтрансферазы включают, не ограничиваясь перечисленными, альфа-гидроксифарнезилфосфоновую кислоту, (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-амино-3-меркаптопропил]амино]-3-метилпентил]оксил]-1-оксо-3-фенилпропил]амино]-4-(метилсульфонил)-1-метиэтиловый эфир бутановой кислоты (2S)-(9C1) и манумицин А.

Термин «ингибитор киназы Flk-1», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает или ингибирует активность тирозиновой киназы Flk-1. Мишени ингибитора Flk-1 киназы включают, не ограничиваясь этим, рецепторы, содержащие домен вставки киназы (KDR). Примеры ингибитора Flk-1 киназы включают, не ограничиваясь перечисленными, (Е)-2-циано-3-[4-гидрокси-3,5-бис(1-метилэтил)фенил]-N-(3-фенилпропил)-2-пропенамид, (2Е)-(9CI). Фраза «соединения, которые имеют мишенью, замедляют или ингибируют активность Flt-3», как она употребляется в контексте, включает, не ограничиваясь ими, соединения, белки или антитела, которые ингибируют Flt-3, например N-бензоилстауроспорин, мидостаурин, производное стауроспорина, SU11248 и MLN518.

Термин «агонист гонадорелина», как он употребляется в контексте, включает, не ограничиваясь перечисленными, абареликс, гозерелин и гозерелин ацетат. Гозерелин описан в патенте США US 4100274 и присутствует на рынке под именем золадекс. Абареликс может быть получен, например, как описано в патенте США US 5843901.

Термин «ингибитор киназы-3 ликогенсинтазы (GSK3)», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает или ингибирует активность киназы-3 гликогенсинтазы (GSK3). Киназа-3 гликогенсинтазы (GSK-3, тау-протеинкиназа I), высококонсервативная, повсеместно представленная серин/треониновая протеинкиназа, вовлечена в каскады передачи сигналов в многочисленных клеточных процессах. Было показано, что эта протеинкиназа вовлечена в регуляцию разнообразного набора клеточных функций, включая синтез белков, пролиферацию клеток, дифференциацию клеток, сборку/разборку микротрубочек и апоптоз. Примером ингибитора GSK-3 является, не ограничиваясь этим, индирубин-3'-монооксим.

Термин «ингибитор гепараназы», как он употребляется в контексте, относится к соединениям, которые имеют мишенью, уменьшают или ингибируют деградацию гепаринсульфата. Этот термин включает, не ограничиваясь им, PI-88.

Фраза «средство, используемое при лечении злокачественных гематологических заболеваний», как она употребляется в контексте, включает, не ограничиваясь ими, ингибиторы FMS-подобной тирозинкиназы, например, соединения имеющие своей мишенью, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов FMS-подобной тирозинкиназы (Flt-3R), интерферон, 1-L-D-арабинофурансилцитозин (ara-с) и бисульфан, а также ингибиторы киназы анапластической лимфомы (ALK), например, соединения, которые имеют мишенью, уменьшают или ингибируют киназу анапластической лимфомы.

Термин «ингибитор гистондиацетилазы (HDAC)», как он употребляется в контексте, относится к соединению, ингибирующему гистондиацетилазу и обладающему антипролиферативной активностью. Это включает, не ограничиваясь ими, соединения, описанные в международной заявке на изобретение WO 02/22577, в особенности N-гидрокси-3-[4-[[(2-гидроксиэтил)[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид, и N-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид и их фармацевтически приемлемые соли (LBH589). Это также включает субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA), пиридин-3-илметиловый эфир [4-(2-аминофенилкарбамоил)бензил]карбаминовой кислоты и его производные, масляная кислота, пироксамид, трихостатин А, оксамфлатин апицидин, депсипептид, депудецин и трапоксин. Другие примеры включают депудецин, НС-токсин, также известный как цикло(L-аланил-D-аланил-( S,2S)- -амино- -оксооксираноктаноил-D-пролил] (9CI), фенилбутират натрия, субероил-бисгидроксамовая кислота и трихостатин А.

Фраза «имплант, содержащий кортикостероиды», как она употребляется в контексте, включает, не ограничиваясь ими, такие агенты как, например, фторхинолон и дексаметазон.

Термин «ингибитор 1-каппа В-альфа киназы» (IKK), как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает или ингибирует белковый комплекс NF-каппа-В. Примером ингибитора IKK является, не ограничиваясь им, 3-[(4-метилфенил)сульфонил]-(2Е)-2-пропеннитрил (2Е)-(9CI).

Термин «ингибитор тирозинкиназы инсулиновых рецепторов», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое воздействует на активность фосфатидилинозитол-3-киназы, белков, ассоциированных с микротрубочками и S6 киназ. Примером ингибитора тирозиновой киназы инсулиновых рецепторов является, не ограничиваясь им, гидроксил-2-нафталенилметилфосфоновая кислота.

