способ получения активной фармацевтической субстанции для синтеза препаратов галлия-68

Формула изобретения

Способ получения активной фармацевтической субстанции для синтеза препаратов галлия-68 путем последовательного пропускания элюата генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga через колонку с катионитом и колонку с анионитом, включающий следующие стадии: взаимодействие элюата генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸ Ga с катионообменной смолой, при котором происходит сорбция ⁶⁸Ga, промывку катионообменной смолы с осажденным ⁶⁸Ga, элюирование ⁶⁸Ga с катионообменной смолы, взаимодействие полученного элюата с анионообменной смолой с осажденным ⁶⁸Ga, промывку анионообменной смолы этиловым спиртом с последующим ее осушением воздухом или инертным газом, и элюирование ⁶⁸Ga с анионообменной смолы водным раствором соляной кислоты от 0,01 до 0,1 М HCl объемом в 15-25 раз меньше объема исходного элюата генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga, отличающийся тем, что для промывки катионообменной смолы используют смесь соляной кислоты и этанола, где объемная концентрация соляной кислоты в смеси составляет от 0,2 до 1 М, а объемное содержание этанола - от 30 до 90%; для элюирования ⁶⁸Ga с катионообменной смолы используют смесь соляной кислоты и этанола, где объемная концентрация соляной кислоты в смеси составляет от 1,8 до 2,5 М, а объемное содержание этанола - от 20 до 70%.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, в частности к способам получения растворов ⁶⁸Ga высокой чистоты, и может быть использовано для синтеза радиофармпрепаратов (РФП), применяемых в позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).

Из всех известных радиоактивных изотопов галлия три - ⁶⁶Ga, ⁶⁷Ga и ⁶⁸Ga - благодаря своим ядерно-физическим свойствам нашли применение в ядерной медицине [1, 2].

Радионуклид ⁶⁸Ga, получаемый из радионуклидного генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga [3] в виде хлорида ⁶⁸ GaCl₃, является одним из наиболее перспективных и играет роль активной фармацевтической субстанции (АФС) в синтезе РФП для ПЭТ. Большой период полураспада материнского ⁶⁸ Ge (T_½=271 сут) обеспечивает продолжительный срок эксплуатации генератора. В свою очередь, малый период полураспада ⁶⁸Ga (Т_½=68,1 мин) позволяет использовать РФП необходимой активности, не создавая при этом значительной дозовой нагрузки на пациента. Кроме того, катион ⁶⁸ Ga³⁺ может формировать устойчивые комплексные соединения со многими лигандами, содержащими кислород, азот и серу как атомы-доноры, что делает его пригодным для синтеза большого количества хелатных комплексов и макромолекул различного функционального назначения. Большинство меченых молекулярных визуализирующих агентов включает лигандную систему - бифункциональный хелатирующий агент (БХА), которая связывает радионуклид и содержит функциональные группы, способные связывать комплекс с биомолекулой. Наиболее значимыми полидентатными представителями используемых бифункциональных хелатирующих агентов являются макроциклические 1,4,7-триазациклононан-N,N',N''-триуксусная кислота (NOTA), 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан-1,4,8,11-тетрауксусная кислота (ТЕТА) и 1,4,7,10-тетраазациклодекан-N,N',N'',N'''-тетрауксусная кислота (DOTA) и их производные [4-15].

Химическая форма ⁶⁸Ga в элюате генератора ⁶⁸Ge/ ⁶⁸Ga обеспечивает его непосредственное использование в приготовлении РФП при условии наличия подходящего хелатирующего агента. Однако присутствие в элюате конкурирующих химических примесей Cd²⁺; Со²⁺; Cu²⁺; In ³⁺; Fe²⁺; Fe³⁺; Lu³⁺; Ni²⁺; Zn²⁺ и других уже в количестве 1 мкМ неприемлемо для получения качественного РФП, так как препятствует образованию комплексов ⁶⁸Ga³⁺ [10]. Проскок долгоживущего материнского ⁶⁸Ge через колонку с сорбентом составляет 10^-2-10^-3 % от общей активности ⁶⁸Ge в генераторе на момент элюирования. Кроме того, достаточно большой объем (5 мл) элюата генератора требует концентрирования активности для мечения наномолярных количеств биоконъюгатов. Таким образом, очистка и концентрирование элюата генератора ⁶⁸Ga являются необходимыми процедурами перед проведением собственно реакции мечения биоконъюгатов.

