производные тиено[3,2-d]пиримидина, обладающие ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы
Классы МПК: | C07D495/04 орто-конденсированные системы A61K31/519 орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами A61K31/5377 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол A61K31/551 содержащие два атома азота в качестве кольцевых гетероатомов, например клозапин, дилазеп A61K31/496 не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен A61P35/00 Противоопухолевые средства |
Автор(ы): | СОН Дзунг Беом (KR), ДЗУНГ Сеунг Хиун (KR), ЧОЙ Ва Ил (KR), ДЗУНГ Йоунг Хее (KR), ЧОЙ Дзае Юл (KR), СОНГ Дзи Йеон (KR), ЛИ Киу Ханг (KR), ЛИ Дзае Чул (KR), КИМ Еун Йоунг (KR), АХН Юнг Гил (KR), КИМ Маенг Суп (KR), ЧОЙ Хван Геун (KR), СИМ Тае Бо (KR), ХАМ Йоунг Дзин (KR), ПАРК Донг-сик (KR), КИМ Хван (KR), КИМ Донг-Воок (KR) |
Патентообладатель(и): | ХАНМИ САЙЕНС КО., ЛТД. (KR), КОРЕЯ ИНСТИТЬЮТ ОФ САЙЕНС ЭНД ТЕКНОЛОДЖИ (KR), КАТОЛИК ЮНИВЕРСИТИ ИНДАСТРИ АКАДЕМИК КООПЕРЕЙШН ФАУНДЕЙШН (KR) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2011-01-31 публикация патента:
27.07.2014 |
Изобретение относится к производному тиено[3,2-d]пиримидина формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли:
, где Y обозначает -CH=CR1-, -C C- или -C(=O)NR1-; L обозначает -C(=O)NR 2-, -NR2C(=O)- или -NR2C(=O)NR 2-;
R1 и R2, каждый независимо, обозначает H; R обозначает H, атом галогена, метил или метокси; E обозначает фенил или C3-10гетероарил, который является незамещенным или замещенным 1-2 заместителями, состоящими из группы, включающей атом галогена, -CF3 , C1-6алкил, гидрокси-C1-6алкил, C 3-8циклоалкил, -(CH2)n-C1-6 алкиламино, -(CH2)n-диC1-6алкиламино, -(CH2)nC1-6алкокси, -(CH 2)n-OS(=O)2-C1-6-алкил, -(CH2)n-фенил, -(CH2)n -C2-5гетероарил и -(CH2)n-C 4-6гетероциклоалкил, где C3-10гетероарил представляет собой пиридин, изохинолин, индол или изоксазол, C2-5 гетероарил радикала -(CH2)n-C2-5 гетероарил представляет собой имидазол или пиррол, C4-6 гетероциклоалкил радикала -(CH2)n-C 4-6гетероциклоалкил представляет собой пиперазин, морфолин, диазепан, пирролидин или пиперидин, и фенил, гетероарил и гетероциклоалкил, каждый независимо, является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-6алкила, гидрокси-C 1-6алкила, атома галогена и диC1-6алкиламино, n равно 0 или 1; и Z обозначает H, -C(=O)R3, C 1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, C3-8 циклоалкил, пиперидин, фенил или пиридин, где пиперидин, фенил и пиридин, каждый независимо, является незамещенным или замещенным C1-6алкилом, C1-6алкокси или R3 -пиперазинилом и R3 представляет собой C1-6 алкил или фенил. Изобретение также относится к промежуточному соединению для получения указанного конечного соединения формулы (I). Технический результат: получено новое соединение, которое может найти применение в медицине для предупреждения или лечения заболеваний, характеризующихся аномальным ростом клеток в результате чрезмерной экспрессии протеинкиназы. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл., 128 пр.
Формула изобретения
1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из производного тиено[3,2-d]пиримидина формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли:
где
Y обозначает -CH=CR1 -, -C C- или -C(=O)NR1-;
L обозначает -C(=O)NR 2-, -NR2C(=O)- или -NR2C(=O)NR 2-;
R1 и R2, каждый независимо, обозначает H;
R обозначает H, атом галогена, метил или метокси;
E обозначает фенил или C3-10гетероарил, который является незамещенным или замещенным 1-2 заместителями, состоящими из группы, включающей атом галогена, -CF3 , C1-6алкил, гидрокси-C1-6алкил, C 3-8циклоалкил, -(CH2)n-C1-6 алкиламино, -(CH2)n-диC1-6алкиламино, -(CH2)nC1-6алкокси, -(CH 2)n-OS(=O)2-C1-6-алкил, -(CH2)n-фенил, -(CH2)n -C2-5гетероарил и -(CH2)n-C 4-6гетероциклоалкил, где C3-10гетероарил представляет собой пиридин, изохинолин, индол или изоксазол, C2-5 гетероарил радикала -(CH2)n-C2-5 гетероарил представляет собой имидазол или пиррол, C4-6 гетероциклоалкил радикала -(CH2)n-C 4-6гетероциклоалкил представляет собой пиперазин, морфолин, диазепан, пирролидин или пиперидин, и фенил, гетероарил и гетероциклоалкил, каждый независимо, является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-6алкила, гидрокси-C 1-6алкила, атома галогена и диC1-6алкиламино, n равно 0 или 1; и
Z обозначает H, -C(=O)R3 , C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, C3-8 циклоалкил, пиперидин, фенил или пиридин, где пиперидин, фенил и пиридин, каждый независимо, является незамещенным или замещенным C1-6алкилом, C1-6алкокси или R3 -пиперазинилом, и R3 представляет собой C1-6 алкил или фенил.
2. Соединение по п.1, где
E обозначает фенил, пиридинил, изохинолинил, индолил или изоксазолил, который является незамещенным или замещенным 1-2 заместителями, состоящими из группы, состоящей из атома галогена, -CF3, C 1-6алкила, C3-8циклоалкила, -(CH2 )n-C1-6алкиламино, -(CH2) n-диC1-6алкиламино, -(CH2)n C1-6алкокси, -(CH2)n-OS(=O) 2-C1-6алкила, -(CH2)n-фенила, -(CH2)n-C2-5гетероарила и -(CH 2)n-C4-6гетероциклоалкила, где n равно 0 или 1.
3. Соединение по п.2, где
-(CH 2)n-C2-5гетероарил обозначает пирролил или имидазолил; и
гетероциклоалкил обозначает пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или диазепанил, где указанный фенил, гетероарил и гетероциклоалкил, каждый независимо, является незамещенным или замещенным C1-6алкилом, атомом галогена или диC1-6алкиламино.
4. Соединение по п.1, где
Z обозначает H, метил, этил, 2-гидроксиэтил, изопропил, циклопропил, циклопентил, циклопропилкарбонил, фенил, 4-метоксифенил, 4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил, пиридин-4-ил, пиридин-2-ил, 5-метилпиридин-2-ил или 6-метилпиридин-3-ил.
5. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из
1) (E)-3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамида;
2) (E)-3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-N-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)-4-метилбензамида;
3) (E)-3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-N-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-4-метилбензамида;
4) (E)-N-(3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-4-метилфенил)-3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамида;
6) (E)-N-(3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамида;
7) (E)-N-(3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-4-метилфенил)-4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)-бензамида;
8) 4-амино-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)-фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
9) 4-амино-N-(5-(3-метоксифенилкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
10) 4-амино-N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
11) 4-амино-N-(5-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенилкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
12) 4-амино-N-(5-(3,5-диметоксифенилкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
13) 4-(4-метоксифениламино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)-фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
14) N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)-4-(3,4,5-триметоксифениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
15) N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)-4-(6-метилпиридин-3-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
16) 4-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
17) 4-(изопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)-фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
18) N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)-4-(метиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
19) 4-(2-гидроксиэтиламино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)-фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
21) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)-фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
22) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
24) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-(гидроксиметил)-3-(трифторметил)фенилкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
25) 4-(3-(4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамидо)-4-метилбензамидо)-2-(трифторметил)бензил метансульфоната;
26) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-((4-метил-1H-имидазол-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
27) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
28) N-(5-(3-бром-5-(трифторметилкарбамоил)фенил)-2-метилфенил)-4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
29) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(6-морфолинопиридин-3-илкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
30) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
31) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(2,4-диметил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенилкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
32) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
33) (S)-4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)-фенилкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
34) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(4-гидроксиметил)-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенилкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
36) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метокси-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
37) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
38) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенилкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
39) 4-амино-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
40) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-морфолино-3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
42) 4-амино-N-(5-бензамидо-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
43) 4-амино-N-(5-(3,5-диметоксибензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
44) N-(5-бензамидо-2-метилфенил)-4-(5-метилпиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
45) N-(5-(3-(1H-пиррол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)-4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
46) 4-амино-N-(5-(3-(диметиламино)-5-(трифторметил)-бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
47) N-(5-(3-(1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)-4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
48) 4-амино-N-(5-(3-фтор-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
49) 4-амино-N-(5-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
51) N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
52) N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(пиридин-4-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
53) N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(пиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
54) 4-амино-N-(5-(изохинолин-1-карбоксиамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
55) 4-амино-N-(5-(изохинолин-3-карбоксиамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
56) 4-амино-N-(5-(4-метоксихинолин-2-карбоксиамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
57) N-(5-(1H-индол-2-карбоксиамидо)-2-метилфенил)-4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
58) 4-амино-N-(2-метил-5-(пиколинамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
59) 4-амино-N-(2-метил-5-(никотинамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
60) 4-амино-N-(5-(изоникотинамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
61) 4-амино-N-(2-метил-5-(3-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
62) 4-амино-N-(5-(3-фторфениламидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
63) 4-амино-N-(2-метил-5-(2-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
64) (R)-4-амино-N-(5-(3-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
65) 4-амино-N-(5-(3-метоксибензамидо)-2-метилфенил)тиено-[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
66) 4-амино-N-(2-метил-5-(4-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
67) N-(3-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксиамидо)-4-метилфенил)-5-циклопропилизоксазол-3-карбоксамида;
68) 4-амино-N-(5-(1-(4-фторбензил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксиамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
69) N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(метиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
70) 4-(циклоамино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)-фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
71) 4-(циклопентиламино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)-бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
72) N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(6-метилпиридин-3-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
73) 4-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
74) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
75) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-(4:метилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
76) (S)-4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
77) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-((4-метил-1H-имидазол-1-ил)метил)-3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
78) N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(метиламино)тиено[3,2-d]пиримидин)-7-карбоксамида;
79) 4-(этиламино)-N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
80) 4-(циклопентиламино)-N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
81) N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
82) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
83) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
84) (R)-4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
85) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
86) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(морфолино-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
87) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
88) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-(2,4-диметил-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
89) 4-(циклопропиламино)-N-(2-фтор-5-(3-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
90) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(2,4-диметил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
91) N-(5-(3-(1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)-4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
92) (S)-4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(3-(диметиламино)-пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено-[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
93) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
94) (R)-4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-(3-(диметиламино)-пирролидин-1-ил)-3-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
95) (S)-4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-(3-(диметиламино)-пирролидин-1-ил)-3-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
96) N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(1-метилпиперидин-4-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
97) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-(диэтиламино)-3-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
98) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
99) N-(2-хлор-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
100) (R)-4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-(3-(диметиламино)-пирролидин-1-ил)-3-(трифторметил)бензамидо)-2-фторфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
101) N-(2-хлор-5-(3-(2,4-диметил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
103) N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
104) 4-(циклопропиламино)-N-(2-фтор-5-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
106) (S)-4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-(3-(диметиламино)-пирролидин-1-ил)-3-(трифторметил)бензамидо)-2-фторфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
107) (S)-4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-фторфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
108) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(2,4-диметил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-фторфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
109) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(пиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
110) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
112) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
113) (R)-4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
115) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(этиламино)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
117) 4-(циклопропиламино)-N-(3-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
118) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метокси-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
119) 4-(циклопропилкарбоксиамидо)-N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
120) 4-бензамидо-N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
121) 4-(циклопропиламино)-N-(2-фтор-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
122) 4-амино-N-(5-(3-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)уреидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
123) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
124) 3-((4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)этинил)-4-метил-N-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)бензамида;
125) N-(3-((4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)этинил)-4-метилфенил)-3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамида;
126) 3-((4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида;
127) 3-((4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)этинил)-N-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)-4-метилбензамида;
и его фармацевтически приемлемой соли.
6. Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения заболеваний, характеризующихся аномальным ростом клеток в результате чрезмерной экспрессии протеинкиназы.
7. Применение по п.6, где протеинкиназа представляет собой Bcr-Abl, FGFR, Flt, KDR, PDGFR, Fms, Kit, Raf, Tie2, Src или Ret.