Термин «ингибитор c-Jun N-концевой киназы (JNK)», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает или ингибирует активность Jun N-концевой киназы. Jun N-концевая киназа (JNK), серин-направленная протеинкиназа, вовлечена в фосфорилирование и активацию c-Jun и АТФ2 и играет значительную роль в метаболизме, клеточной дифференциации и апоптозе. Мишени ингибитора JNK-киназы включают, не ограничиваясь этим, ДНК-метилтрансферазу (DNMT). Примеры JNK-киназы включают, не ограничиваясь ими, пиразолантрон и/или эпигаллокатехин галлат.

Термин «агент связывания микротрубочек», как он употребляется в контексте, означает соединение, которое действует путем разрушения сети микротрубочек, которая является необходимой для клеточной функции в митозе и интерфазе. Примеры агента связи микротрубочек включают, не ограничиваясь перечисленными, винбластина сульфат, винкристина сульфат, виндезин, винорелбин, доцетаксел, паклитаксел, винорелбин, дискодермолиды, кохицин и эпотилоны и их производные, например, эпотилон В или его производные. Паклитаксел присутствует на рынке под маркой таксол, доцетаксел под маркой таксотер, винбластина сульфат под маркой винбластин R.P. и винкристина сульфат под маркой фармистин. Также сюда включены дженерики паклитаксела и различные формы дозировки паклитаксела. Дженерики палитаксела включают, не ограничиваясь этим, бетаксолола гидрохлорид. Различные лекарственные формы паклитаксела включают, не ограничиваясь этим, паклитаксел в альбуминовых наночастицах, присутствующие на рынке как абраксан, онксол, цитотакс. Дискодермолид может быть получен, например, способом, описанным в патенте США US 5010099. Также в число примеров включены производные эпотилона, описанные в патенте США US 6194181 и международных заявках на изобретение WO 98/10121, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 и WO 00/31247. Особенно предпочтительными являются эпотилон А и/или В.

Термин «ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы» («ингибитор МАР-киназы»), как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает или ингибирует активность митоген-активируемого белка. Митоген-активированные протеинкиназы (МАР-киназы) представляют собой группу серин/треонин-протеинкиназ, которые активизируются в ответ на различные внеклеточные стимулы и являются посредниками в передаче сигналов от поверхности клетки к ядру. Они регулируют некоторые физиологические и патологические клеточные явления, включая воспаление, апоптическую клеточную смерть, онкогенную трансформацию, инвазию опухолевых клеток и метастазы. Примером МАР-киназы является, не ограничиваясь им, N-[2-[[[3-(4-хлорфенил)-2-пропенил]метил]амино]метил]фенил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензолсульфонамид (9CI).

Термин «ингибитор MDM2», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает или ингибирует взаимодействие MDM2 и суппрессора опухоли р53. Примеры ингибитора MDM2 включают, не ограничиваясь им, транс-4-йод, 4'-боранилхалкон.

Термин «ингибитор МЕК», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, замедляет или ингибирует киназную активность киназы MAP, МЕК. Мишени ингибитора МЕК включают, не ограничиваясь им, внеклеточные сигнал-регулируемые киназы (ERK). Косвенные мишени ингибитора МЕК включают, не ограничиваясь им, циклин D1. Примеры ингибитора МЕК включают, не ограничиваясь им, бис[амино[2-аминофенил)тио]метилен] бутандинитрил (9CI).

Термин «ингибитор метионинаминопептидазы», как он употребляется в контексте, включает, не ограничиваясь ими, соединения, которые имеют мишенью, уменьшают или ингибируют активность метиониновой аминопептидазы. Соединениями, которые имеют мишенью, уменьшают или ингибируют активность метиониновой аминопептидазы, являются, например, бенгамид или его производное.

Термин «ингибитор ММР», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает или ингибирует класс ферментов протеазы, который избирательно катализирует гидролиз полипептидных связей, включая ферменты ММР-2 и ММР-9, которые вовлечены в процесс стимуляции нарушения структуры ткани вокруг опухоли и облегчение роста опухоли, ангиогенез и образование метастазов. Мишени ингибитора ММР включают, не ограничиваясь ей, полипептиддеформилазу. Примеры ингибиторов ММР включают, не ограничиваясь перечисленными, актинонин, также известный как N4-гидрокси-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил]карбонил]-(2R)-2-метилпропил]-2-пентилбутандиамид, (9CI), эпигаллокатехин галлат, пептидомиметические и непептидомиметические ингибиторы коллагена, производные тетрациклина, например, гидроксаматный пептидомиметический ингибитор батимастати, их орально биодоступные аналоги маримастат, приномастат, метастат, неовастат, таномастат, ТАА211, MMI270B или AAJ996.

Термин «моноклональные антитела», как он употребляется в контексте, включает, не ограничиваясь ими, бевацизумаб, ибритумомаб, тиуксетан и тозитумомаб, а также йод I 131. Бевацизумаб может вводиться в форме, доступной на рынке, например, под торговым названием авастин, ритуксимаб под торговым названием «Мабтера», ибритумомаб тиуксетан под торговым названием зевалин и тозитумомаб и йод I 131 под торговым названием бексар.