Известен способ получения химически и радиохимически чистого радионуклида ⁶⁸Ga [8], согласно которому Frank Rösch и Konstantin P. Zhernosekov с соавторами предложили использовать катионный обмен для очистки и концентрирования элюата генератора ⁶⁸ Ge/⁶⁸Ga. По описанному способу элюат генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga приводят во взаимодействие с катионообменной смолой Dowex 50W×8, после чего ⁶⁸Ga элюируют с катионита смесью соляной кислоты и ацетона. Данный способ защищен патентом [9] и позволяет получить очищенный и концентрированный раствор ⁶⁸Ga объемом 400 мкл в смеси 0,05 М HCl/97,6% ацетона с выходом более 97% от начальной активности ⁶⁸ Ga (с учетом распада). Полученный таким способом раствор используют непосредственно для реакции мечения биоконъюгатов. Этот способ характеризуется простотой реализации, быстротой, высокой степенью концентрирования и высоким выходом ⁶⁸Ga, высокими коэффициентами очистки от неизотопных носителей (Zn²⁺ , Fe³⁺, Ti⁴⁺) и может быть с успехом применен для синтеза меченных ⁶⁸Ga ПЭТ-маркеров [10]. Однако получение меченого соединения практически в растворе ацетона делает невозможным его применение в клинических целях непосредственно после проведения реакции мечения. Поэтому после проведения реакции мечения синтезированный РФП должен пройти стадию твердофазной экстракции для удаления ацетона и повышения радиохимической чистоты, что удлиняет процесс синтеза готового РФП (то есть приводит к потерям короткоживущего радионуклида).

Известен способ получения химически и радиохимически чистого радионуклида ⁶⁸Ga, предложенный И.Великян, Б.Лунгстремом (Irina Velikyan, Bengt Långström) и др. [11], который включает стадию очистки и концентрирования элюата генератора ⁶⁸ Ge/⁶⁸Ga с использованием анионообменной смолы на основе полистиролдивинилбензола, содержащей НСО₃ ^- в качестве противоионов и функциональные группы четвертичного амина. По описанной технологии [11] элюат генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga смешивают с концентрированной соляной кислотой (для доведения концентрации HCl до 4-5 М). После этого полученный раствор приводят во взаимодействие с анионообменной смолой на основе полистиролдивинилбензола, включающей НСО ₃ ^- в качестве противоионов и функциональные группы четвертичного амина. Более 99% ⁶⁸Ga при этом удерживаются на смоле и могут быть впоследствии элюированы 200 мкл чистой воды. Способ характеризуется быстротой, высокой степенью концентрирования и высоким выходом ⁶⁸Ga. Однако данный метод весьма неэффективен для очистки в динамических условиях элюата генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga от микропримесей Fe(III) и Zn(II), так как они также образуют анионные хлор-комплексы. К недостаткам данного способа также относятся: использование концентрированной соляной кислоты (что требует применения особо стойких конструкционных материалов), а также тот факт, что при элюировании ⁶⁸ Ga с анионообменной смолы водой после концентрированной соляной кислоты крайне сложно контролировать pH конечного раствора (из-за присутствия остаточной кислоты на смоле, концентрация HCl в конечном растворе может превышать 0,1 М, что делает раствор непригодным для проведения реакции мочения биоконъюгатов).

Известен способ выделения дочернего радиоизотопа ⁶⁸ Ga, в значительной степени свободного от примесей материнского ⁶⁸Ge [14], с использованием аппарата, включающего первую колонку с сорбентом, содержащим материнский ⁶⁸ Ge и дочерний ⁶⁸Ga, источник первого элюента, соединенный с первой колонкой для выделения дочернего ⁶⁸Ga из первого сорбента; первый элюент содержит лимонную кислоту, то есть отделенный галлий существует в форме цитрата галлия, который в смесительной камере смешивают с концентрированной соляной кислотой. Цитрат галлия преобразуется в галлия тетрахлорид, который сорбируется во второй колонке, а затем элюируется водой или слабым буферным раствором для последующего мечения молекулы-мишени с окончательной доочисткой продукта на третьей колонке. К недостаткам данного способа относится уже отмеченное выше использование концентрированной соляной кислоты (что требует применения особо стойких конструкционных материалов). Кроме того, используется достаточно сложная - трехступенчатая схема очистки, при этом вопрос очистки от примесей металлов не рассматривается и соответствующие данные не представлены.