8. Соединение формулы (V):
где
A является атомом галогена, -SR 4, -S(=O)R4 или -NR4R5 ;
R4 и R5, каждый независимо, обозначает H, C1-6алкил, C3-8циклоалкил;
X обозначает -NH2 или -C(O)OH;
Y обозначает -CH=CR7-, -C C- или -C(O)NR7-, где R7 обозначает H; и
R обозначает H, атом галогена, метил или метокси.
Описание изобретения к патенту
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение касается новых производных тиено[3,2-d]пиримидина, обладающих ингибирующей активностью в отношении протеинкиназ, и фармацевтической композиции для предупреждения или лечения заболеваний, характеризующихся аномальным ростом клеток.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Протеинкиназы, каталитические ферменты фосфорилирования гидроксильных групп в тирозиновых, сериновых и треониновых фрагментах белка играют важную роль в сигнальной трансдукции факторов роста, индуцирующих рост, дифференцировку и пролиферацию клеток.
Для поддержания гомеостаза в организме система сигнальной трансдукции в организме должна сохранять равновесие между вводом и выводом. Однако мутация или чрезмерная экспрессия отдельных протеинкиназ разрушает систему сигнальной трансдукции в нормальной клетке, например, посредством длительной трансдукции сигнала в организме, вызывая различные заболевания, такие как рак, воспаление, метаболические заболевания и болезнь головного мозга. Установлено, что человеческие протеинкиназы существуют в 518 видах, около 1,7% целых человеческих генов (Manning и др., Science, 2002, 298, 1912), и в основном делятся на тирозиновые протеинкиназы (по меньшей мере 90 видов) и серин/треониновые протеинкиназы. Тирозиновые протеинкиназы можно разделить на рецепторные тирозинкиназы, которые классифицируются на 20 подтипов от 58 видов, и цитоплазменные/нерецепторные, которые классифицируются на 10 подтипов от 32 видов. Рецепторные тирозинкиназы имеют домены на клеточной поверхности для приема факторов роста и активные сайты в цитоплазме для фосфорилирования тирозиновых фрагментов. Когда фактор роста связывается с рецепторными сайтами факторов роста на клеточной поверхности рецепторной тирозинкиназы, рецепторная тирозинкиназа образует полимер и происходит аутофосфорилирование тирозиновых фрагментов цитоплазмы. Тогда сигнальная трансдукция прогрессирует внутрь ядра при последующем фосфорилировании белков подсемейства и, в конечном счете, избыточно экспрессируются транскрипционные факторы, вызывающие рак.
Хромосомная транслокация между генами Bcr (область разрывного кластера), расположенными в хромосоме 22, и генами Abl (гомолог вирусного онкогена V-abl мышиной лейкемии Абельсона), расположенными в хромосоме 9, при хромосомной нестабильности генерирует онкогены генов Bcr-Abl. Bcr-Abl хромосомную транслокацию называют филадельфийской хромосомой (Nowell and Hungerford, J. Natl. Cancer Inst., 1960; 25: 85). В Bcr-Abl гене часть Bcr имеет олигомеризационные домены и часть Abl имеет тирозинкиназные домены. Размер гена Bcr-Abl определяют по положению разрыва гена Bcr, и сообщается о 3 подтипах (190, 210, 230 кДа) генов Bcr-Abl. Ген Bcr-Abl представляет собой фактор, индуцирующий лейкоз, в частности p210-Bcr-Abl представляет собой непосредственный опухолевый фактор, вызывающий хронический миелоидный лейкоз (CML). Корреляция между p210-Bcr-Abl и индуцированием CML очень высока (>98%). В Novartis разработан и выпущен в 2002 году препарат Gleevec (иматинибмезилат), который может селективно ингибировать Bcr-Abl посредством ингибирования Abl-тирозинкиназ. Gleevec, первый целевой противоопухолевый агент, широко используется в качестве начального стандартного терапевтического средства для лечения CML, благодаря своему характерному свойству и превосходной стабильности. Однако инактивация Gleevec вследствие приобретенной резистентности становится проблемой. Наиболее важным фактором среди различных факторов, вызывающих приобретенную резистентность, является точечная мутация, генерированная в киназных доменах Abl. Были попытки преодолеть приобретенную Gleevec-резистентность посредством ингибирования таких видов точечных мутаций. Нилотиниб и дазатиниб, которые доступны в настоящее время, эффективно ингибируют многие виды точечных мутаций, генерируемых при приобретенной Gleevec-резистентности в Abl-киназных доменах. Среди многих видов точечных мутаций, генерируемых при приобретенной Gleevec-резистентности в Abl-киназных доменах, наиболее важным является мутантный вид T315I-Bcr-Abl, где треонин 315, как привратник Abl киназы, заменен изолейцином. Однако нилотиниб и дазатиниб не способны ингибировать мутантный вид T315I-Bcr-Abl. Таким образом, предпринимается много попыток разработать лекарственное средство, ингибирующее мутантный вид T315I-Bcr-Abl.
Рецептор васкулярных эндотелиальных факторов роста (VEGFR), рецепторная тирозинкиназа (RTK), является важным модулятором ангиогенеза. Он вовлечен в генерацию кровеносных и лимфатических сосудов и гомеостаз, а также оказывает важное воздействие на нервные клетки. Васкулярные эндотелиальные факторы роста (VEGF) продуцируются преимущественно васкулярными эндотелиальными, гемопоэтическими и стромальными клетками в ответ на гипоксию и после стимуляции факторами роста, такими как TGF, интерлейкины или PDGF. VEGF связываются с VEGF-рецептором (VEGFR-1, -2 и -3), и каждая VEGF изоформа связывается с конкретным подмножеством этих рецепторов, вызывая образование гомо- и гетеродимеров рецепторов, которые активируют отдельные сигнальные пути. Специфичность сигнала VEGF-рецепторов дополнительно модулируется в результате пополнения сорецепторов, таких как нейропилины, гепарансульфат, интегрины или кадхерины.
Биологические функции VEGF опосредованы связыванием с RTK типа III, VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR/Flk-1) и VEGFR-3 (Flt-4). VEGFR тесно связаны с Fms, Kit и PDGFR, VEGF связываются с каждым специфическим рецептором, VEGF-А связывается с VEGFR-1 и -2 и гетеродимерами рецепторов, тогда как VEGF-C и -D связывают VEGFR-2 и -3. P1GF и VEGF-B связывают исключительно VEGFR-1, и VEGF-E взаимодействует только с VEGFR-2. Варианты VEGF-F взаимодействуют либо с VEGFR-1, либо с -2. VEGF-A, -B и P1GF преимущественно требуются для образования кровеносных сосудов, тогда как VEGF-C и -D существенны для образования лимфатических сосудов. Ангиогенез обеспечивает опухоли питательными веществами, кислородом и каналом для распространения раковых клеток, что существенно для пролиферации и распространения. Ангиогенез в нормальном организме уравновешивается совместной регуляцией ангиогенных стимуляторов и ангиогенных супрессоров, тогда как несбалансированные раковые клетки VEGFR активируются факторами роста (VEGF), которые оказывают сильное действие на васкулярные эндотелиальные клетки. Разрабатываются различные ингибиторы тирозинкиназ VEGF-рецептора с использованием низкомолекулярных синтетических материалов, большинство из которых можно применять для солидных опухолей и для ингибирования ангиогенеза, активированного только в раковых клетках и которые оказывают превосходный медицинский эффект при относительно низких побочных эффектах.
Tie2, вид рецепторной тирозинкиназы, в высокой степени касается ангиогенеза и сосудистой сети. Структура домена Tie2 очень хорошо сохраняется у всех позвоночных животных (Lyons и др., Isolation of the zebrafish homologues for the tie-1 and tie-2 endothelium-specific receptor tyrosine kinases, Dev Dyn., 1998; 212: 133-140). Tie2 лиганды представляют собой ангиопоэтины (Ang). Ang2 не индуцирует аутофосфорилирование Tie2 и нарушает активацию Tie2, индуцируемую посредством Ang1. В эндотелиальных клетках активация Tie2 посредством Ang2 вызывает активацию PI3K-Akt (Jones и др., Identification of Tek/Tie2 binding partners. Binding to a multifunctional docking site mediates cell survival and migration., J Biol Chem., 1999; 274: 30896-30905). На пути сигнальной трансдукции митоген-активированных протеинкиназ (MAPK) в качестве основной системы сигнальной трансдукции Tie2 важную роль играют адаптерный белок GRB2 и протеинтирозинфосфатаза SHP2 в процессе димеризации при аутофосфорилировании рецепторных тирозинкиназ Tie2. Ang/Tie2 и путь сигнальной трансдукции васкулярных эндотелиальных факторов роста (VEGF) выполняют важную функцию в ангиогенезе раковых клеток. Tie2 обнаружен в васкулярных эндотелиальных клетках, в частности в области инфильтрации раковых клеток. Чрезмерная экспрессия Tie2 обнаружена при раке молочной железы (Peters и др., Expression of Tie2/Tek in breast tumour vasculature provides a new marker for evaluation of tumour angiogenesis. Br. J. Cancer, 1998; 77: 5156), а также при раке матки, раке печени и раке головного мозга.
RET (перестраиваемые при трансфекции), тип рецепторных тирозинкиназ, экспрессируется, главным образом, в нервных клетках и эндокринной системе. N-терминальные межмолекулярные домены RET состоят из 4 N-кадхеринподобных повторов, кальцийсвязывающих сайтов, 9 сайтов N-гликозилирования и богатых цистеином областей (Aiaksinen и др., Nat. Rev. Neurosci., 2002; 3: 383). Область цитоплазмы RET имеет по меньшей мере 12 сайтов аутофосфорилирования тирозина (Liu, J., Biol. Chem., 1996; 271: 5309). Например, варианты RET9 имеют 16 сайтов аутофосфорилирования в киназном домене. Если комплекс GFL/GFR-альфа связывается с межмолекулярным доменом RET, то происходит аутофосфорилирование и активация RET (Aiaksinen и др., Nat. Rev. Neurosci., 2002; 3: 383). GFL, лиганды семейства GNDF (глиальные нейротропические факторы), включают GNDF, артемин, нейртурин и персефин. GFR-альфа, имеющий 4 подтипа GFR-альфа 1-4, известен как гликозилфосфатидилинозит-анкерный сорецептор. RET играет важную роль в парасимпатической, кишечной нервной системе и формировании почек у мышей (Pachnis и др., Development, 1993; 119: 1005). Прекращение функции RET при мутации зародышевой линии вызывает болезнь Хиршспрунга, которую идентифицируют как врожденный аганглиоз дистального кишечника (Manie и др., Trends Genet., 2001; 17: 580). Однако мутации, промотирующие функцию RET, индуцируют MEN2A (множественную эндокринную неоплазию типа 2A), MEN2B и наследственную медуллярную карциному щитовидной железы (FMTC). В частности, доказано, что RET является многообещающим молекулярным объектом для разработки лекарственного средства против рака щитовидной железы (Cote and Gagel, N. Engl. J. Med., 2003; 349: 1566).
КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание новых производных тиено[3,2-d]пиримидина, обладающих ингибирующей активностью в отношении протеинкиназ.
Другой задачей настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции для предупреждения или лечения заболеваний, характеризующихся аномальным ростом клеток.
Согласно аспекту настоящего изобретения, обеспечено производное тиено[3,2-d]пиримидина формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат и сольват:
где Y обозначает -CH=CR1 -, -CC- или -C(=O)NR1-;
L обозначает -C(=O)NR2-, -NR2C(=O)- или -NR2 C(=O)NR2-;
R1 и R2 , каждый независимо, обозначает H, C1-6алкил или C 3-8циклоалкил;
R обозначает H, атом галогена, метил или метокси;
E обозначает C3-14 арил или C2-13гетероарил, который является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, состоящими из группы, включающей атом галогена, -NO2, -CN, -NH2, -OH, -CF 3, C1-6алкил, гидрокси-C1-6алкил, C3-8циклоалкил, -(CH2)n-C 1-6алкиламино, -(CH2)n-диС1-6 алкиламино, -(CH2)nC1-6алкокси, -(CH2)n-OS(=O)2-C1-6 алкил, -(CH2)n-C3-14арил, -(CH 2)n-C2-13гетероарил и -(CH2 )n-C2-13гетероциклоалкил, где n равно целому числу от 0 до 3, и арил, гетероарил и гетероциклоалкил, каждый независимо, является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным, из группы, включающей C1-6алкил, гидрокси-C 1-6алкил, атом галогена, диC1-6алкиламино и C1-6алкокси; и
Z обозначает H, -C(=O)R 3, C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, C3-8циклоалкил, C2-7гетероциклоалкил, C 3-14арил или C2-13гетероарил, где арил, гетероарил и гетероциклоалкил, каждый независимо, является незамещенным или замещенным C1-6алкилом, C1-6алкокси, C3-8циклоалкилом, R3-C2-7гетероциклоалкилом или C2-7гетероциклоалкилом, и R3 обозначает C1-6алкил, C3-6циклоалкил или фенил.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения обеспечена фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболеваний, характеризующихся аномальным ростом клеток в результате чрезмерной экспрессии протеинкиназы, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
Производные тиено[3,2-d]пиримидина по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты обладают превосходной ингибирующей активностью в отношении протеинкиназ, и фармацевтическая композиция, содержащая такие соединения, является эффективной для предупреждения или лечения заболеваний, характеризующихся аномальным ростом клеток.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее настоящее изобретение описано подробно.
