способ прогнозирования эффективности лечения и течения опухолевого процесса у больных раком носоглотки

Формула изобретения

Способ прогнозирования эффективности лечения и течения опухолевого процесса у больных раком носоглотки, включающий гематологическое исследование, отличающийся тем, что до начала химиолучевого лечения и перед каждым последующим курсом у больных раком носоглотки III-IV стадии определяют в периферической крови значения коэффициентов отношения среднего объема нейтрофилов и среднего объема лимфоцитов к их абсолютному количеству: MVNe/#Ne и MVLy/#Ly и при значениях коэффициентов в динамике лечения свыше 45 констатируют низкую эффективность лечения и отрицательный прогноз течения заболевания при отсутствии клинических признаков манифестации, а при значениях указанных коэффициентов ниже 45 констатируют положительный эффект лечения и благоприятный прогноз течения заболевания.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при гематологических исследованиях у больных первично-множественным раком носоглотки для оценки эффективности лечения и прогнозирования течения опухолевого процесса.

Известен способ прогнозирования эффективности лечения рецидивов и метастазов рака шейки матки (патент № 2353928, опубл. 27.04.2009 г., Бюл. № 12), включающий определение соотношения объема нейтрофилов к величине их светорассеяния при изучении количественного и качественного состава периферической крови с использованием VCS-технологии в динамике специфического лечения больных, и при значениях этого соотношения ниже 1,0 прогнозируют высокую чувствительность рецидивного и метастатического рака шейки матки к многокурсовой аутогемохимиоиммунотерапии и положительный клинический эффект, при значениях больше 1,0 прогнозируют отсутствие эффекта лечения.

Однако способ включает оценку лишь нейтрофильного звена в реализации эффекта лечения и не учитывается участие лимфоцитов как основных клеток-эффекторов противоопухолевой защиты организма. Вместе с тем, область применения способа ограничена больными раком шейки матки и методом лечения.

Известен способ прогнозирования течения онкологических заболеваний (патент № 2018835, опубл. 30.08.94 г., Бюл. № 16). Способ включает определение в лимфоцитах и нейтрофилах периферической крови содержания гистамина в течение 4-45 суток, вычисление отношения первого показателя ко второму и при его значении, превышающем 0,9, прогнозируют осложнение течения заболевания, появление рецидивов и метастазов.

Однако этот способ предполагает необходимость многократных повторных исследований с длительным промежутком времени для сбора материала. Известен способ прогнозирования ранних рецидивов и/или метастазов рака шейки матки (патент № 2247377, опубл. 27.02.2005 г., Бюл. № 6). Способ включает определение в конце сочетанной лучевой терапии соотношения абсолютного числа лимфоцитов периферической крови к абсолютному числу моноцитов и делением полученного результата на 4,05 и при значениях конечного результата, превышающих единицу, предполагает отсутствие вероятности развития рецидива рака шейки матки в течение первого года после лечения, при значениях ниже единицы - прогнозируют развитие рецидива. Однако вследствие частого развития лучевого патоморфоза на фоне лучевой терапии и, как следствие этого, значительного моноцитоза, регистрируемого в крови больных, область применения способа ограничена использованием только при сочетанной лучевой терапии.

Таким образом, представленные способы прогнозирования, хотя и достаточно эффективны, но разработаны для больных с другими локализациями опухолевого процесса и при других методах лечения.

Целью изобретения является определение эффективности лечения и прогноза течения заболевания у больных местно-распространенным раком носоглотки III-IV стадии.

Поставленная цель достигается тем, что до начала химиолучевого лечения и перед каждым последующим курсом у больных раком носоглотки III-IV стадии определяют в периферической крови значения коэффициентов отношения среднего объема нейтрофилов и среднего объема лимфоцитов к их абсолютному количеству: MVNe/#Ne и MVLy/#Ly и при значениях коэффициентов в динамике лечения свыше 45 констатируют низкую эффективность лечения и отрицательный прогноз течения заболевания при отсутствии клинических признаков манифестации, а при значениях указанных коэффициентов ниже 45 констатируют положительный эффект лечения и благоприятный прогноз течения заболевания.

Изобретение «Способ прогнозирования эффективности лечения и течения опухолевого процесса у больных раком носоглотки» является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины в области гематологических исследований в онкологии в качестве прогностического критерия.

