способ коррекции амегакариоцитарной тромбоцитопении

Формула изобретения

Способ коррекции амегакариоцитарной тромбоцитопении, обусловленной применением цитостатиков с последующей аутологичной трансплантацией периферических стволовых кроветворных клеток, включающий использование тромбоцитарного концентрата, отличающийся тем, что больному дополнительно вводят ромиплостим в дозе 200-300 мкг в виде однократной подкожной инъекции в день трансплантации периферических стволовых кроветворных клеток.

Описание изобретения к патенту

Заявляемое изобретение относится к медицине, а именно к методам лечения злокачественных новообразований кроветворной, лимфоидной и родственных им тканей, в частности к купированию геморрагических осложнений, возникающих при проведении высокодозной химиотерапии с последующей аутологичной трансплантацией периферических кроветворных стволовых клеток (ауто-ТПСК).

Высокодозная химиотерапия с последующей ауто-ТПСК является необходимым способом лечения таких заболеваний, как острые лейкозы, неходжкинские лимфомы, лимфома Ходжкина, множественная миелома, хронический лимфолейкоз [Ljungman P.J. et al. Bone Marrow Transplantation, 2010, 45, 219-234].

Однако указанная терапия вызывает ряд осложнений, в первую очередь так называемую амегакариоцитарную тромбоцитопению с выраженным геморрагическим синдромом, а именно кровоизлияния во внутренние органы, кровотечения, угрожающие жизни, и др. Скорость восстановления кроветворения определяет успех трансплантации и влияет на общую выживаемость пациентов [Davies S.M. et al. Blood, 2000, 96:4096-102].

Известен способ коррекции тромбоцитопении, обусловленной применением цитостатиков (химиотерапией), с помощью переливания тромбоцитарного концентрата [Инструкция по переливанию крови и ее компонентов, утвержденная Министерством Здравоохранения СССР. М., 1988 г.].

Однако переливание тромбоцитарного концентрата вызывает у больных ряд тяжелых осложнений, среди которых пирогенные реакции, сенсибилизация, инфекционные осложнения, такие как ВИЧ и гепатиты В и С, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, реакция трансплантат-против-хозяина. Кроме того, тромбоцитарный концентрат дорог. Вместе с тем другой терапии при тромбоцитопении, обусловленной применением цитостатиков, до сих пор не разработано.

Результат, на достижение которого направлено заявляемое изобретение, заключается в разработке более щадящего метода коррекции терапии, сокращении продолжительности постцитостатической тромбоцитопении и как следствие сокращении продолжительности госпитализации.

Указанный результат достигается тем, что в способе коррекции амегакариоцитарной тромбоцитопении, обусловленной применением цитостатиков, включающем использование тромбоцитарного концентрата, дополнительно вводят ромиплостим в дозе 200-300 мкг в виде однократной подкожной инъекции в день трансплантации кроветворных стволовых клеток.

При дополнительном использовании ромиплостима существенно сокращается продолжительность тромбоцитопении, что приводит к уменьшению количества и силы возможных осложнений, а также к сокращению продолжительности госпитализации.

Ромиплостим (Nplate®, Amgen) является Fc-пептидом, основу которого составляет человеческий иммуноглобулин IgGl, в котором каждая субъединица сигнальной цепи ковалентно связана с С-концом пептидной цепи.

Известно использование ромиплостима в практике лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП), при этом ромиплостим больному вводят постоянно в количестве 1-10 мкг на кг веса один раз в неделю [Kilter D.J. at al., N.Engl. J. Med., 2010, 363:1889-189].

У больных с ИТП тромбоцитопения является результатом нарушения равновесия между пониженным образованием тромбоцитов и разрушением их в результате секвестрации в селезенке [Cines D.B. et al. N.Engl. J. Med., 2002, 346:995-1008], причем последний фактор является определяющим в развитии ИТП. Механизм тромбоцитопении при ИТП аутоиммунный. При лечении ИТП ромиплостимом увеличивается продукция тромбоцитов в результате связывания и активации тромбопоэтинового рецептора. Ромиплостим специально предназначен только для лечения ИТП (см. Nplate® (romiplostim), инструкция по применению), и использование его в других случаях тромбоцитопении не рекомендовано из-за опасности развития тяжелых осложнений, например тромбоэмболии.

У больных онкогематологическими заболеваниями без инфильтрации костного мозга, как правило, уровень тромбоцитов и тромбопоэтина до лечения находится в пределах нормальных значений, а разрушения тромбоцитов в результате секвестрации в селезенке не наблюдается. Тромбоцитопения развивается у них как осложнение при применении высокодозной химиотерапии в результате воздействия высоких доз химиопрепаратов на клетки костного мозга. Нами было обнаружено, что разовое введение ромиплостима в день ауто-ТПСК сокращает продолжительность тромбоцитопении у таких больных.