В соединении формулы (I) по изобретению E предпочтительно представляет собой фенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, индолил, изоксазолил или пиразолил, который является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, состоящими из группы, включающей атом галогена, -NO2, -CN, -NH2, -OH, -CF 3, C1-6алкил, C3-8циклоалкил, -(CH 2)n-C1-6алкиламино, -(CH2 )n-диС1-6алкиламино, -(CH2) nC1-6алкокси, -(CH2)n-OS(=O) 2-C1-6алкил, -(CH2)n-C 3-14арил, -(CH2)n-C2-13 гетероарил и -(CH2)n-C2-13гетероциклоалкил, где n равно целому числу от 0 до 3. Более предпочтительно, если арил представляет собой фенил; гетероарил представляет собой пирролил или имидазолил; и гетероциклоалкил представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или диазепанил, где указанный арил, гетероарил и гетероциклоалкил, каждый независимо, является незамещенным или замещенным C1-6алкилом, атомом галогена, диC1-6алкиламино или C1-6 алкокси.
В соединении формулы (I) по изобретению Z предпочтительно обозначает H, метил, этил, 2-гидроксиэтил, 2-морфолиноэтил, изопропил, циклопропил, циклопентил, циклопропилкарбонил, бензоил, фенил, 4-метоксифенил, 4-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил, 4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил, пиридин-4-ил, пиридин-2-ил, 5-метилпиридин-2-ил или 6-метилпиридин-3-ил.
Предпочтительным соединением по настоящему изобретению является производное тиено[3,2-d]пиримидина, выбранное из группы, состоящей из
1) (E)-3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамида;
2) (E)-3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-N-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)-4-метилбензамида;
3) (E)-3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-N-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-4-метилбензамида;
4) (E)-N-(3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-4-метилфенил)-3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамида;
5) (E)-N-(3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-4-метилфенил)-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-(трифторметил)бензамида;
6) (E)-N-(3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамида;
7) (E)-N-(3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-4-метилфенил)-4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)бензамида;
8) 4-амино-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
9) 4-амино-N-(5-(3-метоксифенилкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
10) 4-амино-N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
11) 4-амино-N-(5-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенилкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
12) 4-амино-N-(5-(3,5-диметоксифенилкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
13) 4-(4-метоксифениламино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
14) N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)-4-(3,4,5-триметоксифениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
15) N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)-4-(6-метилпиридин-3-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
16) 4-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
17) 4-(изопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
18) N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)-4-(метиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
19) 4-(2-гидроксиэтиламино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
20) N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)-4-(2-морфолиноэтиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
21) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
22) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
23) 4-(3-(4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамидо)-4-метилбензамидо)-2-(трифторметил)бензилацетата;
24) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-(гидроксиметил)-3-(трифторметил)фенилкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
25) 4-(3-(4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамидо)-4-метилбензамидо)-2-(трифторметил)бензил метансульфоната;
26) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-((4-метил-1H-имидазол-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
27) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
28) N-(5-(3-бром-5-(трифторметилкарбамоил)фенил)-2-метилфенил)-4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
29) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(6-морфолинопиридин-3-илкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
30) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
31) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(2,4-диметил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенилкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
32) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
33) (S)-4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенилкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
34) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(4-гидроксиметил)-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенилкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
35) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
36) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метокси-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
37) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
38) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенилкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
39) 4-амино-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
40) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-морфолино-3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
41) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(3-(диметиламино)пропиламино)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
42) 4-амино-N-(5-бензамидо-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
43) 4-амино-N-(5-(3,5-диметоксибензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
44) N-(5-бензамидо-2-метилфенил)-4-(5-метилпиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
45) N-(5-(3-(1H-пиррол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)-4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
46) 4-амино-N-(5-(3-(диметиламино)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
47) N-(5-(3-(1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)-4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
48) 4-амино-N-(5-(3-фтор-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
49) 4-амино-N-(5-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
50) 1-(4-(3-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксиамидо)-4-метилфенилкарбамоил)-2-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-илацетата;
51) N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
52) N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(пиридин-4-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
53) N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(пиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
54) 4-амино-N-(5-(изохинолин-1-карбоксиамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
55) 4-амино-N-(5-(изохинолин-3-карбоксиамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
56) 4-амино-N-(5-(4-метоксихинолин-2-карбоксиамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
57) N-(5-(1H-индол-2-карбоксиамидо)-2-метилфенил)-4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
58) 4-амино-N-(2-метил-5-(пиколинамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
59) 4-амино-N-(2-метил-5-(никотинамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
60) 4-амино-N-(5-(изоникотинамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
61) 4-амино-N-(2-метил-5-(3-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
62) 4-амино-N-(5-(3-фторфениламидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
63) 4-амино-N-(2-метил-5-(2-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
64) (R)-4-амино-N-(5-(3-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
65) 4-амино-N-(5-(3-метоксибензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
66) 4-амино-N-(2-метил-5-(4-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
67) N-(3-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксиамидо)-4-метилфенил)-5-циклопропилизоксазол-3-карбоксамида;
68) 4-амино-N-(5-(1-(4-фторбензил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксиамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
69) N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(метиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
70) 4-(циклоамино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
71) 4-(циклопентиламино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
72) N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(6-метилпиридин-3-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
73) 4-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
74) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
75) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
76) (S)-4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
77) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-((4-метил-1H-имидазол-1-ил)метил)-3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
78) N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(метиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
79) 4-(этиламино)-N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
80) 4-(циклопентиламино)-N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
81) N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
82) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
83) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
84) (R)-4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
85) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
86) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(морфолино-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
87) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-((4-метил-1,4-диазепам-1-ил)метил)-3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
88) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-(2,4-диметил-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
89) 4-(циклопропиламино)-N-(2-фтор-5-(3-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
90) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(2,4-диметил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
91) N-(5-(3-(1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)-4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
92) (S)-4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
93) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1,4-диазепам-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
94) (R)-4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-3-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
95) (S)-4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-3-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
96) N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(1-метилпиперидин-4-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
97) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-(диэтиламино)-3-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
98) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
99) N-(2-хлор-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
100) (R)-4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-3-(трифторметил)бензамидо)-2-фторфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
101) N-(2-хлор-5-(3-(2,4-диметил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
102) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(морфолиноамино)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
103) N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)-4-(фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
104) 4-(циклопропиламино)-N-(2-фтор-5-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
105) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(2-(диметиламино)этиламино)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
106) (S)-4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-3-(трифторметил)бензамидо)-2-фторфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
107) (S)-4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-фторфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
108) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(2,4-диметил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-фторфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
109) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(пиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
110) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
111) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
112) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
113) (R)-4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
114) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(диэтиламино)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
115) 4-(циклопропиламино)-N-(5-(3-(этиламино)-5-(трифторметил)бензамидо-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
116) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(1-метилпиперидин-4-иламино)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
117) 4-(циклопропиламино)-N-(3-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
118) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метокси-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
119) 4-(циклопропилкарбоксиамидо)-N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
120) 4-бензамидо-N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
121) 4-(циклопропиламино)-N-(2-фтор-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
122) 4-амино-N-(5-(3-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)уреидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
123) 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
124) 3-((4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)этинил)-4-метил-N-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)бензамида;
125) N-(3-((4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)этинил)-4-метилфенил)-3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамида;
126) 3-((4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида;
127) 3-((4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)этинил)-N-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)-4-метилбензамида;
128) 3-((4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)этинил)-4-метил-N-(4-(1-метилпиперазин-1-илокси)-3-(трифторметил)фенил)бензамида и
его фармацевтически приемлемой соли, гидрата и сольвата.
При получении соединения формулы (I) по изобретению исходный материал или промежуточный продукт может представлять собой соединения формул (II)-(V):
где
A обозначает атом галогена, -OR4, -SR4, -S(=O)R4 , -S(=O)2R4, -NR4R5 или -NR4C(=O)R5;
R 4 и R5, каждый независимо, обозначает H, C 1-6алкил, C3-8циклоалкил, -C(=O)R6 , C2-7гетероциклоалкил, C3-14арил или C 2-13гетероарил, где арил, гетероарил и гетероциклоалкил, каждый независимо, является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-6алкила, C 2-7циклоалкила, C1-6алкокси и C2-7 гетероциклоалкила;
R6 обозначает H, C1-6алкил или C2-7циклоалкил;
X обозначает -NH2 или -C(O)OH;
Y обозначает -CHCR7-, -CC- или -C(O)NR7-, где R7 обозначает H, C1-6алкил или C 3-8циклоалкил; и
R обозначает H, атом галогена, метил или метокси.
Соединение формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват демонстрирует превосходную ингибирующую активность в отношении протеинкиназ.
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для предупреждения или лечения заболеваний, характеризующихся аномальным ростом клеток в результате чрезмерной экспрессии протеинкиназы, содержащую в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
Протеинкиназа может включать Bcr-Abl, FGFR, Flt, KDR, PDGFR, Fms, Kit, Raf, Tie2, Src и Ret. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обладает превосходной ингибирующей активностью в отношении этих киназ.
Заболевание, характеризующееся аномальным ростом клеток, может включать рак желудка, рак легких, рак печени, колоректальный рак, рак тонкой кишки, рак поджелудочной железы, рак головного мозга, рак костей, меланому, рак молочной железы, склерозирующий аденоз, рак матки, рак шейки матки, рак головы и шеи, рак пищевода, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак почки, саркому, рак простаты, рак уретры, рак мочевого пузыря, рак крови, лимфому, псориаз и фиброаденому.
Например, рак крови может представлять собой лейкоз, множественную миелому или миелодиспластический синдром; и лимфома может представлять собой болезнь Ходжкина или неходжкинскую лимфому.
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает способ для предупреждения или лечения заболеваний, характеризующихся аномальным ростом клеток в результате чрезмерной экспрессии протеинкиназы, включающий введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата субъекту, нуждающемуся в предупреждении или лечении заболеваний, характеризующихся аномальным ростом клеток в результате чрезмерной экспрессии протеинкиназы.
Дневная доза соединения по изобретению, предлагаемая для введения человеку (с массой тела примерно 70 кг), может составлять от 1 мг/день до 2000 мг/день. Соединение по изобретению можно вводить один раз в день единой дозой или поделенными дозами. Понятно, что дневную дозу следует определять, учитывая различные существенные факторы, включающие состояние, возраст, массу тела и пол субъекта, подлежащего лечению, способ введения и тяжесть заболевания; и, таким образом, предложенную выше дозу никоим образом не следует считать ограничением области настоящего изобретения.
Настоящее изобретение обеспечивает производные тиено[3,2-d]пиримидина, представленные формулой (I), или их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемая соль должна иметь низкую токсичность для человека и не должна оказывать вредного воздействия на биологическую активностью и психохимические свойства исходного соединения. Фармацевтически приемлемые соли включают аддитивную соль кислоты, образованную фармацевтически приемлемой свободной кислотой и основным соединением формулы (I); соль щелочного металла (например, натриевую соль) и соль щелочноземельного металла (например, кальциевую соль); аддитивную соль органического основания, образованную органическим основанием и карбокислотным соединением формулы (I); и аддитивную соль аминокислоты.
Предпочтительные солевые формы соединений по изобретению включают соль, образованную неорганической кислотой или органической кислотой. Примерами неорганических кислот являются соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, перхлорная кислота и бромноватая кислота. Примерами органических кислот являются уксусная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, фталевая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, винная кислота, салициловая кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, бензойная кислота, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота. Аддитивную соль органического основания можно получить, используя органическое основание, такое как трис(гидроксиметил)метиламин и дициклогексиламин. Аддитивную соль аминокислоты можно получить, используя природную аминокислоту, например аланин и глицин.
Эти соли можно получать общеизвестным способом. Например, можно получать соли, растворяя соединение формулы (I) в смешивающемся с водой растворителе, таком как метанол, этанол, ацетон и 1,4-диоксан; добавляя к нему свободную кислоту или свободное основание; и затем проводя кристаллизацию.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит в качестве активного ингредиента бициклическое гетероарильное производное, представленное формулой (I), его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, композиция может дополнительно содержать обычный нетоксический фармацевтически приемлемый носитель, усиливающий агент или разбавитель и составляется для парентерального введения или перорального приема, например, в виде таблетки, капсулы, пилюли, раствора или суспензии.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать общеизвестные добавки, такие как разбавитель, подсластитель, связующее, агент для повышения растворимости, соагент для повышения растворимости, смачивающий агент, эмульгатор, изоосмотический агент, абсорбент, разрыхлитель, антиоксидант, консервант, лубрикант, наполнитель и ароматизаторы. Примерами добавок являются лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, глицин, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, стерин, стеарат магния, магнийалюмосиликат, крахмал, желатин, трагакантовая камедь, альгиновая кислота, альгинат натрия, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, агар, вода, этанол, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, хлорид натрия, хлорид кальция, апельсиновая эссенция, земляничная эссенция, ванильная эссенция и др.