Термин «ингибитор тирозинкиназы NGFR», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, замедляет или ингибирует зависимое от фактора роста нервов фосфорилирование тирозина p140 ^c-trk. Мишени ингибитора тирозиновой киназы NGFR включают, не ограничиваясь перечисленными, FLK1, FAK, TrkA и/или TrkC. В качестве косвенной мишени ингибируется экспрессия RAF1. Примеры ингибитора тирозиновой киназы NGFR включают, но не ограничиваются этим, тирфостин AG 879.

Термин «ингибитор р38 МАР-киназы», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает или ингибирует р38-МАРК, которая является членом семейства МАРК. Член семейства МАРК представляет собой серин/треонинкиназу, активированную фосфорилированием тирозиновых и треониновых остатков. Эта киназа фосфорилируется и активируется многими клеточными стрессами и воспалительными стимулами, ее считают вовлеченной в регуляцию важных клеточных ответов, таких как апоптоз и воспалительные реакции. Примеры ингибитора р38 МАР-киназы включают, не ограничиваясь им, 4-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-имидазол-2-ил]фенол (9CI). Примеры ингибитора SAPK2/p38 киназы включают, не ограничиваясь им, 3-(диметиламино)-N-[3-[(4-гидроксибензоил)амино]-4-метилфенил]бензамид (9CI).

Термин «ингибитор тирозинкиназы р56», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает или ингибирует активность тирозинкиназы р56, которая является ферментом из семейства SRC лимфоидно-специфичных тирозинкиназ, критичных для развития и активации Т-клеток. Мишени ингибитора тирозинкиназы р56 включают, не ограничиваясь ей, лимофцит-специфичную протеинтирозинкиназу Lck. Lck связан с цитоплазматическими доменами кластеров дифференцировки CD4, CD8 и с бета-цепью интерлейкинового рецептора IL-2 и считается вовлеченным в самые ранние этапы TCR-опосредованной активации Т-клеток. Примеры ингибитора тирозинкиназы р56 включают, не ограничиваясь им, дамнакантал, также известный как 9,10-дигидро-3-гидрокси-1 метокси-9,10-диоксо-2-антраценекарбоксальдегид (9CI) и/или тифостин 46.

Термин «ингибитор тирозинкиназы PDGFR», как он употребляется в контексте, относится к соединениям, имеющим мишенью, уменьшающим или ингибирующим активность C-kit рецепторных тирозинкиназ (часть семейства PDGFR), таких как соединения, которые имеют мишенью, уменьшают или ингибируют активность C-kit рецепторов семейства тирозиновых киназ, в особенности соединения, ингибирующие C-kit рецепторы. PDGF играет центральную роль в регулировании пролиферации клеток, хемотаксисе, и выживании нормальных клеток, а также в различных болезненных состояниях, таких как рак, атеросклероз и фиброзы. Семейство PDGF состоит из димерных изоформ (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC и PDGF-DD), которые проявляют свое внутриклеточное действие посредством дифференциального связывания с двумя рецепторными тирозинкиназами. PDGFR- и PDGFR- имеют молекулярные массы около 170 и 180 килодальтон соответственно. Примеры мишеней ингибиторов тирозиновых киназ PDGFR включают, не ограничиваясь ими, PDGFR, FLT3 и/или c-KIT. Примеры ингибиторов тирозиновых киназ PDGFR включают, не ограничиваясь ими, тирфостин AG 1296, тирфостин 9, 2-амино-4-(1Н-индол-5-ил)-1,3-бутадиен-1,1,3-трикарбонитрил (9CI), иматиниб и ирессу.

Термин «ингибитор фосфатидилиноситол 3-киназы» («ингибитор PI 3-киназы»), как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает или ингибирует активность PI 3-киназы. Как было показано, активность PI 3-киназы усиливается в ответ на ряд гормональных стимулов и стимулов факторов роста, включая инсулин, тромбоцитарный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста, эпидермальный фактор роста, колониестимулирующий фактор и фактор роста гепатоцитов, и вовлечена в процессы, связанные с ростом клеток и их трансформацией. Примером мишени ингибитора фосфатидилинозитол 3-киназы является, не ограничиваясь им, Pi3K. Примеры ингибитора фосфатидилиноситол 3-киназы включают, не ограничиваясь им, вортманнин, также известный как 11-(ацетилокси)-1,6b,7,8,9a,10,11,11b-октагидро-1-(метоксиметил)-9а,11b-диметил-, (18,6bR,9аS,11R,11bR)-3Н-фуро[4,3,2-де]индено[4,5-h]-2-бензопиран-3,6,9-трион(9CI), 8-фенил-2-(морфолин-4-ил)хромен-4-он, 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинриримидин-4-ил)пиридин-2-амин, 2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-кинолин-3-ил-2,3-дигидро-имидазо[4,5-с]кинолин-1-ил)фенил]пропионитрил и/или дигидрат кверцетина.