Watanabe Yasuyoshi и Yoshioka Hideto [15] предложили метод выделения галлия с помощью анионного обмена, который заключается в сорбции галлия и других катионов из сильнокислого раствора на анионообменной смоле, промывке анионообменной смолы спиртом (метанол, этанол, изопропанол) и десорбции галлия со смолы с помощью разбавленной кислоты. По сути, метод является слегка дополненной технологией выделения галлия, предложенной И.Великян [11]. Соответственно, методу присущи все те же недостатки: применение концентрированной кислоты в технологии, невысокая селективность в отношении очистки галлия от цинка и железа, невозможность организации непрерывного процесса в замкнутом цикле. При этом использование спирта для промывки анионообменной смолы позволяет с большей точностью регулировать кислотность финального раствора, так как со смолы удаляется остаточная концентрированная кислота.

Известен способ получения растворов ⁶⁸Ga с помощью системы, состоящей из двух колонок, содержащих катионит и анионит [16]. В первой колонке ⁶⁸Ga сорбируется из раствора 0,1-0,5 М HCl (в примере 0,5 М) на сильнокислотном катионите (AG 50W×8), a ⁶⁸Ge проходит через колонку. Для более полного отделения ⁶⁸Ge колонку промывают 0,5 М HCl. Для десорбции ⁶⁸Ga используют 4 М раствор HCl. Из этого раствора ⁶⁸Ga сорбируется во второй колонке на анионите UTEVA (диамил[амил]фосфонат). Для десорбции ⁶⁸Ga используют 2-5 мл 0,1 М HCl. Время процесса 22 мин. Выход ⁶⁸Ga с учетом распада составляет 95%, примесь материнского ⁶⁸Ge в продукте - менее 10^-7 %. Как вариант в целях экономии времени предлагается использовать одну колонку с анионитом и вести сорбцию ⁶⁸Ga на анионите из 8 М раствора HCl, однако в таком случае невозможно получить столь высокий уровень очистки от ⁶⁸Ge. В качестве недостатка способа авторы отмечают повышенное содержание в продукте кальция и фосфора, который, видимо, частично вымывается из материала анионита. Кроме того, так же как и в описанных выше способах, в данном случае необходимо использовать достаточно концентрированные растворы HCl. К недостаткам способа можно также отнести сравнительно большой объем (2-5 мл) получаемого продукта, т.е. задача концентрирования элюата генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga данным способом не решается.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ по патенту РФ № 2464043 [17], включающий следующие стадии: взаимодействие элюата генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga с катионообменной смолой, промывку катионообменной смолы смесью соляной кислоты и ацетона, элюирование ⁶⁸Ga с катионообменной смолы смесью соляной кислоты и ацетона, взаимодействие полученного элюата с анионообменной смолой, промывку анионообменной смолы этиловым спиртом, осушение анионообменной смолы инертным газом и элюирование ⁶⁸Ga с анионообменной смолы водным раствором соляной кислоты. Использование этого способа позволяет получать концентрированные водные растворы хлоридных комплексов радионуклида ⁶⁸Ga высокой химической и радиохимической чистоты, что обеспечивает возможность получения РФП ⁶⁸Ga с радиохимической чистотой (РХЧ) не менее 95%. Однако метод не лишен недостатков, и главным из них является присутствие ацетона в рабочих растворах, что влечет за собой, во-первых, крайне непродолжительный срок хранения (годности) самих рабочих растворов из-за, как было установлено, протекания реакции конденсации между соляной кислотой и ацетоном с образованием мезитилоксида и, во-вторых, усложняет саму технологию синтеза (необходимость отмывки от ацетона) и контроль качества конечного РФП (необходимость аналитического подтверждения допустимого содержания ацетона в препарате).

Целью изобретения является разработка нового способа получения активной фармацевтической субстанции для синтеза препаратов галлия-68, позволяющего получать концентрированные растворы ⁶⁸Ga высокой химической и радиохимической чистоты, не содержащие органических растворителей, которые могут быть использованы для синтеза РФП с более высокой удельной (молярной) активностью и радиохимической чистотой в максимально удобной для клинического использования форме.

В результате экспериментальных исследований был разработан способ получения активной фармацевтической субстанции для синтеза препаратов галлия-68 с использованием ионообменных технологий, обеспечивающий возможность снижения содержания радионуклидной примеси ⁶⁸Ge на четыре-пять порядков (на порядок ниже, чем в прототипе [17] и, следовательно, позволяющий снизить при проведении ПЭТ диагностики с препаратами ⁶⁸Ga поглощенные дозы в критических органах и всем теле пациента), а содержания химических примесей - на 3-5 порядков при одновременном концентрировании растворов ⁶⁸Ga в 15-25 раз. Кроме того, реальный выход процесса очистки и концентрирования растворов ⁶⁸Ga (за счет изменения технологии и снижения времени технологического цикла и контроля качества готового РФП) удалось увеличить на 10%.

Для достижения поставленной цели и в соответствии с блок-схемой, представленной на фиг.1, элюат генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga (5 мл 0,1 М HCl) подавали на первую колонку с сильнокислотной катионообменной смолой, на которой ⁶⁸Ga количественно сорбировался. При этом основная часть химических примесей, содержащихся в элюате, и материнский радионуклид ⁶⁸Ge на катионите не задерживались. Количественно сорбировались лишь ионы алюминия и частично железа (~30%). При промывке катионита смесью HCl и этанола (объемная концентрация HCl от 0,2 до 1 М, объемное содержание этанола от 30 до 90%) удалялись частично Al³⁺ и остатки Zn ²⁺, In³⁺, Cu²⁺, Ti⁴⁺, Pb²⁺, при этом ⁶⁸Ga с катионита не элюировался. Затем ⁶⁸Ga количественно и практически селективно элюировали с катионита смесью HCl и этанола (объемная концентрация HCl от 1,8 до 2,5 М, объемное содержание этанола от 20 до 70%). Полученный элюат направляли на вторую колонку с анионообменной смолой, на которой происходила количественная сорбция ⁶⁸ Ga. При этом Al³⁺ и некоторые другие примеси не сорбировались. Для полного удаления следов HCl анионообменную смолу промывали этанолом и/или просушивали воздухом или инертным газом. После чего ⁶⁸Ga количественно элюировали с анионообменной смолы 200-300 мкл HCl с концентрацией 0,01-0,1 М. Таким образом, исходный раствор ⁶⁸Ga был сконцентрирован в 15-25 раз. В результате получали очищенный и концентрированный раствор хлоридных комплексов ⁶⁸Ga в соляной кислоте с концентрацией 0,01-0,1 М, представляющий собой активную фармацевтическую субстанцию, которую затем непосредственно использовали в реакции мочения. Время процесса очистки и концентрирования - не более 15 мин, выход - 85-90%.

Синтезированные с использованием полученных растворов РФП ⁶⁸Ga характеризовались высокой радиохимической чистотой (более 98%).

На фиг.1 изображена блок-схема процесса получения активной фармацевтической субстанции для синтеза препаратов галлия-68; на фиг.2 - хроматограммы анализа готового препарата ДОТА-ТАТЕ, ⁶⁸Ga при синтеза с исходным элюатом генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga и очищенным раствором ⁶⁸Ga.

Пример 1.

Очистка модельного раствора.

Используя соли (хлориды) металлов и соляную кислоту концентрации 0,1 М, готовят модельный раствор. Содержание металлов в модельном растворе показано в таблице 1.

Полученный раствор (5 мл) пропускают через колонку, содержащую ионообменную смолу Dowex AG 50W×8 в Н⁺-форме (200-400 mesh). Затем колонку промывают раствором соляной кислоты и этанола (0,5 М HCl/70 об.% этанола), после чего пропускают 5 мл раствора соляной кислоты и этанола (2,5 М HCl/50 об.% этанола). Полученный раствор пропускают через колонку с анионитом, содержащую ионообменную смолу Dowex 1×2 в Cl^--форме. Затем колонку с анионитом промывают 5 мл этилового спирта. Через промытую колонку пропускают раствор 0,1 М HCl.

Исходный модельный раствор, а также полученные промежуточные растворы и элюат после колонки с анионитом (модель АФС) собирают и анализируют на содержание металлов методом индуктивно-связанной плазмы с масс-спектрометрией (ICP-MS). Результаты анализа, а также рассчитанные величины коэффициентов очистки К приведены в таблице 1.

Таблица 1
Содержание металлов на различных стадиях процесса и степень очистки модельного раствора
Элемент	Содержание металлов, мкг/л							К
	Исходный модельный раствор	Раствор после сорбции на катионите	Промывка катионита	Элюат после катионита	Раствор после сорбции на анионите	Промывка анионита	Элюат после анионита
Al	34615,7	3831,7	6468,7	28703,7	21 735,5	587,2	134,4	~2,6·10 2
Ti	8673,6	9769,2	933,5	0,0	0,0	0,0	3,1	~2,8·10 3
Fe	23022,7	17778,9	8010,5	211,8	67,3	24,2	115,5	~2,0·102
Cu	49285,5	52574,6	10301,1	0,9	7,3	2,4	4,5	~1,1·105
Zn	338797,1	362071,8	72051,5	835,2	91,1	8,3	41,7	~8,1·104
Ge	4046,6	5426,1	34,9	0,0	0,0	0,0	0,2	~2,0·105
Zr	737,0	16,1	0,0	0,0	0,0	0,0	0,1	~7,4·103
In	15276,2	18040,4	786,4	0,2	0,0	0,0	0,3	~5,1·105
Pb	25151,7	22362,5	4653,8	46,4	29,9	0,7	0,8	~2,7·103

Анализируя данные, представленные в таблице 1, можно сделать вывод, что модельный раствор галлия подвергся значительной очистке, при этом использование водно-этанольных растворов соляной кислоты позволяет достичь более высоких коэффициентов очистки от цинка, свинца, меди, германия, титана и индия но сравнению со способом по патенту РФ № 2464043 [17].

Пример 2.

Очистка элюата генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga.

С целью получения активной фармацевтической субстанции для синтеза препаратов галлия-68 используют генератор ⁶⁸Ge/ ⁶⁸Ga (паспорт С-310-11 от 12.10.2011 г., активность 740 МБк на 17.10.2011 г., производитель ЗАО «Циклотрон»). Для элюирования используют 0,1 М HCl. Объем элюата - 5 мл. Активность на момент элюирования - 466 МБк. (0,5 мл элюата отбирают для проведения анализа на содержание металлов и проскок материнского радионуклида ⁶⁸Ge.) Полученный элюат пропускают через колонку с катионитом, содержащую ионообменную смолу Dowex AG 50W×8 в H⁺-форме (200-400 mesh). Затем колонку промывают 5 мл раствора соляной кислоты и этанола (0,5 М HCl/70 об.% этанола). Через промытую колонку пропускают 2 мл раствора соляной кислоты и этанола (2,5 М HCl/50 об.% этанола). Полученный элюат пропускают через колонку с анионитом, содержащую ионообменную смолу Dowex 1×2 в Cl^--форме, после чего колонку продувают аргоном в течение 5 мин. Затем через колонку с анионитом пропускают 300 мкл 0,1 М раствора соляной кислоты. Полученный элюат собирают. Измеряют абсолютную активность. Анализируют на содержание металлов. Активность полученного элюата через 15 мин после элюирования генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga составляет 390 МБк. Выход процесса очистки без учета распада составляет 83,7%, с учетом распада - 98,8%. Результаты анализа на содержание металлов (метод индуктивно-связанной плазмы с масс-спектрометрией ICP-MS) исходного и очищенного элюата представлены в таблице 2.

Таблица 2
Содержание металлов в исходном элюате генератора 68 Ge/68Ga и очищенном концентрированном растворе активной фармацевтической субстанции хлорида галлия-68
Элемент		Содержание металлов, мкг/л
		До очистки	После очистки
алюминий	Al	286,5	5,5
титан	Ti	1187,6	1,8
хром	Cr	34,5	0,01
железо	Fe	183,9	0,01
никель	Ni	6,4	0,3
медь	Cu	19,3	Не обнаружен
цинк	Zn	5132,0	0,5
цирконий	Zr	3028,0	0,01
свинец	Pb	278,0	0,01
68Ge/68Ga, %		5,3×10 -3	1,3×10-8

Таким образом, применение разработанного способа очистки элюата генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸ Ga позволяет получить активную фармацевтическую субстанцию для синтеза препаратов галлия-68. Время технологического цикла 15 мин, экономия времени на контроле качества готового продукта за счет отсутствия необходимости контроля содержания примеси ацетона - 15 мин. В результате удается снизить потери готового продукта за счет распада радионуклида на 14±1%.