Примерами носителей, используемых в композиции для инъекций по настоящему изобретению, являются дистиллированная вода, физиологический раствор, раствор глюкозы, глюкозоподобный раствор, спирт, простой гликолевый эфир (например, полиэтиленгликоль 400), масло, жирная кислота, эфир жирной кислоты, глицерид, ПАВ, суспензирующий агент и эмульгатор.
Следующие примеры предназначены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема.
Соединение из примера получения 1 получают согласно реакционной схеме 1, приведенной ниже.
Реакционная схема 1
Пример получения 1: 7-бром-4-(метилтио)тиено[3,2-d]пиримидин
Стадия 1: тиено[3,2-d]пиримидин-4 (3H)-он
Метил-3-аминотиофен-2-карбоксилат (15 г, 98,57 ммол.) (Matrix, Cat # 018289, CAS [22288-78-4]) растворяют в формамиде (50 мл) и смесь перемешивают при 180°C в течение 5 час. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре еще 2 часа и затем фильтруют, получая указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 12,48 (ушир., 1H), 8,18 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,40 (д, J=5,1 Гц, 1H).
Стадия 2: 7-бромтиено[3,2-d]пиримидин-4 (3H)-он
Тиено[3,2-d]пиримидин-4 (3H)-он (4,9 г) растворяют в уксусной кислоте (20 мл) и затем добавляют к нему бром (5 мл). Реакционную смесь перемешивают в закупоренном реакторе при 120°C в течение 10 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перегоняют при пониженном давлении для удаления уксусной кислоты. Полученную смесь добавляют к ледяной воде и полученное твердое вещество отфильтровывают и затем сушат, получая указанное в заголовке соединение без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 ) 12,75 (ушир.с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,24 (с, 1H).
Стадия 3: 7-бром-4-хлортиено[3,2-d]пиримидин
7-Бромтиено[3,2-d]пиримидин-4 (3H)-он (5,9 г) растворяют в POCl3 (20 мл) и затем перемешивают при 150°C в течение 3 час. После охлаждения до комнатной температуры остающийся POCl3 концентрируют и добавляют к ледяной воде, получая твердое вещество. Это твердое вещество промывают насыщенным раствором NaHCO3 и сушат в токе газообразного N2, получая указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 ) 9,16 (с, 1H), 8,79 (с, 1H).
Стадия 4: 7-бром-4-(метилтио)тиено[3,2-d]пиримидин
7-Бром-4-хлортиено[3,2-d]пиримидин (2 г, 8,07 ммол.) растворяют в ТГФ (27 мл) и затем добавляют к нему NaSMe (650 мг, 9,28 ммол.) при 0ºC. После перемешивания в течение 15 час добавляют к смеси ледяную воду. Полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат в токе газообразного N2 , получая указанное в заголовке соединение без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) 9,09 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 2,76 (с, 3H).
Соединение из примера 1 получают согласно реакционной схеме 2, приведенной ниже.
Реакционная схема 2
Пример 1: (E)-3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид
Стадия 1: 7-бромтиено[3,2-d]пиримидин-4-амин
7-Бром-4-хлортиено[3,2-d]пиримидин (5 г, 20,17 ммол.), полученный на стадии 3 примера получения 1, и 2,0M раствор NH3 в изопропаноле (50 мл) добавляют в закупориваемый реакционный сосуд и перемешивают при 100°C в течение 12 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, получая твердое вещество. Это твердое вещество промывают водой и сушат в токе газообразного N2, получая указанное в заголовке соединение (3,8 г, 83%) без дополнительной очистки.
MS m/z [M+1] 229,97; 231,98.
Стадия 2: 7-винилтиено[3,2-d]пиримидин-4-амин
7-Бромтиено[3,2-d]пиримидин-4-амин (2,4 г, 10,43 ммол.) растворяют в диоксане (30 мл) и затем обрабатывают газообразным N2 в течение 20 мин. Добавляют к смеси Pd(PPh3)4 (723 мг, 0,63 ммол.) и трибутил(винил)олово (3,35 мл, 11,5 ммол.) и перемешивают при 120°C в течение 7 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют к смеси водный раствор KF (10%, 30 мл) и перемешивают в течение 2 час. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают этилацетатом. Водный слой отделяют от органического слоя и экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над MgSO 4 и концентрируют. Полученную смесь очищают методом хроматографии на силикагеле (ДХМ/MeOH=95/5), получая указанное в заголовке соединение, имеющее желтый цвет.
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,41 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 6,95 (дд, 1H), 6,36 (д, 1H), 5,38 (д, 1H).
Стадия 3: (E)-этил-3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-4-метилбензоат
7-Винилтиено[3,2-d]пиримидин-4-амин (2,5 г, 14,12 ммол.), этил-3-йод-4-метилбензоат (4,1 г, 14,12 ммол.), Pd(OAc)2 (190 мг, 0,85 ммол.), три-(2-фурил)фосфин (295 мг, 1,27 ммол.), DIEA (4,7 мл, 28,24 ммол.) растворяют в ДМФА (47 мл) и затем перемешивают при 120°C в течение 18 час. Реакционную смесь фильтруют и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Полученную смесь очищают методом хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (3,3 г, выход 69%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,48 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,50 (с, 2Н), 7,39 (д, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 4,32 (кв, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 1,32 (т, 3Н);
МС m/z [M+1] 340,28.
Стадия 4: (E)-3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-4-метилбензойная кислота
(E)-этил-3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-4-метилбензоат (3,0 г, 8,84 ммол.) растворяют в смеси метанола (15 мл) и ТГФ (15 мл) и добавляют LiOH (1,8 г, 44,19 ммол.), растворенный в воде (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Органический слой концентрируют и добавляют по капле 1N раствор HCl, получая твердое вещество. Это твердое вещество отфильтровывают и сушат в токе газообразного N2 , получая указанное в заголовке соединение (2,45 г, 89% выход) без дополнительной очистки.
МС m/z [M+1] 312,17.
Стадия 5: (E)-3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид
(E)-3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-4-метилбензойную кислоту (30 мг, 0,096 ммол.) растворяют в ДМФА (1 мл), добавляют к ней 3-(трифторметил)бензенамин (16 мг, 0,096 ммол.), HATU (110 мг, 0,289 ммол.) и TEA (67 мкл, 0,48 ммол.) и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Полученную смесь очищают методом хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (36 мг, 82% выход).
МС m/z [M+1] 455,20.
Пример 2: (E)-3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-N-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)-4-метилбензамид
Повторяют методику стадии 5 примера 1 за исключением использования (E)-3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-4-метилбензойной кислоты и 4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)анилина, получая указанное в заголовке соединение (см. таблицу 1).
Пример 3: (E)-3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-N-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-4-метилбензамид
Повторяют методику стадии 5 примера 1 за исключением использования (E)-3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-4-метилбензойной кислоты и 3-(4-этилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)анилина, получая указанное в заголовке соединение (см. таблицу 1).
Соединение из примера 4 получают согласно реакционной схеме 3, приведенной ниже.
Реакционная схема 3
Пример 4: (E)-N-(3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-4-метилфенил)-3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамид
Стадия 1: (E)-7-(2-метил-5-нитростирил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-амин
Повторяют методику стадии 3 примера 1 за исключением использования 2-йод-1-метил-4-нитробензола (TCI Laboratory Chemicals, Cat. # 10706, CAS [7745-92-8]) вместо этил-3-йод-4-метилбензоата, получая указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,50 (с, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,45 (с, 2Н), 2,58 (с, 3Н); МС m/z [M+1] 313,25.
Стадия 2 : (E)-7-(5-амино-2-метилстирил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-амин
(E)-7-(2-метил-5-нитростирил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-амин (0,3 г, 0,96 ммол.) растворяют в этилацетате (5 мл) и затем добавляют к нему SnCl2·2H2O (1 г, 4,81 ммол.) и конц. HCl (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. По завершении взаимодействия добавляют раствор NH4OH до pH 5. Далее добавляют безводный Na 2CO3 до pH 7. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают несколько раз этилацетатом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (260 мг, 84% выход) без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,54 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,28 (д, 2Н), 7,14 (д, 1Н), 6,57 (д, 2Н), 2,98 (м, 2Н), 0,80 (м, 2Н), 0,65 (м, 2Н); МС m/z 309,32 [M+1].
Стадия 3: (E)-N-(3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-4-метилфенил)-3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамид
(E)-7-(5-амино-2-метилстирил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-амин (100 мг, 0,354 ммол.) и 3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензойную кислоту (96 мг, 0,354 ммол.) растворяют в ДМФА (1,5 мл), к раствору добавляют HATU (404 мг, 1,063 ммол.) и TEA (0,248 мл, 1,7728 ммол.) и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Полученную смесь очищают методом хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (142 мг, 75% выход).
МС m/z [M+1] 535,15.
Пример 5: (E)-N-(3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-4-метилфенил)-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-(трифторметил)бензамид
Повторяют методику стадии 3 примера 4 за исключением использования 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-(трифторметил)бензойной кислоты вместо 3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензойной кислоты, получая указанное в заголовке соединение (см. таблицу 1).
Пример 6: (E)-N-(3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид
(E)-7-(5-амино-2-метилстирил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-амин (100 мг, 0,354 ммол.) растворяют в безводном ТГФ, добавляют к нему TEA (0,1 мл, 0,709 ммол.) и 3-(трифторметил)бензоилхлорид (81 мг, 0,390 ммол.) при комнатной температуре и перемешивают в течение 4 час. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Полученную смесь очищают методом хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (138 мг, 86% выход) (см. таблицу 1).
Пример 7: (E)-N-(3-(2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)винил)-4-метилфенил)-4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)бензамид
Повторяют методику стадии 3 примера 4 за исключением использования 4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)бензойной кислоты вместо 3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензойной кислоты, получая указанное в заголовке соединение (см. таблицу 1).
Соединение из примера получения 2 получают согласно реакционной схеме 4, приведенной ниже.
Реакционная схема 4
Пример получения 2: 4-(метилтио)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновая кислота
Стадия 1: 4-(метилтио)-7-винилтиено[3,2-d]пиримидин
Повторяют методику стадии 2 примера 1 за исключением использования 7-бром-4-(метилтио)тиено[3,2-d]пиримидина (500 мг, 1,92 ммол.), получаемого на стадии 4 примера получения 1, получая указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 9,05 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,02 (дд, 1H), 6,45 (д, 1H), 5,49 (д, 1H), 2,74 (с, 3H).
Стадия 2: 4-(метилтио)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбальдегид
4-(метилтио)-7-винилтиено[3,2-d]пиримидин (350 мг, 1,68 ммол.) растворяют в CHCl3/MeOH (2 мл/2 мл) и обрабатывают озоном при 78°C в течение 30 мин. Когда исходный материал исчезает, реакционную смесь обрабатывают газообразным N2 при той же температуре в течение 5 мин, нагревают до комнатной температуры и добавляют к смеси диметилсульфид (0,37 мл, 5,04 ммол.). Реакционную смесь концентрируют, получая желтое твердое вещество. Это твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в токе газообразного N2, получая указанное в заголовке соединение без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 ) 10,30 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 2,77 (с, 3H).
Стадия 3: 4-(метилтио)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновая кислота
NaH2PO4·2H 2O (513 мг, 3,29 ммол.) растворяют в воде (2 мл) и затем добавляют к нему 4-(метилтио)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбальдегид (300 мг, 1,68 ммол.), растворенный в ацетоне (3 мл) и ДМСО (3 мл), при 0°C. NaClO2 (194 мг, 2,15 ммол.) растворяют в воде (2 мл), добавляют при той же температуре к реакционной смеси, которую перемешивают в течение 2 час. По завершении взаимодействия добавляют к реакционной смеси дополнительное количество воды (10 мл), перемешивают в течение 2 час и фильтруют, получая твердое вещество. Это твердое вещество промывают несколько раз водой и сушат в токе газообразного N2, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,98 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 2,72 (с, 1H).
Соединение из примера 8 получают согласно реакционной схеме 5, приведенной ниже.
Реакционная схема 5
Пример 8: 4-амино-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Стадия 1: этил 4-метил-3-(4-(метилтио)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамидо)бензоат
4-(метилтио)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновую кислоту (2 г, 10,2 ммол.), полученную на стадии 3 примера получения 2, растворяют в ДМФА (40 мл), добавляют к раствору метил 3-амино-4-метилбензоат (1,2 г, 7,3 ммол.), HATU (8,3 г, 22 ммол.) и DIPEA (6,4 мл, 36,6 ммол.) и перемешивают при 45°C в течение 18 час. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и последовательно промывают водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Полученную смесь очищают методом хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (2,5 г).