Далее изобретение поясняется примерами, но не ограничено ими.

Пример 1.

Для оценки эффективности применения ромиплостима при тромбоцитопении, вызванной лечением цитостатиками, была выбрана группа из семи пациентов, 6 мужчин и одна женщина, из которых двое страдали неходжкинскими лимфомами, двое - лимфомами Ходжкина и трое - множественными миеломами. Все больные получали полихимио- и иммунохимиотерапию. На момент проведения ауто-ТПСК больные находились в состоянии полной или частичной ремиссии. Всем больным ромиплостим вводили однократно подкожно в день ауто-ТПСК в дозировке 250 мкг.

Степень амегакариоцитарной тромбоцитопении оценивали по шкале NCI СТС АЕ version 4 [U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES, National Institutes of Health, National Cancer Institute; Published: May 28, 2009 (v4.02: Sept. 15, 2009)], в которой IV степень считается наивысшей и соответствует количеству менее 25×10⁹ /л. Уровень тромбоцитов на момент введения ромиплостима находился в пределах нормальных значений. У всех больных ежедневно производился забор крови для клинического анализа крови с подсчетом количества тромбоцитов, в том числе и по методу Фонио. Все больные получали тромбоцитарный концентрат в количествах, зависящих от степени тромбоцитопении и выраженности геморрагического синдрома. По результатам клинического анализа крови (количество тромбоцитов) определялось начало выхода из состояния тромбоцитопении, когда инфузии тромбоцитарного концентрата прекращали. Среднее количество тромбоцитарного концентрата для купирования тромбоцитопении IV степени (менее 25×10⁹/л) составило 680 мл. Оценивались продолжительность тромбоцитопении, время выхода из тромбоцитопении и необходимая продолжительность госпитализации. Результаты представлены в таблице.

Пример 2 (контрольный).

Для сравнения была взята контрольная группа из 12 больных (6 мужчин и 6 женщин), из которых 6 страдали неходжкинскими лимфомами, 5 - лимфомой Ходжкина и 1 - множественной миеломой. Все больные получали полихимио- и иммунохимиотерапию и находились в состоянии полной или частичной ремиссии. Все получали инфузии тромбоцитарного концентрата с целью коррекции тромбоцитопении и геморрагического синдрома. Среднее количество тромбоконцентрата, требовавшееся для коррекции тромбоцитопении IV степени (менее 25×10 ⁹/л), составило 973 мл. Степень тромбоцитопении, ее продолжительность, количество дней до выхода их тромбоцитопении и продолжительность необходимой госпитализации определяли как в примере 1. Результаты представлены в таблице.

Таблица
Продолжительность тромбоцитопении и госпитализации при лечении амегакариоцитарной тромбоцитопении
			Статистическая значимость, р
Исследуемый показатель	Пример 1	Пример 2 (к)
Минимальный уровень тромбоцитов, ×109/л	8.8	9.0	р=0,89
Продолжительность периода с уровнем тромбоцитов менее 25×10 9/л (тромбоцитопения IV степени), кол-во дней
	6.9	13.8	р=0.259
Продолжительность периода с уровнем тромбоцитов менее 50×109/л (тромбоцитопения III степени), кол-во дней
	10.7	19.0	р=0.044
Время от трансплантации до повышения уровня тромбоцитов более 25×109/л (купирование тромбоцитопении IV степени), кол-во дней
	13.0	18.7	р=0.035
Время от трансплантации до повышения уровня тромбоцитов более 50×109/л (купирование тромбоцитопении III степени), кол-во дней
	13.9	22.2	р=0.044
Среднее количество перелитого тромбоцитарного концентрата для купирования тромбоцитопении менее 25×109/л (IV степень), мл
	680	973	р=0.042
Продолжительность госпитализации, кол-во койко-дней
	27.9	36.7	р=0.021

Достоверность различий между исследуемыми группами исчисляли при помощи непараметрических методов статистического анализа.

Как видно из таблицы, минимальный уровень тромбоцитов в сравниваемых группах до введения ромиплостима не различался. Применение ромиплостима в основной группе после высокодозной химиотерапии с последующей аутологичной трансплантацией статистически значимо сокращает риски жизнеугрожающих геморрагических осложнений, связанных с продолжительностью тромбоцитопении, сокращает время от проведения трансплантации до повышения количества тромбоцитов до безопасного уровня, что сокращает сроки госпитализации и стоимость лечения.