Новизна изобретения заключается в том, что в периферической крови больных определяют коэффициенты отношения объема нейтрофилов и лимфоцитов к их абсолютному количеству и при значениях коэффициентов свыше 45 констатируют низкую эффективность лечения и отрицательный прогноз течения заболевания при отсутствии клинических признаков манифестации, а при значениях указанных коэффициентов ниже 45 констатируют положительный эффект лечения и благоприятный прогноз течения заболевания.

Используемый подход к поиску ранних критериев эффективности химиолучевой терапии определяется тем, что неизбежным осложнением любой противоопухолевой терапии является гематологическая токсичность с большими или меньшими проявлениями, подлежащая последующему лечению. Вместе с тем вклад феномена гемодепрессии в реализацию терапевтического эффекта химиолучевой терапии остается не распознанным (Сокуренко В.П. Скрытая прогностическая неоднородность онкологических больных. / Вопросы онкологии. - 2008. - № 4. - С.480-482.). Имеются данные о реализации терапевтического эффекта опосредованно через систему лимфоцитопоэза. Установлено, что средняя продолжительность жизни больных орофарингеальным раком на протяжении лучевой и химиолучевой терапии находится в положительной зависимости от средних концентраций циркулирующих лимфоцитов (Шутко А.Н., Корытова Л.И., Сокуренко В.П., Екимова Л.П. Системный компонент в формировании отдаленных результатов лучевого и химиолучевого лечения орофарингеального рака. Онкохирургия. - 2009. - т.1, № 2. - С.31.). Усредненные значения коэффициента вариации содержания лимфоцитов находятся в обратной связи с конечными результатами лечения по средней продолжительности жизни при одинаковых стартовых величинах абсолютного содержания лимфоцитов.

В поддержании среднего уровня лимфоцитов в процессе лучевой и химиолучевой терапии ведущая роль принадлежит циркулирующему пулу стволовых клеток. В этой связи представлялось целесообразным проведение анализа связи между эффективностью аутомиелохимиотерапии (АМХТ), применяемой в лечении больных раком носоглотки в комбинации с дистанционной гамматерапией, и показателями периферической крови, в частности интегральными показателями лимфоцитов и нейтрофилов. Основанием для предпочтения исследования параметров нейтрофилов и лимфоцитов послужила их принадлежность к представителям наиболее радио- и химиоповреждаемых звеньев кроветворения (Гранов A.M., Шутко А.Н. Парадоксы злокачественного роста и тканевой несовместимости. - СпБ: Гиппократ, 2002. - 223 с.). Известно также, что объем клеток, являясь одной из фундаментальных и жизненно важных характеристик клеток крови (Орлов С.Н., Новиков К.Н. 1996. Регуляция объема: механизмы, сопряженные клеточные реакции и патофизиологическое значение. / Физиол. Журнал им. Сеченова. - 1996. - № 8-9. - С.1-15.), способен реагировать на изменения состояния организма. Кроме того, взаимосвязь показателей регрессии опухоли с изменениями значений исследуемых лейкоцитарных индексов была подтверждена результатами проведенного нами дисперсионного анализа. Использованный нами метод дисперсионного анализа показал, что из всех организованных факторов наибольшее влияние на выраженность интегральных гематологических показателей, в частности коэффициентов отношения среднего объема нейтрофилов и лимфоцитов к их абсолютному количеству (MVNe/#Ne и MVLy/#Ly), оказало состояние больных, в связи с чем лейкоцитарные индексы - MVNe/#Ne и MVLy/#Ly можно рекомендовать к применению в практической медицине для оценки эффективности лечения больных первично-распространенным раком носоглотки III-IV стадии, а также для прогнозирования течения заболевания.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении, медицинских учреждениях, занимающихся лечением онкологических больных, НИИ онкологии и онкодиспансерах, поскольку оно легко в исполнении и не требует отдельных материальных затрат.

Изобретение «Способ прогнозирования эффективности лечения и течения опухолевого процесса у больных раком носоглотки» выполняется следующим образом.