МС m/z [M+1] 388,09.
Стадия 2: этил 4-метил-3-(4-(метилсульфинил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамидо)бензоат
Этил 4-метил-3-(4-(метилтио)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамидо)бензоат (500 мг, 1,29 ммол.) растворяют в ДХМ (6 мл) и добавляют к нему m-CPBA (290 мг, 1,67 ммол.) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, разбавляют ДХМ (30 мл) и промывают насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой сушат над безводным MgSO4, фильтруют через целит и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение без дополнительной очистки.
МС m/z [M+1] 404,07.
Стадия 3: этил 3-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамидо)-4-метилбензоат
Повторяют методику стадии 1 примера 1 за исключением использования соединения, получаемого на стадии 2 примера 8, получая указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 11,89 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 7,95 (с, 2H), 7,66 (д, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 4,32 (кв, 2H), 2,54 (с, 3H), 1,33 (т, 3H); МС m/z [M+1] 356,9.
Стадия 4: 3-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамидо)-4-метилбензойная кислота
Повторяют методику стадии 4 примера 1 за исключением использования соединения, получаемого на стадии 3 примера 8, получая указанное в заголовке соединение.
МС m/z [M+1] 329,1.
Стадия 5: 4-амино-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Повторяют методику стадии 5 примера 1 за исключением использования соединения, получаемого на стадии 4 примера 8, получая указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 11,80 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,80 (д, 1Н, J=1,6 Гц), 8,52 (с, 1Н), 8,20-8,17 (м, 1Н), 8,00-7,97 (м, 2H), 7,95-8,95 (ушир.с, 2H), 7,63-7,60 (м, 1Н), 7,52 (т, 1Н, J=8,0 Гц), 7,40-7,36 (м, 2H), 2,51 (с, 3H).
Пример 9: 4-амино-N-(5-(3-метоксифенилкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Повторяют методику стадии 5 примера 1 за исключением использования 3-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамидо)-4-метилбензойной кислоты, получаемой на стадии 4 примера 8, и 3-метоксианилина, получая указанное в заголовке соединение (см. таблицу 1).
Пример 10: 4-амино-N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Повторяют методику стадии 5 примера 1 за исключением использования 3-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамидо)-4-метилбензойной кислоты, получаемой на стадии 4 примера 8, и 3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)анилина, получая указанное в заголовке соединение (см. таблицу 1).
Пример 11: 4-амино-N-(5-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенилкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Повторяют методику стадии 5 примера 1 за исключением использования 3-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамидо)-4-метилбензойной кислоты, получаемой на стадии 4 примера 8, и 4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)бензенамина, получая указанное в заголовке соединение (см. таблицу 1).
Пример 12: 4-амино-N-(5-(3,5-диметоксифенилкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Повторяют методику стадии 5 примера 1 за исключением использования 3-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамидо)-4-метилбензойной кислоты, получаемой на стадии 4 примера 8, и 3,5-диметоксианилина, получая указанное в заголовке соединение (см. таблицу 1).
Соединение из примера 13 получают согласно реакционной схеме 6, приведенной ниже.
Реакционная схема 6
Пример 13: 4-(4-метоксифениламино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Стадия 1: N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)-4-(метилтио)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Повторяют методику стадии 1 примера 8 за исключением использования соединения, получаемого в примере получения 2, и 3-амино-4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамида, получая указанное в заголовке соединение.
МС m/z [M+1] 503,09.
Стадия 2: N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)-4-(метилсульфинил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Повторяют методику стадии 2 примера 8 за исключением использования соединения, получаемого на стадии 1 примера 13, получая указанное в заголовке соединение.
МС m/z [M+1] 519,08.
Стадия 3: 4-(4-метоксифениламино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)-4-(метилсульфинил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид (30 мг, 0,060 ммол.) растворяют в диоксане (1 мл) и добавляют к раствору DIPEA (20 мкл, 0,119 ммол.) и 4-метоксибензоламин (37 мг, 0,298 ммол.). Реакционную смесь перемешивают при 120°C в течение 18 час, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученную смесь очищают методом хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (28 мг, 81% выход).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) 11,85 (с, 1Н), 10,56 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,63-7,57 (м, 3H), 7,47 (д, 2H), 7,01 (д, 2H), 3,79 (с, 3H), 2,54 (с, 3H); МС m/z [M+1] 578,07.
Пример 14: N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)-4-(3,4,5-триметоксифениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Повторяют методику стадии 3 примера 13 за исключением использования соединения, получаемого на стадии 2 примера 13, и 3,4,5-триметоксианилина, получая указанное в заголовке соединение (см. таблицу 1).
Пример 15: N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)-4-(6-метилпиридин-3-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Повторяют методику стадии 3 примера 13 за исключением использования соединения, получаемого на стадии 2 примера 13, и 6-метилпиридин-3-амина, получая указанное в заголовке соединение (см. таблицу 1).
Пример 16: 4-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Повторяют методику стадии 3 примера 13 за исключением использования соединения, получаемого на стадии 2 примера 13, и 4-(4-этилпиперазин-1-ил)анилина, получая указанное в заголовке соединение (см. таблицу 1).
Пример 17: 4-(изопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Повторяют методику стадии 3 примера 13 за исключением использования соединения, получаемого на стадии 2 примера 13, и изопропиламина, получая указанное в заголовке соединение (см. таблицу 1).
Пример 18: N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)-4-(метиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Повторяют методику стадии 3 примера 13 за исключением использования соединения, получаемого на стадии 2 примера 13, и метиламингидрохлорида, получая указанное в заголовке соединение (см. таблицу 1).
Пример 19: 4-(2-гидроксиэтиламино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Повторяют методику стадии 3 примера 13 за исключением использования соединения, получаемого на стадии 2 примера 13, и 2-аминоэтанола, получая указанное в заголовке соединение (см. таблицу 1).
Пример 20: N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)-4-(2-морфолиноэтиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Повторяют методику стадии 3 примера 13 за исключением использования соединения, получаемого на стадии 2 примера 13, и 2-морфолиноэтанамина, получая указанное в заголовке соединение (см. таблицу 1).
Соединение из примера получения 3 получают согласно реакционной схеме 7, приведенной ниже.
Реакционная схема 7
Пример получения 3: 4-хлортиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновая кислота
Стадия 1: 7-метилтиено[3,2-d]пиримидин-4 (3H)-он
Метил 3-амино-4-метилтиофен-2-карбоксилат (3,0 г) добавляют в формамид (5 мл) и смесь перемешивают при 200°C в течение 3 час. После охлаждения до комнатной температуры добавляют в смесь воду (50 мл) и затем перемешивают в течение 15 час при комнатной температуре, получая твердое вещество. Это твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат в токе газообразного N2, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 12,50 (ушир., 1H), 8,16 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 2,30 (с, 3H).
Стадия 2: 4-хлор-7-метилтиено[3,2-d]пиримидин
7-Метилтиено[3,2-d]пиримидин-4 (3H)-он (1,5 г) добавляют к POCl3 (10 мл) и смесь перемешивают при 110°C в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют и разбавляют ДХМ, добавляют к смеси насыщенный раствор NaHCO3. Водный слой экстрагируют ДХМ, объединяют органические слои. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 9,06 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 2,43 (с, 3H).
Стадия 3: 7-(бромметил)-4-хлортиено[3,2-d]пиримидин
4-хлор-7-метилтиено[3,2-d]пиримидин (6,62 г, 33,0 ммол.) и NBS (5,87 г, 33,0 ммол.) растворяют в CCl 4 (100 мл) и добавляют к смеси бензоилпероксид (1,0 г, 80% чистоты). Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение часа, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через целит и концентрируют, получая без дополнительной очистки указанное в заголовке соединение, имеющее желтый цвет.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 9,15 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 4,93 (с, 2H).
Стадия 4: (4-хлортиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)метилацетат
7-(бромметил)-4-хлортиено[3,2-d]пиримидин (9,17 г, 33,0 ммол.) растворяют в ДМФА (54 мл) и затем добавляют к раствору ацетат натрия (27 г, 330 ммол.) и йодид калия (10,96 г, 66,0 ммол.). Реакционную смесь перемешивают при 35°C в течение 4 час, разбавляют этилацетатом и промывают 5 раз насыщенным раствором тиосульфата натрия. Реакционную смесь сушат над MgSO 4, фильтруют, концентрируют и очищают методом хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 9,06 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 5,38 (с, 2H), 2,06 (с, 3H).
Стадия 5: (4-хлортиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)метанол
(4-хлортиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)метилацетат (3,12 г, 12,06 ммол.) растворяют в ТГФ (240 мл) и затем добавляют к раствору 1N раствор NaOH (100 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают 30 мин, разбавляют этилацетатом и экстрагируют водный слой этилацетатом. Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют, получая без дополнительной очистки указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 9,09 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 5,47 (т, 1H), 4,84 (д, 2H).
Стадия 6: 4-хлортиено[3,2-d]пиримидин-7-карбальдегид
(4-хлортиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)метанол (215 мг, 0,99 ммол.) и MnO2 (863 мг, 9,9 ммол., 10 экв.) растворяют в хлороформе (10 мл) и перемешивают при 70°C в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через целит и концентрируют, получая без дополнительной очистки указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) 10,30 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 9,20 (с, 1H).
Стадия 7: 4-хлортиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновая кислота
NaH2PO4·2H 2O (170 мг, 1,07 ммол.) растворяют в воде (0,6 мл) и добавляют к нему 4-хлортиено[3,2-d]пиримидин-7-карбальдегид (100 мг, 0,47 ммол.), растворенный в ДМСО (4,8 мл), при 10°C. Реакционную смесь охлаждают до 0°C и добавляют NaClO2 (170 мг, 1,88 ммол.), растворенный в воде (0,6 мл), при 0°C. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 2 час и добавляют к смеси воду (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 час и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 9,07 (с, 1H), 8,87 (с, 1H).
Соединение из примера 21 получают согласно реакционной схеме 8, приведенной ниже.
Реакционная схема 8
Пример 21: 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Стадия 1: этил 3-(4-хлортиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамидо)-4-метилбензоат
Повторяют методику стадии 1 примера 8 за исключением использования соединения, получаемого в примере получения 3, в качестве исходного материала, получая указанное в заголовке соединение.
МС m/z [M+1] 376,05.
Стадия 2: этил 3-(4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамидо)-4-метилбензоат
Повторяют методику стадии 3 примера 13 за исключением использования соединения, получаемого на стадии 1 примера 21, в качестве исходного материала, получая указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 11,91 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 4,32 (кв, 2H), 3,08-3,03 (м, 1Н), 2,54 (с, 3H), 1,33 (т, 3H), 0,86 (ушир.с, 2H), 0,70 (ушир.с 2H); МС m/z [M+1] 397,93.
Стадия 3: 3-(4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамидо)-4-метилбензойная кислота
Повторяют методику стадии 4 примера 1 за исключением использования соединения, получаемого на стадии 2 примера 21, в качестве исходного материала, получая указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 13,02-12,80 (м, 1Н), 11,90 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,64 (дд, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 3,07-3,03 (м, 1Н), 2,54 (с, 3H), 0,86 (ушир.с, 2H), 0,70 (ушир.с, 2H).
Стадия 4: 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Повторяют методику стадии 5 примера 1 за исключением использования соединения, получаемого на стадии 3 примера 21, в качестве исходного материала, получая указанное в заголовке соединение.
МС m/z [M+1] 512,06.
Соединение из примера получения 4 получают согласно реакционной схеме 9, приведенной ниже.
Реакционная схема 9
Пример получения 4: 4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d)пиримидин-7-карбоновая кислота
Стадия 1: (4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиридин-7-ил)метанол
Изопропанол (590 мл) и циклопропиламин (102 мл, 1,5 мол.) добавляют к соединению (59 г, 29,3 ммол.), полученному на стадии 5 примера получения 3, и перемешивают в течение 12 час при кипении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют, разбавляют этилацетатом (1 л), промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия раствор (800 мл ×3) и затем концентрируют. Полученную смесь кристаллизуют, используя смесь метанол/диэтиловый эфир/гексан (1:10:10, об./об./об.), получая указанное в заголовке соединение (46,5 г).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) 8,42 (с, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,84 (с, 1H), 5,23-5,19 (т, 1H), 4,70 (д, 2H), 2,96 (м, 1H), 0,78 (м, 2H), 0,62 (м, 2H).
Стадия 2: 4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбальдегид
Соединение (46,5 г, 210 ммол.), полученное на стадии 1 примера получения 4, растворяют в хлороформе (2,0 л), добавляют к нему диоксид марганца (183 г, 2,1 мол.) и перемешивают в течение 12 час при кипении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, диоксид марганца отфильтровывают через целит и фильтрат концентрируют и сушат, получая указанное в заголовке соединение (40,9 г) без дополнительной очистки.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 10,3 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,30 (д, 1H), 2,99 (м, 1H), 0,80 (м, 2H), 0,65 (м, 2H).