Термин «ингибитор фосфатазы», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает или ингибирует активность фосфатазы. Фосфатазы удаляют фосфорильную группу и восстанавливают белок в его исходном нефосфорилированном состоянии. Таким образом, цикл фосфорилирование-дефосфорилирование может рассматриваться как молекулярный переключатель «вкл./выкл.». Примерами ингибиторов фосфатазы являются, не ограничиваясь ими, кантаридиновая кислота, кантаридини (Е)-N-[4-(2-карбоксиэтинил)бензоил]глицил-L- -глютамил-L-лейцинамид (9CI).

Термин «фотодинамическая терапия», как он употребляется в контексте, относится к терапии, использующей для лечения или профилактики рака некоторые химические соединения, известные как фотосенсибилизирующие агенты. Примеры фотодинамической терапии включают, не ограничиваясь им, лечение с использованием таких агентов как, например, визудин и порфимер натрий.

Термин «препарат на основе платины», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое содержит платину и ингибирует синтез ДНК путем формирования межцепочечных и внутрицепочечных перекрестных связей ДНК молекул. Примеры платиновых агентов включают, не ограничиваясь перечисленными, карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин, сатраплатин и такие платиновые средства как ZD0473. Карбоплатин может быть назначен, например, в форме доступной на рынке, как, например, под торговым названием кароплат, а оксалиплатин под торговым названием элоксатин.

Термин «ингибитор протеинфосфатазы», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает или ингибирует протеинфосфатазу. Термин «ингибитор РР1 или РР2», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает активность или ингибирует Ser/Thr протеинфосфатазы. Фосфатазы типа I, включая РР1, могут быть ингибированы двумя термостабильными белками, известными как Ингибитор-1 (I-1) и Ингибитор-2 (I-2). Они преимущественно представляют собой субъединицы фосфорилазной киназы. Фосфатазы второго типа подразделяются на спонтанно активные (РР2А), Са ²⁺-зависимые (РР2 В) и Mg²⁺-зависимые (РР2С) классы фосфатаз. Примеры ингибиторов РР1 и РР2А включают, не ограничиваясь ими, кантаридиновую кислоту и/или кантаридин. Термин «ингибитор тирозинфосфатазы», как он употребляется в контексте, относится к соединениям, которые имеют мишенью, уменьшают активность или ингибируют тирозинфосфатазу. Протеинтирозинфосфатазы (РТР) являются относительно недавним пополнением семейства фосфатаз. Они удаляют фосфатные группы из фосфорилированных тирозиновых остатков белков. Протеинтирозинфосфатазы демонстрируют различные структурные черты и играют важную роль в регулировании пролиферации клеток, дифференциации клеток, клеточной адгезии и подвижности и в цитоскелетной функции. Примеры мишеней ингибитора тирозиновой фосфатазы включают, не ограничиваясь ими, щелочную фосфатазу (ALP), гепараназу, РТР-аза, и/или простатическую кислую фосфатазу. Примеры ингибиторов тирозиновой фосфатазы включают, не ограничиваясь ими, L-P-бромтетрамизолоксалат, 4-гидрокси-(5R)-5-(гидроксиметил)-3-(1-оксогексадецил)-2(5Н)-фуранон, (9CI) и бензилфосфоновую кислоту.

Термин «ингибитор РКС», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает или ингибирует активность протеинкиназы С и ее изоферментов. Протеинкиназа С, повсеместно распространенный фосфолипид-зависимый фермент, вовлечена в передачу сигналов, связанных с пролиферацией, дифференциацией и апоптозом клеток. Примеры мишени ингибитора РКС включают, не ограничиваясь ими, МАРК и/или NF-каппа-В. Примеры ингибитора РКС включают, не ограничиваясь им, 3-[1-[3-(диметиламино)пропил]-1Н-индол-3-ил]-4-(1Н-индол-3-ил)-1-Н-пирроло-2,5-дион (9CI), бисиндолилмалеимид IX, сфингозин, также известный как (2S,3R,4Е)-2-амино4-октадецен-1,3-диол, (9CI), ставроспорин, также известный как (9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-гексагидро-1О-метокси-9-метил-11-(метиламино)-9,13-эпокси-1Н,9Н-дииндоло[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]пирроло[3,4-j][1,7]бензодиазонин-1-он (9CI), тирфостин 51 и гиперцин, также известный как 1,3,4,6,8,13-гексагидрокси-10,11-диметилфенантро[1,10,9,8-opgra]перилен-7,14-дион, стереоизомер (6CI,7CI,8CI,9CI).

Термин «ингибитор РКС-дельта киназы», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает или ингибирует активность дельта-изоферменты РКС. Дельта-изофермент представляет собой обычный изофермент РКС, он является Са²⁺-зависимым. Примером ингибитора РКС-дельта киназы является, не ограничиваясь им, роттлерин, также известный как (2Е)-1-[6-[(3-ацетил-2,4,6-тригидрокси-5-метилфенил)метил]-5,7-дигидрокси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-8-ил]-3-фенил-2-пропен-1-он (9CI).