Больным с местно-распространенным раком носоглотки III-IV стадии (16 человек) до начала и в динамике химиолучевого лечения проводили исследование стандартных показателей периферической крови с использованием гематологического анализатора LH-500 Beckman Coulter (США). Учитывали VSC-показатели нейтрофилов и лимфоцитов периферической крови, а именно V - объем клеток, абсолютное количество нейтрофилов (#Ne), абсолютное количество лимфоцитов (#Ly). Расчетным путем определяли лейкоцитарные индексы (коэффициенты): отношение среднего объема нейтрофилов к их абсолютному количеству - MVNe/#Ne и отношение среднего объема лимфоцитов к их абсолютному количеству - MVLy/#Ly. Полученные данные сопоставляли со значениями указанных показателей в группе лиц (14 человек) без онкологической патологии (доноров).

Включенные в исследование больные получили не менее двух курсов аутомиелохимиотерапии в комбинации с дистанционной гамматерапией в режиме гиперфракционирования. Эффективность используемой схемы лечения оценивали по степени регрессии опухоли. У пролеченных больных регрессия опухоли варьировала в пределах от 0 до 100%. Полученные данные по регрессии опухоли были проанализированы в соответствии со значениями индексов MVNe/#Ne и MVLy/#Ly у больных до начала, после лечения (табл.1).

Таблица 1
Значения индексов MVNe/#Ne и MVLy/#Ly у больных с регрессией (I группа) и стабилизацией (II группа) опухолевого процесса
Группы	Индексы
	MVNe/#Ne M±m (n)	MVLy/#Ly M±m (n)
Доноры	38,18±3,41 (14)	36,96±3,94(14)
Группа I	62,97±3,54(10)	80,13±6,48(10)
До лечения	р=0,00087	p=0,000001
Группа II	64,33±5,11 (6)	80,45±5,73 (6)
До лечения	р=0,00001	p=0,00005
Группа I	39,25±2,44(10)	37,23±2,47(10)
После лечения	p1=0,00062	p=0,06
	p1,2=0,000003	p1=0,00007
		p1,2=0,000001
Группа II	64,83±4,92 (6)	90,00±3,67 (6)
После лечения	р=0,000004	p=0,000001
Примечание: указаны значения р только для достоверных изменений и тенденции к достоверности (0,05<р<0,1); р - достоверность различий по сравнению с донорами; p1 - достоверность различий по сравнению с фоновыми значениями до лечения; p1,2 - достоверность различий между группами.

Было установлено, что у больных раком носоглотки значения индексов MVNe/#Ne и MVLy/#Ly до начала лечения достоверно превышают аналогичные показатели у лиц контрольной группы (доноров) (табл.1). Частота повышения указанных показателей составила 100%. Отмечено изменение значений индексов в процессе лечения: снижение вплоть до полной нормализации показателей при достижении хорошего клинического эффекта (частичная или полная регрессия) и отсутствие нормализации - при неблагоприятном течении заболевания (стабилизация или прогрессирование). Так, у 10 больных (62,5%) в процессе лечения отмечалась выраженная 50-100% регрессия опухоли, которая сопровождалась достоверным снижением показателей MVNe/#Ne и MVLy/#Ly, регистрируемым уже после первого этапа лечения и достигающим к концу терапии уровня у пациентов без онкологической патологии: MVNe/#Ne составил 39,25±2,44, MVLy/#Ly - 37,23±2,47 против 38,18±3,41 и 36,96±3,94 соответственно.

У 6 больных (37,5%) отмечена стабилизация опухолевого процесса. При этом значения отношения среднего объема нейтрофилов к их абсолютному количеству - MVNe/#Ne и отношения среднего объема лимфоцитов к их абсолютному количеству - MVLy/#Ly оставались на исходном уровне и после первого, и после второго этапов лечения и имели значения: 64,83±4,92 и 90,00±3,67 соответственно. Итак, данные полученные после проведения двух этапов химиолучевого лечения больных раком носоглотки, свидетельствуют об изменении значений исследуемых показателей (MVNe/#Ne и MVLy/#Ly) в зависимости от результатов лечения.