Стадия 3: 4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновая кислота
NaH2PO4·2H 2O (67 г, 429 ммол.) растворяют в воде (220 мл), медленно добавляют к нему соединение (41 г, 187 ммол.), полученное на стадии 2 примера получения 4, растворенное в смеси ацетон/диметилсульфоксид (1:1, об./об.) (640 мл), охлаждают до 0°C и перемешивают в течение 30 мин. Медленно добавляют к реакционной смеси при 0°C NaClO2 (25,3 г, 280 ммол.), растворенный в воде (220 мл), и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 час. Добавляют к реакционной смеси воду (400 мл) для ликвидации геля и полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают последовательно водой, этилацетатом и диметиловым эфиром. Добавляют этилацетат (400 мл) и перемешивают для удаления остающегося растворителя диметилсульфоксида. Твердое вещество отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (32 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6 ) 8,97 (с, 1H), 8,75 (ушир.с, 1H), 8,59 (с, 1H), 3,05 (м, 1H), 0,86 (м, 2H), 0,69 (м, 2H).
Соединение из примера получения 5 получают согласно реакционной схеме 10, приведенной ниже.
Реакционная схема 10
Пример получения 5: 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-(трифторметил)бензоламин
Стадия 1: метил 4-гидрокси-3-(трифторметил)бензоат
4-гидрокси-3-(трифторметил)бензойную кислоту (2 г, 9,7 ммол.) растворяют в метаноле (40 мл) и добавляют к ней 12N HCl (10 капель). Реакционную смесь перемешивают при 90°C в течение 48 час, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют, далее добавляют к смеси этилацетат (100 мл). Реакционную смесь промывают насыщенным раствором NaHCO3 и органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (2,07 г, 91%) без дополнительной очистки.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 11,60 (с, 1H), 8,02 (м, 2H), 7,10 (д, 1H), 4,26 (кв, 2H), 1,28 (т, 3H).
Стадия 2: метил 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-(трифторметил)бензоат
В круглодонной колбе, обернутой фольгой, растворяют метил 4-гидрокси-3-(трифторметил)бензоат (500 мг, 2,13 ммол.) в метиленхлориде (10 мл). Добавляют к раствору 4-гидрокси-1-метилпиперидин (0,25 мл, 2,13 ммол.), PPh3 (670 мг, 2,56 ммол.) и DIAD (0,50 мл, 2,56 ммол.) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 23 час. Добавляют к реакционной смеси DTAD (4,26 ммол.) и PPh3 (1,12 г, 4,26 ммол.) при 0°C, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час. Полученную смесь концентрируют и затем очищают методом хроматографии на силикагеле (Hex/EA=1/1 ДХМ/MeOH=10/1), получая указанное в заголовке соединение (512 мг, 76%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) 8,14 (дд, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 4,30 (кв, 2H), 2,35 (м, 2H), 2,24 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 1,93 (м, 2H), 1,73 (м, 2H), 1,27 (т, 3H).
Стадия 3: 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-(трифторметил)бензойная кислота
Метил 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-(трифторметил)бензоат (512 мг, 1,61 ммол.) растворяют в смеси ТГФ (1,5 мл), MeOH (1,5 мл) и H2O (1,5 мл) и затем добавляют к смеси NaOH (193 мг, 4,84 ммол.). Реакционную смесь перемешивают при 90°C в течение 22 час, охлаждают до комнатной температуры и добавляют к смеси по капле 1N HCl до pH 4. Реакционную смесь концентрируют и добавляют смешанный растворитель (ДХМ/MeOH=5/1). Остающееся твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (391 мг, 80%) без дополнительной очистки.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) 8,16 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 4,93 (м, 1H), 3,03 (м, 4H), 2,63 (с, 3H), 2,15 (м, 2H), 1,95 (м, 2H).
Стадия 4: трет-бутил 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-(трифторметил)фенилкарбамат
4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-(трифторметил)бензойную кислоту (200 мг, 0,659 ммол.) растворяют в t-BuOH (6 мл) и затем добавляют туда DPPA (0,21 мл, 0,989 ммол.) и TEA (0,14 мл, 0,989 ммол.). Реакционную смесь перемешивают при 90°C в течение 23 час, охлаждают до комнатной температуры и добавляют насыщенный раствор NaHCO3. Водный слой промывают этилацетатом и объединенный органический слой сушат над Na2SO 4, фильтруют и концентрируют. Полученную смесь очищают методом хроматографии на силикагеле (ДХМ/MeOH=10/1), получая указанное в заголовке соединение (82 мг, 45%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 9,44 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 2,66 (м, 2H), 2,38 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 1,93 (м, 2H), 1,74 (м, 2H), 1,46 (с, 9H).
Стадия 5: 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-(трифторметил)бензоламин
Трет-бутил 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-(трифторметил)фенилкарбамат (82 мг, 0,299 ммол.) растворяют в метиленхлориде (1 мл) и добавляют к нему TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час и затем концентрируют. Реакционную смесь разбавляют этиленхлоридом и промывают насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой сушат над Na2 SO4, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (63 мг, 77%) без дополнительной очистки.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6 ) 6,97 (дд, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 5,00 (с, 2H), 4,26 (м, 1Н), 2,50 (м, 2H), 2,13 (с, 3H), 2,10 (м, 2H), 1,86 (м, 2H), 1,61 (м, 2H).
Соединение из примера получения 6 получают согласно реакционной схеме 11, приведенной ниже.
Реакционная схема 11
Пример получения 6: 3-амино-4-метил-N-(3-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)бензамид
Стадия 1: 3-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)анилин
3-бром-5-(трифторметил)анилин (1,2 мл, 8,60 ммол.) и 2-метилимидазол (847 мг, 10,3 ммол.) растворяют в диметилсульфоксиде (8,6 мл) и к раствору добавляют CuI (490 мг, 2,58 ммол.), 8-хинолинол (370 мг, 2,58 ммол.) и карбонат калия (2,38 г, 17,2 ммол.). Реакционную смесь обрабатывают газообразным N2 в течение 10 мин для обезгаживания и проводят взаимодействие при 120°C в течение 12 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к смеси 14% водный раствор гидроксида аммония. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре, разбавляют этилацетатом (30 мл) и промывают водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Концентрированную смесь фильтруют на колонке с диоксидом кремния, используя этилацетат для удаления примесей меди, и фильтрат отгоняют при пониженном давлении. Концентрированную смесь кристаллизуют из этилацетата (3 мл) и н-гексана (30 мл), получая указанное в заголовке соединение (1,31 г) в виде светло-зеленого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 7,27 (с, 1H), 6,90 (с, 2H), 6,78 (с, 2H), 5,93 (с, 2H), 2,26 (с, 3H).
Стадия 2: 4-метил-N-(3-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-нитробензамид
3-нитро-4-метилбензойную кислоту (14,8 г, 81,5 ммол.) растворяют в ДМФА (150 мл) и добавляют к ней HATU (62 г, 163 ммол.) и DIPEA (57 мл, 326 ммол.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, добавляют 3-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)анилин (13,1 г, 54,3 ммол.) и перемешивают при 45°C в течение 16 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором NaHCO3 . Органический слой сушат над безводным MgSO4, фильтруют через целит и концентрируют. Остаток кристаллизуют из этилацетата и гексана, получая указанное в заголовке соединение (27 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 10,9 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,25-8,22 (м, 2H), 8,16 (с, 1Н), 7,74-7,71 (д, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 2,55 (с, 3H), 2,34 (с, 3H).
Стадия 3: 3-амино-4-метил-N-(3-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)бензамид
Соединение (27 г, 72,1 ммол.), полученное на стадии 2 примера получения 6, растворяют в этаноле (300 мл), добавляют к нему SnCl2·2H2O (81 г, 360 ммол.) и перемешивают при 80°C в течение 3 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают несколько раз насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой сушат над безводным MgSO 4, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение без дополнительной очистки.
МС m/z [M+1] 375,25.
Пример 22: 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Соединение (7,2 г, 31 ммол.), полученное на стадии 3 примера получения 4, растворяют в ДМФА (100 мл) и затем добавляют к нему HATU (25 г, 65,4 ммол.) и DIPEA (23 мл, 131 ммол.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, добавляют к смеси 3-амино-4-метил-N-(3-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)бензамид (8,2 г, 22 ммол.), полученный на стадии 3 примера получения 6, и перемешивают при 45°C в течение 16 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой сушат над безводным MgSO4, фильтруют через целит и концентрируют. Остаток кристаллизуют из этилацетата и гексана, получая указанное в заголовке соединение (5 г).
1H ЯМР (ДМСО-d6) 11,9 (с, 1Н), 10,8 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 3,04 (м, 1Н), 2,55 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 0,84 (м, 2H), 0,69 (м, 2H).
Соединение из примера получения 7 получают согласно реакционной схеме 12, приведенной ниже.
Реакционная схема 12
Пример получения 7: 4-(3-амино-4-метилбензамидо)-2-(трифторметил)бензилацетат
Стадия 1: 1-(бромметил)-4-нитро-2-(трифторметил)бензол
Повторяют методику стадии 3 примера получения 3 за исключением использования 1-метил-4-нитро-2-(трифторметил)бензола в качестве исходного материала, получая указанное в заголовке соединение.
МС m/z [M+1] 283,09, 285,97.
Стадия 2: 4-нитро-2-(трифторметил)бензилацетат
Повторяют методику стадии 4 примера получения 3 за исключением использования соединения, получаемого на стадии 1 примера получения 7, в качестве исходного материала, получая указанное в заголовке соединение.
МС m/z [M+1] 264,05.
Стадия 3: 4-амино-2-(трифторметил)бензилацетат
Повторяют методику стадии 2 примера 1 за исключением использования соединения, получаемого на стадии 2 примера получения 7, в качестве исходного материала, получая указанное в заголовке соединение.
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,24 (д, 1H), 6,91 (д, 1H), 6,76 (дд, 1H), 5,71 (с, 2H), 4,99 (с, 2H), 2,00 (с, 3H).
Стадия 4: 4-(4-метил-3-нитробензамидо)-2-(трифторметил)бензилацетат
Повторяют методику стадии 2 примера получения 6 за исключением использования соединения, получаемого на стадии 3 примера получения 7, в качестве исходного материала, получая указанное в заголовке соединение.
МС m/z [M+1] 397,10.
Стадия 5: 4-(3-амино-4-метилбензамидо)-2-(трифторметил)бензилацетат
Повторяют методику стадии 3 примера получения 6 за исключением использования соединения, получаемого на стадии 4 примера получения 7, в качестве исходного материала, получая указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 10,36 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,08 (кв, 2H), 5,17 (с, 2H), 5,11 (с, 2H), 2,12 (с, 3H), 2,07 (с, 3H); МС m/z [M+1] 368,98.
Соединения из примеров 23-26 получают согласно реакционной схеме 13, приведенной ниже.
Реакционная схема 13
Пример 23: 4-(3-(4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамидо)-4-метилбензамидо)-2-(трифторметил)бензилацетат
Повторяют методику примера 22 за исключением использования соединения, получаемого в примере получения 7, вместо 3-амино-4-метил-N-(3-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)бензамида, получая указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 11,91 (с, 1Н), 10,60 (с, 1Н), 8,99 (ушир.с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,69 (ушир.с, 1Н), 8,53 (ушир.с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 5,19 (с, 2H), 3,06-3,04 (м, 1Н), 2,89 (с, 3H), 2,08 (с, 3H), 0,85-0,80 (м, 2H), 0,70-0,64 (м, 2H); МС m/z [M+1] 584,04.
Пример 24: 4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-(гидроксиметил)-3-(трифторметил)фенилкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Повторяют методику стадии 5 примера получения 3 за исключением использования соединения, получаемого в примере 23, вместо (4-хлортиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)метилацетата, получая указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 11,91 (с, 1Н), 10,50 (с, 1Н), 8,99 (ушир.с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,68 (ушир.с, 1Н), 8,52 (ушир.с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,72 (дд, 2H), 7,47 (д, 1Н), 5,44 (ушир.с, 1Н), 4,64 (д, 2H), 3,09-3,05 (м, 1Н), 2,70 (с, 3H), 0,92-0,80 (м, 2H), 0,76-0,65 (м, 2H); МС m/z [M+1] 541,96.