Термин «ингибитор синтеза полиаминов», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает или ингибирует активность полиамина спермидина. Полиамиды спермидин и спермин являются жизненно важными для пролиферации клеток, хотя их точный механизм действия и остается неясным. Опухолевые клетки обладают измененным гомеостазом полиаминов, что отражается в увеличенной активности биосинтетических ферментов и повышенном уровне полиаминов. Примеры ингибиторов синтеза полиаминов включают, не ограничиваясь ими, DMFO, также известный как (-)-2-дифторметилорнитин, N1,N12-диэтилспермин*4HCl.

Термин «ингибитор протеасом», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает активность или ингибирует протеасому. Примерами мишеней ингибитора протеосом являются, не ограничиваясь ими, O(2)(-)-генерирующая NADPH (никотинамидадениндинуклеотидфосфат)оксидаза, NF-каппа-В и/или фарнезилтрансфераза, геранилгеранилтрансфераза I. Примеры ингибитора протеосом включают, не ограничиваясь им, аклациномицин А, глиотоксин, PS-341, MLN 341, бортезомиб или велкейд.

Термин «ингибитор РТР1В», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает или ингибирует активность РТР1В, ингибитор проеинтирозинкиназы. Примером ингибитора РТР1 В является, не ограничиваясь им, (Е)-N-[4-(2-карбоксиэтинил)бензоил]глицил-L- -глютамил-L-лейцинамид, (9CI).

Термин «ингибитор протеинтирозинкиназы», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает или ингибирует протеинтирозинкиназы. Протеинтирозинкиназы (РТК) играют ключевую роль в регулировании клеточных процессов пролиферации, дифференциации, в метаболизме, миграции и выживании. Они подразделяются на рецепторные протеинтирозинкиназы и нерецепторные протеинтирозинкиназы. Рецепторные протеинтирозинкиназы содержат единственную полипептидную цепь с трансмембранным сегментом. Внеклеточный конец этого сегмента содержит область связывания с лигандом с высоким сродством, а находящийся в цитоплазме конец содержит каталитическое ядро и регуляторные последовательности. Примеры мишеней ингибитора тирозиновой протеокиназы включают, не ограничиваясь ими, ERK1, ERK2, тирозинкиназу Брутона (Btk), JAK2, ERK ½, PDGFR и/или FLT3. Примеры косвенных мишеней включают, не ограничиваясь им, ФНО-альфа, NO, PGE2, IRAK, iNOS, ICAM-1 и/или Е-селектин. Примеры ингибиторов тирозиновых киназ включают, не ограничиваясь ими, тирфостин AG 126, тирфостин Ag 1288, тирфостин Ag 1295, гелданамицин и генистеин.

Нерецепторные тирозинкиназы включают членов семейств Src, Tec, JAK, Fes, Abl, FAK, Csk и Syk. Они находятся как в цитоплазме, так и в ядре. Они демонстрируют ярко выраженную киназную регуляцию, фосфорилирование субстрата и функцию. Нарушение регуляции этих киназ также было связано с некоторыми болезнями человека.

Термин «ингибитор тирозинкиназы семейства SRC», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает активность или ингибирует SRC. Примеры тирозинкиназ семейства SRC включают, не ограничиваясь ими, РР1, также известный как 1-(1,1-диметилэтил)-3-(1-нафталинил)-1Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-4-амин (9CI) и РР2, также известный как 3-(4-хлорфенил)-1-(1,1-диметилэтил)-1Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-4-амин, (9CI).

Термин «ингибитор тирозинкиназы Syk», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает или ингибирует Syk. Примерами мишеней ингибитора тирозинкиназы являются, не ограничиваясь ими, Syk, STAT3 и/или STAT5. Примеры ингибитора тирозиновой киназы Syk включают, не ограничиваясь им, пицеатаннол, также известный как 4-[(1Е)-2-(3,5-дигидроксифенил)этенил]-1,2-бензолдиол (9CI).

Термин «ингибитор тирозиновой Янус-киназы (JAK-2 и/или JAK-3)», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает или ингибирует тирозиновую Янус-киназу. Ингибиторы тирозиновой Янус-киназы являются противолейкемийными агентами с противотромбозными, противоаллергическими и иммуносупрессивными свойствами. Мишени ингибитора тирозиновых киназ JAK-2 и/или JAK-3 включают, не ограничиваясь ими, JAK2, JAK3, STAT3. Косвенной мишенью ингибитора тирозиновых киназ JAK-2 и/или JAK-3 является, не ограничиваясь ею, CDK2. Примеры ингибитора тирозиновых киназ JAK-2 и/или JAK-3 включают, не ограничиваясь ими, тирфостин AG 490 и 2-нафтилвинилкетон.

Термин «ингибитор онкогенных изоформ Ras», как он употребляется в контексте, включает, не ограничиваясь ими, H-Ras, K-Ras или N-Ras, и относится к соединениям, которые имеют мишенью, уменьшают или ингибируют онкогенную активность белков семейства Ras, например, ингибиторы фарнезилтрансферазы (FTI), такие как L-744832, DK8G557 или R115777 (зарнестра).