Проведение данного способа позволяет оценить эффективность используемой химиолучевой терапии больных раком носоглотки с последующим прогнозом течения заболевания при определении значений MVNe/#Ne и MVLy/#Ly уже на начальных этапах лечения. В связи с этим нами были установлены «пороговые» («критические») значения величин анализируемых показателей. «Пороговые» величины представляют собой значения индексов, не превышающие М±2m по результатам обследования контрольной группы лиц (доноров). В нашем исследовании «пороговая» величина и для индекса MVNe/#Ne, и для индекса MVLy/#Ly составила 45 (табл.2).

Таблица 2
«Пороговые» значения индексов MVNe/#Ne и MVLy/#Ly для оценки эффективности лечения больных раком носоглотки
Показатель	Доноры M±m	Больные до лечения М±m	Пороговые значения М±2m	Чувствительность %
MVNe/#Ne	38,18±3,41 (22,0-40,06)	63,17±4,54 (47,8-83)	45	98
MVLy/#Ly	36,96±3,94 (25,12-39,50)	80,93±6,48 (48,4-92,0)	45	100
Примечание: в скобках указаны пределы колебаний значений анализируемых индексов.

При установлении значений лейкоцитарных индексов на уровне, превышающим «пороговый», то есть выше 45, уже после первого курса химиолучевой терапии констатируют генерализацию опухолевого процесса и плохой прогноз течения заболевания. При значениях коэффициентов ниже 45, констатируют отсутствие генерализации опухолевого процесса и благоприятный прогноз (табл.3).

Таблица 3
Значения индексов MVNe/#Ne и MVLy/#Ly у больных с регрессией (I группа) и стабилизацией (II группа) опухолевого процесса
Группы	MVNe/#Ne M±m (n)	MVLy/#Ly M±m (n)
Доноры	<45 (14)	<(14)
Группа I	>45 (10)	>45 (10)
До лечения	р=0,00087	p=0,00005
Группа II	>45 (5)	>45 (5)
До лечения	р=0,00001	p=0,000001
Группа I	>45 (10)	>45 (10)
	p1=0,00062	p=0,06
После лечения	p1,2 =0,000003	p1=0,00007
		p1,2=0,000001
Группа II	>45 (6)	>45 (6)
После лечения	р=0,000004	p=0,000001
Примечание: Указаны значения р только для достоверных изменений и тенденции к достоверности (0,05<р<0,1); р - достоверность различий по сравнению с донорами; p1 - достоверность различий по сравнению с фоновыми значениями до лечения; p 1,2 - достоверность различий между группами. Таким образом, значения индексов ниже 45 в ответ на проводимую противоопухолевую терапию сочетаются с высокой степенью регрессии опухолевого процесса под влиянием АМХТ в комбинации с ДГТ в режиме гиперфракционирования.

Приводим пример клинического использования предлагаемого способа.

1. Больной З. 1964 г.р. (ист.бол. № 3326/ч) находится под наблюдением РНИОИ с 26.02.2008 г. по поводу первичного рака носоглотки. Клинический диагноз: Рак носоглотки T₂N₃M₀, st IV, метастазы в лимфатические узлы шеи с обеих сторон и надключичный лимфатический узел справа, кл. гр.2.

27.02.08 г. больной госпитализирован в отделение лучевых методов лечения РНИОИ. При исследовании крови: MVNe/#Ne составил 48,4; MVLy/#Ly - 61,8.

28.02.08 г. Проведен курс аутомиелохимиотерапии: после трепанопункции правой подвздошной кости получено 110 мл аутомиеловзвеси, которая после инкубирования со 100 мг цисплатина при 37°С в течение 30 минут была введена внутривенно капельно. Режим гипергидратации и форсированного диуреза стандартный. На физиологическом растворе введено 1000 мг 5-фторурацила.

С 03.03.08. по 17.03.08 гг. проведен I этап курса ДГТ на аппарате АГАТ-Р. Облучение осуществлялось дважды в день с интервалом между фракциями в 5 часов (1,5 Гр+1,5 Гр). На суммарной очаговой дозе, равной 32,0 изо Гр (ВДФ=52 ед.), сделан запланированный перерыв. На лимфоузлы шеи, включая надключичную ямку, ДГТ проводилась прямым полем с блоком на гортань. РОД по 2,4 Гр за фракцию, до СОД=26 изо Гр (ВДФ=44 ед.). С 18.03.08 по 25.03.08 гг. запланированный перерыв в лечении.