Пример 25: 4-(3-(4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамидо)-4-метилбензамидо)-2-(трифторметил)бензил метансульфонат
4-(циклопропиламино)-N-(5-(4-(гидроксиметил)-3-(трифторметил)фенилкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид (300 мг, 0,554 ммол.) растворяют в ДХМ (2,5 мл) и к раствору добавляют TEA (0,15 мл, 1,11 ммол.). Добавляют к реакционной смеси метансульфонилхлорид (66 мкл, 0,83 ммол.) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 час и разбавляют ДХМ (10 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) 11,92 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н), 8,99 (ушир.с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,68 (ушир.с, 1Н), 8,52 (ушир.с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,72 (дд, 2H), 7,49 (д, 1Н), 4,86 (с, 2H), 3,12-3,05 (м, 1Н), 2,67 (с, 3H), 1,20 (с, 3H), 0,92-0,87 (м, 2H), 0,74-0,60 (м, 2H); МС m/z [M+1] 619,98.
Пример 26: 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-((4-метил-1H-имидазол-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
4-(3-(4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамидо)-4-метилбензамидо)-2-(трифторметил)бензилметансульфонат (30 мг, 0,048 ммол.) растворяют в ДМФА (1 мл), к раствору добавляют K2CO3 (20 мг, 0,145 ммол.) и 4-метил-1H-имидазол (20 мг, 0,242 ммол.) и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (10 мл) и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученную смесь очищают методом хроматографии на силикагеле (MeOH/ДХМ=5/95), получая указанное в заголовке соединение (23 мг, 78% выход).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 11,94 (с, 1Н), 10,74 (с, 1Н), 8,99 (ушир.с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,68 (ушир.с, 1Н), 8,53 (ушир.с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,74 (д, 2H), 7,51 (д, 1Н), 4,47 (с, 2H), 3,09-3,02 (м, 1Н), 2,24 (с, 3H), 1,17-1,00 (м, 2H), 0,85-0,78 (м, 2H).
Пример 27: 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенилкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Повторяют методику стадии 5 примера 1 за исключением использования 3-(4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамидо)-4-метилбензойной кислоты, получаемой на стадии 3 примера 21, и 3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)анилина, получая указанное в заголовке соединение (см. таблицу 1).
Пример 28: N-(5-(3-бром-5-(трифторметилкарбамоил)фенил)-2-метилфенил)-4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Повторяют методику стадии 5 примера 1 за исключением использования 3-(4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамидо)-4-метилбензойной кислоты, получаемой на стадии 3 примера 21, и 3-бром-5-(трифторметил)анилина, получая указанное в заголовке соединение (см. таблицу 1).
Пример 29: 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(6-морфолинопиридин-3-илкарбамоил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Повторяют методику стадии 5 примера 1 за исключением использования 3-(4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамидо)-4-метилбензойной кислоты, получаемой на стадии 3 примера 21, и 6-морфолинопиридин-3-амина, получая указанное в заголовке соединение (см. таблицу 1).
Пример 30: 4-(циклопропиламино)-N-(5-(6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илкарбамоил)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Повторяют методику стадии 5 примера 1 за исключением использования 3-(4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамидо)-4-метилбензойной кислоты, получаемой на стадии 3 примера 21, и 6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амина, получая указанное в заголовке соединение (см. таблицу 1).
Примеры 31 и 34-38
Повторяют методику примера 22 за исключением использования соответствующего исходного соединения (см. таблицу 1).
Примеры 32 и 33
Повторяют методику примера 26 за исключением использования соответствующего исходного соединения (см. таблицу 1).
Соединение из примера 39 получают согласно реакционной схеме 14, приведенной ниже.
Реакционная схема 14
Пример 39: 4-амино-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Стадия 1: 4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновая кислота
Повторяют методики стадий 2 и 3 примера получения 2 за исключением использования соединения, получаемого на стадии 2 примера 1, в качестве исходного материала, получая указанное в заголовке соединение.
МС m/z [M+1] 196,03.
Стадия 2: 4-амино-N-(2-метил-5-нитрофенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Повторяют методику примера 8 за исключением использования соединения, получаемого на стадии 1 примера 39, в качестве исходного материала, получая указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) 12,12 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,84 (ушир.с, 2H), 7,55 (д, 1H), 2,60 (с, 3H);
МС m/z [M+1] 330,06.
Стадия 3 : 4-амино-N-(5-амино-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Соединение (1 г, 3,0 ммол.), полученное на стадии 2 примера 39, добавляют к метанолу (15 мл) и Pd/C (200 мг) и перемешивают в атмосфере H2 в течение 14 час при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (152 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) 11,48 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 7,88 (ушир.с, 2H), 7,59 (д, 1H), 6,88 (д, 1H), 6,27 (дд, 1H), 4,92 (ушир.с, 2H), 2,27 (с, 3H);
МС m/z [M+1] 300,09.
Стадия 4: 4-амино-N-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
4-амино-N-(5-амино-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид (30 мг, 0,1 ммол.) растворяют в ТГФ (1 мл) и добавляют к нему (42 мкл, 0,30 ммол.). Добавляют к реакционной смеси 3-(трифторметил)бензоилхлорид (19 мкл, 0,13 ммол.) при 0°C и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 час. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (10 мл) и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученную смесь очищают методом хроматографии на силикагеле (3/97 MeOH/ДХМ), получая указанное в заголовке соединение (35 мг, 74% выход).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 11,74 (с, 1H), 10,51 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,94 (с, 2H), 7,77 (т, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,27 (д, 1H), 2,44 (с, 3H).
Соединение из примера получения 8 получают согласно реакционной схеме 15, приведенной ниже.
Реакционная схема 15
Пример получения 8: N-(3-амино-4-метилфенил)-4-морфолино-3-(трифторметил)бензамид
Стадия 1: 4-морфолино-3-(трифторметил)бензонитрил
4-фтор-3-(трифторметил)бензонитрил (2,0 г, 10,58 ммол.) растворяют в диметилацетамиде (35 мл), добавляют к нему морфолин (2,88 мл, 31,73 ммол.) и проводят взаимодействие смеси при 145°C в течение 19 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают органический слой водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Концентрированную смесь кристаллизуют из этилацетата (10 мл) и н-гексана (80 мл), получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (2,1 г).
1H ЯМР (ДМСО-d 6) 8,17 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 3,71 (м, 4H), 2,99 (м, 4H).
Стадия 2: 4-морфолино-3-(трифторметил)бензойная кислота
4-морфолино-3-(трифторметил)бензонитрил (2,1 г, 8,016 ммол.) растворяют в смеси тетрагидрофуран/метанол/вода (1:1:1, об./об./об., 20 мл), к раствору добавляют гидроксид натрия (1,9 г, 48,10 ммол.) и перемешивают в течение 40 час при кипении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и медленно добавляют к смеси 1N гидрохлорид до pH 3-4. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и диметиловым эфиром и затем сушат, получая указанное в заголовке соединение (694 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 8,15 (д, 2H), 7,57 (д, 1H), 3,70 (м, 4H), 2,95 (м, 4H).
Стадия 3: N-(4-метил-3-нитрофенил)-4-морфолино-3-(трифторметил)бензамид
4-морфолино-3-(трифторметил)бензойную кислоту (694 мг, 2,523 ммол.) растворяют в диметилформамиде (5,6 мл), к раствору добавляют HATU (1,92 г, 5,047 ммол.), N,N-диизопропилэтиламин (1,37 мл, 7,851 ммол.) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют к реакционной смеси 4-метил-3-нитроанилин (256 мг, 1,682 ммол.) и проводят взаимодействие при 45°C в течение 19 час. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют этилацетатом (10 мл) и промывают водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл). Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Концентрированную смесь кристаллизуют из этилацетата (3 мл) и н-гексана (30 мл), получая указанное в заголовке соединение (673 мг) в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) = 10,7 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,25 (м, 2H), 7,98 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 3,72 (м, 4H), 2,96 (м, 4H).
Стадия 4: N-(3-амино-4-метилфенил)-4-морфолино-3-(трифторметил)бензамид
N-(4-метил-3-нитрофенил)-4-морфолино-3-(трифторметил)бензамид (68 мг, 0,17 ммол.) растворяют в этаноле (1,7 мл), добавляют к раствору хлорид олова (190 мг, 0,83 ммол.) и проводят взаимодействие смеси при кипении с обратным холодильником в течение 3 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и затем промывают водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают дистиллированной водой (10 мл × 3), сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Концентрированный раствор кристаллизуют из этилацетата (2 мл) и н-гексана (20 мл), получая указанное в заголовке соединение в виде ярко-желтого твердого вещества (26 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 10,0 (с, 1Н), 8,21 (м, 2H), 7,61 (д, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 4,84 (с, 2H), 3,72 (м, 4H), 2,94 (м, 4H), 2,04 (с, 3H).
Пример 40: 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-морфолино-3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновую кислоту (23 мг, 0,10 ммол.) растворяют в диметилформамиде (1,0 мл), к раствору добавляют HATU (76 мг, 0,20 ммол.) и N,N-диизопропилэтиламин (0,081 мл, 0,47 ммол.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют к реакционной смеси N-(3-амино-4-метилфенил)-4-морфолино-3-(трифторметил)бензамид (25 мг, 0,066 ммол.) и проводят взаимодействие при 45°C в течение 17 час. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют этилацетатом (5 мл) и промывают водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (5 мл × 3), сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Концентрированный реагент кристаллизуют из этилацетата (1 мл) и н-гексана (10 мл), получая указанное в заголовке соединение в виде ярко-коричневого твердого вещества (34 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 11,8 (с, 1Н), 10,4 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,66 (д, 2H), 8,50 (с, 1Н), 8,26 (д, 2H), 7,65 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 3,74 (м, 4H), 3,03 (м, 1Н), 2,98 (м, 4H), 2,48 (с, 3H), 0,85 (м, 2H), 0,68 (м, 2H).
Соединение из примера получения 9 получают согласно реакционной схеме 16, приведенной ниже.
Реакционная схема 16
Пример получения 9: трет-бутил 3-амино-4-метилфенилкарбамат
Стадия 1 : трет-бутил 4-метил-3-нитрофенилкарбамат
4-метил-3-нитроанилин (5,0 г, 32,86 ммол.) растворяют в безводном ТГФ (25 мл). Медленно добавляют к реакционной смеси трет-бутил бикарбонат (7,5 мл, 32,86 ммол.), растворенный в безводном ТГФ (25 мл), смесь перемешивают при 65°C в течение 18 час. По завершении взаимодействия остающийся органический растворитель отгоняют при пониженном давлении и добавляют воду. Полученное желтое твердое вещество отфильтровывают и сушат, получая указанное в заголовке соединение без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) 9,76 (с, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,57 (дд, 1H), 7,39 (д, 1H), 2,43 (с, 3H), 1,48 (с, 9H).
Стадия 2: трет-бутил 3-амино-4-метилфенилкарбамат
Трет-бутил 4-метил-3-нитрофенилкарбамат (7,6 г, 30,13 ммол.) растворяют в этаноле (167 мл) и проводят взаимодействие в атмосфере газообразного H2 при давлении 50 фунт/кв.дюйм (3,52 кг/см2). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 час и затем концентрируют посредством фильтрования через целит, получая указанное в заголовке соединение без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) 8,92 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,64 (д, 1H), 6,48 (д, 1H), 4,73 (с, 2H), 1,88 (с, 3H), 1,44 (с, 9H).
Соединение из примера 82 получают согласно реакционной схеме 17, приведенной ниже.
Реакционная схема 17
Пример 82: 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Стадия 1: трет-бутил 3-(4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамидо)-4-метилфенилкарбамат
4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновую кислоту (5,3 г, 22,49 ммол.), полученную на стадии 3 примера получения 4, растворяют в ДМФА (60 мл). Последовательно добавляют к реакционной смеси трет-бутил 3-амино-4-метилфенилкарбамат (6 г, 26,99 ммол.), полученный на стадии 2 примера получения 9, EDCI (6,5 г, 33,74 ммол.), HOBT (6,1 г, 44,98 ммол.) и TEA (4,7 мл, 33,74 ммол.), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час. По завершении взаимодействия добавляют к смеси воду (120 мл) и полученное желтое твердое вещество отфильтровывают и сушат, получая указанное в заголовке соединение без дополнительной очистки.
МС m/z [M+1] 439,84.
Стадия 2: N-(5-амино-2-метилфенил)-4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Трет-бутил 3-(4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамидо)-4-метилфенилкарбамат (7 г, 15,93 ммол.) растворяют в ДХМ (80 мл), добавляют к раствору TFA (12 мл, 159,3 ммол.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 час. По завершении взаимодействия реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении для удаления органического растворителя и остающейся TFA и добавляют к смеси воду (20 мл). Реакционную смесь нейтрализуют при помощи 2,0 N раствора NaOH и полученное желтое твердое вещество отфильтровывают и сушат, получая указанное в заголовке соединение без дополнительной очистки.
МС m/z [M+1] 339,87.
Стадия 3: 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)бензамидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Повторяют методику стадии 5 примера 1 за исключением использования N-(5-амино-2-метилфенил)-4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида и 4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)бензойной кислоты, получая указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 11,8 (с, 1Н), 10,6 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,67 (д, 2H), 8,47 (с, 2H), 8,39 (д, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 2,18 (с, 3H), 0,84 (м, 2H), 0,66 (м, 2H).