Термин «ретиноид», как он употребляется в контексте, относится к соединениям, которые имеют мишенью, уменьшают или ингибируют активность ретиноид-зависимых рецепторов. Примеры включают, не ограничиваясь ими, изотретиноин и третиноин.

Термин «ингибитор рибонуклеотидредуктазы» как он употребляется в контексте, включает, не ограничиваясь ими, пиримидин или аналоги пуриннуклеозида, включая, но не ограничиваясь ими, флударабин и/или ara-С, 6-тиогуанин, 5-фторурацил (5-ФУ), кладрибин, 6-меркаптопурин, в особенности в комбинации с ara-С при лечении острых лимфобластных лейкозови/или пентостатин. Ингибиторами рибонуклеотидредуктазы, в частности, являются гидроксимочевина или производные 2-гидрокси-1Н-изоиндол-1,3-диона, такие как PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 или PL-8. cm. Nandy и др., Acta Oncologica, т.33, No. 8, стр.953-961 (1994).

Термин «ингибитор элонгации РНК-полимеразы II», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет своей мишенью, уменьшает или ингибирует инсулин-стимулированные ядерную и цитозольную киназу р7086-киназ в клетках СНО (клеточная линия яичников китайского хомяка), имеет своей мишенью, уменьшает или ингибирует транскрипцию РНК-полимеразы II, который может зависеть от казеинкиназы II, а также имеет своей мишенью, уменьшает или ингибирует разрушение зародышевого пузырька в коровьих ооцитах. Примером ингибитора удлинения РНК-полимеразы является, не ограничиваясь им, 5,6-дихлор-1-бета-D-рибофуранозилбензимидазол.

Термин «ингибиторы S-аденозилметиониндекарбоксилазы», как он употребляется в контексте, включает, не ограничиваясь им, соединения, описанные в патенте США 5461076.

Термин «ингибитор серин/треонинкиназы», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое ингибирует серин/треонинкиназы. Примером мишени ингибитора серин/треонинкиназы является, не ограничиваясь ею, дцРНК-зависимая протеинкиназа (PKR). Примеры косвенных мишеней ингибитора серин/треонинкиназы включают, не ограничиваясь ими, МСР-1, NF-каппа-В, elF2-альфа, СОХ2, RANTES, IL8, CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, эритропоэтин и/или CYP1A1. Примером ингибитора серин/треонинкиназы является, не ограничиваясь им, 2-аминопурин, также известный как 1Н-пурин-2-амин(9CI).

Термин «антагонист соматостатиновых рецепторов», как он употребляется в контексте, включает, не ограничиваясь ими, средства, которые имеют мишенью, воздействуют на или ингибируют соматостатиновый рецептор, такие как октреорид и SOM230.

Термин «ингибитор биосинтеза стеринов», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое ингибирует биосинтез стеринов, таких как холистерин. Примеры мишеней ингибитора биосинтеза стеринов включают, не ограничиваясь ими, сквален-эпоксидаза и CYP2D6. Примером ингибитора биосинтеза стеринов является, не ограничиваясь им, тербинафин.

Термин «ингибитор теломеразы», как он употребляется в контексте, включает, не ограничиваясь ими, соединения, которые имеют мишенью, уменьшают или ингибируют активность теломеразы. Соединения, которые имеют мишенью, уменьшают или ингибируют активность теломеразы, это, в частности, соединения, ингибирующие рецепторы теломеразы, например, теломестатин.

Термин «ингибитор топоизомеразы», включает ингибитор топоизомеразы I и ингибитор топоизомеразы II. Примеры ингибитора топоизомеразы I включают, не ограничиваясь перечисленными, топотекан, гиматекан, иринотекан, кампотекан и их аналоги, 9-нитрокамптотекан и высокомолекулярный конъюгат камптотекана PNU-166148 (соединение А1 в WO 99/17804), ацетатная соль 10-гидроксикамптотекана, этопозид, идарубицина гидрохлорид, иринотекана гидрохлорид, тенипозид, топотекана гидрохлорид, диксорубицин, эпирубицина гидрохлорид, митоксантрона гидрохлорид и даунорубицина гидрохлорид. Иринотекан может вводиться, например, в форме, доступной на рынке, например, под торговым названием камптосар. Топотекан может вводиться, например, в форме, доступной на рынке, например, под торговым названием гикамитин. Термин «ингибитор топоизомеразы II», как он употребляется в контексте, включает, не ограничиваясь ими, антрациклины, такие как доксорубицин, включая липосомные формы, например, даунозом, эпирубицин, идарубицин и неморубицин, антрахиноны митоксантрон и иозоксантрони подофиллотоксины этопозид и тенипозид. Этопозид присутствует на рынке под торговым названием этопофос, тенипозид как VM 26-BRISTOL, доксорубицин как адрибластин или адриамицин, эпирубицин как фарморубицин, идарубицин как заведос и митоксантрон как новантрон.