Пример 3.

Приготовление РФП.

По 1 мл исходного элюата генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸ Ga и полученной по заявляемому способу, как описано в Примере 2, активной фармацевтической субстанции для синтеза препаратов галлия-68 добавляют в 2 флакона с лиофилизатом, состоящим из 10 мг ацетата натрия и 20 мкг пептида DOTA-ТАТЕ. Затем реакционную смесь во флаконах термостатируют при температуре 95°С в течение 10 мин. Выход реакции мечения (радиохимическая чистота препарата) составляет 62,0% для исходного элюата и 99,0% при использовании концентрированного и очищенного раствора ⁶⁸ Ga [метод анализа - высокоэффективная жидкостная хроматография, колонка С18, элюент - ацетонитрил (18%) - вода - трифторуксусная кислота (0,05%)]. Хроматографический анализ показывает (фиг.2), что в результате использования предложенного способа получения активной фармацевтической субстанции для синтеза препаратов галлия-68 приготовлен РФП с высокой радиохимической чистотой. В предварительных анализах (методом ГЖХ) было установлено, что содержание этанола в готовом препарате не превышает 0,1%. Поэтому в соответствии с ГФ XII (ОФС 42-0057-07 «Остаточные органические растворители») готовый препарат контролируют только по показателям «радиохимическая чистота» и «рН».

Таким образом, поставленная цель получения активной фармацевтической субстанции для синтеза препаратов галлия-68 с высокой радиохимической чистотой достигнута.

Источники информации

1. Audi G., Bersillon O., Blachot J.A. et al. The Nubase evaluation of nuclear and decay properties. // Nucl. Phys. A, 2003, V.729, No 1, P.3-128

2. Health Physics & Radiological Health Handbook, 3rd ed.; Williams & Wilkins: Baltimore, MD, 1998, P.6-53.

3. RU № 2126271 С1, 20.02.1999.

4. Meyer, G.J., H.Macke, J.Schuhmacher, W.H.Knapp and M.Hofmann. ⁶⁸ Ga-labelled DOTA-derivatised peptide ligands, Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging (2004) 31: 1097-1104 (2004).

5. WO 2005/057589 A2, 23.06.2005.

6. Maecke, H.R., M.Hofmann, and U.Haberkorn. ⁶⁸Ga-Labeled Peptides in Tumor Imaging,

J. Nucl. Med. 46: 172S-178S (2005).

7. Breeman W.A.P., de Jong M, Blois E, Bernard BF, Konijnenberg M., Krenning E.P.; Radiolabelling DOTA-peptides with ⁶⁸ Ga. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2005. - V.33. - P.478-85.

8. Zhernosekov K.P., Filosofov D.V., P.Rosch et al. Processing of generator-produced ⁶⁸Ga for medical application. J. Nucl. Med. - 2007. - Vol.10. - P.1741-1748.

9. DE 102004057225 B4, 12.10.2006 (EP 000001820197, WO 002006056395, US 20080277350).

10. Astia, M., De Pietria, G., Rosch, F. et al. Validation of ⁶⁸Ge/ ⁶⁸Ga generator processing by chemical purification for routine clinical application of ⁶⁸Ga-DOTATOC. // Nuclear Medicine and Biology. - 2008. - Vol.35. - P.721-724.

11. RU 2343965 C2, 20.01.2009 (WO 2004/089517, EP 1610886).

12. US 7586102 B2, 08.09.2009.

13. WO 2004/089425 A1, 21.10.2004.

14. US 7728310 B2, 01.06.2010.

15. Japanese Patent 2009-229201 A, 08.10.2009.

16. McAlister D.R., Horwitz E.P. Automated two column generator systems for medical radionuclides. Applied Radiation and Isotopes 67 (2009) 1985-1991.

17. RU 2464043 C1, 20.10.2012.