Субъективно, после I-го этапа лечения, отмечено значительное улучшение общего состояния: улучшился слух, восстановилось носовое дыхание, купировались головные боли, появился аппетит. При обследовании перед вторым этапом лечения MVNe/#Ne составил 39,5; MVLy/#Ly - 45,0.

25.03.08 г.: СРКТ головного мозга и шеи - образование правой стенки носоглотки размерами 1,0×1,2 см с четкими контурами. Лимфоузлы шеи размерами до 2 см в диаметре с обеих сторон. Надключичный лимфатический узел справа не определяется; РФЭС - слизистая носоглотки розовая, складчатая. Выраженная положительная динамика. Остаточная опухоль до 1,3 см на правой задней стенке носоглотки; на УЗИ с ЦДК и ЭДК шейных лимфатических узлов - в верхней трети шеи с обеих сторон в лимфатических узлах регистрируется слабый патологический артериальный и венозный кровоток. Размеры лимфоузлов от 1,5 до 2 см в диаметре. В надключичной области справа патологический кровоток не регистрируется.

26.03.08 г. проведен повторный курс аутомиелохимиотерапии с введением 100 мг цисплатина на фоне водной нагрузки и форсированного диуреза. Проведена на физиологическом растворе внутривенная инфузия 5-фторурацила - 1000 мг и блеомицина 30 мг.

С 27.03.08 по 02.04.08 гг. запланированный перерыв в лечении.

С 03.04.08 по 22.04.08 гг. - II этап курса ДГТ на первичный очаг дважды в день по 1,3 Гр с интервалом между сеансами 5 часов (РОД=2,6 Гр) до СОД=64 изо Гр (ВДФ=106 ед.). На лимфоузлы шеи прямым полем с блоком на гортань лучевое лечение проводилось РОД по 2,4 Гр за фракцию, до СОД=52 изо Гр (ВДФ=88 ед.).

Химиолучевое лечение перенес удовлетворительно, признаки ранних лучевых реакций - островковый эпителиит. MVNe/#Ne составил 38,56; MVLy/#Ly - 41,66.

Диагноз при выписке: Рак носоглотки T ₂N₃M₀, st IV, метастазы в лимфоузлы шеи с обеих сторон и надключичный лимфатический узел справа, состояние после химиолучевого лечения, кл. гр.2. Рекомендованы и проведены по месту жительства 1 курс адъювантной ПХТ.

Через 3 месяца после завершения комплексного лечения больной обследован.

19.05.08 г.: при РФЭС - признаков опухоли и рецидива не определяется. Слизистая розовая, атрофичная, незначительные телеангиоэктазии; на УЗИ с ЦДК и ЭДК шейных лимфатических узлов - патологический кровоток не визуализируется. Лимфатические узлы шеи не увеличены; на СРКТ головного мозга и шеи - в носоглотке опухолевая ткань не визуализируется, утолщение слизистой. В клетчатке шеи лимфатические узлы не определяются. Лечение закончено с полной регрессией заболевания первичного рака носоглотки. Клиническое выздоровление. MVNe/#Ne составил 37,5; MVLy/#Ly - 39,39. Больной наблюдается в РНИОИ до июля 2010 года (41 месяц) без признаков рецидивирования и метастазирования.

2. Больной Ш. 1956 г.р. (ист. бол. № 18014/ю) находится под наблюдением РНИОИ с 05.10.2009 г. по поводу первичного рака носоглотки.

Клинический диагноз: рак носоглотки T₂N₂M₀ , st IV, метастазы в лимфотические узлы шеи с обеих сторон, кл. гр.2.

12.10.2009 г. Определили MVNe/#Ne - 58,0; MVLy/#Ly - 51,4.

12.10.2009 г. - выполнен 1 курс аутомиелохимиотерапии: на аутокостно-мозговой взвеси в/в капельно после инкубации введено 125 мг цисплатина на фоне водной нагрузки, форсированного диуреза, противорвотных средств. В этот же день в/в капельно на физиологическом растворе введено 1250 мг 5-ФУ.

С 14.10.2009 по 27.10.2009 гг. курс ДГТ на первичный очаг и шейный лимфоколлектор дважды в день по 1,5 Гр с интервалом между сеансами 5 часов (РОД=3 Гр) до СОД=32 изо Гр (10 фракций).

С 28.10.2008 по 02.11.2009 гг. перерыв в лечении.

Статус опухоли после I этапа лечения от 02.11.2009 г.: СРКТ головы и шеи - диффузное утолщение слизистой носоглотки, четко t-r не визуализируется, л/узлы шеи слева до 3,5 см.; эндоскопический осмотр - опухолевая ткань не визуализируется, диффузное утолщение слизистой. Состояние после химиолучевого лечения. MVNe/#Ne - 52,32; MVLy/#Ly - 49,40.

03.11.2009 г. - выполнен 2 курс аутомиелохимиотерапии: на аутокостно-мозговой взвеси в/в капельно после инкубации введено 375 мг цисплатина на фоне водной нагрузки, форсированного диуреза, противорвотных средств. В этот же день в/в капельно на физиологическом растворе введено 2000 мг 5-ФУ.

С 04.11.2009 по 10.11.2009 гг. перерыв в лечении.

С 11.11.2009 по 24.11.2009 гг. II этап курса ДГТ на первичный очаг дважды в день по 1,3 Гр с интервалом между сеансами 5 часов (РОД=2,4 Гр) до СОД=65 изо Гр (10 фракций). На шейный лимфоколлектор РОД=2,4 Гр до СОД=50 изо Гр.

Статус опухоли после II этапа лечения от 02.12.2009 г.: СРКТ головы и шеи - л/узлы шеи слева до 2 см в диаметре. Опухоль в носоглотке не визуализируется; эндоскопический осмотр - в носоглотке явления эпителиита, диффузная инфильтрация слизистой. Состояние после ДГТ+ПХТ. Лечение закончено с частичной регрессией (25-50%) заболевания первичного рака носоглотки. Клиническое улучшение. MVNe/#Ne - 58,0; MVLy/#Ly - 51,4.

В феврале 2011 г. на СРКТ головного мозга и шеи - опухоль носоглотки размерами 1,5×2,0 см, л/узлы шеи слева до 5 см в диаметре. Заключение: рецидив рака носоглотки.

Эндоскопический осмотр от 02.02.2010 г. - в носоглотке явления эпителиита, опухолевая инфильтрация слизистой до 2 см в диаметре. Состояние после ДГТ+ПХТ. Заключение: рецидив рака носоглотки. MVNe/#Ne - 58,80; MVLy/#Ly - 61,19.

Данным способом проверено 16 больных раком носоглотки на этапах лечения, у 10 больных из этого числа отмечалась выраженная регрессия опухоли.

Результаты сравнительного анализа демонстрируют взаимосвязь изменения значений исследуемых показателей (MVNe/#Ne и MVLy/#Ly) с результатами лечения и свидетельствуют о том, что рассматриваемые индексы отражают чувствительность первично-множественного рака носоглотки к химиолучевой терапии. При значениях индексов выше 45 уже после первого и второго курсов химиолучевой терапии можно предполагать отсутствие клинического эффекта лечения и дальнейшее прогрессирование злокачественного процесса. Снижение значений коэффициентов MVNe/#Ne и MVLy/#Ly до уровня ниже 45 позволяет прогнозировать положительный эффект химиолучевой терапии и выраженную регрессию опухоли.

Технико-экономическая эффективность «Способа прогнозирования эффективности лечения и течения опухолевого процесса у больных раком носоглотки» заключается в том, что коэффициенты отношения объема нейтрофилов и лимфоцитов к их абсолютному количеству дают возможность раннего (уже после первого и второго курсов химиолучевой терапии) прогнозирования эффективности лечения и определения ближайшего и отдаленного прогноза течения заболевания. Позволяют своевременно корректировать план ведения больных и определять тактику последующих курсов лечения, выбрать наиболее адекватный вариант. Прогнозирование эффекта лечения освобождает больных от неэффективного воздействия лекарственных средств, улучшить качество их жизни, сокращает затраты на лечение. Проведение предлагаемого гематологического исследования отличается высокой точностью и достоверностью, требует минимальных затрат времени (20 минут с момента взятия крови), не требует дополнительных материальных затрат на препараты и аппаратуру.