Фраза «подходы, направленные на повреждение опухолевой клетки» относится к таким подходам, как применение ионизирующего излучения. Термин «ионизирующее излучение», упоминаемый выше и в дальнейшем, означает ионизирующее излучение в форме либо электромагнитного излучения, такого как рентгеновское и гамма-излучение, либо к потоку частиц, таких как альфа-, бета- или гамма-частицы. Ионизирующее излучение применяется, не ограничиваясь им применением, в радиационной терапии и известно в данной области знаний. См. Hellman, Cancer (Рак), 4-е издание, Т.1, под ред. Devita и др., стр.248-275 (1993).

Фраза «моноклональное антитело VEGF или VEGFR», используемая здесь, включает, не ограничиваясь ими соединения, описанные в международной заявке на изобретение WO 98/35958, например, 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемую соль, например сукцинат, или соединения, описанные в международных заявках на изобретение WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 и европейском патенте ЕР 0769947, соединения, описанные в работах Prewett и др., Cancer Res, Т.59, стр.5209-5218 (1999), Yuan и др., Proc Nati Acad Sci USA, T.93, стр.14765-14770 (1996), Zhu и др., Cancer Res, T.58, стр.3209-3214 (1998) и Mordenti и др., Toxicol Pathol, T.27, No. 1, стр.14-21 (1999), в международных заявках на изобретение WO 00/37502 и WO 94/10202, ангиостатин, описанный в работе O'Reilly и др., Cell, Т. 79, стр.315-328 (1994), эндостатин, описанный в работе O'Reilly и др.. Cell, Т.88, стр.277-285 (1997), амиды антраниловой кислоты, ZD4190, ZD6474, SU5416, SU6668, бевацизумаб, либо анти-VEGF антитела или антитела рецепторов анти-VEGF, например, rhuMAb и RHUFab, аптамер VEGF, например, макугонингибиторы РЕТ-4ингибиторы FLT-3, VEGFR-2 IgG1 антитела, ангиозим (RPI 4610) и авастан.

Термин «ингибитор тирозинкиназы VEGFR», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает и/или ингибирует активность известных ангиогенных факторов роста и цитокинов, вовлеченных в модуляцию нормального и патологического ангиогенеза. Семейство сигнальных белков VEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D) и соответствующие им рецепторные тирозинкиназы [VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1, KDR), и VEGFR-3 (Flt-4)] играют первостепенную роль и являются незаменинмыми в регулировании многих аспектов ангиогенных и лимфангиогенных процессов. Примером ингибитора тирозинкиназы VEGFR является, не ограничиваясь им, 3-(4-диметиламинбензилиденил)-2-индолинон.

Термин «ингибитор RANKL», как он употребляется в контексте, относится к соединению, которое имеет мишенью, уменьшает или ингибирует механизм RANK/RANKL. Ингибиторы RANK предотвращают потерю костной ткани под действием остеокластов во многих случаях, включая остеопороз, вызванную лечением потерю костной ткани (потерю костной ткани при лечении глюкокортикоидами и иммунодепрессантами), ревматоидный артрит, метастазы в костной ткани и множественную миелому. Примером ингибитора RANKL является, не ограничиваясь им, деносумаб.

Нижеследующие описания приведены только в качестве примера.

Пример 1.

Используют две производных от рака клеточных линии (ВТ474 и MDA-MB-231). Это клеточные линии человеческой карциномы молочной железы. Клеточные линии коммерчески доступны от Американской коллекции клеточных культур (АТСС). Клетки культуры ВТ474 содержат в среде Hybri-Саге (АТСС) с добавлением 10% об/об околоплодной телячьей сыворотки и 2 мМ L-глутамина. Клетки MDB-MB-231 выращивают в среде RPMI 1640 (компания Animed, Эльшвил, Швейцария) с добавлением 10% об/об околоплодной телячьей сыворотки и 2 мМ L-глутамина. В среду добавляется 100 микрограмм/мл пеницилина/стрептомицина и клетки выдерживают при температуре 37°С в атмосфере 5% СО₂ .

После деления и замены среды клетки исходной культуры высевают с плотностью 3,3×10⁴ клеток/см ² (ВТ474) и 1,2×10⁴ клеток/см² (MDB-MB-231) на планшеты для клеточных культур и инкубируют в течение 48 часов при температуре 37°С в атмосфере 5% СО ₂ перед обработкой носителем ДМСО (диметилсульфоксид), 20 нМ раствором эверолимуса (RAD001) и/или растворами различных концентраций AUY922 (соединение 1) в течение 24 часов. Для приготовления клеточных лизатов планшеты для клеточных культур промывают один раз ледяным забуференным фосфатом солевым раствором (PBS), содержащим 1 мМ фенилметилсульфонилфторида (ФМСФ), и один раз ледяным экстракционным буфером (50 мМ Hepes (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфокислоты) рН 7,4, 150 мМ NaCl, 25 мМ бета-глицерофосфат, 25 мМ NaF, 5 мМ EGTA, 1 мМ EDTA, 15 мМ PPi, 2 мМ ортованадата натрия, 10 мМ молибдата натрия, лейпептин (10 мкг/мл), апротинин (10 мкг/мл), 1 мМ дитиотреитола (ДТТ) и 1 мМ ФМСФ. Клетки экстрагируют таким же буферным раствором, содержащим 1% NP-40. Экстракты гомогенизируют, доводят до прозрачности центрифугированием, аликвотируют и замораживают при температуре -80°С. Концентрация белков определяется при помощи теста ВСА Protein Assay (компания Pierce, Рокфорд, Иллинойс, США).

Двадцать микрограмм клеточных экстрактов подвергают электрофоретическому разделению на 12%-ном денатурированном додецилсульфатнатрия-полиамидном геле (SDS-PAGE) и переносят на фильтр из поливинилидендифторида посредством мокрого блоттинга (1 час при 250 мА) и анализируют в течение ночи со следующими первичными антителами:

анти-фосфо-Akt (Ser473) (клон 14-05, 1:2000), получаемый от компании DAKO (Глоструп, Дания) и разбавленный в PBS, 0,5% об/об Твин.

анти-фосфо-Akt (Т308) (cat # 9275, 1:1000), получаемый от компании Cell Signaling Technology (Беверли, Массачусетс, США) и разбавленный в PBS, 0.5% об/об Твин,

анти-Akt (cat # 1085-1, 1:5000), получаемый от компании Epitomics (Бэрлингейм, Калифорния, США) и разбавленный в PBS, 0.5% об/об Твин.

анти-актин (cat # MAB1501, 1:20000),получаемый от компании Chemicon (Биллерика, Массачусетс, США) и разбавленный в PBS, 0.5% об./об. Твин.

После инкубирования с соответствующим первичным антителом (см. выше) декорированные белки выявляют путем использования конъюгированных с пероксидазой хрена противомышиных или противокроличьих иммуноглобулинов с последующей усиленной хемилюминисценцией (набор ECL Plus) и характеризуют количественно при помощи программы Quantity One (компания Bio-Rad, Мюнхен, Германия).

Пример 2.

На фиг.1 показаны уровни фосфорилирования киназы АКТ в присутствии эверолимуса (RAD001) и эверолимуса (RAD001) в сочетании с соединением I ((R)-2-амино-7-[2-(6-метоксипиридин-2-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он) в клетках рака молочной железы линии ВТ474. Ингибирование mTOR при помощи RAD001 активирует Akt в опухолевых клетках (O'Reilly и др., 2006). Анализ методом вестерн-блоттинга показывает в клетках линии ВТ-474, обработанных 20 нМ RAD001, повышение уровня фосфорилированой АКТ (Р-АКТ(S₄₇₃) и Р-АКТ(Т₃₀₈)) по сравнению с необработанным контрольным образцом. При обработке клеток 50-100 нМ раствором соединения I ((R)-2-амино-7-[2-(6-метоксипиридин-2-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он) фосфорилирование АКТ (Р-АКТ(S₄₇₃) и Р-АКТ(Т₃₀₈ )) уменьшается. В присутствии 50-100 нМ раствора соединения I добавление 20 nM раствора RAD001 не приводит к увеличению фосфорилирования АКТ (Р-АКТ(S₄₇₃) и Р-АКТ(Т₃₀₈)). Уровни АКТ не были заметно затронуты ни одним из этих подходов. Для демонстрации равной белковой нагрузки на каждую из дорожек при вестерн-блоттинге используют актин.

Пример 3.

На фиг.2 представлены уровни фосфорилирования АКТ в присутствии эверолимуса (RAD001) и эверолимуса (RAD001) в сочетании с соединением I ((R)-2-амино-7-[2-(6-метоксипиридин-2-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он) в клетках рака молочной железы линии MDA-МВ-231. Как было показано, ингибирование mTOR при помощи RAD001 активирует Akt в опухолевых клетках (O'Reilly и др., 2006). Анализ методом вестерн-блоттинга показывает, что клетки MDA-MB-231, обработанные 20 нМ раствором RAD001, увеличили уровни фосфорилирования АКТ (Р-АКТ(S₄₇₃ )) по сравнению с необработанным контрольным образцом. Когда клетки были обработаны 50-100 нМ раствором соединения I, фосфорилирование АКТ (Р-АКТ(S₄₇₃)) уменьшилось. В присутствии 50-100 nM соединения I ((R)-2-амино-7-[2-(6-метоксипиридин-2-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он), добавление 20 нМ раствора RAD001 не приводило к увеличению фосфорилирования АКТ в аминокислотных остатках Т₃₀₈. Уровни АКТ слегка уменьшались в присутствии 100 нМ раствора соединения I ((R)-2-амино-7-[2-(6-метоксипиридин-2-ил)фенил]-4-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-5-он), что находится в соответствии с тем, что АКТ является клиентным белком для Hsp90. Для демонстрации равной белковой нагрузки на каждую из дорожек при вестерн-блоттинге использовался актин.