Примеры 41-81 и примеры 83-121
Повторяют методику примера 39, 40 или 82 за исключением использования соответствующего исходного соединения (см. таблицу 1).
Пример 122: 4-амино-N-(5-(3-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)уреидо)-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
4-амино-N-(5-амино-2-метилфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид (50 мг, 0,167 ммол.), полученный на стадии 3 примера 39, растворяют в безводном ТГФ (1 мл), добавляют к раствору TEA (47 мкл, 0,334 ммол.) и трифосген (17 мг, 0,059 ммол.) при 0°C и смесь перемешивают в течение 2 час. Добавляют к реакционной смеси 4-хлор-3-(трифторметил)бензоламин (49 мг, 0,251 ммол.) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 10 час. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (10 мл) и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученную смесь очищают методом хроматографии на силикагеле (MeOH/ДХМ=3/97), получая указанное в заголовке соединение (54 мг, 60%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 11,70 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,89 (ушир.с, 2H), 7,60 (м, 2H), 7,28 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 2,40 (с, 3H).
Пример 123: 4-(циклопропиламино)-N-(2-метил-5-(3-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Повторяют методику примера 122 за исключением использования соединения, получаемого на стадии 2 примера 82, вместо N-(5-амино-2-метилфенил)-4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида, получая указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 11,76 (ушир., 2H), 9,06 (д, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,64 (м, 2H), 8,51 (с, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,32 (м, 2H), 7,19 (м, 1Н), 3,04 (м, 1Н), 2,37 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 0,85 (м, 2H), 0,69 (м, 2H).
Соединение из примера 124 получают согласно реакционной схеме 18, приведенной ниже.
Реакционная схема 18
Пример 124: 3-((4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)этинил)-4-метил-N-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)бензамид
Стадия 1: 4-(метилтио)-7-((триметилсилил)этинил)тиено[3,2-d]пиримидин
7-бром-4-(метилтио)тиено[3,2-d]пиримидин (3 г, 11,49 ммол.) растворяют в ацетонитриле (30 мл) и затем добавляют к раствору бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид (204 мг, 0,29 ммол.), CuI (76 мг, 0,40 ммол.), дициклогексиламин (2,5 мл, 12,64 ммол.) и этинилтриметилсилан (3,2 мл, 22,98 ммол.). Реакционную смесь обрабатывают газообразным N2 в течение 15 мин и перемешивают при 80°C в течение 14 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через целит и промывают этилацетатом (50 мл). Фильтрат промывают насыщенным раствором соли и концентрируют посредством сушки над MgSO 4. Полученную смесь очищают методом хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан=1:9~2:8), получая указанное в заголовке соединение (2,1 г, 65% выход) в виде желтоватого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) 9,05 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 2,74 (с, 3H), 0,30 (с, 9H); МС m/z: 279,34 [M+1].
Стадия 2: 7-этинил-4-(метилтио)тиено[3,2-d]пиримидин
4-(метилтио)-7-((триметилсилил)этинил)тиено[3,2-d]пиримидин (500 мг, 1,8 ммол.) растворяют в ТГФ (5 мл) при 1,0 M и затем добавляют к нему раствор фторида тетрабутиламмония (3,6 мл, 3,6 ммол.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем концентрируют. Полученную смесь очищают методом хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан=2:8~3:7), получая указанное в заголовке соединение (340 мг, 91% выход) в виде желтоватого твердого вещества.
1 H ЯМР (400 МГц, CDC13) 9,07 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 3,44 (с, 1H), 2,88 (с, 3H); МС m/z: 207,23 [M+1].
Стадия 3: этил 4-метил-3-((4-(метилтио)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)этинил)бензоат
7-этинил-4-(метилтио)тиено[3,2-d]пиримидин (850 мг, 4,12 ммол.) растворяют в ДМФА (9 мл) и затем добавляют к раствору этил 3-йод-4-метилбензоат (902 мг, 4,12 ммол.), Pd(PPh 3)4 (242 мг, 0,2 l ммол.), CuI (59 мг, 0,31 ммол.) и DIEA (1,0 мл, 6,18 ммол.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час и концентрируют посредством фильтрования через целит. Полученную смесь очищают методом хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан=l:9~2:8), получая указанное в заголовке соединение(1,1 г, 72% выход) в виде желтоватого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDC1 3) 9,11 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 4,33 (кв., 2H), 2,78 (с, 3H), 2,61 (с, 3H), 1,34 (т, 3H); МС m/z: 369,44 [M+1].
Стадия 4 : этил 3-((4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)этинил)-4-метилбензоат
Этил-4-метил-3-((4-(метилтио)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)этинил)бензоат (440 мг, 1,19 ммол.) растворяют в метиленхлориде (6 мл) и затем к раствору добавляют m-CPBA (616 мг, 3,57 ммол.) при 0ºC. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин и добавляют метиленхлорид (20 мл). Реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (30 мл × 3). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют через целит и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) 9,58 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 4,33 (кв., 2H), 3,54 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 1,34 (т, 3H); МС m/z: 385,50 [M+1].
Стадия 5 : этил-3-((4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)этинил)-4-метилбензоат
Этил-3-((4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)этинил)-4-метилбензоат (50 мг, 0,13 ммол.) растворяют в диоксане (1 мл) и затем добавляют к раствору циклопропиламин (37 мг, 0,65 ммол.) и DIEA (0,1 мл, 0,65 ммол.). Реакционную смесь перемешивают при 120ºC в течение 8 час и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют этилацетат (5 мл) и промывают реакционную смесь насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют через целит и концентрируют. Полученную смесь очищают методом хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан=2:8~4:6), получая указанное в заголовке соединение (32 мг, 65% выход).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,52 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,09 (м, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,89 (дд, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 4,32 (кв, 2H), 3,58 (м, 4H), 2,58 (с, 3H), 1,32 (т, 3H); МС m/z: 382,59 [M+1].
Стадия 6: 3-((4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)этинил)-4-метилбензойная кислота
Повторяют методику стадии 4 примера 1 за исключением использования соединения, получаемого на стадии 5 примера 123, в качестве исходного материала, получая указанное в заголовке соединение.
МС m/z: 350,09 [M+1].
Стадия 7: 3-((4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)этинил)-4-метил-N-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5 (трифторметил)фенил)бензамид
Повторяют методику стадии 5 примера 1 за исключением использования соединения, получаемого на стадии 6 в примере 124, в качестве исходного материала, получая указанное в заголовке соединение.
МС m/z: 573,17 [M+1].
Пример 125: N-(3-((4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)этинил)-4-метилфенил)-3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамид
Повторяют методику стадии 3 примера 124 за исключением использования 2-йод-1-метил-4-нитробензола (TCI Laboratory Chemicals, Cat. # 10706, CAS [7745-92-8]) вместо 3-йод-4-метилбензоата для получения продукта и затем, используя данный продукт, повторяют методику стадий с 1 по 3 примера 4, получая указанное в заголовке соединение.
МС m/z: 573,19 [M+1].
Пример 126: 3-((4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамид
Повторяют методику стадии 5 примера 1 за исключением использования 3-((4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)этинил)-4-метилбензойной кислоты, получаемой на стадии 6 примера 124, и (4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)анилина, получая указанное в заголовке соединение.
МС m/z: 605,15 [M+1].
Пример 127: 3-((4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)этинил)-N-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)-4-метилбензамид
Повторяют методику стадии 5 примера 1 за исключением использования 3-((4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)этинил)-4-метилбензойной кислоты, получаемой на стадии 6 примера 124, и (4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)анилина, получая указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) 10,54 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,19 (м, 3H), 8,05 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 3,55 (с, 2H), 2,98 (м, 1Н), 2,59 (с, 3H), 2,38 (м, 10H), 0,97 (т, 3H), 0,80 (м, 2H), 0,64 (м, 2H).
Пример 128: 3-((4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)этинил)-4-метил-N-(4-(1-метилпиперазин-1-илокси)-3-(трифторметил)фенил)бензамид
Повторяют методику стадии 5 примера 1 за исключением использования 3-((4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)этинил)-4-метилбензойной кислоты, получаемой на стадии 6 примера 124, и 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-(трифторметил)анилина, получая указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) 10,41 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 3,01 (м, 1Н), 2,60 (с, 3H), 2,38 (м, 4H), 2,28 (с, 3H), 1,93 (м, 2H), 1,71 (м, 2H), 0,83 (м, 2H), 0,69 (м, 2H).
Структуры, данные ЯМР и МС m/z для соединений, полученных в примерах с 1 по 128, суммированы в таблице 1 .
Тест 1: исследование активации киназы (IC50)
Используют киназный домен (Millipore), содержащий полные цитоплазматические последовательности Bcr-Ablwt и Bcr-AblT315I мутационных киназ и набор для исследования тирозинкиназ (Panvera, P2837), для определения ингибирующей активации на Bcr-abl. Аналогичным способом также проводят определения для других киназ, таких как FGFR, Flt, KDR, PDGFR, Fms, Kit, Raf, Tie2, Src и Ret. Для получения образца каждое соединение, полученное в примерах с 1 по 128, 10-кратно разбавляют киназным буфером до концентрации 10~0,0001 мкМ.
Каждую киназу разбавляют киназным буфером до концентрации 30-300 нг/образец, используя каждое значение Kd. Киназный буфер содержит 100 мМ HEPES (pH 7,4), 25 мМ MgCl 2, 10 мМ MnCl2 и 250 мкМ Na3VO 4,и после фильтрования его хранят в холодильнике.
Тест проводят на 96-луночных полистирольных круглодонных планшетах. Сначала 10 мкл разбавленного образца объединяют с 10 мкл раствора фермента при комнатной температуре в течение 10 мин, применяя вибратор. Добавляют к образцу 10 мкл маточного раствора Poly (Glu, Tyr) 4:1 (Sigma) с подходящей концентрацией и 10 мкл раствора АТФ (5-300 мкМ) и проводят взаимодействие при комнатной температуре в течение 60 мин на вибраторе. Через 60 мин к смеси добавляют раствор ЭДТА для завершения взаимодействия киназы и реакционную смесь оставляют на вибраторе на 5 мин при комнатной температуре. Смешивают трейсер, антитело и поляризирующий флуоресценцию (FP) разбавленный реакционный раствор с соотношением 1:1:3, получая индикаторный раствор, 50 мкл которого добавляют к каждому образцу, и проводят взаимодействие при комнатной температуре в течение 30 мин на вибраторе. Для измерения флуоресценции блокируют свет и определяют значение FP, используя FP прибор (длина волны возбуждения: 485 нм и длина волны испускания: 530 нм).
Рассчитывают ингибирование киназной реакции для образца в диапазоне 0~100% по сравнению с контрольной группой и в качестве значения концентрации ингибирования (IC50) получают концентрацию по x-оси при 50% ингибировании.
Концентрация 50% ингибирования (IC50)
Y=низ+(верх-низ)/(1+10exp(X-logIC 50))
Значения IC50 киназ Bcr-Abl wt и Bcr-AbIT315I для соединений, полученных в примерах, суммированы в таблице 2.
Таблица 2 | |||||
Пример | Bcr-Ablwt | Bcr-AbIT315I | Пример | Bcr-Ablwt | Bcr-AbIT315I |
3 | * | *** | 56 | ** | *** |
6 | ** | *** | 61 | * | * |
7 | * | ** | 65 | * | *** |
8 | * | * | 66 | ** | *** |
12 | * | ** | 67 | * | *** |
14 | ** | *** | 68 | *** | *** |
17 | * | *** | 71 | * | *** |
23 | * | *** | 76 | * | * |
24 | * | * | 78 | * | ** |
29 | * | *** | 83 | * | * |
30 | *** | *** | 86 | * | ** |
31 | * | * | 87 | * | * |
36 | * | *** | 93 | * | * |
39 | * | * | 107 | * | ** |
41 | * | * | 110 | * | ** |
43 | * | ** | 113 | ** | ** |
45 | * | * | 116 | * | * |
49 | * | * | 121 | * | * |
* представляет значение IC50 в диапазоне от 1 нМ до 100 нМ ** представляет значение IC50 в диапазоне от 100 нМ до 1000 нМ *** представляет значение IC 50 в диапазоне от 1000 нМ до 10000 нМ |
Как показано в таблице 2, соединения по изобретению обладают превосходной ингибирующей активностью в отношении Bcr-Abl wt и Bcr-AbIT315I киназ.
Класс C07D495/04 орто-конденсированные системы
Класс A61K31/519 орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами
Класс A61K31/5377 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол
Класс A61K31/551 содержащие два атома азота в качестве кольцевых гетероатомов, например клозапин, дилазеп
Класс A61K31/496 не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен
Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства